genetica van gehoorverlies
DESCRIPTION
GENETICA VAN GEHOORVERLIES. 27 6 16. Known Genes. AANGEBOREN GEHOORVERLIES. ~ 1 in 900 children has congenital hearing impairment >20 dB in one or more frequencies. 50% environmental. 50 % inherited. Ototoxic drugs Acustic trauma Infections. 70% Nonsyndromic. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/1.jpg)
GENETICA VAN GEHOORVERLIES
![Page 2: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/2.jpg)
AANGEBOREN GEHOORVERLIES
~ 1 in 900 children has congenital hearing impairment >20 dB in one or more frequencies
50 % inherited 50% environmental
70% Nonsyndromic 30% Syndromic
~%77AR
~%22 AD
~%1 X-linked
<%1 Mitochondrial
• Usher• Alport• Pendred• Norrie• Waardenburg• Branchio-Oto-Renal• Jervell and Lange-
Nielsen
• Ototoxic drugs
• Acustic trauma
• Infections~%77AR
~%22 AD
Known Genes
27 6 166
![Page 3: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/3.jpg)
WAAROM IS HET OPHELDEREN VAN OORZAKEN VAN ERFELIJKE ZIEKTEN BELANGRIJK?
Diagnose Vraag van patiënt naar de oorzaak beantwoorden: is het erfelijk?
Adequaat erfelijkheidsadvies
Vroege diagnostiek van familieleden – goede begeleiding
Inzicht in genen/eiwitten die essentieel zijn voor ontwikkeling en functie van het binnenoor
Handvaten voor therapie
![Page 4: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/4.jpg)
IN DE PRAKTIJK
I:1 I:2
II:2
III:1 III:6 III:7
II:4
III:10 III:12
II:3
III:8 III:9
II:1
III:2
IV:1 IV:2
III:4 III:5III:3 III:11
IV:3
![Page 5: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/5.jpg)
Cros W02011
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
203040
6050
Frequency
Thresh
old (dB
)
Cros Tamagawa
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
405060
70
0102030
Cros Street
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
4050
60
20
30
AUDIOGRAMMEN
![Page 6: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/6.jpg)
ARTA
Cros W02011
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
203040
6050
Frequency
Thr
esho
ld (
dB)
Cros Tamagawa
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
405060
70
0102030
Cros Street
0
40
80
60
20
100
120
-10
.25 .5 1 2 84 kHz
4050
60
20
30
![Page 7: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/7.jpg)
Myosine VIIaAsn458Ile
![Page 8: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/8.jpg)
HET BINNENOOR
![Page 9: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/9.jpg)
INZICHT DOOR DOOFHEIDSGENEN
Kazmierczak et al 2007
![Page 10: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/10.jpg)
IDENTIFICATIE VAN ZIEKTEGENEN
• Familiestudies – goede klinische karakterisatie
• Identificatie van de chromosomale regio waarin het defect ligt- Koppelingsonderzoek – homozygotiemapping
• Identificatie van het defecte gen- Welke genen liggen er in de regio – genome browsers?- Welk van die genen is mogelijk betrokken? - databanken
* Expressiepatroon* Functie van het gen* Diermodellen
* Selectie van genen voor mutatieanalyse- Mutatieanalyse- Interpretatie van sequentievarianten
• Alternatief: Next Generation sequencing
![Page 11: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/11.jpg)
TURKSE FAMILIES - CONSANGUINITEIT
- Homozygote mutaties
- Homozygotie mapping – linkage analyse
![Page 12: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/12.jpg)
N M
N M N M
N MN M
MM
x
x
mutation
HOMOZYGOSITY MAPPING
![Page 13: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/13.jpg)
…cctcctagggttgcaaagcctccttggctatg……cctcctagggttgcatagcctccttggctatg…
Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs
Person B:Person A: …cctcctagggttgcatagcctccttggctatg……cctcctagggttgcatagcctccttggctatg…
~ 500,000 SNPs
GTACCCTGATAAATTG
CTTGGCAGATAAATTA
![Page 14: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/14.jpg)
FAMILIE TR57
Linkage interval: 11q13.2–q13.4, ~ 59 known genes , 18 hypothetical gene
![Page 15: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/15.jpg)
DFNB63 LOCUS
TECTA
MYO7A
USH1C
DFNA32
DFNB20
DFNB24
DFNB51
DFNB63
D11S2371
D11S1337
D11S4179
D11S1291
D11S916
D11S1314
D11S4139
D11S4136
D11S4113
D11S987
~5.
29 M
b
15.515.4
15.3
15.2
15.1
14.314.214.1
13
12
11.2
11.1211.111112.112.212.3
13.113.213.3
13.413.514.114.214.32122.122.222.323.123.2
23.3
24.124.224.325
FGF3DF
NB
63
FamTR57
26 bekende of voorspelde genen
FamFT1A-G
FamPKDF702
FamFT2
1.03 Mb
![Page 16: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/16.jpg)
LRTOMT KARAKTERISATIE
Genome browser build 36.1
LRTOMT1
LRTOMT2
![Page 17: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/17.jpg)
EFFECT VAN MUTATIES
E110K
A29SfsX54 (c.358+4G>A)W105RR81Q
A215A
G163VfsX4 (c.358+4G>A)3’ UTR3’ UTR
Catechol-O-methyltransferase domein
![Page 18: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/18.jpg)
MOLECULAR MODELING
![Page 19: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/19.jpg)
EFFECT VAN MISSENSE MUTATIES
![Page 20: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/20.jpg)
LRTOMT IN DE MUIS
![Page 21: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/21.jpg)
BINNENOOR
![Page 22: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: GENETICA VAN GEHOORVERLIES](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062305/5681502b550346895dbe1d85/html5/thumbnails/23.jpg)
SAMENVATTING
Toegepaste bioinformatica is essentieel voor verschillende stappen in studies naar ziektegenen
De structuur en functie van het humane genoom en genen zijn nog lang niet in kaart gebracht
De oorzaak van DFNB63 is gelegen in defecten in het LRTOMT gen. Het precieze effect van mutaties in dit gen op de functie van het binnenoor is nog niet duidelijk.