genetica, stile di vita e tumori prof. pasquale battista dipartimento di scienze sperimentali e...
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GENETICA, STILE DI VITA E
TUMORI
Prof. Pasquale BattistaDipartimento di Scienze Sperimentali e
Cliniche
Liceo Scientifico L. Da Vinci - Pescara, 23 Novembre 2012
1919 scoperta del primo virus oncogeno
anni ‘60 individuazione del I° gene virale responsabile dell’induzione del tumore (v-onc)
1976 dimostrazione che nel genoma di cellule umane normali che non sono mai state a contatto con il virus sono presenti geni omologhi ai v-onc
denominati c-onc (o proto-oncogeni), sono espressi da cellule normali e svolgono funzioni fisiologiche essenzialianti-oncogeni ( o tumor suppressor genes) controllo negativo sulla crescita cellulare
- proto-oncogene
mutageno
- anti-oncogene
oncogene possibile crescita tumorale
mutageno
perdita del controllo possibile crescita tumorale
- geni dei sistemi di riparo del danno al DNA (fenotipi mutatori)
45% <55 aa
I tumori sono da considerare malattie ereditarie?
NO
Che cosa si eredita nell’ambito dei tumori a carattere familiare?
Maggiore suscettibilità ad ammalare rispetto alla popolazione in generale
Forma Sporadica (non familiare)
Poliposi Familiare Infiammatoria
HNPCC:Lynch I and IIPoliposi Familiare Giovanile
Sindrome di Peutz-Jeghers
Sindromi di Turcot e GardnerSindrome di Cowden
FAP
NEOPLASIE FAMILIARI DEL COLON
Criteri di Amsterdam - HNPCC
– 1. Un tumore del colon-retto deve essere diagnosticato (con documentazione clinica) in almeno tre membri del nucleo familiare; uno di questi deve essere parente di I° grado degli altri due.
– 2. Tumori colorettali devono verificarsi in almeno due generazioni successive.
– 3. In almeno uno dei pazienti la diagnosi di deve essere posta prima dei 50 anni.
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)
- polipi colorettali multipli >100-1000 - esordio clinico precoce (3-35 anni)
(forma attenuata - rara)
- macchie retiniche (CHRPE)
- polipi gastrici e duodenali
- vari tumori extracolonici
Clinical Features of FAP• Estimated penetrance
for adenomas >90%
• Risk of extracolonic tumors (upper GI, desmoid, osteoma, thyroid, brain, other)
• CHRPE may be present
• Untreated polyposis leads to 100% risk of cancer
Ipertrofia Congenita Epitelio Pigmentato della Retina (CHRPE)
The Unusual Origin of the Polymerase Chain Reaction.
A surprisingly simple method for making unlimited copies of DNA fragments was conceived under unlikely circumstances-during a
moonlit drive through the mountains of California
By Kary B. Mullis
Scientific American April 1990
PCR: i primi tre cicli di amplificazione
Mutations of APC and MYH in Unrelated Italian Patients with Adenomatous Polyposis ColiG Aceto, MC Curia, S Veschi1, L De Lellis,S Mammarella, T Catalano, L Stuppia, G Palka, R Valanzano, F Tonelli, V Casale, V Stigliano, F Cetta, P Battista, R Mariani-Costantini,A CamaHUM MUTAT Mutation in Brief #841 (2005) Online
APC GENE MUTATIONS AND COLORECTAL ADENOMATOSIS IN FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS. Ficari F, Cama A, Curia MC, Palmirotta R, Aceto G, Esposito DL, Crognale S, Lombardi A, Valanzano R, Mariani-Costantini R, Battista P. Brit J Cancer, 2: 348-353, 2000.
BRCA1 and BRCA2 status in a Central Sudanese series of breast cancer patients: interactions with genetic, ethnic and reproductive factors.Awadelkari K, Aceto , Veschi S, Æ , Elhaj A, Morgano A, Abdalla Mohamedani A, Abdalla Eltayeb E, Abuidris D, Di Gioacchino M, Battista P, Verginelli F, Cama A, Eldin Elwali N, Mariani-Costantini R.Breast Cancer Res Treat (2007) 102:189–199
MOLECULAR ANALYSIS OF BRCA1/BRCA2 MUTATIONS IN 68 FAMILIES WITH BREAST OR OVARIAN CANCER FROM CENTRAL ITALY.Stuppia L, Di Fulvio P, Pintor S, Aceto G, Veschi S, Gatta V, Colosimo A, Cianchetti E, Cama A, Battista P, Mariani-Costantini R, Palka G.Recent Advances Research Updates, 4: 176-183, 2003.
Perché i tumori a carattere familiare o “cosiddetti ereditari” in realtà non si ereditano come altre malattie ereditarie?
Es. distrofia muscolare Duchenne, talassemia, anemia falciforme,……………
……..quali sono i motivi di ..quali sono i motivi di ostacolo…………..?ostacolo…………..?
Alfred Knudson
Negli individui che ereditano una mutazione in un gene onco-soppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica
Modello del “double-hit” di Knudson
Retinoblastoma: rare childhood eye tumor
White pupil (leukocoria) resulting from intracocular tumor that shows typical rosettes of cells on histology.
Knudson’s “two-hit” hypothesis of retinoblastoma formation
Stadi di sviluppo di un Tumore
Iperplasia Displasia
Tumore in situ
Tumore invasivo
APCA
AM u t a z i o n i
Multistep colorectal Multistep colorectal carcinogenesiscarcinogenesis
PMS2
MSH6
MLH1
MSH2
PMS2
MSH3
MLH1
MSH2
MLH3
MSH3
MLH1
MSH2
Prima
Dopo
5’-TAGGATCATCT- 3’ 5’-CATCATCGCGCGCGCGCGCGCCAACT- 3’3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTAGCGCGCGCGCGCGCGGTTGA-5’
Mismatch a singola baseMismatch a singola base
Loop inserzione-delezioneLoop inserzione-delezione
5’-TAGGACCATCT- 3’ 5’-CATCATGCGCGCGCGCGCGCCCAACT- 3’3’-ATCCTGGTAGA-5’ 3’-GTAGTACGCGCGCGCGCGCGGGTTGA-5’
GCGC
Peltomaki Hum Mol Genet, 2001
Complesso proteico MMR e specificità di riparazione
Complesso proteico MMR e specificità di riparazione
Fattori di Fattori di rrischio per ischio per ccancroancro
• Età ( > 50 aa )• Predisposizione
familiare
Non modificabili• Dieta• Sedentariet
à • Fumo e
alcool• Obesità
Modificabili
Stile di vita e fattori di rischio
Errata alimentazione Fumo e alcol
ObesitàSedentarietà
•OMS – Organizzazione Mondiale Sanità
•WCRF– World Center Research Foundation
•AIRC – American Institute for Cancer Research
•EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (500.000 soggetti)
Alimentazione e tumori
25/1
10/1
100/1
Forlì, Ravenna. Firenze vs. Centrosud (stomaco) 4/1
grassigrassi
L’elevato consumo di carni rosse induce un
aumento significativo (3 volte) dei NOC
(Composti Azotati Organici) fecali, simile a quello dei NOC tabacco-
specifici nel fumo di sigaretta.
Dieta ricca di carni rosse(manzo, agnello, maiale)
O R
— C — C — NH — H
Ossidazione endogena(succhi gastrici)
ossidazione esogena (esposizione al fuoco)
O R
— C — C — NO H
composti nitrosi organici
proteine
dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale)
composti nitrosi organici (NOC)
alchilazione
cancro del colon
ossidazioneendogena
mutazione del K-ras
ossidazione esogena
Renaissance mummies in Italy. Fornaciari G. Medicina nei Secoli, 11:85-105,1999.
The mummy of Ferrante I of Aragona, King of Naples (1431-1494)
revealed an infiltrating adenocarcinoma of the colon……
A molecular study of the neoplastic tissue evidenced a typical mutation
of the K-ras gene codon 12: GGT→GAT ……………
The alimentary "environment" of the Neapolitan court of the XV century,
with its abundance of natural alimentary alkylating agents (red meat), well explains this acquired
mutation……………
Prevenzione dei tumori fra i principali obiettivi del XXI sec. in termini di salute pubblica e pratica
medica
Chemioprevenzione dei tumori
I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione
II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa
tossicità
grassigrassi
L’attività fisica ha effetti nella prevenzione e nel trattamento adiuvante di almeno alcuni tipi
di tumori?
Come l’attività fisica e l’esercizio fisico intervengono nella prevenzione ai tumori?
Attività fisica
Esercizio fisico
Sport
Effetti dell’esercizio fisico
Diminuisce il tempo di transito Diminuisce il tempo di transito
intestinaleintestinale
Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008
colon uomo
colon donna
mammella
rene
endometrio
esofago
Stati Uniti Europa
Percentuale di tumori adulti attribuibili al sovrappeso e obesità negli Stati Uniti e nell’Europa. La ”population attribuitable fraction “ indica la percentuale di malattia che potrebbe essere prevenuta in una data popolazione se il fattore di rischio sovrappeso/obesità viene eliminato.
Calle and Kaaks 2004.
• Ormone sintetizzato e secreto principalmente dagli adipociti e la cui produzione è strettamente correlata alla massa adiposa
•La sua funzione è essenziale per il normale sviluppo della ghiandola mammaria (Hu 2002, Neville 2002)
• Capace di indurre trasformazione e aumento della crescita di numerose linee cellulari tumorali (BjorbaeK C.1997, Dieudonne M.N.
2002)
• Nel tumore mammario enfatizza la correlazione esistente tra obesità ed insorgenza del tumore, amplificando enormemente il
segnale estrogenico che sostiene l’attività proliferativa cellulare (Wehling M 1997, Garcia Dos Santos E 2002, Catalano S 2003, 2004)
LEPTINA (lepthos-magro)
Insulin ReceptorInsulin Growth
Factor Receptor 1
1980: primi studi indicativi che l’attività fisica costituisce un importante modificabile fattore di salute che ha un ruolo nella prevenzione di almeno alcuni tipi
di tumore
2005: primo lavoro scientifico che esaminava l’incidenza dell’attività fisica sulla sopravvivenza dopo una diagnosi
di tumore
2012: The AMERICAN CANCER SOCIETY and the AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE hanno
recentemente redatto le Linee Guida per i “cancer survivors”, al fine di motivare fortemente i clinici e gli oncologi a raccomandare l’esercizio fisico ai loro
pazienti
(Editor: Melinda L Irwin, Yale School of Medicine, Human Kinetics)
massa muscolare nausea
forza e potenza muscolare grasso corporeo
fitness cardiorespiratorio fatica
massima distanza a piedi depressione e ansia
sistema immunitario (cell NK) stress psicologico ed emotivo
capacità funzionale durata del ricovero
flessibilità frequenza cardiaca
emoglobina pressione sistolica a riposo
qualità della vita Osteopenia ed osteoporosi
Effetti su pazienti affetti o liberi da malattia
Galva o DA: Review of exercise intervention studies in cancer patients. J Clin Oncol 2005
Un’attività fisica regolare e vigorosa è in grado di prevenire e contrastare il cancro con un potenziale di riduzione dell’incidenza fino al 40%.
Risultati
Esercizi regolari post-diagnosi possono attualmente aumentare la sopravvivenza del 50%–60% (mammella e colon)
Effetti dell’esercizio fisico
1.1. Riduce la ricomparsa di neoplasie Riduce la ricomparsa di neoplasie
2. Riduce gli effetti negativi della 2. Riduce gli effetti negativi della
chemioterapiachemioterapia
Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008
Strategia di chemioprevenzione dei tumori
I° OBIETTIVO Individuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli d’azione
II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa
tossicità
RICERCA strategia sistematica:
•evidenze epidemiologiche•evidenze sperimentali (es.
modelli animali)•evidenze da trattamenti terapeutici