Diabete Mellito di tipo 1Carlo Maria Rotella

Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di FirenzeAgenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi

BETA CELLULA

Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione,

su base autoimmune, delle cellule del pancreas endocrino in soggetti

geneticamente predisposti

DIABETE MELLITO TIPO 1

Classificazione

Dal DMT2 al DMT1 attraverso double diabetes e LADA

0 100 %

FUN

ZION

E β CELLULARE

100%

INSULINO- SENSIBILITA’

DMT2

DMT1

DOUBLE DIABETES

LADA

Caratteristiche del LADA

• Diagnosi in età adulta (>30 anni)• Soggetti normopeso• Esordio graduale e graduale comparsa di

insulino-deficienza• Presenza di autoanticorpi• Basso c-peptide• Non sempre presente familiarità per DM

Caratteristiche del MODY

• Diagnosi nell’infanzia/adolescenza• Mutazioni monogeniche autosomiche

dominanti• Difetto primario della secrezione insulinica• Assenza di autoanticorpi

Tipi di MODYGENE INTERESSATO DIFETTO

MODY 1 HNF-4α SECREZIONE INSULINICA

MODY 2 GLUCOKINASI SECREZIONE INSULINICA

MODY 3 HNF-1α SECREZIONE INSULINICA

MODY 4 IPF SECREZIONE INSULINICA

MODY 5 HNF-1β SECREZIONE INSULINICA

MODY 6 NeuroD1/β2 SECREZIONE INSULINICA

Epidemiologia

IDF Atlas 2014

LA STORIA NATURALE

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

AGGREGAZIONE FAMILIAREFamiliare con DM tipo 1 rischio (%)Gemello omozigote 35

Padre 6

Madre 2

Popolazione generale 0,4

CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

SISTEMA HLA -DR

HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA

LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI

APLOTIPI DQ

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

APLOTIPO HLA-DQ-B1• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione

57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp)

• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp)• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione

52 (52 Arg) della catena alfa del DQ

• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

SUSCETTIBILITA’ GENETICAGENI non HLA

• CROM 2: gruppo Kidd• CROM 14: catena pesante Ig• CROM 7: recettore per T linfociti• CROM 11: insulina• CROM 21: recettore IFN

FATTORI DIETETICI

MIMETISMO MOLECOLARE

ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina

Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

• Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)

COXACKIEVIRUS B• Viruses and other perinatal exposures as

initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)

VIRUS ROSOLIA

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

• Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)

ENTEROVIRUS

POSSIBILI MECCANISMIVIRUS

• Distruzione diretta della beta cellula• Mimetismo molecolare• Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di

una precedente infezione di ceppi non diabetogeni

• Stimolazione delle celluleT regolatrici• Stimolazione delle cellule T effettrici

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

Mimetismo molecolareANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO

insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo

GAD proteina PC2 di Coxsackievirus

38K citomegalovirus

52K virus rosolia

CD4-Th1CD4-Th2CD4-NK

CD8

InsulinaGAD-65

IA-2ZnT8

IL-1

IFNTNF

SISTEMA IMMUNITARIO

• Patogenesi cellulo-mediata

• Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1

• Soggetti Normopeso• Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile• Esordio acuto• Perdita di peso notevole• Poliuria, polidipsia, polifagia • Disidratazione• Chetoacidosi di grado variabile fino al coma• C-peptide molto basso o indosabile