Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, la infancia y adolescencia 2011la infancia y adolescencia 2011Curso de Gentica MdicaCurso de Gentica Mdica

Departamento de Gentica, Facultad de MedicinaDepartamento de Gentica, Facultad de Medicina

Gentica mdicaGentica mdica

Da Hora Tema Docente

L 15/08 19:00 -20:30 Modos de herencia Prof. Dra. Leda

Roche

Martes 16/08 19:00 -20:30 Alteraciones

cromosmicas

Asist. Dr. Pablo

Lpez

Mierc 17/08 19:00 -20:30 Enfermedades de

herencia no tradicional

Asist. Dra. Mara

Boidi

J 18/08 19:00 -20:30 Enfermedades de

herencia multifactorial

Asist. Dra.

Alejandra Tapi

V 19/08 19:00 -20:30 Asesoramiento gentico Asist. Dra.

Alejandra Tapi

L 22/08 19:00 -20:30 Clculo de riesgo en

Gentica Dr. Luis Vernengo

Martes 23/08 19:00 -20:30 Herramientas de

diagnstico en Gentica

Mdica

Prof. Adj. Dr. Vctor

Raggio

La Gentica es el estudio de la Herencia Biolgica

Estudio de la unidad de la herencia: GEN

Los mecanismos y patrones de herencia de los caracteres biolgicos

La variabilidad entre los individuos.

Gentica clnica

Diagnstico Pronstico Tratamiento Asesoramiento gentico Prevencin Programas de pesquisa gentica Diagnstico prenatal Diagnstico pre-sintomtico Epidemiologa gentica Identificacin humana - Anlisis de paternidad

Anlisis forenseQuimerismo

La Gentica Humana se enfoca fundamentalmente a la familia:

La historia familiar se esquematiza en el rbol genealgico (pedigree):

Caracteres biolgicos

Cualitativos discretos

Rh(+) / Rh(-) Grupo sanguneo

Lbulo oreja unido libre

Sano Hemoflico

Diabtico No diabtico

Cuantitativos

Estatura

Presin arterial

Pulso

Glucosa en sangre

Cariotipo humano: Bandeo GFrmula cromosmica: 46, XX

NIOS ADULTOS

HER. MONOGNICA 0.5% 2%

ALTERACIONES 0.7%CROMOSMICAS

HER. MULTIFACTORIAL 5% 60%

ENFERMEDADES GENETICASA

AThompson & Thompson Genetics in Medicine

6a Ed. W.B Saunders Co, 2001

(hospitalizados 7%)

Mendeliana

Autosomas Crom. X

Dominante AD XD

Recesiva AR XR

MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA

4Herencia mitocondrial

4Mosaicismo

4Disoma uniparental

4Mutaciones dinmicas

4Imprinting genmico

HERENCIA MONOGNICA

Ejemplos de trastornos Ejemplos de trastornos con herencia mendeliana con herencia mendeliana monognicamonognica

Herencia autosmica dominante:Hipercolesterolemia Familiar 5,0Otosclerosis AD 2.0Neurofibromatosis tipo I 0.4Enfermedad renal poliqusitca 0.8Distrofia Miotnica 0.2Enfermedad de HuntingtonPoliposis colnica familiar 0.1

Herencia autosmica recesivaFibrosis qustica 0.4Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2Hiperplasia adrenal congtita 0.1Anemia falciforme 0.1

Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK populationGenetic Interest Group http://www.gig.org.uk

Frecuencia en 1000 nacimientos

Herencia ligada al XSindrome de X-frgil 0.5

Herencia ligada al X recesiva

Distrofia de Duchenne 0.3Hemofilia A 0.1

Herencia ligada al X dominanteSndrome de RettDeficiencia de Ornitina transcarbamilasaIncontinencia pigmentiGrupo Sanguneo Xg

Diseases that have different frequencies in ethnic groups

Disease Population/Race Freq live births carrierAlbinismo Caucasian (european) 1/40,000 1/100

Indian (asian) 1/40 1/6

Anemia falciforme African 1/40 1/3Afroamerican 1/400 1/10

Caucasian 1/100,000 1/100

Fibrosis qustica N. Europeans 1/2000 1/23Afroamerican 1/100,000 1/160

Enf. Huntington Tasmanians 1/5740 1/38

Japanese 1/333,000 1/289

N. Europeans 1/18,000 1/68

Otosclerosis Dominante Caucasian 1/330 1/10

Negro 1/3300 1/29

Oriental 1/330,000 1/288

Enf. deTay-Sachs Ashkerazi Jews 1/4000 1/32

Sephardi Jews 1/70,000 1/182

Lecture notes last updated 12/3/2003Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html

La frecuencia de los genes puede variar en las poblaciones y grupos tnicos

Terminologa Genes Unidades de informacin de los caracteres heredables. Secuencias de ADN ordenados en forma lineal en los cromosomas.

Locus (plural: loci), el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.

Alelos Diferentes formas moleculares o variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).

Diploide Haploide

Todas las clulas somticas del organismo son diploides y tienen un par de alelos en cada locus (heredados del padre y de la madre). Los gametos son haploides y llevan un alelo para cada locus.

Smbolos utilizados en la elaboracin de

genealogas

La historia familiar

Glosario:

GenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaDominanteRecesivo

Prdida de funcin Ganancia de funcin

Herencia autosmica

El gen se encuentra en un autosoma

Hombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual

HERENCIA MONOGNICA MENDELIANA

Herencia autosmica dominante

Hombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual

Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado

Mayor gravedad en homocigotos

Los sanos no transmiten la enfermedad

I

II

III

IV

Ejemplos:Hipercolestolemia familiar

Distrofia culo-farngea

Braquidactilia

Ejemplos de herencia autosmica Ejemplos de herencia autosmica dominantedominante::

Hipercolesterolemia Familiar (1/500)

Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)

Distrofia Miotnica (1/10.000)

Acondroplasia (1/10.000)

Poliposis colnica familiar

Hemoglobinopatas

Colgeno:Osteognesis imperfecta; Ehlers-Danlos

Espectrina (Esferocitosis hereditaria)

Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)

Miocardiopatas Hipertrficas Familiares

Herencia autosmica dominante: Braquidactilia

Incidencia: 1/106

Braquidactilia

A a

a Aa aa

a Aa aa

Herencia autosmica dominante

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

Aa X aa

Pareja entre un afectado heterocigoto y un no afectado

50% de hijos afectados

Glosario: Glosario: Glosario: Glosario: Herencia autosmicaHerencia autosmicaHerencia autosmicaHerencia autosmicaGentico Congnito Innato HereditarioGenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaPortadorDominanteRecesivoLocus (plural: loci)Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominanciaHeterogeneidad de locus (intergnica) ComplementacinHeterogeneidad allica (intragnica)PolimorfismoHerencia influenciada por el sexo

Herencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominantePenetrancia Expresividad AnticipacinHomocigotos presentan mayor gravedadMutacin de novo

Herencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHeterocigota obligadoVentaja selectiva del heterocigotoHeterocigota compuesto - heterogeneidadConsanguinidadEndogamia

Herencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHemicigotoInactivacin al azar de un cromosoma X en la mujer. Mosaicismo de genes del cromosoma X.Regin pseudoautosmica de los cromosomas sexuales

A a

A AA Aa

a Aa aa

Herencia autosmica recesiva

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

sano transmite la enfermedad

PORTADOR

Glosario:

HeterocigotaPortador

Transmite el gen, pero no manifiesta la enfermedad

Mecanismo molecularPrdida de funcin

Herencia autosmica recesivaHombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual

Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos

Los padres sanos de los afectados son portadores

En muchos casos los padres de los afectados son consanguneos

El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

I

II

III

Ej. de herencia autosmica recesiva:

Frecuencia cada 1000 nac.

Fibrosis qustica 0.4

Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2

Hiperplasia adrenal congtita 0.1

Anemia falciforme 0.1

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

HERENCIA LIGADA AL HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA XCROMOSOMA X

DeterminacinDeterminacin cromosmica del cromosmica del sexo:sexo:

Varn Mujer

En las mujeres, todos los cromosomas X que existen en el ncleo menos uno se inactivan por heterocromatinizacin en cada clula entre el 12 y 16 da de vida embrionaria (estadio de 20 clulas).

Esta inactivacin afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.

En todas las clulas descendientes se mantiene la inactivacin del mismo cromosoma X que en la clula progenitora.

(Teora de Mary Lyon)

Mosaicismo para el Mosaicismo para el cromosoma X en la mujercromosoma X en la mujer

Compensacin de dosis e Compensacin de dosis e inactivacin del cromosoma Xinactivacin del cromosoma X

Varones afectados

Mujeres portadoras

Mujeres afectadas (poco frecuente)

Ej. herencia ligada al X recesivaEj. herencia ligada al X recesiva::

Hemofilias A y B Ceguera para los colores rojo y verde Distrofia muscular de Duchenne Dficit de G6PD Hidrocefalia por estenosis de acueducto Mucopolisacaridosis II

Herencia ligada al X recesivaHerencia ligada al X recesiva

En general slo estn afectados los varones. No hay transmisin de padre a hijo (ligada al X). Transmisin diagonal a travs de mujeres

portadoras (heterocigotas). Los hijos de un varn afectado sern todossanos y sus hijas sern todas portadoras.

Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrn un 50% de probabilidadde ser afectados; si son mujeres la probabilidadde ser portadoras es de 50%. Las mujeres heterocigotas generalmente no sonafectadas, pero puede existir una expresividadleve por inactivacin al azar del X.

Herencia ligada al X dominante

No hay transmisin de padre varn a hijo varn

Ej. Herencia ligada al X dominante:Ej. Herencia ligada al X dominante:

Sndrome de Rett

Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa

Incontinencia pigmenti

Grupo Sanguneo Xg

Raquitismo hipofosfatmico vitaminorresistente

Hipoplasia ectodrmica anhidrtica

Sndrome del X-frgil (1/4000 varones) (No es estrictamente dominante, mutacin dinmica)

Herencia ligada al X dominante

- Son mucho ms raros, ya que la mayora de los genes en patologa humana son recesivos- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas- Aparece ms frecuentemente en mujeres- Las mujeres transmiten el carcter a la mitad de sus hijos e hijas.en general estas enfermedades son ms severas en los varones (hemicigotos) - Todas las hijas de un varn afectado son afectadas- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la patologa- Todos los hijos de un varn afectado estn libres de la enfermedad (salvo que la madre est tambin afectada).- Las mujeres tienden a tener sntomas ms leves

Mecanismos de herencia recesiva: Prdida de funcin

Mecanismos de herencia dominante(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal)

Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo.

Factores de transcripcin, protenas estructurales, receptores de la superficie celular.

Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoprotena plasmtica de baja densidad).

Ganancia de funcin: la protena adquiere una nueva funcin, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven txica para la clula.

Ej.: Corea de Huntington, distrofia culo-farngea.

Mecanismos de herencia dominante

Efecto dominante negativo: la protena producida por el alelo mutado interfiere con la funcin de la protena funcional producida por el alelo normal.

Ej.: osteognesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colgeno interfiere con el correcto procesamiento de la molcula de colgeno formada por varias subunidades.

Predisposicin hereditaria al cncer: A nivel celular se necesita la alteracin de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutacin en un alelo, y la mutacin del otro alelo se produce a nivel somtico.

Ej: retinoblastoma familiar

Herencia autosmicaVariaciones4Heterogeneidad de locus

4Heterogeneidad allica

4Influenciada por el sexo

4Variaciones en Penetrancia

4Variaciones en Expresividad

4Mutacin de novo

4Mayor gravedad en los homocigotos (Herencia dominante)

4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)

Mutacin de novoMutacin de novo

AcondroplasiaAcondroplasia

El enano Sebastin de Morra

VELZQUEZ, Diego Rodrguez de Silva y c. 1645

leo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm

Museo del Prado, Madrid

Herencia Autosmica Dominante

Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta

Expresividad variable Expresividad variable

Neurofibromatosis 1Neurofibromatosis 1

Xeroderma pigmentoso

Mutaciones en los siete genes con funcin complementaria en el mecanismo de reparacin de ADN por excisin-resntesis, que es el principal mecanismo de reparacin de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV.

HeterogeneidadHeterogeneidad::

1. Gentica o de locus:1. Gentica o de locus:

HeterogeneidadHeterogeneidad::

1.1. GenticaGentica oo dede locuslocus::

Miocardiopata Hipertrfica primariaMiocardiopata Hipertrfica primaria

HeterogeneidadHeterogeneidad::MolecularMolecular oo allicaallica::

Fibrosis Qustica: algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho ms leve (azoospermia como nica manifestacin) mientras que la mutacin F508 en homocigosis se asocia con un fenotipo ms severo.

Osteogenesis Imperfecta:Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones diferentes mutaciones a lo largo de las cadenas de Colgeno se asocian a lo largo de las cadenas de Colgeno se asocian

con diferentes grados de severidad con diferentes grados de severidad

GENTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL

Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biologa Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,S.A. Madrid.

Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.

Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Gentica mdica. 3 ed. Ed.Elsevier Espaa, S.A. Madrid.

Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermera y Ciencias de la Salud. 6 ed.Ed. Harcourt Espaa, S.A. Madrid.

Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Gentica Mdica. Ed. Marbn, S.L. Madrid.

Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Gentica en Medicina (Thompson &Thompson). 5 ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.

Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.

Passarge, E. 2004. Gentica. Texto y Atlas. Ed. Mdica Panamericana. Madrid

Sack, G.H. 2002. Gentica Mdica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.

Solari, A.J. 2004. Gentica Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3 ed. Ed.Med. Panamericana. S.A. Madrid.

Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Gentica Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.Barcelona. Existe una edicin en ingls de 2004 (Garland Science, London).

Sudbery, P. 2004. Gentica Molecular Humana. Ed. Pearson Educacin, S.A. Madrid.

Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.Springer. Berlin.

1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Gentica Mdica. 3 edicin. Marbn Libros. Madrid. 2005.

2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Gentica Mdica. 13 Edicin Editor Elsevier Espaa, 2009.

3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Gentica Mdica. 5. edicin. Editorial Masson, 2004

La siguiente genealoga corresponde a una familia afectada de una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta despus de los 50 aos. La seora IV3, de 28 aos, consulta sobre la probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.