GENETICA E CANCRO

Liceo Scientifico M.Curie Prof.ssa A.D. Greco Prof. T. Giannuzzi

Il cancro è una malattia genetica delle cellule somatiche

I cariotipi delle cellule tumorali mostrano anomalie sia nel numero che nella struttura dei cromosomi

Esistono traslocazioni tumore-specifiche nei linfomi, leucemie e sarcomi

GENETICA E CANCRO

La tumorogenesi è il risultato finale di eventi genetici che portano alla perdita del controllo della crescita

I tumori solidi presentano cariotipi molto complessi

L’esempio più emblematico è il cromosoma Philadelphia nella Leucemia Mieloide Cronica.

EZIOLOGIA

La natura somatica delle mutazioni spiega la ragione per la quale il cancro non è ereditario

Esistono delle eccezioni: in alcune famiglie, chiamate “cancer families”, è presente una segregazione mendeliana del cancro

In queste famiglie sono presenti mutazioni germinali di geni implicati nella regolazione della crescita cellulare

GENI E AMBIENTE

Sebbene il cancro abbia una componente genetica ormai provata, fattori ambientali possono essere causa di mutazioni dei geni che regolano la crescita cellulare

Sostanze chimiche e agenti fisici possono essere causa di cancro es. fumo di sigarette e tumore al polmone, asbesto e mesotelioma

GENI E CANCRO

1)Proto-oncogeni (fattori di crescita e loro recettori, trasduttori del segnale e fattori di trascrizione)

2)Oncosoppressori (Regolatori del ciclo cellulare, dell’apoptosi e geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA)

Al contrario di malattie monogeniche in cui una singola mutazione in un singolo gene è causa di malattia, perché il cancro si sviluppi è necessario che più geni siano mutati

Mutazioni a carico dei geni che codificano le svariate molecole che partecipano al ciclo cellulare possono alterare la regolare crescita della cellula e consentirle di proliferare in modo eccessivo sviluppando tumori. I geni interessati appartengono a due gruppi :

Sistema di controllo del ciclo cellulare

Dal punto di vista molecolare il controllo si attua mediante la fosforilazione di proteine chiave che innescano o regolano gli eventi chiave del ciclo.

La fosforilazionne è caatalizzata da proteine Kinasi sempre presenti nelle celle proliferanti, ma attivate solo in momenti definiti e disattivate subito dopo.

CICLINEL’attivazione delle proteine kinasi è dovuta ad un altro gruppo di proteine, le cicline che, a differenza delle kinasi, non sono sempre presenti, nelle cellule proliferanti, ma vengono prodotte ciclicamente. Quando sono presenti, si legano alle kinasi formando dei complessi enzimatici costituiti da una subunità regolativa (la ciclina) e da una subunità catalitica (la proteina kinasi), detti proteine chinasi ciclina dipendenti o complessi CdK.

Nelle cellule di Mammiferi la regolazione del ciclo cellulare coinvolge almeno 8 cicline diverse e almeno 6 CdK.Il ciclo cellulare è scandito da onde di attività di chinasi ciclina-dipendenti regolate dalla sintesi periodica delle relative cicline

Regolazione del ciclo cellulare da parte del complesso Cicline/cdk

Regolazione del ciclo cellulare da parte del complesso Cicline/cdk

La progressione lungo il ciclo cellulare degli Eucarioti puo' essere modificata da molti fattori proteici, che includono molecole che agiscono attraverso recettori localizzati nella membrana plasmatica, o recettori intracellulari. Questi controlli sono essenziali per gli organismi pluricellulari, in quanto servono al coordinamento della divisione cellulare nello sviluppo e nel mantenimento dei vari organi. Una alterata regolazione del ciclo cellulare per una modificazione di una delle proteine coinvolte nel controllo del ciclo, puo' generare il cancro, una situazione in cui la cellula perde la sua normale proliferazione cellulare ed il suo comportamento e' alterato. In questo caso il gene che codifica per la proteina mutata responsabile della alterazione del ciclo viene chiamata oncogene, mentre il gene normalmente presente nelle cellule (codificante per la forma normale di questa proteina) viene definita proto-oncogene.

ONCOGENI

EFFETTO DOMINANTE

Una mutazione in una sola copia del gene è sufficiente a conferire un vantaggio proliferativo

I proto-oncogeni codificano per proteine coinvolte nel controllo della crescita cellulare. Mutazioni in questi geni determinano la loro attivazione costitutiva.

L’attivazione dei proto-oncogeni•Amplificazione: la cellula contiene copie in soprannumero di un oncogene strutturalmente normale (es. ERBB2);•Mutazioni puntiformi: sostituzione di un nucleotide con un altro (es. gene H-RAS);•Modificazione del promotore:L’inserzione del virus comporta quindi una inserzione di DNA virale, con attivazione delle proprie sequenze regolatrici, in prossimità di geni umani che subiscono una regolazione trascrizionale virale. •Traslocazione: inserimento di sequenze enhancer, proteine di fusione

che induce la trascrizione con una maggiore frequenza

I proto-oncogeni sono normali geni cellulari implicati nel controllo della crescita cellulare. Le mutazioni possono convertire i proto-oncogeni in oncogeni attivati che sovraintendono la crescita delle cellule tumorali.Il loro bersaglio è localizzato in differenti compartimenti e funzioni della cellula , come nei recettori per la crescita cellulare, nei fattori di crescita cellulare, nel sistema di trasduzione intracellulare, nelle proteine che regolano il ciclo cellulare e nei fattori di trascrizione.

La proteina RAS codificata dall’oncogène è una versione iperattiva di quella normale e può scatenare la sequenza di trasduzione del segnale anche in assenza del fattore di crescita.

Proto-oncogeni

Il cromosoma Philadelphia

Il gene di fusione ABL-BCRproduce una proteine che non risponde più ai normali controlli e porta alla

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Cancro al colon

Cancro al colon

•La più frequente neoplasia maligna tra le donne di tutte le età;•Principale causa di morte nella popolazione femminile oltre i 35 anni d’età(la probabilità aumenta intorno al periodo di menopausa e cresce con l’età);•L’età è il principale fattore di rischio, assieme ad altre circostanze come la predisposizione familiare(BRCA1/BRCA2, nel <10% casi), storia riproduttiva(età prima gravidanza), obesità, cattiva alimentazione ed esposizione a raggi X(radioterapia di tumori vicini alla mammella, no mammografie);

Breast Cancer

Nel 1994-1995sono stati identificati due geni responsabili della suscettibilità al cancro della mammella: BRCA1, sul cromosoma 17, e BRCA2sul cromosoma 13. Gli individui portatori di mutazioni a carico di uno dei due geni hanno un rischio maggiore di insorgenza di tumore alla mammella o tumore ovarico ad un certo punto della loro vita.

BRCA1 e BRCA2 sono ritenuti due geni oncosoppressori

Questi due geni sono coinvolti :•nell’espressione estesa a tutti i tessuti;•nella interazione con proteine che riparano il DNA e nella regolazione della trascrizione.

Geni onco-soppressori

Mutazione di un protoncogene provoca la trasduzione stimolatrice del segnale

Mutazione di un oncosoppressore provoca la trasduzione inibitrice del segnale

p53 La p53, anche conosciuta come proteina tumorale 53 (gene TP53), è un fattore di trascrizione che regola il ciclo cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale. Il gene umano che codifica la p53 è TP53. Il gene umano è collocato sul cromosoma 17 esattamente in 17p13.1.La sua funzione è particolarmente importante negli organismi pluricellulari per sopprimere i tumori nascenti. Le mutazioni più frequenti che disattivano la p53 nel cancro rendono la proteina incapace di legarsi alle specifiche sequenze di riconoscimento sul DNA, non attivando la trascrizione del gene.

ll papillomavirus umano (HPV), codifica la proteina E6 la quale lega p53 inattivandola. La P53 viene indirizzata verso la distruzione nel proteosoma. Il risultato è una divisione cellulare priva di controllo

P21: PROTEINA INIBITRICE DELLE CdK

I freni molecolari P53 e Rb fungono da onco-soppressori. In presenza di un danno al DNA (provocato in questo caso da radiazioni , si attiva il gene che produce p 53 e di conseguenza aumenta il livello di p21 che blocca il ciclo in G1 dando tempo di riparare il DNA danneggiato.

Alcune sostanze mutagene (nell’esempio i prodotti del fumo di tabacco come il benzopirene ) inducono mutazioni nel gene p53 che esprime una proteina mutata e perciò incapace di produrre p21. Non si ha l’inibizione del ciclo che procede con la divisione cellulare e la trasmissione del DNA danneggiato alle cellule figlie.

Diolo epossido (derivante dal benzopirene) che modifica il DNA

GENI ONCOSOPPRESSORI

Gene oncosoppressore:Un gene oncosoppressore èun gene la cui presenza contrasta l’insorgenza di tumori.Quando una cellula non è in grado di produrre un gene oncosoppressore, in quanto entrambi gli alleli che lo codificano sono alterati, va incontro alla trasformazione tumorale, e cresce senza controlli.Le funzioni di questi geni vanno in genere ricercate nella capacità di impedire a una cellula con delle anomalie acquisite nel DNA di riprodursi.Tra gli esempi più noti di geni oncosoppressori si ritrovano i geni Rbe BRCA1, implicati rispettivamente nello sviluppo del retinoblastoma e del tumore della mammella.

BIBLIOGRAFIA

Campbell, Reece, Taylor, Simon Il nuovo Immagini della biologia – LINX

L. Alberghina, F. ToniniBiologia – A. Mondadori Scuola