Geni e cancroGeni e cancro

Vincenzo NigroVincenzo Nigro

Dipartimento di Patologia Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università Generale, Seconda Università degli Studi di Napolidegli Studi di Napoli

Telethon Institute of Genetics and Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)Medicine (TIGEM)

US Mortality, 2001US Mortality, 2001

Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

1.1. Heart DiseasesHeart Diseases 700,142700,142 29.0 29.0

2.2. CancerCancer 553,768 22.9553,768 22.9

3.3. Cerebrovascular diseasesCerebrovascular diseases 163,538163,538 6.86.8

4.4. Chronic lower respiratory diseasesChronic lower respiratory diseases 123,013 5.1123,013 5.1

5.5. Accidents (Unintentional injuries)Accidents (Unintentional injuries) 101,537 101,537 4.24.2

6.6. Diabetes mellitusDiabetes mellitus 71,37271,372 3.0 3.0

7.7. Influenza and PneumoniaInfluenza and Pneumonia 62,03462,034 2.6 2.6

8.8. Alzheimer’s diseaseAlzheimer’s disease 53,85253,852 2.2 2.2

9.9. NephritisNephritis 39,48039,480 1.6 1.6

10.10. SepticemiaSepticemia 32,23832,238 1.3 1.3

CauseNo. of morti

% di morti

Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001

* Age-adjusted to 2000 US standard population.Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf

HeartDiseases

CerebrovascularDiseases

Pneumonia/Influenza

Cancer

1950

2001

Rate Per 100,000

21,8

180,7

48,1

586,8

193,9

57,5

194,4

245,8

0

100

200

300

400

500

600

2004 Estimated US Cancer 2004 Estimated US Cancer Deaths*Deaths*

ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.

Men290,890

Women272,810 25%25% Lung & bronchusLung & bronchus

15%15% BreastBreast

10%10% Colon & rectumColon & rectum

6%6% OvaryOvary

6%6% PancreasPancreas

4%4% LeukemiaLeukemia

3%3% Non-HodgkinNon-Hodgkin lymphoma lymphoma

3%3% Uterine corpusUterine corpus

2%2% Multiple myelomaMultiple myeloma

2%2% Brain/ONSBrain/ONS

24% All other sites24% All other sites

Lung & bronchus 32%

Prostate 10%

Colon & rectum 10%

Pancreas 5%

Leukemia 5%

Non-Hodgkin 4%lymphoma

Esophagus 4%

Liver & intrahepatic 3%bile duct

Urinary bladder 3%

Kidney 3%

All other sites 21%

Cancer Death Rates*, Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930-for Men, US, 1930-19991999

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

0

20

40

60

80

100

1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Lung

Colon and rectum

Prostate

Pancreas

Stomach

Liver

Rate Per 100,000

Leukemia

Cancer Death Rates*, for Cancer Death Rates*, for Women, US, Women, US, 1930-19991930-1999

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

0

20

40

60

80

100

1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Lung

Colon and rectum

Uterus

Stomach

Breast

Ovary

Pancreas

Rate Per 100,000

Tobacco Use in the US, 1900-Tobacco Use in the US, 1900-19991999

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Year

Per

Cap

ita C

igar

ette

Con

sum

ptio

n

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Age

-Adj

uste

d Lu

ng C

ance

r D

eath

R

ates

*

Per capita cigarette consumption

Male lung cancer death rate

Female lung cancer death rate

Displasia (epitelio)Displasia (epitelio)

proliferazione non neoplasticaproliferazione non neoplastica perdita di uniformità (variazione perdita di uniformità (variazione

di forma e dimensioni)di forma e dimensioni) mitosimitosi anaplasia = perdita di anaplasia = perdita di

differenziazionedifferenziazione

Neoplasia = nuova crescitaNeoplasia = nuova crescita

massa abnorme di tessuto la cui massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello persiste dopo la cessazione dello stimolostimolo

all’origine di ogni neoplasia è la all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale mancanza di risposta al normale controllo della crescitacontrollo della crescita

-reproduce in defiance of the normal restraints on cell division-invade and colonize territories normally reserved for other cells

Cancers are classified according to the tissue and cell type of origin-carcinomas, cancers arising from epithelial cells-sarcomas, cancers arising from connective tissue or muscle cells-leukemias, cancers arising from blood cells

About 90% of human tumors are carcinomas- Because most of the cell proliferation in the body occurs in epithelia?- Because epithelial tissues are most frequently exposed to the kind of cellular damage that favors cancer formation?

Geni e CancroGeni e Cancro

L’interazione fisica tra kinasi e cicline L’interazione fisica tra kinasi e cicline produce molecole regolatorie che produce molecole regolatorie che controllano la progressione attraverso il controllano la progressione attraverso il ciclo.ciclo.

Le mutazioni che alterano i passaggi Le mutazioni che alterano i passaggi regolatori sono quelle implicate nel regolatori sono quelle implicate nel cancrocancro

In particulare, il check point G1 è In particulare, il check point G1 è coinvolto in molte forme di cancrocoinvolto in molte forme di cancro

Oncogèni (mutazioni Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)dominanti, in eterozigosi)

Proto-oncogèni Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-Mutazioni puntiformi con gain-of-

functionfunction– TranslocazioniTranslocazioni– OverespressioneOverespressione

Mutazioni mediate da virus o da Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellularieventi intracellulari

An oncogene is:

Mutant or overactive form of a normal gene (normal gene isreferred to as a proto-oncogene)

A gene capable of inducing cancer.

Any gene which produces a “malignant phenotype” when introduced into a “normal cell”.

A gene intimately associated with a particular malignant disease such as a specific chimera in a particular leukemia.

DNA

shear

mRNA cDNA library

transfect

transfect

Transformed Phenotype

Tumor

*transfection: putting foreign DNAinto mammalian cells.

Normal and transformed NIH3T3 Normal and transformed NIH3T3 cellscells

Density dependent inhibition of growth Growth factor requirementsAnchorage dependenceProliferative life spanContact inhibitionAdhesiveness Morphology

OncogenesOncogenes

Growth Factors

v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5

Growth Factors Receptors

v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)

Signal Transducers

v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk

Transcription Factors

v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)

CYTOPLASM

EXTRACELLULAR

NUCLEUS

Ciclo cellulareCiclo cellulare

Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici

transizione G1/Stransizione G2/M

Ciclo cellulare e cancroCiclo cellulare e cancro

La decisione di arrestare o di La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteinedue classi di proteine– Protein kinasiProtein kinasi – fosforila – fosforila

selettivamente le proteine bersaglio selettivamente le proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs)cellulare (CDKs)

– CiclineCicline- controllano la progressione - controllano la progressione attraverso il ciclo cellulareattraverso il ciclo cellulare

MutazioniMutazioni

Possono essere:Possono essere:– Sostituzioni di singoli nucleotidiSostituzioni di singoli nucleotidi– Microinserzioni/delezioniMicroinserzioni/delezioni– Riarrangiamenti cromosomiciRiarrangiamenti cromosomici– Perdita o acquisizione di Perdita o acquisizione di

cromosomicromosomi– Integrazione di genomi virali nei Integrazione di genomi virali nei

cromosomicromosomi

FamiliaritàFamiliarità

Il cancro ricorre in alcune famiglieIl cancro ricorre in alcune famiglie Spesso non c’è un chiaro pattern di Spesso non c’è un chiaro pattern di

trasmissione ereditaria trasmissione ereditaria Gli individui ereditano un allele mutante Gli individui ereditano un allele mutante

del gene che causa il cancrodel gene che causa il cancro– La probabilità di sviluppare un cancro La probabilità di sviluppare un cancro

dipende da:dipende da: Il tipo di mutazione ereditata Il tipo di mutazione ereditata Altre mutazioni in altri geniAltre mutazioni in altri geni Fattori ambientaliFattori ambientali

Mutazioni somatiche e Mutazioni somatiche e germinaligerminali

p53 – Guardiano del Genomap53 – Guardiano del Genoma

Fattore di trascrizioneFattore di trascrizione Mutazioni in ogni tipo di cancro Mutazioni in ogni tipo di cancro Mammella, polmone, vescica, colon, Mammella, polmone, vescica, colon,

pancreas, eccpancreas, ecc– Nel 50-60% delle neoplasie sono Nel 50-60% delle neoplasie sono

presenti mutazioni di p53presenti mutazioni di p53– Li-FraumeniLi-Fraumeni

Tratto autosomico dominanteTratto autosomico dominante

p53 – Guardiano del Genomap53 – Guardiano del Genoma

P53 è organizzato come un tetramero P53 è organizzato come un tetramero

Mutazioni di p53 agiscono come allele Mutazioni di p53 agiscono come allele antimorfo (dominante negativo)antimorfo (dominante negativo)

Gli eterozigoti per una mutazione di p53 Gli eterozigoti per una mutazione di p53 svilupperanno un cancro con una svilupperanno un cancro con una frequenza diel 90% nel corso della vitafrequenza diel 90% nel corso della vita

Carcinoma Mammario Carcinoma Mammario

Forma familiare - 10% predisposizione Forma familiare - 10% predisposizione geneticagenetica– Ereditato come tratto autosomico Ereditato come tratto autosomico

dominantedominante BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17 BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17

– 85% delle donne con mutazioni in un 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele avranno una mutazione sull’altro alleleallele

BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13

CANCRO MAMMARIO: CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀGENERALITÀ

Il Il cancro mammariocancro mammario rappresenta la principale rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentalicausa di morte per tumore tra le donne occidentali

È il tumore femminile più comune (1:3 È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati). diagnosticati).

Incidenza:Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni;- 1:50 donne entro i 50 anni;

- 1:10 donne entro gli 80 anni.- 1:10 donne entro gli 80 anni. Il tumore si sviluppa per la combinazioneIl tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici.di fattori ambientali e genetici. Circa il 10% dei casi riconosce un modello Circa il 10% dei casi riconosce un modello

autosomico mendelianoautosomico mendeliano

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario

BRCA1 e BRCA2 sono geni che BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi proteine codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellulaconfinate al nucleo della cellula

L’espressione è massima in fase SL’espressione è massima in fase S

Coinvolte nella riparazione del DNACoinvolte nella riparazione del DNA

BRCA1 : 17q12 BRCA2 : 13q12

BRCA1 E BRCA2BRCA1 E BRCA2

RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN PORTATORI RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN PORTATORI DI MUTAZIONI DI BRCA1DI MUTAZIONI DI BRCA1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

30 anni40 anni50 anni60 anni70 anni

CANCRO MAMMARIO: ALTRI CANCRO MAMMARIO: ALTRI GENI COINVOLTIGENI COINVOLTI

GeneGene CromosomaCromosoma %%

P53P53 17p1117p11 11

ATMATM 11q2211q22 3-83-8

NF1NF1 17q1117q11

ERB-B/neuERB-B/neu 17q2317q23

hMSH2hMSH2 2p162p16

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario

Il danno al DNA attiva una kinasiIl danno al DNA attiva una kinasi– ATM o Chk2ATM o Chk2

BRCA1 e p53 sono fosforilateBRCA1 e p53 sono fosforilate

p53 blocca la replicazione del DNA p53 blocca la replicazione del DNA durante la fase Sdurante la fase S– Consentendo la riparazione del DNAConsentendo la riparazione del DNA

Breast CancerBreast Cancer

BRCA1, BRCA2 e un’altra proteina, BRCA1, BRCA2 e un’altra proteina, mRAD51 riparano il DNAmRAD51 riparano il DNA

Tre mutazioni sono fondamentaliTre mutazioni sono fondamentali– BRCA1BRCA1– BRCA2 BRCA2 – Un altro gene che regola il ciclo Un altro gene che regola il ciclo

cellularecellulare