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cap III 1
Genes en pedigreesCap III
• Herencia mendeliana
– Alteración de un único locus
– 1 carácter = muchos genes
– Propiedades del carácter (fenotipo):
• Semidominante
– carácter intermedio del heterocigota
• Dominante- Recesivo
– No hay en los machos en aquellos genes ligados a loscromosomas sexuales.
• Patrones de herencia mendeliana
– Autosomal: dominante - recesivo
– Caracteres ligados al X: dominante - recesivo
– Caracteres ligados al Y
cap III 2
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Autosómico Dominante
・An affected person
usually has at least one
affected parent
・ Affects either sex.
・ Transmitted by either sex.
・ A child of an
affected ! unaffected
mating has a 50% chance
of being affected (this
assumes the affected
parent is heterozygous,
which is usually true for
rare conditions).
cap III 3
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Autosómico Recesivo
Autosómico Dominante・ Affected people are
usually born to
unaffected parents.
・ Parents of affected
people are usually
asymptomatic carriers.
・ There is an
increased incidence
of parental
consanguinity.
・ Affects either sex.
・ After the birth of an
affected child, each
subsequent child has
a 25% chance of
being affected.Ligado al X Recesivo
cap III 4
• Fenotipos ligados al cromosoma X
• (recordar inactivación al azar)
– Portadores de condiciones recesivas ligadas al X aveces manifiestan los signos.
– Los machos siempre afectados
– Heterocigotas de condiciones dominantes sonafectados en forma variable y usualmente más leves
– Fenotipo en hembras:
» Producto circulante: se compensa el efecto.
» Producto localizado: depende del grupo celular afectados
– A veces una característica recesiva se manifiestaseveramente porque las células de un tejido particularinactivaron al X normal.
cap III 5
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al X Recesivo
Autosómico Dominante
Autosómico Recesivo
• Affects mainly males.
• Affected males are
usually born to unaffected
parents; the mother is
normally an asymptomatic
carrier and may have
affected male relatives.
• Females may be affected
if the father is affected and
the mother is a carrier, or
occasionally as a result of
non-random X-inactivation.
• There is no male-to-male
transmission in the
pedigree (but matings of
an affected male and
carrier female can give the
appearance of male to
male transmission.
cap III 6
Inactivación
no al azar del
cromosoma X
cap III 7
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al Y
Ligado al X Dominante• Affects either sex, but
more females than males.
• Females are often more
mildly and more variably
affected than males.
• The child of an affected
female, regardless of its sex,
has a 50% chance of being
affected.
• For an affected male, all
his daughters but none of his
sons are affected.
cap III 8
• Probablemente no hay enfermedadesligadas al Y
• Hembras son normales sin el Y
• Serían rápidamente reconocidas
• Pueden alterar las funciones sexuales específicasdel hombre.
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
cap III 9
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al Y
Ligado al X Dominante
• Affects only males.
• Affected males
always have an affected
father (unless there is a
new mutation).
• All sons of an
affected man are
affected.
cap III 10
• Determinar el modo de transmisión de
una determinada condición es
importante para los consejeros
genéticos.
cap III 11
Un gen una enfermedad?
• Una determinada enfermedad es siempre
causada por la alteración de un gen
específico?• Implica un gen una enfermedad?
– Heterogeneidad de Loci
– Heterogeneidad alélica
cap III 12
• Heterogenidad de locus
– La misma enfermedades puede ser
causadas por mutaciones en diferentes
Loci.
– En general se presentan en condiciones
que involucran vías metabólicas
complejas.» Fig. 3.3
• Enfermedades y defectos del desarrollo en gral
representan fallas en vías metabólicas.
cap III 13
COMPLEMENTACIÓN
Padres con pérdida
de la audición hijos con audición normal
(autosómico recesivo)
Los hijos serán normales siempre que los padres lleven mutaciones endistintos genes
cap III 14
• Heterogeneidad alélica– Distintas enfermedades pueden ser causadas por
diferentes mutaciones en alelos del mismo gen.• Cuantitativas
– Distrofina
» Parcialmente inactivo: Becker muscular distrofia
» Inactivo: Duchenne muscular distrofia (letal)
• Cualitativas
– Inactivación del receptor de andrógenos
» 46, XY > desarrolla como hembra
– Expansión de una corrida de codones de glutamina en el mismoreceptor
» Atrofia muscular espino bulbar
cap III 15
Herencia mitocondrial
• Genoma mitocondrial
pequeño
replicación propensa a errores
mayor nº de replicaciones
• Herencia materna» Fig. 3.4A
• homoplasmia:
– todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia
– gran heterogeneidad en la manifestación clínica
» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias
del niño.
cap III 16
Pedigrees de Enfermedades
Mitocondriales
cap III 17
Herencia mitocondrial
• Genoma mitocondrial
pequeño
replicación propensa a errores
mayor nº de replicaciones
• Herencia materna» Fig. 3.4A
• Homoplasmia:– todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia– gran heterogeneidad en la manifestación clínica
» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño.
cap III 18
Pedigrees de Enfermedades
Mitocondriales
Ej.: atrofia del nervio
óptico (enfermedad
hereditaria): repentina
e irreversible perdida
de la visión.
Enf. mitocondrial,
afecta
mayoritariamente
hombres (gen ligado
al sexo ?).Fig 3.4B
cap III 19
Complicaciones en los pedigree básicos
• I. Condiciones recesivas comunes en la población
puede dar un patrón pseudodominte.» Ej.: grupo sanguíneo
» Fig. 3.5 A
cap III 20
• I. Condiciones recesivas comunes en lapoblación puede dar un patrón pseudodominte.
» Ej.: grupo sanguíneo
» Fig. 3.5 A
• II. No penetrancia– Falta de manifestación en la condición dominante
– Penetrancia de un carácter:
» Es la probabilidad de que una persona con elgenotipo adecuado manifieste el carácter
Que importancia tiene ??
» fig 3.5 B (II2: padre e hijo afectados, ella sana.
– causas
Complicaciones en los pedigree básicos
cap III 21
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
No penetrancia
Caracteres que ocasionalmente
saltan una generación
Lleva el gen mutante, pero es
fenotípicamente normal.
cap III 22
Continuación– Penetrancia reducida» Penetrancia relacionada con la edad: Enfermedades que se
manifiestan en el adulto.» La aparición tardía podría estar relacionada con:
» ! lenta acumulación de una sustancia tóxica
» ! lenta muerte celular en un tejido
» ! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a
recesivos.
• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balanceentre los alelos.
» fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable)
– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.
– Distrofia miotónica
– Huntington
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma estárelacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende aaumentar a través de las generaciones.
cap III 23
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
!Condiciones dominantes variable expresión
Ej: síndrome de Waardenburg.
Diferentes miembros muestran
distintas facetas del síndrome.
" Misma causa que en no penetrancia
cap III 24
Continuación
– Penetrancia reducida» Enfermedades que se manifiestan en el adulto (en este caso
penetrancia relacionada con la edad)» La aparición tardía podría estar relacionada con:
» ! lenta acumulación de una sustancia tóxica
» ! lenta muerte celular en un tejido
» ! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos.
• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre losalelos.
» fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable)
– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.
– Distrofia miotónica (fig.)
– Huntington (fig.)
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma estárelacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende aaumentar a través de las generaciones.
–
cap III 25
Anticipación
cap III 26
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando
son heredados de un progenitor particular.
–Fig.
•V. Letalidad en machos–caracteres dominantes ligados al X
»muerte de los machos antes de nacer
»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad
solo nacen la mitad).
•VI. Mutaciones nuevas–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados
–Fig. 3.5H
cap III 27
Imprinting
• Peque ña
estatura.
• Obesidad.
• Hipogona
dismo.
• Dificultad
es en el
aprendizaj
e.
Prader-Willi Angelman
• Epilepsia
• Severas
dificultades
de
aprendisaje.
• Andar
incordinado.
•Expresión
feliz
cap III 28
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando
son heredados de un progenitor particular.
•V. Letalidad en machos–caracteres dominantes ligados al X
»muerte de los machos antes de nacer
»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad
solo nacen la mitad).
•VI. Mutaciones nuevas–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados
–Fig. 3.5H
cap III 29
VI. Mutaciones nuevas
• Selección vs Mutación
Reproducción reducida en enfermedades
genéticas graves.
• Condiciones recesivas son poco afectadas
por la selección.
• Condiciones dominantes severas muestran
mayor frecuencia de nuevas mutaciones.
• Condiciones recesivas severas ligadas al X
muestran alta tasa de nuevas mutaciones.
" El gen es expuesto a la selección natural
cuando esta presente en hombres.
cap III 30
VI. Mutaciones nuevasMosaicos:
– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.
• Mutaciones post-cigóticas
– dan origen a mosaicos.
– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación
– células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerablesenfermedades genéticas”.
– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.
» causas:
» 1. Proliferación anormal (cáncer)
» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano
» Fig. 3.9
– Mosaicos de la línea germinal
» Parejas con más de un chico con una enfermedad dominate seria
cap III 31
Mosaicos: 2 o más líneas genéticamente diferentes provenientes de un zigoto. El cambio
genético puede ser una mutación, un cambio numérico o estructural de los cromosomas, o
lyonización.
Quimeras: derivan de 2 zigotos, generalmente normales pero genéticamente distintos.
MOSAICOS Y QUIMERAS
cap III 32
Mosaicos
– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.
• Mutaciones post-cigóticas
– dan origen a mosaicos.
– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación
– células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerablesenfermedades genéticas”.
– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.
» causas:
» 1. Proliferación anormal (cáncer)
» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano
– Mosaicos de la línea germinal
» Parejas con más de un chico con una enfermedaddominante seria.
cap III 33
MOSAICOS
Mutante
Normal
Mosaicismo Germinal en Osteogénesis Imperfecta
(Autosómica Dominante)
cap III 34
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
resumen
• I. Condiciones recesivas comunes
• II. Penetrancia del caracter
" No penetrancia
" Reducida
• III. Expresión variable
• Anticipación
• IV. Imprinting
• V. Letalidad en machos
• VI. Mutaciones nuevas
cap III 35
Factores que afectan la frecuencia de los genes
Ley de Hardy - Weinberg– Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes
– p(A1) = p
– p(A2) = q
» p(A1A2) = 2pq
» p(A1A1) = p2
» p(A2A2) =q2
» Que sucede en caracteres ligados al sexo?
Box 3.3
cap III 36
DISTRIBUCIÓN DE HARDY-WEINBERG
cap III 37
EJEMPLOS:
cap III 38
Factores que afectan la frecuencia de los genes
Ley de Hardy - Weinberg– Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes– p(A1) = p
– p(A2) =q
» p(A1A2) = 2pq
» p(A1A1) = p2
» p(A2A2) =q2
» Que sucede en caracteres ligados al sexo?
Box 3.3
– Porque se mantiene los genes mutantes?
• Selección natural vs nuevas mutaciones
• Ventaja del heterocigota
cap III 39
• Las enfermedades de herencia mendeliana
importantes son comunes y serias
– porque?
• 1. Alta frecuencia de mutación.
» Ej. DMD.
• 2. Propagación de premutaciones no patogénicas
» (síndrome del X-frágil)
• 3. Los síntomas aparecen después de la edad de reproducción.
» Ej. Huntington
• 4. En enfermedades recesivas comunes y seriasen gral es por ventaja del heterocigota.
» Si existe - aunque sea pequeña, la mutación se mantiene
aún en ausencia de mutaciones nuevas.
Ej.: Fibrosis quística
cap III 40
Caracteres Mendelianos vs CaracteresCuantitativos o Multifactoriales
No hay distinto tipos de genes: mendelianos vs cuantitativos
Si Diferentes Mutaciones que:– inactivan el gen
– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientalesFig. 3.10
• Caracteres cuantitativos• Quantitative trait loci (QTLs)
Dependen de 2 o más loci
oligogénicos o poligénicos
Fig. 3.11
cap III 41
cap III 42
Caracteres mendelianos vs caracteres cuantitativos omultifactoriales
No hay distinto tipos de genes.
Diferentes Mutaciones que:– inactivan el gen
– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientalesFig. 3.10
• Caracteres cuantitativos• Quantitative trait loci (QTLs)
Dependen de 2 o más loci
oligogénicos o poligénicos
Fig. 3.11