fÁrmacos antitrombÓticos -...

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

55FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS


L a aterosclerosis es un proceso multifactorial en el que, junto con procesos inflamatorios, participan otros que incluyen la disfunción endotelial, la lesión tisular y los mecanismos de

trombosis. Todos estos procesos contribuyen a la progresión de las placas ateroscleróticas ha-ciéndolas más vulnerables y susceptibles a la rotura. En concreto, la trombosis coronaria juega un papel principal en la aparición de los síndromes coronarios agudos y ocurre tras la erosión o rotura de placas ateroscleróticas de alto riesgo ricas en lípidos1. La erosión o rotura de la placa aterosclerótica desencadena la activación del factor tisular, la formación de fibrina así como el re-clutamiento de células inflamatorias y plaquetas al lugar de la lesión dando lugar a los fenómenos de activación, adhesión y agregación plaquetaria.

Las plaquetas tienen un papel central en la fisiopatología de la trombosis coronaria y, por ello, en los últimos años los esfuerzos se han centrado en la búsqueda de fármacos capaces de bloquear o inhibir sus vías de señalización de manera eficaz. Sin embargo, el uso de cualquier fármaco an-titrombótico se asocia a un incremento del riesgo hemorrágico, que condiciona un incremento de la morbimortalidad, sobre todo en los pacientes con comorbilidades que han sufrido un infarto agudo de miocardio o que son sometidos a intervencionismo coronario y que precisan terapia antiagregante dual. Esto hace que sea muy importante conocer los fármacos antiplaque-tarios para elegir el mejor para cada paciente y situación (Figura 1 y Figura 2).

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Dr. Rafael HidalgoDr. Ignacio Iglesias

La erosión o rotura de la placa aterosclerótica desencadena la activación del factor tisular, la formación de fibrina así como el reclutamiento de células inflamatorias y plaquetas al lugar de la lesión dando lugar a los fenómenos de activación, adhesión y agregación plaquetaria

5.15.1


En este capítulo vamos a repasar los aspectos farmacocinéticos, las indicaciones y los prin-cipales efectos adversos de los antiagregantes clásicos y de los nuevos antiagregantes.

AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX: ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3: 1,4,5-trifosfato; PAR: receptor activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA: proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TxA2: tromboxano

AAS y triflusal bloquean la enzima COX-1 y con ello la producción de tromboxano. Por su parte el trifusal bloquea de forma selectiva la enzima fosfodiesterasa, con ello, aumenta la producción de AMPc encargado de activar la expresión en membrana de los recep-tores IIb/IIIa. Los inhibidores del receptor para el ADP P2Y12 (ticoplidina, clopidogrel, prasugrel, y ticagrelor) producen la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ADP que, además, lleva consigo la inactivación del complejo GP IIb/IIIa y, con ello, la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por fibrina. El dipriridamol produce su efecto antiplaquetario mediante dos vías: la primera, al igual que el triflusal, inhibiendo la PDE y, la otra, inhibiendo la entrada de adenosina en la plaqueta, lo que activa la adenilcilcasa citosólica que aumenta el AMPc que previene la agregación plaquetaria. El cilostazol origina, de forma similar al tri-flusaly el dipiridamol, una inhibición de la PDE, como el dipriridamol también impide la recaptación plaquetaria de adenosina que lleva a un aumento del AMPc plaquetario.

FIGURA 1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS DISTINTOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

a2

P2X1

Sistema tubular denso

GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa

GPIc/IIa

GPVIGPIb-IX-V

MATRIZ SUBENDOTELIAL

GPIa/IIa

PGH2PGG2

TxA2

cPLA2

TXA sintasa

Cox-1

GPIIb/IIIa

Adenosina

2A

ADP

GAS6

Fvw

ADP

VASP-P

AC

PI3K

AMPc PDE

PLCb

anb3

Gag

Ga12/18

PI3Rho

PIP2

TP

DAGPKC

VASP PLCb

b

a

PKA

Fg

GAS6

P2Y12

P2Y1

5-HT2

a bg

EpinefrinaATP

ADP

Serotonina

TxA2

Trombina

ADP

PLCy2

AbciximabEptifibatida

TirofibánLamifibán

TiclopidinaClopidogrelPrasugrelCongrelorTicagrelorElinogrel

DipiridamolTriflusal

Triflusal

AAS

VorapaxarAtopaxar

Terutrobán

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

RGD

RGD

RGD

AA

RGD

Gaq

Gi

FIBRINÓGENO

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

FvW

FVW

FVW

PAR-1

Gránulos plaquetarios

A1 A3

A1 A3

A1 A3A1 A3

ab

g

RGDRGD

Lamininafibronectina

Colágeno VI


FIGURA 2. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

Cilostazol

Dipiridamol

O O

Cl

N

S

Clopidogrel

Cl

N

Ticlopidina

S

Antagonistas P2Y12

Moduladores del AMPc

O

ONHN N

NN

OH

OH

OH

OH

N

NN

N

NN

N

N

AAS

HO

O

O

CH3

O

Triflusal

O

O

Me

CF3

CO2H

Inhibidores COX-1


ANTIAGREGANTES CLÁSICOS

• Salicilatos (ácido acetilsalicílico, triflusal).

• Derivados de la tienopiridina (ticlopidina, clopidogrel).

• Otros (dipiridamol, cilostazol).

Salicilatos

• Ácido acetilsalicílico

Mecanismo de acción

El ácido acetilsalicílico (AAS) es un antiagregante plaquetario que pertenece a la familia de los inhibidores de la ciclooxigenasa plaquetaria a la que inhibe de forma irreversible a través de la acetilación de la serina-529. De esta forma impide la conversión de ácido araquidónico en prostaglandina G2/H2 y la conversión de esta en tromboxano A22, que es un potente inductor de la agregación de las plaquetas y la vasoconstricción. Aunque ésta es su acción principal, di-ferentes trabajos nos han dado a conocer que el tratamiento con AAS ocasiona una reducción de los factores plaquetarios III y IV, disminuye los factores de coagulación II, VII, IX y X y, a dosis elevadas, produce cierta actividad fibrinolítica3. Al igual que todos los fármacos antiinflamato-rios no esteroideos, AAS puede inhibir la COX-2, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio directo, como comprobó un estudio en el que se evidenció que la reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio mediante la administración de 325 mg de AAS a días alternos tenía relación con los niveles de PCR4 (Figura 3).

Farmacocinética y farmacodinámica

AAS es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando niveles plasmáticos máximos a los 30 minutos de la ingestión provocando inhibición plaquetaria al cabo de una hora. Las presentaciones con recubrimiento entérico se absorben de forma retardada, por lo que no deben usarse en tratamiento agudo o, en último caso, deben masticarse. La semivida del fármaco es de 15-20 minutos aunque la inhibición plaquetaria es irreversible y dura toda la vida de la plaqueta (unos diez días)5.

La inhibición plaquetaria es irreversible y dura toda la vida de la plaqueta (unos diez días)5


FIGURA 3. MECANISMO DE ACCIÓN DE AAS

COOH

COOH

COOH

AAS

Salicilato

OCOCH3

OH

Ácido araquidónico

Ácido araquidónico

Fosfolípidos

Activación plaqueta

Fosfolipasa

Ciclooxigenasa

Ciclooxigenasainactiva

AgregaciónVasodilataciónProliferación CML

Vasodilatación

+AAS

Inhibición permanente por actividad de COX

Prostaglandina G2

Serina 529 AcetilserinaSitio activo

COX-1 (homodímero)

Canal hidrofobico

PGH2

Tromboxano A2

TxA2

Prostaglandina D2, E2, y F2a

Prostaciclina

Células endoteliales

COOH

OOH

O

O

COOHCOOH

OH

O

O

Modificado de Arzamendi et al. Rev Esp Cardiol Supl. 2006.

El ácido acetilsalicílico (AAS) actúa como un inhibidor irreversible de la prostaglandina sintasa. Esta enzima, también es conocida como ciclooxigenasa (COX), es una enzima clave en el metabolismo de los lípidos eicosanoides. Los lípidos eicosanoides derivan del ácido araquidónico que es sintetizado en el hígado a partir de ácido linoleico (un ácido graso esencial) e incorporado a fosfolípidos, que serán integrados a las membranas celulares. El ácido araquidónico de los fosfolípidos de las membranas es hidrolizado por la fosfolipasa A2 y, una vez liberado, puede seguir dos vías metabólicas importantes: la vía lineal (vía de la lipoxigenasa) que pro-duce leucotrienos, o la vía cíclica (vía de la ciclooxigenasa o prostaglandina sintasa), que produce prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. La inhibición del tromboxano A2 (TxA2) en la plaquetas por un lado (el TxA2 es un potente agonista plaquetario que induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación) y de la prostaciclina (PGI2) a nivel endotelial por otro condiciona la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por AAS.

La acción de la AAS sobre la prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa) se basa en la transferencia del grupo acetilo de la AAS a un grupo hidroxilo de un aminoácido serina 529 en el sitio activo de la enzima, mediante una reacción de esterificación, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima, mediante un enlace covalente, que implica una inhibición irreversible. La aspirina consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24 horas) de la COX plaquetaria (isoforma COX-1). Esto implica que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7-9 días).


En la fase aguda, se recomienda una dosis oral de carga entre 150 y 300 mg sin cubierta en-térica6. En la fase de mantenimiento y en el tratamiento crónico, las dosis bajas de AAS (75-100 mg/día) son igual de eficaces para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo, que dosis más elevadas y se asocian a menos complicaciones gastrointestinales7.

Eficacia clínica

El uso clínico de AAS como agente antiplaquetario data de los años 70 siendo el primer fár-maco antiplaquetario empleado en clínica. El tratamiento con AAS ha demostrado un bene-ficio clínico a pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o antiguo, angina inestable, infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios cerebrales y a individuos clasificados como de alto riesgo para episodios trombóticos7, entre los que se incluyen los sometidos a interven-cionismo coronario o bypass aortocoronario.

El estudio ISIS-28 demostró que, en los pacientes con infarto agudo de miocardio con eleva-ción del ST tratados con AAS la mortalidad vascular a las cinco semanas fue inferior que en los tratados con placebo siendo, esta disminución de la muerte, casi idéntica a la obtenida con el uso de estreptocinasa, demostrándose además que los efectos beneficiosos del uso conjunto de AAS y estreptocinasa eran aditivos.

El estudio RISC9 confirmó que AAS reduce el riesgo de muerte o infarto agudo de miocardio en pacientes que acuden con angina o infarto sin onda Q, extendiéndose los beneficios en esta población de pacientes cuando el fármaco se administra a largo plazo.

En pacientes con angina estable, el uso de AAS frente a placebo redujo en un 34% la inci-dencia de infarto de miocardio o muerte súbita (SAPAT)10.

AAS es el fármaco más ampliamente utilizado en prevención secundaria, pero solo produce una reducción del 22% del riesgo relativo de sufrir nuevos accidentes isquémicos y deja una elevada proporción de pacientes en riesgo y, por ello, se han potenciado las investigaciones encaminadas a bloquear más eficazmente las plaquetas a través del tratamiento combinado con otros antiplaquetarios11 (Tabla 1).

Primer fármaco antiplaquetario empleado en clínica


TABLA 1. BENEFICIO CLÍNICO EN PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA DE AAS

EVENTO

Evento por año en los estudios de

prevención primaria

Riesgo relativo (IC 95%)AAS vs. control

Diferencia absoluta (% por año)

AAS (%) Control (%)

Prevención primaria

Prevención secundaria

Prevención primaria

Prevención secundaria

Cualquier evento vascular serio 0,51 0,57 0,88

(0,82-0,94)0,81

(0,75-0,87) -0,07 -1,49

Cualquier evento coronario mortal 0,23 0,34 0,82

(0,75-0,90)0,80

(0,75-0,88) -0,06 -1,00

Enfermedad coronaria mortal 0,11 0,12 0,95 (0,82-1,10)

0,87 (0,78-0,98) NS* -0,34

Infarto de miocardio no fatal 0,18 0,23 0,77

(0,69-0,86)0,69

(0,60-0,80) -0,05 -0,66

Cualquier accidente vascular cerebral (AVC) 0,20 0,21 0,95

(0,85-1,06)0,81

(0,71-0,92) NS -0,46

AVC no fatal 0,17 0,18 0,92 (0,79-1,07) NS

AVC fatal 0,04 0,03 1,21 (0,84-1,74) NS

AVC hemorrágico 0,04 0,03 1,32 (1,00-1,75)

1,67 (0,97-2,90) 0,01

AVC isquémico 0,10 0,11 0,86(0,74-1,00)

0,78 (0,61-0,99) -0,02

AVC de causadesconocida 0,07 0,07 0,97

(0,80-1,18)0,77

(0,66-0,91) NS

Muerte por causas vasculares 0,19 0,19 0,97

(0,87-1,09)0,91

(0,82-1,00) NS -0,29

Sangrado extracraneal mayor 0,10 0,06 1,54 (1,30-1,62)

2,69 (1,25-5,76) 0,03

Adaptado de Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet. 2009.

NS: no significativo; AVC: accidente vascular cerebral


Efectos adversos

AAS se asocia con un aumento de síntomas gastrointestinales (náuseas, pirosis, estreñimiento, epigastralgia y sangrado) dependiente de la dosis aunque el principal riesgo del tratamiento es el ictus hemorrágico. En un metaanálisis12 que incluyó más de 55 000 pacientes, el riesgo relativo de ictus hemorrágico aumentó un 84% frente a placebo aunque el beneficio clínico neto fue evidente a expensas de una reducción marcada de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio y del ictus isquémico.

Aunque algunos pacientes presentan hipersensibilidad al fármaco, lo que puede limitar su uso. Recientemente se han desarrollado técnicas de desensibilización rápida mediante el uso del incre-mento secuencial de dosis. Por otro lado, entre un 10 y un 15% de pacientes presentan pobre res-puesta a la AAS o resistencia al fármaco siendo multifactoriales los mecanismos implicados que incluyen la activación plaquetaria por vías alternativas a la COX-1, interacciones farmacológicas, fuentes extraplaquetarias de producción de tromboxano, aumento de la renovación de plaquetas o polimorfismos genéticos, entre otros13.

• Triflusal

Triflusal es un antiagregante plaquetario perteneciente a la familia de los salicilatos que actúa inhibiendo de forma irreversible a la ciclooxigenasa lo que impide la formación de TxA2. Triflusal, a diferencia del AAS, inhibe la fosfodiesterasa del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y del GMPc, que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria calcio dependiente. El fármaco estimula la liberación de óxido nítrico en neutrófilos humanos, lo que contribuye al efecto anti-plaquetario.

Tras la administración oral, triflusal se hidroliza rápidamente a su metabolito principal, el 3-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico que también tiene propiedades antiagregantes plaquetarias y una elevada semivida plasmática (34 horas). Además, se elimina de forma rápida del plasma, principalmente vía renal. Las semividas de absorción y de eliminación son de 0,44 y 0,53 horas, respectivamente.

El estudio Triflusal in Myocardial Infarction (TIM) comparó la eficacia de 600 mg/día de triflusal versus 300 mg de AAS durante 35 días en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). El fármaco mostró una eficacia similar a AAS en la disminución de muerte, reinfarto no fatal y eventos cardiovasculares no fatales, aunque la inciden-cia de eventos cerebrovasculares no fatales fue significativamente inferior con triflusal14.

Su uso está aprobado en la profilaxis de la trombosis coronaria y cerebral, aunque la consis-tencia de la experiencia acumulada con el AAS y la aparición de los nuevos antiagregantes han relegado su uso.


En general, es un fármaco bien tolerado aunque entre sus efectos secundarios se encuen-tran los fenómenos de hipersensibilidad, las alteraciones gastrointestinales y los sangrados.

Derivados de la tienopiridina

• Ticlopidina


La ticlopidina es un fármaco antiagregante de la familia de las tienopiridinas. Actúa inhibiendo la activación plaquetaria mediada por el adenosín difosfato (ADP) al bloquear de forma se-lectiva e irreversible su receptor en la superficie plaquetaria, ocasionando una disminución de la amplificación de la activación plaquetaria evitando también la activación del receptor de la GP IIb/IIIa, paso final de la agregación plaquetaria15. Aunque este es su mecanismo de acción principal, también puede interferir la agregación plaquetaria mediada por la trombina así como provocar un descenso de los niveles circulantes de fibrinógeno16.

Metabolismo

Ticlopidina se administra vía oral y se absorbe en un 80%. La biodisponibilidad aumenta cuando se administra con las comidas. Aunque las concentraciones plasmáticas alcanzan su pico a las dos horas, los efectos sobre la antiagregación plaquetaria son más tardíos y no se manifiestan hasta pa-sadas 48 horas. La ticlopidina se metaboliza en su mayor parte habiéndose identificado en el hom-bre varios metabolitos activos, alguno de ellos más potente como antiagregante que la ticlopidina.

La farmacocinética no es lineal y tiene un aclaramiento reducido con dosis repetidas. Se me-taboliza en el hígado y se excreta por el riñón en un 60%. Con una administración continua, su vida media es de 4-5 días.

Eficacia clínica

Ticlopidina demostró su eficacia en el tratamiento de diferentes contextos clínicos de la enfer-medad cardio y cerebrovascular, tanto en monoterapia como formando parte de la terapia dual, mostrándose como un fármaco útil en la prevención secundaria.

El ensayo STARS17 estableció el tratamiento con AAS y ticlopidina como el estándar después de la implantación de un stent en las arterias coronarias y, este resultado, se refrendó posterior-mente en el ensayo MATTIS18. Los pacientes en los que se implantaba un stent intracoronario

La consistencia de la experiencia acumulada con el AAS y la aparición de los nuevos antiagregantes han relegado su uso


debían recibir ticlopidina 3 días antes, aunque alternativamente podían tomar una dosis de car-ga de 500 mg. La dosis de mantenimiento es de 250 mg/12 h.

Ticlopidina también se mostró como una alternativa eficaz a AAS en el tratamiento de los pacientes ingresados con infarto o angina inestable, ya que en un grupo amplio de pacientes ingresados disminuyó la incidencia de muertes vasculares e infarto de miocardio no mortal casi en un 50 % frente a placebo.

Además de su utilidad en la prevención de la enfermedad cerebrovascular, varios estudios19,20 demostraron mayor permeabilidad de los injertos aortocoronarios y una menor tasa de mor-talidad vascular en los pacientes con enfermedad vascular periférica.

Efectos secundarios

Los efectos adversos incluyen exantema y efectos gastrointestinales. Ticlopidina causa neu-tropenia en el 2,4% de los pacientes por lo que se recomienda vigilar los recuentos cada dos semanas los tres primeros meses de tratamiento. La complicación vital más grave es la púrpura trombocitopénica, en el 0,01% de los pacientes que presenta elevada mortalidad. Además, puede provocar toxicidad hepática, diarrea y sangrados menores, todos ellos rever-sibles16. Estos efectos secundarios, algunos de ellos potencialmente graves, y la aparición de nuevos fármacos como clopidogrel y, más recientemente, los nuevos antiagregantes, hacen problemático su uso.

• Clopidogrel


El clopidogrel es un antiplaquetario que pertenece al grupo de las tienopiridinas. Se trata de un profármaco que antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP, mediante la inhibición selectiva e irreversible del receptor P2Y12, lo cual condiciona una reducción de la amplificación la activación plaquetaria así como la inactivación de la vía de la glicoproteína IIb/IIIa21-23. Además de este mecanismo de acción principal, el clopidogrel produce inactiva-ción de conjugados plaqueta-leucocito y la expresión en la membrana de plaquetas activadas de marcadores inflamatorios como el CD40 ligando.


Absorción y metabolismo

Como profármaco, clopidogrel presenta una biodisponibilidad cercana al 50%, que no se ve afectada por los alimentos. Cerca del 85% del clopidogrel sufre un proceso de inactivación mediada por esterasas intestinales, hasta convertirlo en un metabolito inactivo (SR 26334)24.

En el hígado, clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos pasos mediados por el com-plejo enzimático P450. En este proceso participan principalmente el complejo CYP3A4/3A5 y, en mayor o menor proporción, los enzimas CYP2B6/1A2/2C9/2C19. Tras este proceso de oxi-dación, se genera un principio activo con un grupo tiol de vida media muy corta (R130964), que es el responsable de las acciones antiagregantes. Gran parte de la variabilidad interindividual a la respuesta antiplaquetaria de clopidogrel viene determinada por la variabilidad genética de los complejos enzimáticos; de todos ellos las variantes del CYP2C19 (principalmente el alelo 2C19*2) se asocian a una respuesta antiplaquetaria disminuida a clopidogrel, son los denominados “hiporrespondedores” (3% de la población), que se han asociado a un aumento en la tasa de eventos a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento25.

La vida media de clopidogrel es de unas 7-8 horas, siendo eliminado por vía urinaria y fecal en un 50% y 46% respectivamente21,23,25. La inhibición de la agregación plaquetaria con clo-pidogrel es dosis-dependiente, alcanzando un 40-60% entre los 3-7 días tras una dosis de 75 mg, un 80% a los 60-120 minutos tras dosis de carga de 600 mg. Se ha observado que dosis de carga superiores a 600 mg no consiguen un aumento de la potencia antiplaquetaria, debi-do principalmente a una limitación de la absorción intestinal mediada por glicoproteína-P26. Tras la supresión de la administración de clopidogrel, la agregación plaquetaria se recupera de forma completa en un plazo medio de 5-10 días, lo que traduce una recuperación lenta de la función plaquetaria que solo puede ser parcialmente contrarrestada con transfusión de plaquetas27,28 (Figura 4).


FIGURA 4. METABOLISMO E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE CLOPIDOGREL

Capacidad de absorción

Bisulfato de Clopidogrel

Oxi

daci

ón e

n do

s pa

sos

Fármacos que interfieren con pH gástrico(PPI, Bloqueantes receptor H2)

Inductores del CYP3A4/A5: Hierba de San Juan, RifampicinaInhibidores del CYP3A4/A5: eritromicina, nifedipina, troleandomicina, atorvastatina, ketoconazol, itraconazol

Inhibidores del CYP2C9: femprocumon

Inhibidores del CYP2C19: omeprazol

Inductor del CYP1A2: fumar

Metabolito inactivo de ácido carboxílico (85%)

Metabolito activo de tiol (15%)

receptor P2Y12 CangrelorAMPcCilostazolCafeína

Esterasas

Citocromo P450

Absorción intestinal

CYP3A4/A5

Inhibición de la activación y agregación plaquetaria

CYP2C19

CYP2C9

CYP1A2

CYP2B6

O OCH3

Cl

N

S

O

O

OCH3

Cl

N

S

O OCH3

Cl

N

O OH

Cl

N

S

Bisulfato de clopidogrel

Metabolito intermedio(2-Oxo-clopidogrel)

Metabolito activo(R-130964)

Metabolito inactivo (SR 26334)

HS

HOOO

Adaptado de Bates E, et al. J Am Coll Cardiol. 2011.

Ruta metabólica del clopidogrel e interacciones farmacológicas.

El clopidogrel es absorbido a nivel gástrico por un mecanismo mediado por transportadores (glicoproteína-P), de modo que cualquier situación que altere el vaciamiento gástrico como los mórficos puede reducir la biodisponibilidad del fármaco reduciendo su capacidad antiplaquetaria. De la misma manera todos aquellos fármacos que interfieran con el pH gástrico (inhibidores de bomba de protones, antiH2…) pueden producir además un interferencia en el proceso de absorción del mismo. En el intestino el 85% del clopidogrel absorbido sufre un proceso de hidrolisis por esterasas específicas, que lo convier-ten en un metabolito inactivo (SR26334) que se elimina tanto por vía renal como digestiva. En el hígado el clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos pasos mediado por el complejo enzimático P450 que origina finalmente el metabolito activo con un grupo tiol que ejerce su efecto uniéndose al receptor plaquetario para el ADP P2Y12 para ejercer sus actividad antiplaquetaria.Las posibles interacciones farmacológicas se producen en su paso por el hígado. Todos aquellos fármacos que se metabolizan usando el mismo com-plejo enzimático que el clopidogrel, principalmente el CYP3A4/A5 pueden potencialmente reducir la cantidad de principio activo, entre ellas las estatinas liposolubles como la atorvastina producen una reducción in vitro de la cantidad de metabolito activo de clopidogrel en plasma. Otros fármacos como el omeprazol y esomeprazol se metabolizan mediante el CYP2C19 originando de igual manera un reducción en la activación del clopidogrel.


Interacciones farmacológicas

Cualquier fármaco que también se metabolice por la vía del citocromo P450 puede alterar sus propiedades farmacodinámicas25,29. En este sentido, se ha documentado una interacción in vitro tanto con atorvastatina (diana competitiva del CYP3A) y otras estatinas lipofílicas así como con los inhibidores de la bomba de protones, especialmente omeprazol y esomeprazol (inhibidores del CYP2C19, que originan un reducción del metabolito activo). Estas interacciones no parecen tener repercusión clínica, habiéndose comprobado solamente en trabajos ex vivo.

Eficacia clínica

Clopidogrel ha demostrado su eficacia en distintos escenarios de protección cardiovascular, tanto en monoterapia como en combinación con AAS, como parte de la terapia dual antipla-quetaria (TDA). Estos ensayos han consolidado su indicación en la prevención secundaria de eventos isquémicos en pacientes de alto riesgo cardiovascular y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA)22,25,27.

El estudio CAPRIE confirmó la eficacia de clopidogrel 75 mg respecto a AAS a dosis de 325 mg en una población heterogénea de pacientes con historia previa de infarto de miocardio, enfer-medad cerebrovascular o arteriopatía periférica30.

El estudio CURE demostró la superioridad de la combinación de AAS y clopidogrel frente a AAS sola en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCA-SEST)31,32, con una reducción del 20% en el endpoint isquémico combinado de muerte car-diovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral (AVC) e isquemia refractaria a costa de un aumento en el riesgo de hemorragias.

En el subgrupo de pacientes con SCACEST, el estudio COMMIT y el CLARITY-TIMI 28 de-mostraron el beneficio de clopidogrel en aquellos pacientes que recibieron fibrinólisis (54% de la población del COMMIT y el 100% de los integrantes del CLARITY)33-35.

En pacientes con cardiopatía isquémica estables sometidos a intervención coronaria per-cutánea (ICP) electiva con implante de stent, clopidogrel también redujo la tasa de eventos isquémicos a largo plazo (CREDO)36 (Tabla 2).


Ensayo clínico Población Comparador y duración estudio Objetivo primario

Pacientes con IM reciente, AVC reciente o EAP establecida

CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk os Ischemic Events)

19 185 ptesClop 75 mg/d vs. AAS 325 mg/d 1-3 años (media 1,6 años)

IM, AVC o muerte vascular

Pacientes con SCACEST y SCASEST

CLARITY-TIMI 28 (CLopidogrel as Adjuntive Reperfusión Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction)

3491 pacientes con SCACEST (en primeras 12 horas) y angiografía planeada

Clop 300mg seguidos de 75 mg/d vs placebo como adyuvante a la fibrinólisis Alta hospitalaria o máximo 8 días (lo que ocurriera primero)

Flujo coronario TIMI 0-1 en la angiografía o muerte o reinfarto previo a coronariografia

COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)

45 852 pacientes con SCACEST (primeras 24 horas)

Clop 75 mg/d +AAS 162 mg/d vs. AAS 162 mg/d Alta hospitalaria o 28 días (lo que ocurriera primero) (La mitad de los pacientes recibieron fibrinolisis)

Muerte por cualquier causa, Infarto, AVC o muerte

CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prvent Recurrent Events)

12 562 pacientes con SCASEST (en primeras 24 h evolución)

Clop 300 mg carga seguidos de 75 mg/d+ AAS 75-325 mg/d vs. AAS 75-325 mg/d+ placebo 1 año

Muerte cardiovascular, IM no fatal, AVC, angina refractaria

Pacientes con SCACEST y SCASEST

CREDO (Clopidogrel for Reducton of Events During Observation)

2116 pacientes con ICP electiva

Clop 300 mg carga 3-24 h previo a ICP seguidos de 75 mg/d + AAS 325 mg/d (1 año) vs. Clop 75 mg/d+AAS 325 mg/d tras la ICP (28 días)

Muerte, IM y AVC (1 año) Muerte, IM, revascularización urgente vaso diana (28 días)

TABLA 2. EFICACIA CLÍNICA DE CLOPIDOGREL

IM: infarto de miocardio, AVC: accidente vasculocerebral, EAP: enfermedad arterial periférica, Clop: clopidogrel, AAS: ácido acetilsalicílico, SCACEST: SCA con elevación del segmento ST, SCASEST: SCA sin elevación del segmento ST, ptes: pacientes.

Las indicaciones actuales de clopidogrel se basan en los resultados de los ensayos clínicos sobre distintas poblaciones de riesgo: pacientes con infarto de miocardio o AVC previos o con EAP establecida. En este subgrupo de pacientes de alto riesgo de eventos recurrentes clopidogrel demostró en el es-tudio CAPRIE una reducción del endpoint de forma significativa. Fue el primer ensayo clínico que valido el papel del clopidogrel como agente reductor de eventos recurrentes frente a AAS.Pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). En este grupo de pacientes de alto riesgo, clopidogrel ha demostrado una amplia ventaja en terapia com-binada junto a AAS en comparación a la AAS sola en pacientes con SCASEST en el estudio CURE, estudio que marcó las bases para el mantenimiento de la doble terapia antiplaquetaria (AAS+clopidogrel) durante al menos 1 años tras un SCA independientemente de la realización o no de ICP. En el subanálisis de pacientes en los que se realizó ICP (PCI-CURE), también se evidenció una reducción de eventos isquémicos tanto de forma precoz como mantenida en el tiempo. Los ensayos CLARITY y COMMIT también validaron los mismos beneficios del clopidogrel en los pacientes con SCACEST que recibieron fibrinó-lisis y también en aquellos no revascularizados (50% de la población del COMMIT).Pacientes estables con ICP programada. En esta población de menor riesgo en los que se realizó ICP la terapia dual antiplaquetaria durante 1 año se aso-ció a un beneficio clínico significativo, sentando las bases de la indicación de clopidogrel como coadyuvante tras ICP para prevenir los eventos trombóticos.


Efectos adversos

Clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones adversas que ticlopidina, en particular, a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. El principal efecto secundario al igual que con otros antiplaquetarios es el sangrado31-36. La incidencia de los mismos es similar a los obtenidos con AAS, aunque los sangrados gastrointestinales fueron menos fre-cuentes que los asociados a AAS31. La combinación de ambos fármacos como base de la TDA, incrementa la tasa de sangrados de forma significativa.

Clopidogrel también se ha asociado a efectos adversos como el rash cutáneo, la diarrea y las náuseas y vómitos. Mucho más raro es la aparición de neutropenia o trombocitopenia, aun-que de gran gravedad cuando aparece o la aparición de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), que era más prevalente con el uso de ticlopidina.

Otros

• Dipiridamol


Dipiridamol es un modulador del AMPc que inhibe la absorción de adenosina al interior de los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales; la inhibición es dosis dependiente a concentraciones terapéuticas37. Este mecanismo produce una mayor concentración de ade-nosina que, actuando sobre el receptor plaquetario A2, estimula la adenilciclasa plaquetaria aumentando los niveles de AMPc que se acompaña de una reducción del calcio intracitoplas-mático (por transporte al interior de los gránulos densos), lo que origina inhibición de la fun-ción plaquetaria37,38. Pero, además, dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa 5, aumentando los niveles de GMPc y la vasodilatación. Por otro lado, también inhibe la PDE asociada a AMPc, impidiendo la degradación de este, aumentando su concentración intracitoplasmática38. Dipi-ridamol, además, estimula la biosíntesis y liberación de prostaciclinas desde el endotelio, aumentando las concentraciones de AMPc plaquetario y, así, inhibiendo adicionalmente la agregación plaquetaria39.

Dipiridamol presenta otros efectos antiinflamatorios mediado por lavado de radicales libres que inactivan la ciclooxigenasa40 (Figura 5).


FIGURA 5. EFECTOS DE DIPIRIDAMOL

DIPIRIDAMOL

Protección vascular, prevención secundaria AVC/AIT

INHIBICIÓN AGREGACIÓN PLAQUETARIA

↑ Lavado radicales libres

↓Especies reactivas oxígeno

Efectos antiinflamatorios

↓ Recaptación de adenosina

↓ PDE 3-AMPc plaquetas

↓ PDE 5-GMPc músculo liso vascular

↓ síntesis de IL,↓Metaloproteinasas

↓ Moléculas de adhesión vascular

↓P38 MAPK

↑Adenosina extracelular

Estimulación Adenil ciclasa plaquetaria

↑AMPc plaquetario

↓ Degradación AMPc plaquetario

↓ Degradación AMPc plaquetario

↓ degradación GMPc vascular

↑GMPc plaquetario↓Estrés oxidativo

↓ Inflamación↑Función endotelial

VASODILATACIÓN

Modificado de P. Balakumar et al. Pharmacological Research. 2014.

AMPc: Adenosín monofosfato ciclíco, GMPc: Guanosín monofosfato ciclíco, PDE: Fosfodiesterasa.

Los efectos clásicos del dipiridamol están mediados por la vasodilatación dependientes del aumento del GMPc en el músculo liso vascular. Junto a este efecto vasodilatador, el dipiridamol presenta otros efectos que incluyen la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por un aumento en la biodispo-nibilidad del AMPc intraplaquetario que lo sitúan como protector vascular mediante la reducción de eventos cerebrovasculares isquémicos.Unidos a estos bien conocidos efectos cardioprotectores, el dipiridamol origina además un estado antiinflamatorio a consecuencia de la inhibición en la síntesis de interleucinas, metaloproteinasas, moléculas de adhesión vascular y quimiocinas de monocitos que conllevan una reducción del estrés oxidativo y una mejoría de la función endotelial que de forma independiente a su efecto antiplaquetario condicionan un papel de protección vascular.


Farmacocinética

La absorción de dipiridamol después de una dosis oral es lenta, variable e impredecible. Se ha observado que la biodisponibilidad oscila entre el 37-66% y necesita un medio de absor-ción muy ácido (pH en torno a 4). Sin embargo, las nuevas formas de liberación prolongada han venido a paliar esta absorción tan errática de las formulaciones iniciales de liberación inmediata37. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (91-99%)38. Dipiri-damol experimenta un metabolismo hepático y, solo una pequeña cantidad del fármaco, es excretado en la orina.


Existe un riesgo potencial de hemorragias si el dipiridamol se administra en combinación con otros fármacos: inhibidores plaquetarios, trombolíticos, anticoagulantes, antiinflamato-rios no esteroideos (AINE) y ácido valproico. Dipiridamol puede potenciar la citotoxicidad del fluorouracilo, 5-FU38. Puede contrarrestar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa, y por lo tanto puede potencialmente agravar la miastenia gravis.

Eficacia clínica

Dipiridamol es un vasodilator coronario que también inhibe la agregación plaquetaria. Fue aprobado en 1961 para el tratamiento de la angina, pero nunca se le ha encontrado eficaz en esta condición. Debe ser combinado con otros fármacos anticoagulantes como la warfarina para prevenir la trombosis en pacientes con desórdenes vasculares o valvulares40.

El dipiridamol intravenoso se utiliza conjuntamente con el cloruro de talio 201 para obtener imágenes mediante perfusión coronaria en los laboratorios de medicina nuclear.

La mayor evidencia clínica con dipiridamol proviene de los estudios para la prevención de AVC en combinación con AAS, de forma que, las guías actuales sobre el tratamiento antitrom-bótico del AVC/AIT no cardioembólico, recomiendan la asociación de 25 mg de AAS y 200 mg/12 horas de dipiridamol de liberación prolongada (Clase IB)41.

Efectos adversos

Aparte de un incremento en la aparición de sangrados, el efecto más frecuente es la apari-ción de cefalea vascular (2,3%), vómitos, diarreas, vértigo y mialgias sobre todo al inicio de la terapia, siendo ligeros y transitorios. Como consecuencia de sus propiedades vasodilata-doras, se han observado hipotensión, sofocación y taquicardia. En pacientes con cardiopatía isquémica, puede originar robo coronario a altas dosis, así como infarto. Menos frecuente es la aparición de broncoespamo, sobre todo cuando se usa de forma intravenosa. No se debe utilizar en pacientes con hipotensión en particular si se administra por vía intravenosa.


• Cilostazol


Cilostazol es un derivado quinolínico, inhibidor específico de la fosfodiesterasa 3 (PDE 3) con efectos vasodilatadores y propiedades antiplaquetarias. Además, también produce una in-hibición de la recaptación celular de adenosina que conlleva al igual que el dipiridamol un aumento en los niveles de adenosina y por ende de AMPc intracelular. También se ha de-mostrado que cilostazol es capaz de prevenir la activación plaquetaria mediada por fuerzas de cizallamiento endovascular. In vitro, también se ha documentado una inhibición de la ex-presión en la membrana plaquetaria de P-selectina, tromboxano B2, así como una reducción en la liberación de factor plaquetario 438,42. Como todos los inhibidores de PDE 3, cilostazol es un fármaco inotrópico positivo (Figura 6).


FIGURA 6. MECANISMO DE ACCIÓN DEL CILOSTAZOL

PLAQUETA

Inhibición agregación

GsAC

AMPc

PKA

AMPPDE3

A1

Contractilidad

GiAC

AMPc

PKA

AMP

CARDIOMIOCITO MÚSCULO LISO VASCULAR↑Adenosina

-

Relajación

GsAC

AMPc

PKA

AMP

+

A2

PDE3

A2

Cilostazol

AMPc

PKA

Fosforilación de sustratos de PKA

Proliferación VSMC ↓

↓ Lípidos plasmáticos↑ Contractilidad cárdica

↑ Relajación VSMC ↓ Agregación plaquetaria

5’ AMP

PDE3

Adenilato ciclasa

Efectores

Modificado de Liu Y, et al. Cardiovascular Drug Reviews. 2001.

PDE3

-

-

A1, receptor adenosínico A1; A2, receptor adenosínico A2; AC, adenilciclasa; PKA, proteín kinasa A; +, estimulación; –, inhibición; VSMC: célula muscular lisa vascular

El cilostazol presenta un mecanismo de acción a través de su inhibición de la PDE3 a nivel de distintas células, que se une a su acción como inhibidor de la recaptación celular de adenosina, estas acciones a nivel de distintos tipos celulares media su efecto farmacológico tanto vasodilatador del músculo liso vascular como de inhibición de la agregación plaquetaria.La adenilato ciclasa (AC) se encarga de producir el AMPc, que activa a la proteín quinasa A (PKA) que mediante un mecanismo de fosforilación de segun-dos mensajeros se encarga de generar los efectos fisiológicos a nivel celular. La inhibición de la PDE3 (enzima que se encarga del metabolizar el AMPc hacia AMP) origina un aumento del AMPc intracitoplasmático que origina vasodilatación (en las células de músculo liso vascular) e inhibición de la agre-gación plaquetaria (e nivel de las plaquetas). La inhibición de la PDE3 también posee un efecto inotrópico y cronotrópico positivo a nivel del cardiomiocito, que puede originar efectos adversos en población con cardiopatía de base, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca.La inhibición de la recaptación de adenosina por parte del cilostazol produce un incremento de los niveles de la misma a nivel intersticial, así como a nivel plasmático circulante. La adenosina, actuando a través de los receptores tipo A2, activa la AC mediante las proteínas Gs activadoras, lo que potencia la producción de AMPc. Sin embargo, por otro lado, la adenosina también se une a receptores de adenosina A1 de los cardiomiocitos que mediante la inhi-bición de la AC por proteínas Gi origina una disminución del AMPc, lo que atenuaría el incremento del inotropismo y cronotropismo mediado por la PKA.


Farmacocinética

Cilostazol es absorbido rápidamente tras su ingestión oral (dosis habitual 100 mg cada 12 horas). Alcanza la concentración pico plasmática en 2,4 horas, con una vida media de 11-13 horas42,43. Cilostazol se une, en un 95-98%, a las proteínas del plasma, en particular a la al-búmina. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con disfunción renal o hepática. Su metabolización se realiza principalmente en el hígado por el complejo de isoenzimas del citocromo P450, en especial las isoformas CYP3A4/5 y CYP2C19, cuyos polimorfismos pueden alterar significativamente el metabolismo del cilostazol42.


La dosis de cilostazol debe reducirse un 50% cuando se toman junto a rifampicina, fenitoina y carbamazepina (CYP3A4) o los barbitúricos (CYP2C19). El diltiazem, un inhibidor moderado del CYP2A4 aumenta las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 53%.

Eficacia clínica

Existe evidencia comprobada de los beneficios de cilostazol 100 mg cada 12 horas para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica (EAP)43-45, siendo esta la indicación para la que existe aprobación, aunque también ha sido estudiado y validado para la prevención de la reestenosis en pacientes con ICP y con alguna contraindicación a AAS y/o clopidogrel (estudio CREST)46 y para la prevención de secundaria del AVC47,48 (Figura 7).

Efectos adversos

Las únicas reacciones adversas que obligaron a la discontinuación del tratamiento en >3% de los pacientes fueron las cefaleas que mostraron una incidencia del 1,3% y 3,5% con el ci-lostazol 50 y 100 mg. Otras causas frecuentes de discontinuación fueron las palpitaciones y la diarrea44. Cilostazol puede producir un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca preexis-tente por su efecto inotropo positivo, por lo que está contraindicado en esta situación clínica.


FIGURA 7. EFECTOS DEL CILOSTAZOL

Cilostazol

Cilostazol

Receptor A 1

AD

AD

AD AD

AD

ADAD

-

Gi

GiGs

PDE3

SeñalReceptor b adrenérgico

Canal Ca2+ tipo L

CARDIOMIOCITO

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ATPasaFosfolamban

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+ Receptor de rianodina

Débil efecto inotrópico positivo

Sarcómero

AMPc

AMPc 5’ AMP

ATP

PKA

Adenilato

ciclasa

X

NUEVOS ANTIAGREGANTES

Inicialmente, las posibilidades terapéuticas estaban restringidas fundamentalmente a la utilización de AAS y algunos fármacos más, pero el desarrollo farmacológico ha permitido la aparición de nuevas moléculas que incrementan notablemente las posibilidades terapeúticas.

Esta evolución en el tratamiento de los pacientes con patología aterotrombótica ha permiti-do un importante avance en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad ateros-clerótica coronaria y el desarrollo de estrategias de tratamiento que mejoran el pronóstico de los pacientes.

En este apartado introducimos a los cursantes en el conocimiento de dos grupos de “nue-vos” antiagregantes:

• Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (GP-inh), principalmente abciximab, tirofibán y ep-tifibatide.

• Nuevos fármacos bloqueantes del receptor plaquetario P2Y12, prasugrel y ticagrelor.

Tomado de Kanlop N, et al. J Cardiovasc Med 12:88–95

El efecto del cilostazol a nivel del cardiomiocito es dual, por un lado la inhibición de la PDE3 y por otro lado la inhibición de la recaptación de adenosina originan un aumento del AMPc intracelular que llevaría a un aumento del inotropismo mediado por liberación de calico al citoplasma. A pesar de ello y debido al aumento de adenosina en el espacio extracelular (a consecuencia de la inhibición de la recaptación de la misma por el receptor A1 adenosínico), la actividad de la adenilato ciclasa puede atenuarse con el consigueinte menor efecto inotropo positivo del cilostazol en comparación a otros inhibidores de la PDE3. Por este motivo su uso resulta seguro en pacientes con enfermedad coronaria y arteriopatía periférica.


Fisiopatología plaquetaria

La descripción detallada de la fisiología plaquetaria ya se aborda en el Módulo 1, sin embar-go, es necesario un breve repaso para entender con más facilidad el efecto de los antiagre-gantes que son objeto de análisis49.

El daño endotelial vascular expone el subendotelio donde se encuentran moléculas capa-ces de interaccionar con los receptores plaquetarios de superficie. Entre estas moléculas se encuentran el colágeno, el factor von Willebrand (FvW), la fibronectina y la laminina. Esta interacción con los receptores plaquetarios inicia el proceso de hemostasia primaria con la expresión de las glicoproteínas de superficie plaquetaria entre las que se encuentran el complejo glicoproteína Ib/V/IX (interacción con factor von Willebrand) y la glicoproteína Ia/VI (interacción con colágeno). Esta primera fase de adhesión va seguida de la liberación de mediadores autocrinos y paracrinos por parte de las propias plaquetas y de otras células (hematíes, neutrófilos, células del subendotelio) entre los que se encuentran las principales moléculas proagregantes plaquetarias: la trombina, el tromboxano A2 y el adenosín difosfato. Estas moléculas proagregantes, además de otros efectos, son las que interactúan con sus propios receptores en la superficie plaquetaria: receptores PARs (receptores activados por proteasa) para la trombina, TPa y TPb para el caso del tromboxano A2 y P2Y1 y P2Y12 para el caso del ADP. Todo ello amplifica la respuesta de agregación (unión entre plaquetas) y secre-ción (liberación de mediadores), con la expresión de una integrina de superficie esencial para la adhesión y agregación plaquetaria, llamada integrina aIIbb3 o glicoproteína IIb/IIIa que se considera la vía final común en la activación plaquetaria en la hemostasia primaria, siendo su principal ligando el fibrinógeno (Figura 8).

Alfa Beta Gamma

Adenilato ciclasa

Subunidad aIIbSubunidad b3

NH2

CITOPLASMA

P2Y12

Glicoproteína IIb/IIIa

iAMPc

Gi

FIGURA 8. ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RECEPTOR GPIIB/IIIA Y DEL RECEPTOR P2Y12 Y SU EFECTO INTRACELULAR


Es necesario señalar, finalmente, que la superficie plaquetaria es esencial en la catalización de la cascada de coagulación, siendo el soporte necesario para que se realice correctamente la síntesis de los polímeros de fibrina insolubles que finalizarán con la formación del trombo.

Si bien este módulo está dedicado a los fármacos que bloquean la acción de la glicoproteína IIb/IIIa y del receptor P2Y12, ya se han desarrollado fármacos antiplaquetarios que bloquean recep-tores de trombina, en concreto vorapaxar que bloquea el receptor activado por proteasas PAR-1.

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa

Este grupo farmacológico comparte su mecanismo de acción, el bloqueo de la vía final co-mún de la adhesión/agregación plaquetaria, la integrina de superficie plaquetaria αIIbβ3 o glicoproteína IIb/IIIa. Sin embargo, la estructura molecular y alguna de sus características farmacológicas hacen que sean diferentes entre sí 50 (Tabla 3).

Abciximab Tirofibán Eptifibatide

Peso molecular (D) 47 615 495 800

Molécula Anticuerpo monocolonal Derivado de la tirosina Heptapéptido

Selectividad receptor

GP IIb/IIIa +++ +++ +++

Vitronectina ++ + 0

MAC-1 (leucocitos) ++ 0 0

Aclaramiento Unión plaquetaProteólisis fármaco libre

Renal (60-70%) y hepática (20-30%) Renal (98%)

Vida media

Plasma 20-30 min 1,5-2,0 h 2-3 h

Plaquetas 4h - -

Restauración función plaquetaria 72 h 3-4 h 4h

TABLA 3. FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa. PRINCIPALES DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS


• Abciximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico de origen murino, llamado c7E3 Fab. Mediante técnicas de biología molecular, se construye un anticuerpo mixto en el que la zona variable de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo es de origen murino y las zonas constantes (incluido el fragmento Fc) es de origen humano (Figura 9). Con ello, se reduce, aunque no se elimina completamente, la inmunogenicidad de la molécula funda-mentalmente mediada por la zona Fc del anticuerpo, manteniendo su especificidad. Adicio-nalmente, abciximab puede bloquear otros receptores como la vitronectina en la superficie de las células vasculares o el receptor MAC-1 activado en los leucocitos, cuya importancia clínica es debatida.

• Eptifibatide. Es un pequeño péptido cíclico de 7 aminoácidos, con capacidad de bloquear la glicoproteína IIb/IIIa de forma reversible. Presenta la secuencia KGD de aminoácidos lisina/glicina/aspartato supuestamente es más específica para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa que la secuencia RGD (arginina/glicina/aspartato) utiizada por abciximab y tirofibán. A ele-vadas concentraciones también es capaz de unirse a vitronectina.

• Tirofibán. Es una pequeña molécula no peptídica derivada de tirosina, cuya unión al recep-tor se realiza a través de la secuencia peptídica RGD.

Se sospecha que el lugar de unión a la glicoproteína IIb/IIIa de abciximab es diferente al de eptifibatide y tirofibán puesto que una concentración elevada de fibrinógeno antagoniza la inhibición competitiva que inducen las pequeñas moléculas (eptifibatide y tirifibán) y esto no ocurre en el caso de abciximab.

FIGURA 9. ESTRUCTURA DEL ANTICUERPO MONOCLONAL QUIMÉRICO ABCIXIMAB


• Efectos

Todos ellos poseen una potente acción antiagregante que es rápida desde el inicio del tratamiento. Se considera que un bloqueo de >80% del número de receptores consigue una antiagregación completa, y que esta se recupera cuando el número de receptores ocupados baja de este umbral. Es por ello, que la función plaquetaria puede considerarse como norma-lizada unas horas después de la suspensión del tratamiento (entre 4 horas para eptifibatide y 8-12 horas para tirofibán y abciximab) a pesar de que es posible detectar moléculas adheridas al receptor incluso semanas después de terminar el tratamiento con abciximab.

• Metabolismo

La vía de eliminación principal es la renal (50-60%), lo que reduce el aclaramiento de las moléculas en caso de insuficiencia renal, obligando al ajuste de dosis en el caso de tirofibán y eptifibatide. Para el eptifibatide con aclaramientos de creatinina entre 30-50 ml/min, se recomienda reducir un 50% la dosis de la perfusión intravenosa, sin modificar el bolo intrave-noso y se recomienda no administrar por debajo de aclaramientos de 30 ml/min. En el caso de tirofibán, se recomienda reducir la dosis del fármaco al 50% con aclaramientos inferiores a 30 ml/min. Abciximab es metabolizado mediante proteólisis y son los productos obtenidos del anticuerpo los que se eliminan vía renal, por lo que no se recomienda el ajuste de dosis en caso de deterioro de la función renal.

• Reacciones adversas y efectos secundarios

Las reacciones adversas y los efectos secundarios esperados en este grupo pueden dividirse en 2 grandes grupos: hemorrágicos (los más frecuentes) y no hemorrágicos, siendo éstos a su vez específicos y no específicos.

Como fármacos antiagregantes el efecto colateral esperado más frecuente es la hemorragia que puede aparecer en cualquier órgano durante su administración, pero que es más frecuente que sea gastrointestinal o en la zona de punción de pruebas invasivas. Este hecho se ve poten-ciado por el tratamiento antitrombótico concomitante que suelen llevar estos pacientes.

Las reacciones adversas no hemorrágicas son inespecíficas (cefalea, dolor lumbar, vómi-tos…) y específicas, como la trombocitopenia, que se detecta en un 5-7% de los casos (es necesaria su vigilancia durante el tratamiento).

Un efecto exclusivo del abciximab es la inmunogenicidad que ocurre en 5-6% de los pa-cientes, generalmente con títulos de anticuerpos bajos (la modificación de la molécula pre-tende evitar éste fenómeno, ver arriba). Ello puede ocasionar la aparición de reacciones de hipersensibilidad en ocasiones graves (shock anafiláctico) en pacientes que han sido expues-tos previamente al fármaco.


• Aplicación clínica

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST

Existen numerosos ensayos clínicos en los que se evalúa la utilidad clínica de estos fármacos en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. En general, han sido rea-lizados antes de la introducción de las nuevas estrategias de tratamiento del síndrome coronario agudo y de la aparición de nuevos antiagregantes con eficacia clínica vía oral. Por lo tanto, la apli-cabilidad clínica de las conclusiones de estos estudios en la cardiología actual es discutible.

La inhibición de la función plaquetaria que inducen se traduce en un beneficio clínico a me-dio plazo (30 días) cuando el objetivo de análisis combinado es muerte e infarto de miocardio a expensas de una reducción de la incidencia de infarto de miocardio, mayor si la estrategia de tratamiento es invasiva y en pacientes con elevación de los niveles de troponina51.

Estos resultados en estudios individuales son concordantes con los resultados de los metaanáli-sis52. Sin embargo, los resultados entre los diferentes ensayos clínicos no son consistentes, incluso con un incremento de eventos comparados con placebo53.

El efecto clínico de este grupo farmacológico en esta patología se muestra en la Figura 10. A pesar de un mecanismo de acción similar, existen diferencias en la eficacia clínica entre ellos54 motivadas, aparentemente, por el grado de inhibición de la función plaquetaria alcanzada. Además, el efecto puede ser diferente según el sexo (perjuicio en mujeres) y la administración oral a largo plazo puede ser incluso perjudicial55 y la administración previa a la revascularización percutánea únicamente parece reducir marginalmente la necesidad de coronariografía urgente, con un in-cremento significativo del 40-45% en la incidencia de hemorragia sin ningún beneficio clínico a la administración diferida en el momento del cateterismo56,57.

Por todo ello, este grupo farmacológico no debería ser de primera línea en la antiagregación de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

En consecuencia, la utilización de este tipo de fármacos en la práctica clínica habitual está res-tringido a escenarios clínicos muy concretos.

Las guías internacionales para el tratamiento de esta patología no recomiendan su uso sistemá-tico y en el caso de indicarlos, que sea previo a intervencionismo coronario percutáneo, quedando excluidos todos los pacientes en los que se decida una estrategia de tratamiento conservadora.

La utilización de este tipo de fármacos en la práctica clínica habitual está restringido

a escenarios clínicos muy concretos


Se recomienda su uso en aquellos pacientes que, aun estando con doble terapia antiagre-gante, la angioplastia sea de riesgo por tener la lesión un alto contenido trombótico siempre con detección de daño miocárdico en la analítica y con una estimación de riesgo hemorrágico bajo (indicación IIA en guías europeas y IIB en americanas)58,59. Únicamente se utilizarían pre intervencionismo si no se ha realizado precarga con fármacos bloqueantes del receptor P2Y12 (indicación IIA en guías europeas)59.

Infarto agudo de miocardio con elevación del ST

La mayoría de la información obtenida del uso de este grupo farmacológico en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST es anterior al uso de la doble antiagregación y a los nuevos fármacos antiagregantes vía oral.

La base teórica sobre la que se sustenta su utilización en este contexto clínico es la facili-tación de la angioplastia, la reducción de la embolización distal una vez abierta la arteria responsable del infarto, con la consiguiente mejor reperfusión tisular y la mayor recupe-ración funcional miocárdica y un efecto beneficioso en el daño tisular por la acción sobre la vitronectina y MAC-1 para el caso del abciximab.

Su uso concomitante con el tratamiento fibrinolítico, administrado generalmente a dosis inferiores a las habituales, no se traduce en un beneficio clínico, detectándose un incremen-to en la tasa de hemorragia, motivo por el cual esta estrategia de tratamiento no tiene sentido clínico60.

Ningún estudio individual realizado en pacientes sometidos a angioplastia primaria muestra una reducción de la mortalidad o de la tasa de reinfarto con la utilización de abciximab61,62. El efecto clínico conseguido está en una reducción en la necesidad de nueva revascularización de la arteria responsable en el seguimiento. Los metaanálisis muestran una significativa y ligera reducción de estos objetivos (muerte y reinfarto) de análisis60.

La administración precoz (en ambulancia o sala de urgencias) de abciximab se asocia a un incremento de arterias con flujo (clasificación TIMI 2-3, es decir flujo presente) en el momento de la angioplastia, sin que esto se traduzca en un beneficio clínico en el seguimiento63. Ello dio lugar al concepto de angioplastia facilitada: el uso precoz de GP-inh produciría un mayor porcentaje de arterias permeables en el momento de la angioplastia lo que facilitaría el pro-cedimiento. Sin embargo, ensayos a gran escala posteriores en los que se incluyeron asocia-ciones de fibrinolíticos y abciximab no consiguieron demostrar un beneficio clínico a pesar de inducir una mayor recanzalización de la arteria responsable del infarto63.

El fracaso en demostrar un beneficio clínico, junto con el beneficio teórico, ha llevado a en-sayar la administración intracoronaria de abciximab, que no ha mostrado ser más eficaz que la administración intravenosa64,65.


Sistemáticamente, la utilización de este grupo farmacológico se asocia a un incremento en la tasa de hemorragia, motivo por el cual la evaluación del riesgo hemorrágico del paciente de acuerdo con las escalas validadas clínicamente es esencial.

Los consensos internacionales recomiendan hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el contexto de infarto de miocardio con elevación del ST tengan un uso restringido a pacientes en los que, en el momento de la angioplastia:

- Se detecte un gran contenido trombótico

- El resultado postangioplastia muestre una mala perfusión tisular con embolización dis-tal (no-reflow).

- No pueda garantizarse una dosis de carga adecuada de un fármaco bloqueante de los receptores plaquetarios P2Y12 (recomendación y evidencia IIA)66,67.

Conclusión

• La eficacia modesta e inconsistente, la dependencia del nivel de antiagregación consegui-do, el efecto diferente según el sexo, el incremento de la mortalidad cuando se administran vía oral y el incremento en la tasa de hemorragia y la mayor eficacia en la antiagregación con nuevos fármacos hace que este grupo farmacológico sea utilizado con frecuencia de-creciente para el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo.

• Es posible que en un subgrupo específico de pacientes (diabéticos, pacientes con resisten-cia insulínica), este grupo de fármacos pueda garantizar una adecuada antiagregación que, por otros medios, sea difícil de conseguir68.

Los consensos internacionales recomiendan hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el contexto de infarto de miocardio con elevación del ST tengan un uso restringido


Nuevos fármacos bloqueantes del receptor plaquetario P2Y12

La aparición de estos fármacos que, como clopidogrel, bloquean el receptor plaquetario P2Y12 activado por ADP, ha supuesto un gran avance en el tratamiento farmacológico de la cardiopatía isquémica (Tabla 4).

• Prasugrel. Es una tienopiridina, por lo tanto, pertenece al mismo grupo farmacológico que clopidogrel que es el fármaco con el que se compara. Es un profármaco que precisa con-versión hasta su metabolito activo. En esta metabolización participan esterasas y, en un segundo tiempo, la familia de enzimas del citocromo P450 (Figura 10).

Su metabolismo, por tanto, es menos dependiente del citocromo P450 que clopidogrel, lo que permite una obtención más rápida del metabolito activo a una concentración mayor que clopidogrel (Figura 11).

De este hecho se derivan consecuencias prácticas de gran importancia:

- Prasugrel es más rápido y eficaz antiagregante que clopidogrel.

- El metabolismo de prasugrel depende menos del citocromo P450 y, por lo tanto, de sus polimorfismos genéticos.

- La variabilidad de la respuesta individual es mucho menor con una reducción del nú-mero de pacientes resistentes a la acción antiagregante.

• Ticagrelor. Pertenece a una nueva clase de fármacos antiagregantes, los derivados del ciclopentil-triazolo-pirimidina (CPTP). No se trata, por tanto, de una tienopiridina. No es un profármaco, por lo tanto, no precisa conversión previa. En su unión al receptor P2Y12 no compite con ADP, hecho que sugiere que su unión al receptor es diferente de la zona de unión del ADP. La unión es reversible, lo cual puede tener teóricas ventajas clínicas. Su vida media es inferior a prasugrel y clopidogrel, motivo por el cual es necesaria una administra-ción cada 12 horas.

Ticagrelor, además, inhibe la captación celular de adenosina a través del bloqueo de un transportador de membrana (probablemente ENT1), lo cual induce un incremento en la concentración extracelular de adenosina. Este mecanismo adicional de acción puede teóri-camente tener efectos potencialmente beneficiosos, entre otros una acción antiagregante adicional69.


Composición Profármaco Administración Inhibición P2Y12 Vida media Excreción Otros

Clopidogrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 8 h (metabolito) Renal y hepática

Prasugrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 4 h (metabolito) Renal

Ticagrelor Ciclopentil-triazolo-pirimidina No Oral Reversible 12 h Hepática Metabolito activo

de igual potencia

Cangrelor Análogo ATP No Intravenosa Reversible 5-10 min Metabolismo

*1 *2 - *8 *17

*1 Extensivos Intermedios Rápidos

*2 - *8 Pobres Desconocidos

*17 Ultrarápidos

TABLA 4. FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES P2Y12. PRINCIPALES DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS

FIGURA 10. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA GENERAL DEL EFECTO CLÍNICO DE LOS BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa. ENMARCADOS LOS EVENTOS CLÍNICOS COMBINADOS SOBRE LOS QUE SE HA DEMOSTRADO BENEFICIO

FIGURA 11. POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL CITOCROMO P450 2C19 Y SU CLASIFICACIÓN SEGÚN LA CAPACIDAD METABOLIZADORA DE CLOPIDOGREL

↑ HEMORRAGIA

*1 *2 - *8 *17

Inhibidores de la Gp-IIb/IIIa

Estabilización de la placa

↓ Isquemia recurrente

Normal Pérdida de función Portadores

Ganancia función Portadores

↓ Infarto de miocardio

↓ Mortalidad

↓ Necesidad de revascularización


Aunque fuera del objetivo del capítulo, hay que nombrar otro bloqueante del receptor P2Y12 por sus peculiaridades. Se trata de un análogo de adenosín trifosfato (ATP) que produce una inhibición del receptor reversible, teniendo una vida media plasmática muy corta (3-6 minutos) y que se administra vía intravenosa, el cangrelor.

• Potencia farmacológica y eficacia terapeútica

Los nuevos fármacos antiagregantes (prasugrel y ticagrelor) no poseen, en contra de la opi-nión generalizada, una mayor potencia farmacológica que clopidogrel, su fármaco de referen-cia. A dosis equimolares de sus metabolitos activos, la capacidad antiagregante es similar70. Su perfil favorable respecto a clopidogrel reside en su farmacocinética y farmacodinámica. Como ya se ha comentado con anterioridad, se alcanzan concentraciones plasmáticas efica-ces más rápido y el efecto antiagregante es mayor. Un porcentaje elevado de pacientes some-tidos a tratamiento con clopidogrel, estimado entre un 30-40% son resistentes a la acción del fármaco71. La mayor eficacia terapéutica de estos fármacos parece residir en reclutar un ele-vado número de pacientes que no responden adecuadamente a clopidogrel, incrementando el número de pacientes que obtienen beneficio y también incrementando el riesgo hemorrágico.

• Importancia de una adecuada antiagregación

Numerosos estudios han evaluado el impacto del nivel de antiagregación tras revasculari-zación percutánea. Una reactividad plaquetaria elevada se asocia a un incremento en los eventos cardiovasculares en el seguimiento: muerte, infarto y trombosis del stent72. Se con-sidera que un valor entre 230 y 240 de unidades de reactividad plaquetaria, determinadas mediante el aparato VerifyNow, discrimina a los pacientes en 2 grupos: uno de mayor y otro de menor riesgo de eventos. Si bien esto es cierto, es necesario señalar que:

• El valor predictivo positivo de esta prueba es bajo (aproximadamente un 12%).

• El valor predictivo negativo es alto, para una tasa de eventos en el seguimiento de aproxi-madamente un 10% y que su poder de discriminación es modesto (estadístico C de 0,6)72.

Por ello, este tipo de test no se aplica de forma generalizada a pacientes revascularizados, teniendo en cuenta además que la terapia guiada por el resultado de los test de agregación plaquetaria no ha demostrado un claro beneficio clínico en ensayos realizados con este ob-jetivo. Sin embargo, teniendo en cuenta la importancia de una correcta antiagregación tras revascularización percutánea y teniendo fármacos que garantizan un elevado porcentaje de pacientes con antiagregación correcta, parece razonable, salvo contraindicación, la utilización de los nuevos antiagregantes en detrimento de clopidogrel.


Polimorfismos del citocromo P450

Los polimorfismos del citocromo P450 son muy frecuentes en la población general. Se calcula que un 30% de la población (más en la raza negra y en asiáticos) es portadora de mu-taciones que modifican la función de algunas subunidades del citocromo P450. El análisis de este fenómeno ha revelado información crucial para la decisión del tratamiento antiagregante en pacientes con síndrome coronario agudo. Como se ha señalado anteriormente, clopidogrel y prasugrel son profármacos que precisan metabolización por el citocromo P450 para que se produzca el metabolito activo. Esta transformación es en 2 pasos, para el caso del clopidogrel y en 1 paso, para el caso de prasugrel. El metabolismo de clopidogrel es más dependiente del citocromo P450 y, por lo tanto, más susceptible a los cambios genéticos que modifican la actividad del citocromo. Sin embargo, la amplia variabilidad en la respuesta a clopidogrel es sólo parcialmente explicada por las variaciones genéticas en el citocromo P450, estimándose esta explicación en aproximadamente un 12%71.

Los polimorfismos del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) pueden aparecer con alelos que in-ducen pérdida de función o ganancia de función (Figura 12). Una pérdida de función se asocia a una menor concentración del metabolito de clopidogrel en sangre y, en consecuencia, a una menor eficacia antiagregante73. Por el contrario, aquellos individuos que son metabolizadores extensivos o ultrametabolizadores tienen concentraciones elevadas del metabolito, con una actividad antiagregante mayor73. Clínicamente este hecho se traduce en una menor eficacia clínica, si el paciente es portador de alelos que inducen pérdida en la capacidad de metabo-lización y un incremento en la tasa de hemorragia cuando es un metabolizador extensivo, es decir, es portador de alelos que inducen un incremento en la función74.

De todo ello parece deducirse que el menor beneficio clínico obtenido en los ensayos clí-nicos con clopidogrel respecto a los nuevos fármacos prasugrel y ticagrelor, está mediado por su menor eficacia antiagregante y por la gran variabilidad en la respuesta.

Este hecho está en consonancia con la idea de que una adecuada antiagregación está aso-ciada a una reducción de eventos como se ha señalado con anterioridad. Por el contrario, cuando la eficacia antiagregante es muy elevada (el paciente es un metabolizador extensivo de clopidogrel), se produce un incremento en la tasa de hemorragia que explicaría el incre-mento en el sangrado cuando se consigue una adecuada antiagregación. Por tanto, las dife-

El 30% de la población porta mutaciones para la función de algunas subunidades del citocromo P450


rencias encontradas entre los diferentes productos no parecen ser debidas a las diferencias en la potencia farmacológica del producto, que son prácticamente inexistentes como ya se ha señalado, sino a la mayor eficacia antiagregante de los nuevos fármacos. Cuando se “garan-tiza” una adecuada antiagregación con clopidogrel encontramos resultados paralelos al uso de prasugrel o de ticagrelor. Esta idea parece confirmarse cuando se analiza por quintiles la respuesta al clopidogrel tras revascularización percutánea75.

• Eficacia clínica

La eficacia clínica de los 2 fármacos antiagregantes se ha demostrado en comparación con clopidogrel en ensayos clínicos que incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo tanto con elevación como con descenso del ST, si se sigue una estrategia de tratamiento invasiva precoz y no en tratamiento exclusivamente farmacológico.

Prasugrel reduce el objetivo de análisis mortalidad, infarto y accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome coronario agudo (tanto elevación como descenso del ST) some-tidos a tratamiento revascularizador en un seguimiento mediano de 14,5 meses. El beneficio, como parece razonable, se centra en la reducción de eventos trombóticos (infarto de miocar-dio). El beneficio, en términos absolutos, parece ser superior en el grupo de pacientes dia-béticos y en el grupo de pacientes sometidos a angioplastia primaria. La información clínica

FIGURA 12. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL METABOLISMO DE PRASUGREL EN COMPARACIÓN CON CLOPIDOGREL

CLOPIDOGREL

PRASUGREL

CYP2C19CYP1A2CYP2B6

Esterasas

CYP3A4CYP2B16CYP2C9

CYP2C19

CYP3A4CYP2B6CYP2C9

CYP2C19

Clopidogrel tiolactona(2-Oxo-clopidogrel)

Prasugrel tiolactona(R-95913I)

Metabolito ACTIVOClopidogrel

Metabolito ACTIVOPrasugrel


de prasugrel aporta además otros interesantes datos. Analizando el subgrupo de pacientes con accidente cerebrovascular previo (incluido el accidente isquémico transitorio), existe un perjuicio del tratamiento cuando se analiza el beneficio clínico neto (suma del objetivo de análisis primario y hemorragia mayor no asociada a cirugía de revascularización coronaria). Los pacientes con edad ≥75 años y los que pesan <60 kg no tuvieron un beneficio clínico neto76.

Ticagrelor, en comparación con clopidogrel, también mejora el mismo objetivo primario de análisis en un seguimiento mediano de 277 días77. Dos efectos colaterales son caracterís-ticos de ticagrelor, una sensación de disnea no relacionada con patología pulmonar previa y pausas cardiacas mayores de 3 segundos que no incrementan la necesidad de implantación de marcapasos. Se han relacionado con la capacidad de bloqueo de la captación de adenosi-na. Existen diferencias entre los 2 trabajos que han dado lugar a multitud de debates sobre cuál debería ser el fármaco a elegir, pero no existen estudios comparativos prasugrel versus ticagrelor que permitan dar una respuesta definitiva a esta pregunta. Ninguno de estos fár-macos se ha estudiado conjuntamente con fibrinolíticos.

Las guías europeas de práctica clínica recomiendan el uso de prasugrel o ticagrelor en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST antes que clopidogrel (indicación IA)59. Ticagre-lor, independientemente de la estrategia de tratamiento adoptada y de si el paciente recibía previamente o no clopidogrel (IB), y prasugrel, en aquellos pacientes que no recibían clopido-grel con anatomía coronaria conocida, especialmente diabéticos y si el riesgo de hemorragia no es alto (IB)59. Sin embargo, las guías americanas excluyen prasugrel de las recomendacio-nes en pacientes con esta patología, optando por clopidogrel o ticagrelor58.

En pacientes con síndrome coronario agudo y elevación del ST, las guías de actuación clínica europeas recomiendan ticagrelor o prasugrel (IB), exceptuando el caso de prasugrel en los pacientes con accidente cerebrovascular previo o mayores de 75 años. Solamente se reco-mienda clopidogrel en caso de no disponer de uno de estos dos fármacos67.

Las guías americanas recomiendan con igual nivel de evidencia clopidogrel, prasugrel y ti-cagrelor (indicación IB), contraindicando el uso de prasugrel si hay accidente cerebrovascular previo (indicación III)66.

Eficacia en pretratamiento

Dos ensayos clínicos analizan el tratamiento con prasugrel y con ticagrelor antes de la rea-lización de la coronariografía y la decisión terapéutica oportuna. La justificación teórica de los 2 ensayos se basa en las dudas sobre el efecto beneficioso del pretratamiento con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo.


• En el escenario clínico del síndrome coronario agudo sin elevación del ST, el pretratamien-to con prasugrel (30 mg) antes de la realización de la coronariografía no se asoció a ningún beneficio clínico a los 7 días, detectándose un incremento en el riesgo de hemorragias mayores y menores78. Este hecho se constató igualmente en el subgrupo de pacientes que fueron sometidos a intervencionismo percutáneo, aproximadamente un 69% de la muestra total79. Es necesario señalar que un 24% de los pacientes incluidos en el estudio tenían una escala GRACE de riesgo ≥140 en el grupo pretratamiento y que la escala de riesgo CRU-SADE mediana era de 34,0. Por tanto, un elevado porcentaje de pacientes incluidos no se considerarían a priori como alto riesgo, siendo su riesgo hemorrágico moderado/alto. Asi-mismo, el tiempo desde la administración del fármaco a la coronariografía fue corto, algo superior a 4 horas.

• El pretratamiento con ticagrelor (180 mg) se ensayó en pacientes con infarto y elevación del segmento ST, con un objetivo angiográfico y electrocardiográfico en el momento de realizar la angioplastia primaria: resolución del segmento ST igual o superior al 70% y permeabili-dad de la arteria TIMI 3. No se encontraron diferencias en el objetivo de análisis entre los 2 grupos, aunque sí una tendencia a beneficio del pretratamiento a la hora de realización de la angioplastia. Nuevamente, los tiempos de actuación fueron extraordinariamente cortos, con un retraso mediano desde la aleatorización hasta la angiografía de 48 minutos y entre las 2 dosis de carga de 31 minutos. En el ensayo se encontró una interacción significativa entre el efecto del ticagrelor y la administración de morfina, de manera que se detectó un beneficio en el grupo de pacientes a los que no se administró morfina. No se encontraron diferencias entre los grupos en las tasas de hemorragia80.

Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos apoyan la no utilización de estos antia-gregantes previos a la realización del cateterismo cardiaco. Sin embargo, estudios previos realizados con clopidogrel muestran que el beneficio del pretratamiento podría estar circuns-crito al grupo de pacientes con mayor riesgo (p. ej. no hay evidencia de beneficio en pacientes estables81) y con un tiempo de retraso mayor a 6 horas desde el inicio del tratamiento hasta la coronariografía82. En la práctica clínica habitual, parece razonable el pretratamiento en pacientes con elevado riesgo isquémico, bajo riesgo hemorrágico y a los que se va a realizar un cateterismo con un retraso >6 horas. El papel del cangrelor en estas estrategias de trata-miento es todavía discutido.

Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos apoyan la no utilización de estos antiagregantes previos a la realización del cateterismo cardiaco


Recientemente, se ha demostrado un beneficio clínico del tratamiento con ticagrelor a dosis de 60 y 90 mg cada 12 horas añadida a AAS en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio (1 a 3 años previos), con criterios de riesgo adicionales que fueron seguidos du-rante una mediana de tiempo de 33 meses83.

Eficacia en pacientes con accidente cerebrovascular previo

Este grupo de pacientes es de especial interés por tratarse de un grupo de alto riesgo de eventos en el seguimiento, tanto de muerte, infarto o nuevo accidente cerebrovascular y están expuestos, bajo tratamiento antiagregante, a un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal.

El estudio TRITON alertó de un perjuicio neto de tratamiento con prasugrel, lo que llevó a la contraindicación de este tratamiento en estos pacientes.

Existe la duda sobre si una antiagregación correcta con otros fármacos antiagregantes pue-de tranquilizar al médico sobre el riesgo incrementado de eventos hemorrágicos intracranea-les en este subgrupo.

El estudio PLATO con ticagrelor84, en un análisis de subgrupos no preespecificado que abar-ca aproximadamente el 6% de la muestra total, con notables desequilibrios entre grupos, mostraron una reducción de eventos isquémicos similar al del estudio general, con una tasa de hemorragia intracraneal baja en los 2 grupos clopidogrel y ticagrelor, sin diferencias sig-nificativas entre ellos. Sin embargo, las evidentes limitaciones metodológicas no calman la inquietud sobre un incremento de hemorragia intracraneal en este subgrupo. Más aún, si se tiene en cuenta que otros antiagregantes inducen también un incremento de hemorragia in-tracraneal en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular85.

Por tanto, este subgrupo de pacientes es especialmente dificultoso en su tratamiento y la elección del mismo debe ser especialmente cuidadosa, atendiendo a un incremento del ries-go de hemorragia intracraneal con las importantes consecuencias clínicas que puede tener.

• Efectos colaterales y reacciones adversas

El incremento en el riesgo de hemorragia mayor y menor con el uso de estos fármacos ha sido objeto de intenso debate, más teniendo en cuenta que la aparición de un evento hemo-rrágico induce un incremento de evento cardiovascular. Como se ha señalado anteriormente, la potencia farmacológica de prasugrel y ticagrelor son similares a las de clopidogrel70, motivo por el cual el incremento de hemorragia podría estar ocasionado por alguna característica intrínseca del fármaco.


Sin embargo, el incremento en el riesgo de hemorragia es un hecho documentado desde el inicio de la terapia antiplaquetaria dual: una mayor antiagregación induce un incremento en el riesgo de hemorragia. Más aún, cuando los pacientes bajo tratamiento con clopidogrel se subdividen según sean buenos o malos respondedores a la acción antiagregante, el grupo de respondedores tiene un incremento en el riesgo de hemorragia respecto a los no respondedores (Tabla 5).

Ya se ha señalado con anterioridad que la amplia exposición al metabolito activo de clopi-dogrel según los polimorfismos del citocromo P450, incrementaba el riesgo de hemorragia. Parece, por tanto, razonable pensar que el incremento en el riesgo de hemorragia en los pa-cientes con una antiagregación eficaz (bien por el uso de estos fármacos o por una adecuada respuesta al clopidogrel) va asociado al reclutamiento de un numeroso grupo de pacientes que no responde correctamente al clopidogrel, lo cual incrementa el número de pacientes en riesgo y en consecuencia el número de hemorragias.

Es, por tanto, imprescindible encontrar un equilibrio entre la eficacia necesaria para re-ducir el riesgo isquémico del paciente en el seguimiento y el incremento del riesgo de he-morragia que sucederá, aparentemente, siempre que el paciente esté bien antiagregado. Si la antiagregación es necesaria porque reduce el número de eventos cardiovasculares en el seguimiento, no parece razonable dar un fármaco con el que existen dudas sobre si mantendrá correctamente antiagregado al paciente con el argumento de que el riesgo de hemorragia es menor, porque probablemente el paciente sin riesgo hemorrágico tampoco esté antiagregado correctamente. Este hecho hay que tenerlo en cuenta a la hora de decidir la estrategia de tratamiento del paciente.

TABLA 5. INCIDENCIA DE HEMORRAGIAS EN ESTUDIOS REALIZADOS CON CLOPIDOGREL, PRASUGREL Y TICAGRELOR

Clopidogrel (*no respondedor)

Clopidogrel (respondedor) Placebo Prasugrel Ticagrelor Incremento

CURE86 (N=6259)

Mayor (%) 3,7 2,7 37

Menor (%) 5,1 2,4 113

TRITON76 (N=13 608)

Mayor (%) 1,8 2,4 33

Menor (%) 2,0 2,6 30

PLATO77(N=18 624)

Mayor (%) 2,2 2,8 27

Sibbing75 (N=1608)

Mayor (%) 1,3 0,7 46

Menor (%) 3,1 2,4 29


Dos reacciones adversas son características de ticagrelor y, probablemente, estén media-das por su capacidad de bloqueo de captación de adenosina. Un porcentaje entre un 10-15% de pacientes tratados experimentan una sensación de disnea que raramente obliga a retirar el tratamiento y que, en principio, no tiene relación con la presencia de enfermedad pulmo-nar previa. El tratamiento con ticagrelor puede inducir, asimismo, bradicardia, con pausas ventriculares que superan los 3 segundos en un porcentaje superior a los pacientes tratados con clopidogrel. También se ha relacionado este efecto con la inhibición de la recaptación de adenosina. Raramente es necesaria la implantación de marcapasos por este motivo.

CONCLUSIONES

• El tratamiento antiagregante es esencial en el tratamiento del paciente con enfermedad coronaria.

• El desarrollo de nuevos fármacos más eficaces y con diferentes modos de acción conlleva una reducción de eventos trombóticos, pero expone al paciente a un mayor riesgo hemorrá-gico. Es necesario una estimación del balance riesgo/beneficio en el momento de decidir la mejor estrategia de tratamiento, conocer las limitaciones de cada uno de los fármacos disponibles valorar la duración de la terapia antiagregante.

• Es posible que el beneficio clínico, y también el perjuicio hemorrágico, observado con los nuevos antiagregantes no tenga que ver específicamente con la molécula ni con el meca-nismo de acción similar en los fármacos aquí analizados, más bien con un mayor número de pacientes correctamente antiagregados en el momento de iniciar el tratamiento.


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ANTICOAGULANTES CLÁSICOS

Es importante recordar la cascada de la coagulación, así como el lugar donde actúan los diferentes fármacos anticoagulantes. Hay anticoagulantes de administración parenteral o de administración oral (Figura 1).

ANTICOAGULANTES

Dr. Juan Carlos SoutoDr. Fernando Arribas

Dr. Juanjo Gómez DoblasDr. Xavier García-Moll

Dr. Iñaki Lekuona

FIGURA 1. DIANA DE LOS ANTICOAGULANTES

TF/VIIa

Xa

IIa

X IX

IXa

AT

AT

AT

FondaparinuxRivaroxabánApixabánEdoxabánBetrixabán

DabigatránAZD 0837

HBPM

HNF

Va

II

VIIIa

PARENTAL INDIRECTOORAL DIRECTO

Fibrinógeno

Los AVK inhiben la síntesis hepática de varios factores de la coagulación

HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; AT: antitrombina; AVK: antagonistas vitamina K

Fibrina

5.25.2

Adaptado de Weitz et al. 2005. Weitz et al. 2008.


Heparinas no fraccionadas

• Estructura y mecanismos de acción

La heparina es un mucopolisacárido altamente sulfatado presente en un gran número de tejidos, como pulmón, hígado e intestino. Su peso molecular varía entre 3000 y 30 000 Da, con una media de 15 000 Da, que corresponde a una cadena de, aproximadamente, 45 sacáridos.

El efecto de la heparina está mediado por su interacción con la antitrombina (AT). Las he-parinas contienen secuencias específicas de cinco sacáridos, denominadas “pentasacáridos esenciales”, que se unen a una región de la antitrombina cargada positivamente por su com-posición de residuos lisina. Al producirse esta unión, se produce un cambio conformacional en la antitrombina con la consiguiente exposición de su centro activo. De esta manera, la an-titrombina aumenta su eficacia como inhibidora de diferentes proteínas relacionadas con la coagulación. Los factores más sensibles al complejo heparina-antitrombina son el factor IIa (trombina) y el factor Xa, siendo la trombina diez veces más sensible que el factor Xa. Dicho complejo también es capaz de inhibir los factores IXa, XIa y XIIa, aunque con menor eficacia.

La unión del complejo heparina-antitrombina es reversible, por lo que la molécula de hepa-rina puede ser reutilizada varias veces.

Cabe destacar que la unión a la trombina por el complejo heparina-antitrombina precisa de una cadena de heparina con más de 18 sacáridos. Este hecho explica que las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), al contrario que las heparinas no fraccionadas (HNF), tienen mayor preferencia para inhibir el factor Xa que la trombina.

Las HNF, mediante la inactivación indirecta de la trombina y del factor Xa, previenen la for-mación de fibrina e inhiben la activación de plaquetas inducida por trombina.

In vitro, la heparina es capaz de unirse a las plaquetas y, en función de las condiciones expe-rimentales, inducir o inhibir la agregación plaquetar1,2. Además, la interacción de la heparina con las plaquetas y las células endoteliales puede facilitar el sangrado por mecanismos inde-pendientes de su efecto anticoagulante3.

Como otros efectos adicionales de la heparina, es preciso destacar la disminución de la proliferación del músculo liso vascular (efecto antiangiogénico) y la activación de los os-teoclastos (efecto osteopénico) (Tabla 1).

La unión del complejo heparina-antitrombina es reversible


• Farmacocinética

La administración de la HNF es vía intravenosa en infusión continua o vía subcutánea. La administración subcutánea tiene una menor biodisponibilidad, por lo que requiere una mayor dosis para conseguir el mismo efecto.

Las heparinas se unen a diferentes proteínas plasmáticas y a ciertos receptores celulares (células endoteliales y macrófagos) que disminuyen su actividad anticoagulante. Este fenó-meno explica la variabilidad de la respuesta anticoagulante al tratamiento con heparina y el fenómeno conocido como “resistencia a la heparina”, del que se hablará más adelante.

La heparina se elimina a través de dos mecanismos: uno rápido, dependiente de su unión a las células endoteliales y macrófagos, y otro más lento, básicamente renal. Con las dosis usadas para tratar el tromboembolismo venoso, la heparina se elimina básicamente por la vía rápida. A medida que se aumentan las dosis, la vía de eliminación lenta o renal cobra mayor importancia.

Por esta razón, la respuesta anticoagulante y la vida media de la heparina no se correspon-den de manera lineal con la dosis administrada cuando esta es elevada. Por ejemplo: un bolo intravenoso (iv) de 25 unidades/kg tiene una vida media de 30 minutos; un bolo iv de 100 uni-dades/kg tiene una vida media de 60 minutos y un bolo iv de 400 unidades/kg tiene una vida media de 150 minutos (Figura 2).

TABLA 1. EFECTOS ASOCIADOS A LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS

Efectos anticoagulantes Otros efectos

Potenciación antitrombina > inactivación trombina y factor Xa Osteopenia

Inhibición agregación plaquetar Antiangiogénesis

Interacción con células endoteliales Otros


• Dosificación

La dosis inicial depende de la indicación:

- Enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Para el tratamiento de la ETV, es preciso ini-ciar dosis altas.

En un estudio con 400 pacientes con tromboembolismo pulmonar agudo, aquellos que con-siguieron un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en rango terapéutico en las primeras 24 horas, tuvieron una mortalidad intrahospitalaria y en los primeros 30 días, in-ferior4 (Tabla 2).

En otro estudio, se aleatorizaron pacientes en dos grupos: uno en que se administraban dosis ajustadas al peso (bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de infusión continua de 18 unidades/kg/hora) y, otro, en que se administraban dosis fijas (bolo inicial de 5000 unidades seguido de infusión continua de 1000 unidades/hora). En el grupo en que se ajustaron las dosis según el peso, se recibieron dosis más altas de heparina y hubo una tasa de recurren-cia de tromboembolismo venoso inferior5.

Por lo tanto, sería preferible iniciar el tratamiento con heparina ajustando la dosis al peso (p. ej. bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de 20 unidades/kg/hora). Posteriormente, la dosis se debería modificar según los controles de TTPA (ver apartado de Monitorización).

Bajas Terapéuticas Supraterapéuticas

Dosis de heparina

Vida

med

ia p

lasm

átic

a

FIGURA 2. FARMACOCINÉTICA DE LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS

Adaptado y traducido de Hirsch et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physician evidence-based clinical prac-tice guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133 (6 suppl): 141s: 159s


De todos modos, la indicación de las heparinas no fraccionadas en la ETV ha sido desplazada en favor de las heparinas de bajo peso molecular y, actualmente, solo se usan en escenarios concretos (p. ej. insuficiencia renal severa o ETV aguda en paciente con elevado riesgo de hemorragia grave en que se prefiera un tratamiento anticoagulante de vida media corta).

- Síndrome coronario agudo (SCA). La dosis necesaria de heparina para el tratamiento del SCA es inferior a aquella usada para la ETV.

El tratamiento aconsejado para el síndrome coronario agudo sin elevación del ST es un bolo de 60 unidades/kg, seguido de una infusión continua de 12 unidades/kg/hora. Se debe ajustar la dosis según el TTPA. En pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo se administra también un bolo y el resto de la infusión se controla mediante el tiempo de coagulación activado (ACT). Se recomienda un ACT de entre 250 y 350 segundos y, si se administran inhibidores de la GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide o tirofibán), el ACT debe mantenerse entre 200 y 300 segundos.

En caso de pacientes con SCA con elevación del ST en que se realiza fibrinólisis, se em-plea habitualmente la heparina intravenosa antes, durante y después de la fibrinólisis.

TABLA 2. DOSIFICACIÓN Y MONITORIZACION DE HNF

TTPA (en segundos) Ajuste

Ratio TTPA<1,4 Aumentar 4 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA 1,4 - 1,7 Aumentar 2 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA 1,7 - 2,7 Mantener

Ratio TTPA 2,7 - 3,5 Disminuir 2 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA>3,5 Parar infusión durante 1-2 horasDisminuir 4 unidades/Kg/hora

Ejemplo de ajuste de pauta de heparina para un rango de TTPA diana de entre 1,7 - 2,7 (el rango varía según el centro y los reactivos usados para monitorizar TTPA).

La indicación de las heparinas no fraccionadas en la ETV ha sido desplazada en favor de las

heparinas de bajo peso molecular


• Monitorización

La evidencia de ajustar la dosis de heparina a un “rango terapéutico”, para mejorar la efi-cacia y la seguridad, es débil. Un estudio retrospectivo publicado en 1972 sugirió que un ratio de TTPA entre 1,5 y 2,5 se asociaba con un riesgo reducido de recurrencia de ETV6. A partir de este estudio, las guías posteriores aconsejaron este rango, que es el que se ha mantenido hasta nuestros días, pese a que no se ha comprobado en ensayos clínicos posteriores7. Ade-más, la respuesta del TTPA varía según la técnica e instrumentos usados. Se aconseja que el rango de TTPA se ajuste en cada centro según los reactivos y coagulómetros usados.

- Fenómeno de “resistencia a la heparina”. La resistencia a la heparina es aquella situación en la que el paciente requiere dosis muy elevadas de heparina para alcanzar un TTPA en rango terapéutico. Algunos mecanismos relacionados con la resistencia a la heparina son:

- el déficit de antitrombina (genético, asociado a hepatopatía, pérdida urinaria por síndro-me nefrótico, etc.)

- el aclaramiento aumentado de heparina

- el aumento en la concentración de proteínas a las que se une la heparina

- los niveles aumentados de factor VIII o de fibrinógeno8-12.

- algunos fármacos, como la aprotinina o la nitroglicerina13,14.

En las situaciones en que los pacientes requieran altas dosis de heparina, se podría ajustar los niveles según su efecto anti-Xa10.

• Efectos adversos

El principal efecto adverso de la heparina, como el de cualquier tratamiento anticoagulante, es la hemorragia, por lo que se deberá tener especial precaución si se usa en pacientes con elevado riesgo hemorrágico. De todos modos, su vida media corta y la posibilidad de revertir su efecto mediante el sulfato de protamina, hacen que este fármaco pueda ser de elección en ciertas situaciones específicas (p. ej. paciente inestable que pueda requerir intervención quirúrgica urgente o alta posibilidad de hemorragia súbita y grave).

Otro efecto adverso a tener en cuenta es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La heparina es capaz de unirse al factor plaquetar 4 (PF4) de la plaqueta y formar un com-plejo (Tabla 3). Este complejo puede ser reconocido por un anticuerpo tipo IgG. Al unirse el anticuerpo a este complejo, se activa la plaqueta. La plaqueta activada libera diferentes mi-


cropartículas protrombóticas que acaban induciendo generación de trombina de manera des-controlada y daño endotelial directo. Este fenómeno puede desencadenar trombosis venosa o arterial, siendo la venosa más frecuente15.

Además, las plaquetas marcadas con el anticuerpo son secuestradas por los macrófagos esplénicos, con lo que aparece una plaquetopenia. Es importante resaltar que, pese a tratar-se de un fenómeno que cursa con plaquetopenia, causa un estado protrombótico. Este efecto adverso es relativamente frecuente (cerca de un 5%)16, aunque tiene una incidencia muy varia-ble según las diferentes series recogidas. Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe monitorizar periódicamente el recuento plaquetario, especialmente a partir del cuarto día. Se deberá sospechar una TIH cuando aparezca una plaquetopenia progresiva entre los días 5º y 10º de iniciar heparina, especialmente si se presenta un fenómeno tromboembólico a la vez.

Cuando se sospeche una TIH se debe suspender la heparina e iniciar tratamiento con ar-gatrobán, un inhibidor directo de la trombina y mantenerlo hasta normalización del recuento plaquetar. Esto debe realizarse aunque no se haya documentado trombosis, pues el riesgo de trombosis durante una TIH es elevado. Pese a que no está aprobado para esta indicación, el fondaparinux se puede administrar también.

TABLA 3. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Y OTROS EFECTOS ADVERSOS2

2 puntos 1 punto 0 puntos

Trombocitopenia (descenso recuento

plaquetar)Descenso superior a 50% Descenso entre 30 y 50% Descenso inferior al 30%

Tiempo entre exposición a heparina y aparición de

trombocitopenia

Entre 5 y 10 días o menos de 2 días si exposición a heparina en los 30 días

previos

Resto de casos Menos de 2 días, sin exposición reciente

Otras causas de plaquetopenia No Dudosa Confirmada

Trombosis Sí Posible, pendiente de confirmar No

Algoritmo de sospecha diagnóstica de TIH. Se suma el total de los puntos obtenidos en la tabla según los cuatro criterios.6-8: probabilidad alta; 4-5: probabilidad intermedia; 0-3: probabilidad baja.

Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe monitorizar periódicamente el recuento plaquetario, especialmente a partir del cuarto día


Las heparinas de bajo peso molecular están contraindicadas por la similitud antigénica con la HNF y la posibilidad consiguiente de mantener o agravar la TIH.

Otro efecto adverso frecuente de la HNF es la osteoporosis. Sin embargo se trata de un efecto asociado a tratamientos prolongados, contexto en que actualmente se han dejado de usar.

Como efectos adversos infrecuentes están las reacciones de hipersensibilidad cutáneas, la alopecia o la necrosis.

Las HNF pueden causar elevación de las transaminasas sin aumento de bilirrubina. Este fenómeno no tiene relevancia clínica y dicha alteración suele ser transitoria.

• Neutralización del efecto anticoagulante

Como ya se ha comentado, la HNF se puede revertir fácilmente mediante el sulfato de pro-tamina. Cada 100 unidades de HNF se revierten con 1 mg de sulfato de protamina. Dada la vida media corta de la heparina no fraccionada, se deberá calcular una dosis de sulfato de protamina suficiente para neutralizar la dosis administrada de heparina no fraccionada en las últimas 2 horas.

La administración del sulfato de protamina debe ser en inyección lenta por el riesgo de hi-potensión y bradicardia. En dosis repetidas o en pacientes alérgicos al pescado (la protamina se obtiene del semen de salmón y de otros peces) hay posibilidad de reacciones alérgicas. En ciertos casos, se puede administrar premedicación con antihistamínicos o corticoides.

Heparinas de bajo peso molecular

• Estructura y mecanismo de acción

Las heparinas de bajo peso molecular se sintetizan a partir de la despolimerización de las heparinas no fraccionadas. Actúan potenciando el efecto de la antitrombina, aunque ejercen un efecto más específico frente al factor Xa que las HNF (Figura 3).

Tienen un peso molecular promedio de unos 4500 Da, correspondiente a unos 15 sacáridos. Su rango varía de los 2000 a los 9000 Da. En función del método usado para su síntesis, las HBPM varían en su peso molecular. Según este peso, sus propiedades son ligeramente di-ferentes, por lo que las diferentes HBPM no se consideran intercambiables entre sí (Tabla 4).

Las diferentes HBPM no se consideran intercambiables entre sí


FIGURA 3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE HNF Y DE HBPM

TABLA 4. ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN

Heparina no fraccionada

Heparina de bajo peso molecular

Factor Xa

Factor Xa

Trombina

Antitrombina

Secuencia de pentasacárido

A.

B.

Molecula Peso molecular medio (Daltons)

Relación anti Xa/antitrombina

HNF 15000 1/1

Tinzaparina 6500 2/1

Dalteparina 5700 2,5/1

Enoxaparina 4500 3/1

Nadroparina 4300 3/1

Bemiparina 3600 8/1


Como hemos visto en el apartado anterior, las HNF actúan potenciando la antitrombina, consiguiendo así una inhibición indirecta de los factores Xa y trombina. Las HNF tienen un ratio de inhibición Xa/trombina de 1:1. En cambio, las HBPM, al ser de menor tamaño, tienen una capacidad reducida para unirse simultáneamente a la antitrombina y la trombina, por lo que su efecto de inhibición de la trombina es menor. Por tanto, son más selectivas para potenciar la inhibición del factor Xa. En las HBPM, la ratio de inhibición Xa/trombina oscila entre 2:1 y 8:1, siendo más específica para el factor Xa cuanto menor es el tamaño (2:1 para la tinzaparina [6500 Da], 8:1 para la bemiparina [3600 Da]).

Al tener un tamaño menor, también tienen una menor carga negativa y una menor afinidad por proteínas plasmáticas, por lo que su efecto es más predecible. Al unirse con menor afini-dad a los macrófagos y las células endoteliales, su vida media es mayor que la HNF. Además, su menor unión a las plaquetas y a su receptor PF4 explica la menor incidencia de trombope-nia inducida por heparina. Producen una activación menor de los osteoclastos que las HNF por lo que su efecto osteopénico es menos marcado.


Las HBPM tienen ciertas ventajas sobre las HNF: cuando se administran vía subcutánea, tienen una biodisponibilidad del 90% (en las HNF es de un 20% por esta vía) y su efecto anti-coagulante es más predecible. La vida media mayor (de unas 3 a 6 horas por vía subcutánea) permite que se pueda administrar con una frecuencia menor. Además, a diferencia de las HNF, la vida media es independiente de la dosis usada17,18.

El pico de su efecto anticoagulante aparece entre las 3 y las 5 horas después de su admi-nistración.

El mecanismo de eliminación a través de macrófagos y células endoteliales de las HNF no se produce en las HBPM. Por esta razón, la principal limitación de las HBPM es que su eli-minación es predominantemente renal19. En pacientes con insuficiencia renal, la vida media puede prolongarse excesivamente, por lo que requieren un ajuste cuidadoso en estos casos.

• Dosificación

• Según peso. La dosis debe ajustarse al peso, según la posología descrita para cada una de las HBPM. Se aconseja ajustar las dosis profilácticas al peso en pacientes con obesidad, ya que la posología fija definida en las fichas técnicas de algunas HBPM podría ser insuficien-te para estos pacientes.

• Según función renal. Se ha comprobado que la disminución del filtrado glomerular au-menta el riesgo de sangrado en los pacientes con HBPM. Se aconseja reducir la dosis en estos casos de manera empírica (p. ej. con filtrados glomerulares inferiores a 30ml/min


reducir enoxaparina de 1 mg/kg/12h a 1 mg/kg/24h para tratamiento de la ETV o reducir enoxaparina de 40 mg/kg/24h a 20 mg/kg/24h como dosis profiláctica). De todos modos, no hay recomendaciones específicas en cuanto a la reducción de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Las recomendaciones aún son más dudosas en lo referente a las dosis profilácticas (Tabla 5).

• Monitorización

La monitorización de las HBPM se podría realizar mediante la determinación de su efecto antiXa, ya que, al contrario que las heparinas no fraccionadas, el TTPA apenas se ve alterado tras su administración. Sin embargo, al tener un efecto predecible, la monitorización no se-ría necesaria en todos los casos (Tabla 6).

Molécula TratamientoProfilaxis (dosis para pacientes

de “alto riesgo”)

Tinzaparina 175 UI/kg/24h 4500 UI/24h

Dalteparina100 UI/kg/12h o 200 UI/kg/24h

5000 UI/24h

Enoxaparina1mg/kg/12h o1,5mg/kg/24h

40mg/24h

Nadroparina85,5 UI/kg/12h o

171 UI/kg/24h3800 UI/24h

Bemiparina 115 UI/kg/24h 3500 UI/24h

TABLA 5. DOSIFICACIÓN DE LAS HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

TABLA 6. MONITORIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Situaciones en que se puede valorar monitorización mediante test antiXa

Insuficiencia renal (FG < 30 ml/min)

Embarazo

Pesos extremos (IMC > 30 o peso <50 kg)

Elevado riesgo tromboembólico (p. ej. válvulas cardíacas mecánicas)

Elevado riesgo hemorrágico

Recidiva tromboembólica o ausencia respuesta al tratamiento anticoagulante


De todos modos, hay situaciones concretas en que se aconseja el ajuste de la dosis tera-péutica mediante tests antiXa:

• Obesidad. En pacientes obesos, la relación entre volumen intravascular y el peso no es lineal, por lo que la distribución de la HBPM y el efecto anticoagulante no sería, en teoría, previsible en estos casos. En algunos estudios con pacientes con un índice de masa corpo-ral superior a 30 no hubo una mayor tasa de sangrado al ajustar por el peso20. Sin embargo, al tratarse de estudios escasos con pocos individuos, parece adecuado realizar un test an-tiXa en obesidad.

• Insuficiencia renal. Como ya se ha explicado en apartados previos, la eliminación de las HBPM es básicamente renal. En casos en que hay una insuficiencia renal severa, la vida media de las HBPM se alarga y su efecto anticoagulante es más imprevisible. Tras varias administraciones, el efecto antiXa se iría acumulando y aumentando progresivamente, in-cluso en situaciones en que se administren dosis profilácticas21,22. Además, en la mayoría de ensayos clínicos realizados con las HBPM, se excluyeron pacientes con filtrados glo-merulares (FG) inferiores a 30 ml/min. Por estas razones se aconseja ajustar la dosis según efecto antiXa en los pacientes con FG inferiores a 30 ml/min.

• Otras posibles situaciones en que podría realizarse control mediante antiXa: 1) embarazo, peso inferior a 50 kg, 2) riesgo hemorrágico basal aumentado, 3) recidiva tromboembólica, 4) ausencia de respuesta pese a correcto tratamiento o 5) válvulas cardiacas mecánicas que requieran HBPM.

No están claros los puntos de corte de los niveles antiXa. El intervalo terapéutico más usa-do estaría entre 0,6 y 1 UI/ml; sin embargo, en función de la posología de la heparina y de los diferentes estudios realizados, estos niveles son variables. Se debería realizar pasadas cuatro horas tras la administración, que es cuando se observa el pico plasmático del efecto de las HPBM.


Como en todo tratamiento anticoagulante, su principal efecto adverso es la hemorragia.

La incidencia de trombopenia inducida por heparina es tres veces menor que con la hepa-rina no fraccionada23, debido a que la interacción de la heparina con el receptor PF4 plaque-tar depende del tamaño de la cadena. De todos modos, pese a que su unión al receptor PF4 es reducida, en caso de TIH en paciente con heparina no fraccionada, no se debe iniciar HBPM por existir reactividad cruzada.


Ventajas y particularidades respecto a otros anticoagulantes

• El riesgo de osteoporosis es menor con HBPM que con la heparina, debido a su menor afi-nidad por los osteoclastos.

• A diferencia de los fármacos antivitamina K, carecen de efecto teratogénico, por lo que las HBPM son el anticoagulante de elección durante el embarazo. Debido a las variaciones del volumen de distribución del fármaco, se recomienda realizar controles antiXa trimes-trales cuando las HBPM se administren en gestantes.

• Además, la ausencia de interacciones medicamentosas de las HBPM las convierte en el fármaco de elección en pacientes que requieran anticoagulación y que estén a la vez reci-biendo tratamiento que interaccione intensamente con otros anticoagulantes (p. ej. quimio-terapia intravenosa).

• También se postula que las HBPM poseen cierto efecto antineoplásico por inhibición del crecimiento celular a través de su efecto antiangiogénico, modulación de la respuesta in-munitaria frente al tumor, limitación de la capacidad de metástasis del mismo e inhibición de mecanismos de resistencia a fármacos quimioterápicos.

• Neutralización de la acción anticoagulante

El sulfato de protamina revierte principalmente el efecto antitrombina de las HBPM y, en menor medida, su efecto antiXa. Su efecto de reversión sobre las HBPM es variable según el tamaño de la cadena, pero generalmente escaso. Cuanto menor es el tamaño de la HBPM, más específico es su efecto antiXa y responde peor al sulfato de protamina.

De todos modos, al carecer de un agente neutralizante mejor, se recomienda el uso de sulfa-to de protamina en casos de hemorragia severa si se ha administrado la HBPM en las últimas 8 horas, en una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa de HBPM, con un máximo de 50 mg. Se puede administrar una segunda dosis de 0,5 mg de sulfato de protamina por cada 100 unidades antiXa de la HBPM (Tabla 7).


Fármacos antivitamina K

Los fármacos antivitamina K (AVK) usados en nuestro medio son acenocumarol (Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®). Otros fármacos AVK usados fuera de nuestro medio son fenprocu-mona y fluindiona.

• Mecanismo de acción

La enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR) modula la carboxilación, mediante la re-ducción de la vitamina K, de los llamados factores coagulantes vitamina K dependientes: IIa (trombina), VII, IX y X. Al carboxilarse, estos factores se pueden unir a la superficie fosfolípi-dica plaquetaria y ejercer su acción procoagulante. Los fármacos antivitamina K bloquean la VKOR inhibiendo, de esta manera, la carboxilación necesaria para que dichos factores actúen plenamente.

Es necesario precisar que las proteínas inhibitorias de la coagulación C, S y Z también re-quieran esta carboxilación. Los niveles de estas proteínas, al tener una vida media más corta, descienden más acusadamente que las proteínas procoagulantes al inicio del tratamiento con los fármacos AVK. Este hecho explica el efecto procoagulante transitorio que se observa en algunos pacientes al inicio del tratamiento con los fármacos AVK.


Acenocumarol es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponi-bilidad superior al 60%. Está compuesto por dos isómeros: R y S. El isómero R tiene una vida media de 8 a 12 horas, mientras que el S tiene una vida media de 30 minutos. Ambos circulan

MoléculaPeso molecular medio (Daltons)

Relación antiXa / antitrombina

Neutralización por protamina (%)

HNF 15000 1/1 100%

Tinzaparina 6500 2/1 85%

Dalteparina 5700 2,5/1 75%

Enoxaparina 4500 3/1 55%

Nadroparina 4300 3/1 55%

Bemiparina 3600 8/1 30%

TABLA 7. NEUTRALIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR


unidos a la albúmina y otras proteínas plasmáticas en un porcentaje superior al 98% y se acu-mulan en el hígado, donde son metabolizados por enzimas de la familia de la citocromo P450, principalmente la CYP2C9.

Warfarina se absorbe, también, rápidamente en el tracto gastrointestinal. La ingesta simul-tánea de alimentos retarda pero no disminuye su absorción. También está compuesta por un isómero R y otro S. La forma S es 5 veces más activa que la R. La vida media de warfarina es superior a la de acenocumarol: 29 horas para el isómero S, 45 horas para el isómero R.

La máxima actividad, tras administrar una dosis de acenocumarol, se obtiene a las 36 - 48 horas y con warfarina a las 72 - 96 horas. La duración de la acción de acenocumarol es de unos 2 días y de la warfarina de entre 2 y 5 días.

• Variaciones inter e intraindividuales

La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su efecto terapéutico es muy variable según el paciente.

La gran variabilidad interindividual está determinada parcialmente por la genética. Varias proteínas de la familia citocromo P450 están implicadas en el metabolismo de los AVK. La más importante es la CYP2C9. Algunos de sus polimorfismos (CYP2C9*2 y CYP2C9*3), que se encuentran en, alrededor, del 10% de los individuos de raza caucásica, están relacionados con la necesidad de dosis menores de AVK para alcanzar el efecto terapéutico por asociarse a un aumento de la vida media de los AVK. Algunas mutaciones en el gen que codifica para la proteína VKOR (VKORC1) se han asociado a necesidades elevadas de AVK24. De todos modos, los factores genéticos explican solo un 40% de la variabilidad interindividual de la dosis necesaria para que los AVK alcancen su efecto terapéutico.

Además, un mismo paciente puede precisar temporalmente una dosis diferente de AVK para alcanzar el mismo efecto. La causa más frecuente son las interacciones medicamen-tosas, bien por alteración de la absorción o aclaramiento metabólico de los AVK o bien por su influencia sobre la absorción de la vitamina K exógena. Como algunos ejemplos están ri-fampicina, potente inductora enzimática que inhibe el efecto de los AVK, o metronidazol, que lo potencia. Se han descrito más de 200 fármacos con potencial interacción con los AVK. Sin embargo, la concordancia entre los fármacos que, según diferentes compendios, pueden inte-raccionar con los AVK y las interacciones reales, es baja. Esto se debe a que muchas de estas interacciones teóricas se basan en reportes de casos aislados y no están bien documentadas.

La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su efecto terapéutico es muy variable según el paciente


En una revisión reciente de tres compendios farmacológicos, entre fármacos, alimentos y su-plementos dietéticos, se contabilizaron un total de 648 compuestos que podían interaccionar con warfarina, de los cuales solo 50 eran comunes en los tres compendios25.

Los suplementos alimentarios y los productos de herboristería son otra razón para la inestabilidad de los controles de los AVK que, al no ser reconocidos como ‘fármacos’ por los pacientes, si no se les interroga a propósito, pueden ser obviados. Al contener dosis no estan-darizadas y variables de sus diferentes componentes, la interacción de estos productos con los AVK puede llegar a ser muy errática y dificultar el ajuste de dosis.

Otra causa para que el mismo paciente precise dosis diferentes de AVK es el aporte exóge-no de vitamina K. La modificación del hábito dietético hacia una dieta con mayor proporción de vegetales de hoja verde aporta más vitamina K y, por tanto, puede incrementar las dosis necesarias de AVK. Un ejemplo es el té verde, que contiene dosis muy elevadas de vitamina K. De todos modos, no se recomiendan restricciones dietéticas específicas en los pacientes que toman AVK, exceptuando los productos de herboristería, suplementos dietéticos reforzados con vitamina K y alcohol ingerido en cantidades elevadas.

Es preciso tener en cuenta que las reducciones de ingesta por hiporexia aumentan el efecto de los AVK, así como las diarreas prolongadas o los vómitos.

La insuficiencia hepática, con su déficit asociado de síntesis de factores de coagulación y la malabsorción de grasas, pueden aumentar el efecto de los AVK.

Los estados hipermetabólicos causados por alteraciones hormonales (p. ej. hipertiroidis-mo) o por procesos infecciosos, aumentan el consumo de los factores de coagulación, con el consiguiente aumento del efecto de los AVK.

El tabaco es un inductor enzimático que disminuye el efecto de los AVK. Se ha observado que los fumadores que dejan de fumar necesitan menos dosis de AVK26.

La descompensación de una insuficiencia cardíaca aumenta el efecto de los AVK, debido a los cambios metabólicos de los AVK secundarios a la congestión hepática.

La insuficiencia renal severa se asocia a una actividad reducida de la CYP2C9, causando una disminución del aclaramiento de los AVK y un aumento de su efecto.

Los requerimientos de dosis de AVK se reducen con la edad debido a la disminución de la síntesis de los factores de la coagulación.

Cabe añadir que un 20-25% de los pacientes no consigue una dosis estable de fármacos AVK a pesar de no hallarse ninguna de las alteraciones descritas


• Dosificación

Los AVK son fármacos de inicio lento. Además, la extrema variabilidad interindividual va a hacer que se deban realizar controles muy frecuentes al inicio para encontrar la dosis que un paciente concreto necesita. A pesar de que el genotipo de CYP2C9, de VKORC1, la edad y la superficie corporal son determinantes en el efecto de los AVK, el conocimiento de estos factores no permite predecir la dosis.

Se aconseja que los ajustes de la fase de inicio se realicen en centros especializados en terapia anticoagulante. La primera determinación se deberá realizar tras tres o cuatro dosis y deberá seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis estables y óp-timas de tratamiento. Es aconsejable que en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, durante el inicio se administre concomitantemente heparina de bajo peso molecular o hepa-rina no fraccionada.

La primera determinación para el cálculo de la dosis de AVK se deberá realizar tras tres o cuatro dosis y deberá seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis estables y óptimas de tratamiento

• Monitorización

Los AVK deben alterar la coagulación en la medida justa para evitar el fenómeno tromboem-bólico sin inducir la hemorragia espontánea.

El método más comunmente usado para monitorizar el efecto de los AVK es el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina se alarga cuando se reducen tres de los cuatro fac-tores de la coagulación vitamina K dependientes (trombina, VII y X). El tiempo de protrombina se realiza añadiendo calcio y tromboplastina a plasma citratado. Cada tromboplastina varía en su respuesta al efecto de los AVK por lo que, un mismo efecto con diferentes tromboplas-tinas, da como resultado diferentes tiempos de protrombina. Por esta razón, es preciso tener en cuenta la sensibilidad del efecto a los AVK de la tromboplastina usada. El tiempo de pro-trombina se debe ajustar según el Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), propio de cada tromboplastina.

La monitorización de los fármacos AVK mediante el tiempo de protrombina no está estanda-rizado cuando se expresa en segundos.


Un método de calibración publicado en el 198327 es el que se utiliza actualmente para con-vertir el tiempo de protrombina de un laboratorio concreto en una medida estandarizada; es la llamada INR (del inglés, International Normalized Ratio). Esta INR se calcula mediante la siguiente fórmula:

INR = (tiempo de protrombina del paciente / media de tiempo de protrombina de sujeto sano)ISI

Existe una relación importante entre INR y el riesgo de complicación:

• Para la mayor parte de las indicaciones, el punto inferior está en el 2, por debajo del cual el riesgo tromboembólico es elevado.

• El punto superior es 3, por encima del cual el riesgo hemorrágico aumenta, especialmente a partir de 5.

Es importante recalcar que, generalmente, el riesgo absoluto de trombosis o hemorragia tras una determinación puntual de INR fuera de rango es bajo.

En el inicio de tratamiento, en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, hasta que la INR esté estabilizada por encima de 2, se aconseja administrar concomitantemente heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada.

Una vez se ha encontrado la dosis que requiere el paciente para mantener su INR dentro del margen terapéutico (entre 2 y 3 para la mayoría de indicaciones), se debe mantener al pacien-te dentro de este margen el mayor tiempo posible. A mayor porcentaje de tiempo en rango terapéutico, habrá un riesgo menor de complicaciones. En pacientes con controles de INR estables, se puede realizar un control de INR cada 3 a 5 semanas. En el caso de pacientes con INR inestables o que se encuentren en situaciones que puedan inestabilizarlo (ingreso hospi-talario, inicio de fármacos que puedan interferir, gastroenteritis, etc.) se deberá aumentar la frecuencia de dichos controles.

Aunque son varios modelos clínicos los que existen para monitorizar el efecto de los AVK (control en ambulatorio, por médico especializado, por ordenador, etc.), el que ha demostrado una mayor eficacia en mejorar el porcentaje de tiempo en rango terapéutico y en disminuir las complicaciones es el autocontrol por parte del propio paciente28.

En el inicio de tratamiento, en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, hasta que la INR esté estabilizada por encima de 2, se aconseja administrar concomitantemente heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada



El principal efecto adverso de los fármacos AVK es el sangrado. Cuando este ocurre, inde-pendientemente de la INR del paciente en el momento de la hemorragia, es imprescindible considerar la posibilidad de lesiones anatómicas subyacentes. En general, los fármacos an-ticoagulantes exacerban hemorragias preexistentes, aunque sean microscópicas, y en muy escasas situaciones las provocan de manera espontánea. En pacientes con sangrado gas-trointestinal que estén siendo tratados con fármacos AVK se aconseja realizar un estudio endoscópico aunque esta hemorragia suceda con INR supraterapéuticas.

Aunque infrecuentes, también pueden verse complicaciones trombóticas agudas causadas por los AVK, debido al descenso de las proteínas anticoagulantes C y S, de vida media más corta que los factores procoagulantes vitamina K dependientes (Tabla 8).

La necrosis cutánea sucede en este contexto, sobre todo en pacientes con déficits previos de proteína C o S, aunque también se puede ver fuera de este escenario. Esta necrosis se debe a la trombosis de vénulas y capilares subcutáneos que sucede normalmente en los primeros días (del tercer al octavo) del tratamiento con los fármacos AVK.

Los fármacos AVK también intervienen en la carboxilación de proteínas implicadas en el cre-cimiento óseo. Además, también cruzan la placenta, llegando a concentraciones plasmáticas fetales similares a las maternas. Por esta razón, los AVK pueden causar anormalidades óseas fetales al administrarse en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, en el primer trimestre, pueden inducir sobre el feto hipoplasia nasal y anormalidades epifisarias entre un 14,6 y un 46,3%. También se han documentado anormalidades en el desarrollo del sistema nervioso central29,30. El riesgo hemorrágico durante el parto también aumenta con los AVK, tanto sobre la madre como sobre el neonato (riesgo de hemorragia intracraneal). Es por estas razones que se desaconseja el uso de fármacos AVK durante el embarazo, especialmente en el primer trimes-tre y el último mes de embarazo. Es aconsejable que las mujeres embarazadas sean tratadas con HBPM, ya que no atraviesan la barrera placentaria y no se asocian a malformaciones.

Efectos adversos diferentes a la hemorragia

Complicaciones trombóticas (necrosis cutánea)

Teratogenia ósea y del SNC (evitar en embarazo, especialmente primer trimestre y último mes)

Otros: reacciones hipersensibilidad, diarreas en intolerantes a lactosa, calcificación vascular (teórica)

TABLA 8. COMPLICACIONES TROMBÓTICAS AGUDAS POR AVK


Durante la lactancia se pueden administrar acenocumarol o warfarina, ya que no pasan a la leche materna.

Los fármacos AVK pueden también inducir la calcificación vascular. Pero este efecto en los humanos es teórico y está basado en reportes de casos31.

• Neutralización de la acción anticoagulante

Procedimientos quirúrgicos

Algunos procedimientos cruentos menores pueden ser realizados sin necesidad de revertir el efecto del AVK (p. ej. extracciones dentarias). En este tipo de procedimientos, se aconseja tener un control de INR reciente en que el efecto no sea supraterapéutico (INR inferior a 3 para poder realizarlo).

Sin embargo, en procedimientos cruentos programados de mayor riesgo hemorrágico, se aconseja la retirada previa del AVK. En caso de acenocumarol, se aconseja retirarlo 3 días an-tes. Warfarina, por su vida media mayor, debe ser retirada unos 5 días antes del procedimien-to. Se aconseja mantener HBPM a dosis profilácticas, intermedias o terapéuticas (en función de riesgo tromboembólico) entre la retirada del AVK y el procedimiento, administrando el día anterior al mismo HBPM a dosis profilácticas en todos los casos.

El reinicio del AVK deberá hacerse cuando la hemostasia esté asegurada, cosa que depen-derá del procedimiento realizado y de las complicaciones hemorrágicas que hayan sucedido durante el mismo. Se aconseja solapar el reinicio del AVK con la HBPM hasta que el AVK inicie su efecto terapéutico (3-4 días para acenocumarol, 4-5 días para warfarina).

El efecto de los AVK puede revertirse con un aporte de vitamina K1 (fitonadiona), que no debe sobrepasar los 10 mg. Se puede usar para procedimientos quirúrgicos “urgentes” que puedan esperar 24 horas. La reversión del efecto del AVK sucederá normalmente entre las 6 y las 24 horas tras su administración. Se aconseja una INR inferior a 1,5 para poder realizar intervenciones de elevado riesgo hemorrágico.

Hemorragia

En todos los casos de hemorragia, deberá tenerse en cuenta que la reversión del efecto de los AVK comportará cierto riesgo tromboembólico, siendo mayor éste cuanto más potente sea el método de neutralización usado. Por esa razón, es preciso ajustar las medidas menciona-das a la gravedad de la hemorragia y al riesgo tromboembólico basal del paciente.


En caso de hemorragias leves, se puede valorar aplicar tratamiento local sin retirar el tra-tamiento con AVK.

En caso de hemorragias moderadas y severas, se debe suspender el antivitamina K y usar vitamina K1 para revertir el efecto del AVK, aparte de aplicar las medidas pertinentes (compresión local, abordaje quirúrgico, endoscopia, procedimiento angiográfico, etc.). La vía intravenosa no aumenta la velocidad de reversión cuando la vitamina K1 se administra a dosis bajas, por lo que en hemorragias moderadas en que no sea precisa la canalización de una vía de acceso venoso, la administración de vitamina K1 oral puede ser preferible.

Cuando la hemorragia sea severa y de riesgo vital, el efecto tardío de la vitamina K1 hace de esta medida insuficiente, por lo que también deberán administrarse factores de coagu-lación por otros métodos más rápidos.

El uso de plasma fresco no se aconseja por su inefectividad en estos casos, pues se pre-cisaría administrar la mitad de la volemia del paciente para aportar los factores necesarios en un paciente tratado con AVK con hemorragia severa.

La forma más eficaz y rápida de aportar dichos factores sería mediante la administración de complejo protrombínico, que contiene factor II, IX y X (con factor VII a dosis bajas o altas según su formulación). La dosis recomendada dependerá de la INR, y será de entre 15 y 50 UI por kilogramo de peso del paciente. El factor VII recombinante es una alternativa que se puede usar en caso de no disponer de concentrado de complejo protrombínico o de refrac-tariedad del sangrado a este. Este tema se ampliará en otro capítulo.


NUEVOS ANTICOAGULANTES

Panorama actual de la anticoagulación

La anticoagulación es la base del tratamiento para la prevención del ictus, en pacientes con fibrilación auricular (FA). La anticoagulación oral con antivitaminas K, warfarina en la mayoría de los países o acenocumarol en nuestro país, se ha utilizado durante décadas pero todos conocemos que tienen un número importantes de limitaciones como son la variabili-dad en la respuesta a la dosis, el estrecho margen terapéutico, los frecuentes y complejos ajustes que dan lugar a niveles inadecuados de anticoagulación, bien por exceso, con el consiguiente peligro de hemorragias o bien por defecto con el consiguiente peligro de trom-bosis y embolias.

Es de sobra conocido el incremento del riesgo de hemorragias mayores, en especial las hemorragias intracraneales, en pacientes añosos en los que la fibrilación auricular no val-vular (FANV) es más prevalente. Además los AVK presentan numerosas interacciones con alimentos y fármacos. El comienzo de acción es lento, es necesaria la monitorización y la discontinuación del tratamiento es frecuente1-3. Alcanzar el INR óptimo, generalmente entre 2-3 con la dosis óptima, es a menudo difícil, sobre todo al comienzo de la anticoagulación, como lo demuestra el tiempo que se suele necesitar en práctica clínica para alcanzar niveles terapéuticos previos a la cardioversión eléctrica que se puede demorar entre 2 y 3 meses. Por otra parte, existen diversos genotipos que pueden dificultar el alcanzar los niveles tera-péuticos como el gen CYP2C94 que codifica uno de los principales enzimas que intervienen en el metabolismo de la warfarina. Algunas variantes de alelos de CYP2C9, cuya prevalencia se estima entre un 10-20%, están asociadas a una reducción de la actividad del enzima y a un menor aclaramiento.

Algunos pacientes portadores de, al menos, una copia de estos alelos, como CYP2C9*2 y CYP2C9*3, tienen el metabolismo reducido y por tanto obtienen mayores concentraciones re-quiriendo dosis diarias menores que pacientes que son homocigóticos para el tipo CYP2C9*1.

El gen VKORC1 codifica el enzima epóxido reductasa de la vitamina K. Los pacientes porta-dores del polimorfismo 1639G>A son más sensibles a la warfarina y requieren menores dosis.

Conocidas estas variantes, se han realizado diferentes estudios farmacogenéticos para co-nocer la utilidad del genotipado a la hora de decidir la dosis inicial de AVK que han mostrado poca utilidad y solo una mejoría marginal frente a la dosificación estándar5-7.

Cada día hay más pacientes anticoagulados para la prevención del ictus en la FANV pero todavía se observa que un porcentaje importante de pacientes que deberían estar anticoa-gulados y no lo están por el temor, tanto de médicos como de pacientes, al posible riesgo de hemorragia8.


Después de décadas de utilización de AVK se han desarrollado diferentes anticoagulantes orales que actúan sobre el factor II (trombina) (dabigatrán) o sobre el factor Xa (rivaroxabán, apixabán, betrixabán y edoxabán). El proceso de la coagulación es un proceso de amplificación en cascada en el cual una molécula de factor Xa genera unas 1000 moléculas de trombina9.

El panorama de la anticoagulación ha cambiado con la aparición de estos nuevos anticoagu-lantes que tienen muchas ventajas pero también algunos inconvenientes en la prevención del ictus relacionado con la FANV y para la prevención o el tratamiento de la ETV.

Las guías de práctica clínica más recientes como la de la Sociedad Europea de Cardio-logía o la Canadiense de 2012 se decantan por preferir estos nuevos anticoagulantes orales (NACO) sobre la warfarina en pacientes con FANV con riesgo de tromboembolismo10,11.

Las guías de FA de la American Heart Association (AHA)/ American College of Cardiology (ACC)/

Heart Rhythm Society (HRS) recomiendan que en pacientes con FANV e ictus previo / accidente cerebrovascular isquémico transitorio (AIT) o una puntuación de riesgo CHA2DS2-VASc de 2 re-comiendan tratamiento anticoagulante oral con warfarina INR (2-3), dabigatrán, rivaroxabán o apixabán. En pacientes que no pueden mantener un INR estable cuando son tratados con war-farina recomiendan pasar a uno de los NACO citados12. Además señalan a estos, como alterna-tiva a la warfarina en pacientes candidatos sin afectación severa de la función renal13.

Para pacientes con ETV, las guías del American College of Chest Physicians (ACCP) reco-miendan comenzar el tratamiento con heparina por vía parenteral o fondaparinux asociado a warfarina, dabigatrán o rivaroxabán14.

En 2014, se ha publicado un metaanálisis15 de los cuatro estudios pivotales de fase III rea-lizados con NACO en FANV para la prevención del ictus isquémico con un número de 71 683 pacientes. Los NACO redujeron el riesgo relativo de ictus o embolismo sistémico (ES) en un 19%. La hemorragia mayor en un 14% y la hemorragia intracraneal en un 52% comparado con warfarina.

Los NACO ofrecen algunas ventajas que son importantes frente a los AVK como son el co-mienzo de acción más rápido, menores interacciones con alimentos y fármacos y el efecto anticoagulante más predecible que evita tener que realizar continuos controles como en el caso de los AVK.

Presentamos una tabla donde se muestran las principales diferencias farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales, así como la comparación de sus características farmacológi-cas (Tabla 9).


Parámetro Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Biodisponibilidad oral 6,5% 80–100%* ~50% 62%

Fijación a proteínas plasmáticas 34–35% 92–95% 87% 40–59%

Dosis (en prevención del ictus en FA)

Fija, dos veces día Fija, una vez al día Fija, dos veces día Fija, una vez al día

Profármaco Sí No No No

Vida media (h) 12–14 5–9 (jóvenes sanos)11–13 (ancianos) 8–13 10–14

Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2

Monitorización rutinaria de la coagulación No No No No

Eliminación renal 80% 33% inalterado ~25% 35%

Interacciones potenciales con fármacos

Rifampicina, quinidina,

amiodarona, inhibidores

potentes gp-P

Inhibidores potentes del

CYP3A4 y gp-P†,inductores poten-

tes del CYP3A4


CYP3A4†


CYP3A4 y gp-P

TABLA 9. COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NUEVOS NACO

*15-20 mg deben tomarse con alimentos† *CYP, isoenzimas del citocromo P450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir.


Inhibidores directos de la trombina

La anticoagulación a largo plazo está indicada en el tratamiento de diversas entidades, como son la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular no val-vular o en la prevención secundaria de fenómenos tromboembólicos venosos1,2.

Tal y como se ha descrito en capítulos anteriores, durante más de 60 años los fármacos antagonistas de la vitamina K han sido el tratamiento de elección en estos contextos. Sin embargo, a pesar de su innegable utilidad, los AVK presentan una serie de características que limitan su eficacia1. En primer lugar, presentan un inicio y fin de acción lento, lo que a menudo prolonga la estancia hospitalaria y aumenta los costes asociados. En segundo lu-gar, presentan una marcada variabilidad dosis-efecto y un rango terapéutico muy estrecho. Como consecuencia, requieren una monitorización estricta y un continuo ajuste de la pauta de administración. Las frecuentes interacciones alimentarias suponen una dificultad añadida a este manejo. Así, diversos estudios han demostrado que un alto porcentaje de pacientes con FA no valvular tratados con AVK presentan niveles de anticoagulación fuera de rango durante una importante proporción del tiempo3,4. Esto se traduce en un mayor riesgo tanto de fenóme-nos hemorrágicos como tromboembólicos.

Todas estas limitaciones han llevado al desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes ora-les, que actúan inhibiendo factores específicos de la coagulación como la trombina o el factor X activado5-7.

• Dabigatrán

En el proceso de desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes, el primer fármaco en ver la luz fue el inhibidor directo de la trombina ximelagatrán. Se llevaron a cabo varios ensayos clínicos aleatorizados en fase III para evaluar la eficacia de una dosis fija y, sin necesidad de monitorización en la prevención del ictus en pacientes con FA, y también como tratamiento de la trombosis venosa profunda. El fármaco fue aprobado en 2003 gracias a los resultados de estos estudios, pero tuvo que ser retirado del mercado en 2006 debido a su hepatotoxicidad8.

Dos años más tarde, dabigatrán etexilato fue autorizado bajo el nombre de Pradaxa®.


La trombina es la enzima que media el último paso en la formación del trombo, a través de la conversión del fibrinógeno en fibrina (Figura 4).


Los inhibidores directos de la trombina pueden ejercer su acción mediante su unión a dicha molécula en tres sitios distintos7:

• Sitio activo o catalítico.

• Exositio 1. Garantiza la adecuada orientación de los enlaces peptídicos en el sitio activo, actúa de muelle para sustratos como la fibrina.

• Exositio 2. Lugar de unión de los inhibidores indirectos de la trombina, como las heparinas.

Dabigatrán se une al sitio activo de la molécula de trombina, lo que le permite actuar no solo sobre la trombina libre, sino también sobre la que ya se ha unido a la fibrina.9 De esta manera, dabigatrán actúa: en primer lugar inhibiendo la conversión de fibrinógeno a fibrina y en segundo, al unirse a la trombina ya unida a fibrina, evitando la expansión del trombo desencadenada por esta10,11 .

Vía intrínseca Vía extrínseca

Vía común

XIIa

VIIaXIa

IXa

VIIIa

Va

Protrombina (II)

Fibrinógeno (I)

Trombina (IIa) Dabigatrán

Fibrina (Ia)

Xa

FIGURA 4. CASCADA DE LA COAGULACIÓN Y SITIO DE EFECTO DE DABIGATRÁN

El esquema muestra los pasos de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación y la vía final común. Dabigatrán actúa uniéndose a la trombina (factor II activado) y por tanto inhibiendo la conversión de fibrinógeno en fibrina.


Aunque es un potente inhibidor directo de la trombina, dabigatrán, no presenta absorción vía oral. Con vistas a permitir la administración del fármaco por esta vía, se desarrolló, de ma-nera específica, su profármaco, dabigatrán etexilato12. Este es una molécula de bajo peso que carece de efecto farmacológico hasta que es metabolizada13,14. Una vez administrado, dabiga-trán etexilato es absorbido rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma activa, dabigatrán. Esta conversión tiene lugar, principalmente, en el hígado pero también en el intestino y a nivel plasmático. Una vez absorbido, su biodisponibilidad es relativamente baja (6,5%), lo que explica que se necesiten dosis relativamente altas para alcanzar las concen-traciones plasmáticas deseadas15. El bajo grado de unión a proteínas plasmáticas permite que, tanto estas concentraciones plasmáticas como su efecto anticoagulante (puesto que es dosis-dependiente), sean predecibles16.

El pico de acción tiene lugar a los 30-120 minutos, mientras que el estado estacionario (para las dosis administradas habitualmente) se alcanza a los tres días17.

La vida media de dabigatrán es de 12-14 horas tras la administración de varias dosis. Su vía de eliminación es principalmente renal (80%), mientras que tan solo un pequeño porcen-taje es excretado por vía biliar18. Por esta razón, tanto las concentraciones plasmáticas como la vida media del fármaco pueden verse aumentadas en pacientes con disfunción renal19.

En cuanto a las interacciones medicamentosas, hay que destacar que dabigatrán etexilato es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P). Por tanto, aquellos fármacos que inhiban de ma-nera potente la glicoproteína-P (verapamilo, amiodarona, quinidina, ketoconazol) pueden aumentar sus niveles plasmáticos, mientras que los inductores potentes de esta proteína (rifampicina) pueden disminuirlos20.

La absorción de dabigatrán no se ve disminuida por la comida.

Propiedades farmacológicas

Las principales propiedades farmacológicas de dabigatrán se muestran comparadas con las de warfarina en la Tabla 10.

Dabigatrán etexilato es absorbido rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma activa, dabigatrán


Tal y como se ha descrito previamente, dabigatrán inhibe de forma rápida y selectiva la trom-bina e inhibe la agregación plaquetaria inducida por ella. Dabigatrán prolonga, de un modo dosis-dependiente, el tiempo de tromboplastina parcial activada, el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de coagulación con ecarina (TE). De esta manera, la prolongación máxima de estos tiempos coincide con el pico plasmático, que tiene lugar a las dos horas de su administración. Por otra parte, dabigatrán apenas interfiere, a concentraciones habituales, sobre el tiempo de protrombina (TP) o el INR17,21.

De todos ellos, el más sensible en la práctica clínica en cuanto a su prolongación por el efecto de dabigatrán (y el recomendado para detectar su actividad) es el TTPA. El test de tiempo de trombina diluido (Hemoclot®), calibrado específicamente para dabigatrán, es el más preciso a la hora de monitorizar el efecto de es te fármaco. Sin embargo, su uso no está extendido y únicamente está disponible en algunos laboratorios, habitualmente con fines ex-perimentales22.

Uso clínico

Hoy en día, el uso de dabigatrán etexilato está autorizado para tres indicaciones terapéuti-cas distintas:

Propiedades Warfarina Dabigatrán

Mecanismo de acciónReducción en la síntesis de

protrombina y otros factoresInhibición directa de la

trombina

Administración Oral Oral

PosologíaVariable para alcanzar el

rango deseadoFija

Inicio de acción (h) 36-72 0,5-2

Vida media (h) 20-60 12-14

Duración del efecto 48-96 24

Vía eliminación Renal Renal

Efecto predecible No Sí

Monitorización Necesaria No requiere

Ajuste de dosis Necesario frecuentemente No suele requerir

Interacción con alimentos Sí No

TABLA 10. COMPARATIVA DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE WARFARINA Y DABIGATRÁN


• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugías programadas de reemplazo total de cadera o de rodilla

Tras los resultados del estudio de fase II BISTRO, en el que dabigatrán etexilato demostró ser eficaz en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos, se llevaron a cabo varios estudio en fase III en distintos contextos23.

La primera de sus indicaciones se basó en los resultados del estudio RE-MODEL, un en-sayo clínico aleatorizado y doble ciego, diseñado para comparar la eficacia del tratamiento con dos dosis distintas de dabigatrán (150 o 220 mg, una vez al día) o 40 mg de enoxaparina en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos después de una cirugía progra-mada de reemplazo total de rodilla. Se incluyeron 2076 pacientes en 105 centros distintos. La primera dosis de enoxaparina se administró la noche antes de la cirugía, mientras que la primera de dabigatrán tuvo lugar de 1 a 4 horas tras la cirugía. El tratamiento se prolongó durante al menos 6-10 días. Como variable principal del estudio, se comparó la incidencia de un compuesto de eventos tromboembólicos [trombosis venosa profunda (TVP) o trom-boembolia pulmonar (TEP)] y muerte por cualquier causa. El estudio mostró la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal en los grupos de tratamiento con dabigatrán 150 mg (40,5% vs. 37,7%; p= 0,017 para no inferiori-dad) ó 220 mg (36,4% vs. 37,7%; p <0,001 para no inferioridad). Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de sangrado mayor (1,5% vs. 1,3% vs. 1,3%)24.

El estudio RE-NOVATE comparó la incidencia de la misma variable principal, pero en este caso en el contexto de la cirugía programada de reemplazo total de cadera. Se evaluaron las mismas dosis de dabigatrán y enoxaparina, con la misma pauta de administración que en el estudio RE-MODEL. Los resultados mostraron la no inferioridad tanto de dabigatrán 150 mg (8,6% vs. 6,7%; p <0,001) como 220 mg (6,0% vs. 6,7%; p <0,001) frente a enoxapari-na para el compuesto de eventos tromboembólicos o muerte por cualquier causa. No hubo diferencias entre los tres grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores25.

Finalmente, el estudio RE-NOVATE II comparó únicamente la dosis de 220 mg de dabigatrán frente a 40 mg de enoxaparina en un contexto similar al estudio RE-NOVATE, pero prolon-gando el periodo de administración hasta los 28-35 días. Los resultados fueron congruentes con los objetivados en los estudios previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos o muerte de cualquier causa similar en el grupo de dabigatrán 220 mg y enoxaparina (7,7% vs. 8,8%; p <0,001 para no inferioridad) y sin diferencias estadísticamente significativas en-tre ambos grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores26.


• Tratamiento y prevención de las recurrencias de la TVP y de TEP

La evidencia para esta aprobación proviene de los resultados de dos estudios en los que se comparó el tratamiento con 150 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a warfarina, en pacientes con un evento tromboembólico venoso agudo. En ambos estudios, tras el trata-miento inicial con heparina de bajo peso molecular o no fraccionada, se mantuvo la anti-coagulación durante 6 meses. La variable principal en ambos estudios fue un compuesto de eventos tromboembólicos o de muerte relacionada.

En el primero de ellos, el estudio RE-COVER, se incluyeron 2564 pacientes en 228 centros de 29 países. El estudio mostró una incidencia similar para la variable principal en el grupo de dabigatrán respecto al de warfarina (2,4% vs. 2,1%; p <0.001 para no inferioridad) du-rante los seis meses de seguimiento. No se encontraron diferencias en la tasa de sangrado mayor (1,6% vs. 1,9%)27.

Posteriormente, con el objetivo de confirmar estos resultados en la terapia de mantenimien-to, se llevó a cabo el estudio RE-COVER II, que incluyó a pacientes similares al RE-COVER y en el que se valoró la misma dosis de dabigatrán frente a warfarina. Sus resultados son superponibles a los previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos o muerte rela-cionada similar en el grupo de dabigatrán respecto al de warfarina (2,4% vs. 2,2%; p <0,001 para no inferioridad). De manera similar a lo descrito en el estudio RE-COVER, dabigatrán se relacionó con una tasa de sangrado mayor inferior a warfarina, sin alcanzar la significación estadística (1,2% vs. 1,7%)28.

Los estudios RE-MEDY y RE-SONATE evaluaron la eficacia de dabigatrán en la prevención a largo plazo de la recurrencia de fenómenos tromboembólicos. En el primero de ellos, dabigatrán presentó una eficacia similar a warfarina, con un menor riesgo de sangrado. El estudio RE-SONATE demostró una mayor eficacia de dabigatrán frente a placebo en la prevención de fenómenos tromboembólicos, a expensas de una mayor tasa de sangrado29.

• Prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con FA no valvular, que presenten al menos un factor de riesgo, como78:

- Ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo.

- Edad mayor o igual a 75 años.

- Insuficiencia cardiaca (Clase NYHA igual o mayor a II).

- Diabetes mellitus.

- Hipertensión arterial.


En el estudio PETRO, un ensayo clínico controlado y aleatorizado en fase II diseñado para identificar una dosis segura de dabigatrán etexilato en 502 pacientes con FA permanente, se compararon dosis de 50, 150 y 300 mg de dabigatrán etexilato administradas cada 12 horas en monoterapia o asociado a 81 ó 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS). Las variables clínicas estudiadas fueron la incidencia de sangrados mayores y de eventos tromboembóli-cos. Respecto a los eventos tromboembólicos, únicamente se observaron en el grupo de 50 mg de dabigatrán. Por su parte, los sangrados mayores solo tuvieron lugar en el grupo de 300 mg de dabigatrán en asociación con AAS31.

Con estos resultados, y con el objetivo de demostrar la no inferioridad frente a warfarina en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, se diseñó el estudio RE-LY, un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, en fase III. En este estudio, 18 113 pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo para ictus fueron reclutados en 951 centros de 44 países. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir warfarina (con ajuste de dosis para un INR entre 2 y 3), 110 ó 150 mg de dabigatrán etexilato cada 12 horas. La mitad de los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido trata-miento anticoagulante previamente. Respecto al grado de anticoagulación alcanzado en el brazo de tratamiento con warfarina, el INR se mantuvo dentro del rango deseado, el 64% del tiempo, un valor similar al observado en otros estudios.

La variable principal del estudio fue un compuesto de ictus o embolia sistémica, mientras que la variable principal de seguridad fue la incidencia de sangrados mayores. Otras va-riables secundarias fueron la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), fenómenos tromboembólicos pulmonares, AIT u hospitalización. La mediana de seguimiento fue de dos años.

Dentro de los resultados, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una reducción en la in-cidencia de ictus o embolia sistémica, comparado con warfarina (1,11%/año vs. 1,71%/año; RR =0,65; IC 95%: 0,52-0,81; p <0,001; para superioridad). La incidencia de muerte de causa cardiovascular también fue menor en el grupo de dabigatrán 150 mg (RR= 0,85; IC 95%: 0,72-0,99). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal al comparar dabigatrán 110 mg y warfarina (1,54%/año vs. 1,71%/año; RR=0,90; IC 95%: 0,74-1,10; p <0,001 para no inferioridad y p= 0,30 para superioridad).

La incidencia de sangrados mayores fue menor en el grupo de dabigatrán 110 mg, com-parado con el grupo de warfarina (2,87%/año vs. 3,57%/año; RR=0,80; IC 95%=0,70-0,93; p=0,003). Al comparar dabigatrán 150 mg y warfarina no hubo diferencias en la tasa de sangrados mayores (3,32%/año vs. 3,57%/año; RR=0,93; IC 95%: 0,81-1,07; p= 0,31). Tanto el grupo de dabigatrán 110 mg (0,23%/año vs. 0,76%/año RR=0,30; IC 95%: 0,19-0,45) como el de dabigatrán 150 mg (0,32%/año vs. 0,76%/año; RR=0,41; IC 95%: 0,28-0,60) demostra-


ron una reducción en la incidencia de hemorragias intracraneales, comparado con el grupo de warfarina. Sin embargo, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una mayor inciden-cia de sangrados gastrointestinales, comparado tanto con warfarina (1,56%/año vs. 1,07%/año; RR=1,48; IC 95%: 1,18-1,85) como con dabigatrán 110 mg (1,56%/año vs. 1,15%/año; RR=1,36; IC 95%: 1,09-1,70). El riesgo de sangrado resultó mayor en el subgrupo de pacien-tes bajo tratamiento con AAS y dabigatrán, comparado con dabigatrán en monoterapia, si bien dicho aumento también fue observado en aquellos pacientes tratados concomitante-mente con AAS y warfarina. De similar manera, la presencia de disfunción renal aumentó el riesgo de sangrado en los tres grupos de tratamiento.

Tanto el grupo de dabigatrán 150 mg (0,82%/año vs. 0,64%/año; RR=1,29; IC 95%: 0,96-1,75) como el de dabigatrán 110 mg (0,81%/año vs. 0,64%/año; RR=1,27; IC 95%: 0,94-1,71) mos-traron una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio respecto al grupo de warfarina, si bien las causas de estas diferencias no han sido claramente determinadas, puesto que no había diferencias reseñables en las características basales de cada grupo.

Como conclusiones, el estudio RE-LY demostró que el tratamiento con 150 mg cada 12 horas de dabigatrán etexilato produce una reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica, con una incidencia de sangrado mayor similar al de warfarina. Por otra parte, el tratamiento con 110 mg cada 12 horas de dabigatrán etexilato se asocia a una menor tasa de sangrado mayor, manteniendo una incidencia similar de ictus o embolia sistémica que warfarina32,33. Estos hallazgos fueron consistentes e indepen-dientes de la calidad del control del INR en cada centro. Asimismo, el beneficio se man-tuvo en el subgrupo de pacientes con ictus o AIT previo34. En cuanto a la incidencia de toxicidad hepática, no se identificó ningún caso en ninguno de los grupos.

Posteriormente, se han publicado varios estudios coste-eficacia favorables al tratamiento de primera línea con dabigatrán etexilato en pacientes seleccionados con FANV.35,36

En base a estos datos, el tratamiento con dabigatrán etexilato para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV y, al menos, un factor de riesgo para ictus, fue autorizado por la FDA en octubre de 2010 y por la European Medicines Agency (EMA) en agosto de 2011. Según las últimas guías de práctica clínica, el tratamiento anticoagulante con dabigatrán está indicado como primera línea en este contexto (junto con los AVK y los inhibidores directos del factor Xa edoxabán, apixabán y rivaroxabán) en pacientes con una puntuación en la escala CHA2DS2-VASc ≥2 (Clase I, Nivel de evidencia A) ó =1 (Clase IIA, Ni-vel de evidencia A)37.


El estudio RELY-ABLE es un estudio de continuación del estudio RE-LY. Fueron incluidos todos aquellos pacientes asignados a alguno de los grupos de tratamiento con dabigatrán en el estudio RE-LY, siempre y cuando no hubieran suspendido el tratamiento de manera permanente tras la última visita de dicho estudio. Cada paciente siguió recibiendo la dosis a la que se la había aleatorizado durante el estudio RE-LY durante otros 28 meses tras la finalización del mismo.

Al compararla con la del estudio RE-LY, la población del estudio RELY-ABLE incluía una mayor proporción de pacientes varones y con FA paroxística. Asimismo, los pacientes que habían presentado un evento mayor durante el estudio RE-LY fueron incluidos en menor medida en el estudio RELY-ABLE que aquellos que no lo habían presentado.

Durante los 28 meses de seguimiento, la tasa anual de ictus o embolia sistémica fue similar en el grupo de dabigatrán 110 mg y dabigatrán 150 mg (1,60% vs. 1,46%; RR=0,91; IC 95%: 0,69-1,20). Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la tasa anual de IAM (0,72% y 0,69%, respectivamente), que fue inferior a la objetivada en el estudio RE-LY.

Respecto a la tasa de sangrados mayores, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una ma-yor incidencia (3,74%/año vs. 2,99%/año; RR=1,26; IC 95%: 1,04-1,53). No hubo diferencias en la incidencia de sangrado gastrointestinal o la tasa de mortalidad entre ambos grupos.

Por tanto, el estudio RELY-ABLE mostró una tasa similar de ictus o embolia sistémica con ambas dosis de dabigatrán, pero una incidencia superior de sangrado mayor con la dosis de 150 mg. Es de destacar que la tasa de ictus o embolia sistémica aumentó en este estu-dio respecto a la mostrada en el estudio RE-LY, sobre todo en el grupo asignado a la dosis mayor. Estos hallazgos han sido atribuidos a una mayor edad de los pacientes y al hecho de que en el estudio RELY-ABLE no se realizara una adjudicación de los eventos adversos38.

Estudios de dabigatrán en otras situaciones

El uso de dabigatrán etexilato ha sido estudiado en otros contextos relacionados con FA:

• Prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular sometidos a cardioversión. Los datos extraídos de cardioversiones realizadas durante el estudio RE-LY, así como los derivados de metaanálisis (en los que se valoró la eficacia de dabigatrán junto a la de otros NACO) sugieren un perfil de eficacia y seguridad similar del tratamiento anticoagulante con dabigatrán frente a warfarina, junto con una reducción en los tiempos hasta la realización de la cardioversión en el grupo de dabigatrán, debido al rápido efecto y la estabilidad de los niveles plasmáticos39,40. En las últimas guías de práctica clínica para el tratamiento de la FA de la Sociedad Canadiense Cardiovascular, se recomienda el trata-miento con un NACO frente a warfarina en el contexto de la cardioversión electiva (CVE)41.


• Prevención de fenómenos tromboembólicos en pacientes portadores de una prótesis me-cánicas en posición aórtica o mitral. El estudio RE-ALIGN comparó el tratamiento con 150, 220 ó 300 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a la anticoagulación con warfarina en dichos pacientes. El estudio tuvo que ser suspendido de manera prematura, debido a un exceso de eventos tromboembólicos y de sangrado en los grupos de tratamiento con dabigatrán42.

Posología

Actualmente, en base a los estudios previamente descritos, las dosis aprobadas por la EMA en cada una de las indicaciones previamente descritas para la prevención del ictus o el em-bolia sistémica en pacientes con FA no valvular y, al menos, un factor de riesgo para ictus se resumen en la Tabla 1130.

Aspectos relacionados con la seguridad

Toxicidad hepática

Esta fue una de las principales preocupaciones durante las fases iniciales del desarrollo del fármaco, puesto que la incidencia de hepatotoxicidad motivó la suspensión de su precursor, el ximelagatrán. Sin embargo, su incidencia en ambos grupos de tratamiento con dabigatrán fue del 0% en el estudio RE-LY; en el estudio RELY-ABLE únicamente un 0,09% de los pacientes presentó una alteración patológica del perfil hepático33,38.

Paciente RTC/RTRa TVP/TEPc FA

General 110 mg/12 horas 150 mg/12 h 150 mg/12 horas

>80 años 75 mg/12 horasb 110 mg/12 h 110 mg/12 horas

Tratamiento con verapamilo

75 mg/12 horas 110 mg/12 h 110 mg/12 horas

Alto riesgo de sangrado - 110 mg/12 horas 110 mg/12 horas

Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min

75 mg/12 horasValorar 110 mg

/12 horasValorar 110 mg

/12 horas

Aclaramiento de creatinina <30 ml/min

No indicado No indicado No indicado

< 18 años No indicado No indicado No indicado

RTC/RTR: Reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. TVP/TEP: Trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos pulmonares. a El tratamiento se iniciará a las 1-4 horas del fin de la cirugía, administrando la mitad de la dosis diaria. b Se reducirá la dosis a 75 mg/12 horas también en pacientes entre 75 y 80 años. c Se iniciará el tratamiento con dabigatrán tras al menos cinco días de tratamiento con un anticoagulante parenteral.

TABLA 11. DOSIS DE DABIGATRÁN ETEXILATO EN FUNCIÓN DE LA INDICACIÓN TERAPÉUTICA


Infarto agudo de miocardio

Los resultados del estudio RE-LY mostraron un aumento en la incidencia de IAM en los pa-cientes tratados con dabigatrán en comparación con los tratados con warfarina34. Posterior-mente, un subanálisis de dicho estudio mostró una tendencia no significativa hacia una mayor incidencia de IAM o síndrome coronario agudo en los grupos tratados con dabigatrán 150 mg (RR=1,27; p=0,012) y dabigatrán 110 mg (RR=1,29; p=0,09) frente al grupo de warfarina. En este subanálisis se comparó también la incidencia de un compuesto de eventos isquémicos miocárdicos (IAM, angina inestable, parada cardiorrespiratoria o muerte de causa cardioló-gica), sin encontrar diferencias entre los tres grupos. Finalmente, al valorar un compuesto de eventos isquémicos aún más amplio (en el que se añadió el desarrollo de ictus o embolia sistémica a las variables previas) el grupo de dabigatrán 110 mg mostró una tendencia hacia una menor incidencia (RR=0,93; p=0,24) respecto al brazo de tratamiento con warfarina. Esta diferencia sí alcanzó la significación al comparar el grupo de dabigatrán 150 mg con el de warfarina (RR=0,88; p= 0,03)39.

A pesar de este beneficio global, el mayor riesgo de presentar un IAM bajo tratamiento anticoagulante ha sido ratificado en varios metaanálisis y debe tenerse en cuenta a la hora de valorar el riesgo-beneficio de su uso43,44.

Insuficiencia renal

Dabigatrán es eliminado, principalmente, vía renal. Por este motivo, puesto que en pacientes con insuficiencia renal la vida media del fármaco puede prolongarse significativamente, se re-comienda monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento con dabigatrán, así como periódicamente tras su inicio. En Europa, el uso de dabigatrán está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. En el resto de pacientes, no se reco-mienda el ajuste de dosis, si bien en aquellos con un aclaramiento entre 30-50 ml/min y un riesgo de sangrado alto (HAS-BLED ≥3) se debe valorar reducirla a 110 mg cada 12 horas30,37.

Uso concomitante con antiagregantes

Tanto los resultados del estudio PETRO, como los del RE-LY y el RE-DEEM han demostrado un aumento dosis-dependiente del riesgo de sangrado mayor y sangrado gastrointestinal en los pacientes tratados concomitantemente con dabigatrán y AAS o clopidogrel31,45,46 . No hay datos consistentes de su uso asociado a otros antiagregantes como prasugrel o ticagrelor. Por tanto, en aquellos pacientes que requieran tratamiento antiagregante, se recomienda la anticoagulación con AVK como primera elección47 .


Reversión de la anticoagulación

• Manejo periprocedimientos invasivos o quirúrgicos. Actualmente, se recomienda la sus-pensión de dabigatrán etexilato antes de la realización de un procedimiento invasivo o qui-rúrgico. El periodo de suspensión varía en función, principalmente, del aclaramiento renal que presente el paciente y del riesgo de sangrado que presente la intervención30,48. Se resu-men las recomendaciones para su suspensión en la Tabla 12.

Se recomienda la reintroducción del tratamiento una vez que se logre una adecuada he-mostasia tras el procedimiento6,31,48.

En 2012, un subanálisis del estudio RE-LY comparó la tasa de sangrados periprocedimien-to en los pacientes de ambas dosis de dabigatrán respecto a warfarina. El protocolo del estudio contemplaba la suspensión de dabigatrán de una manera similar a la descrita en la Tabla 12, aumentando 24-48 horas dichos tiempos en caso de alto riesgo de sangrado. Se consideró como periodo perioperatorio el comprendido entre los 7 días antes del pro-cedimiento y los 30 después del mismo. La variable principal de estudio fue la incidencia de sangrado mayor. Durante un seguimiento medio de dos años, en 4591 pacientes se sus-pendió la anticoagulación de manera temporal con motivo de un procedimiento quirúrgico o invasivo. Las características basales de estos pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. Se realizó tratamiento puente con heparina de bajo peso molecular o hepa-rina sódica en el 15,3% de los pacientes del grupo de dabigatrán 110 mg, el 17% del grupo de dabigatrán 150 mg y el 28,5% del grupo tratado con warfarina (p <0,001).

Aclaramiento de creatinina

Bajo riesgo hemorrágico Alto riesgo hemorrágico

≥ 80 ml/min 24 horas antes 48 horas antes

50 - 80 ml/min 36 horas antes 72 horas antes

30 - 50 ml/min 48 horas antes 96 horas antes

TABLA 12. RECOMENDACIONES PARA LA SUSPENSIÓN DE DABIGATRÁN ANTES DE UN PROCEDIMIENTO INVASIVO O QUIRÚRGICO


No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la incidencia de sangrado mayor en ninguno de los tres grupos. Tampoco hubo diferencias en la incidencia del resto de variables de sangrado, ni en la tasa de ictus o fenómenos tromboembólicos. Sin embargo, el estudio sí mostró un mayor porcentaje de pacientes en los que la intervención pudo llevarse a cabo dentro de las primeras 48 horas tras la retirada de la anticoagulación en los grupos tratados con dabigatrán respecto al tratado con warfarina (46% vs. 46% vs 11%, respectivamente; p <0,001).

Dicho estudio concluyó que la tasa de sangrados mayores periprocedimiento es similar en pacientes tratados con dabigatrán, respecto a los tratados con warfarina. Además, debido a su vida media más corta, el tratamiento con dabigatrán permitió realizar la intervención dentro de las primeras 48 horas en un porcentaje mayor que warfarina49.

Por otra parte, en el contexto concreto de procedimientos de ablación con acceso a aurícula izquierda, inicialmente se describió un mayor riesgo tanto de sangrado como de fenómenos tromboembólicos en los pacientes tratados con dabigatrán respecto a aquellos anticoagu-lados con warfarina50. Metaanálisis más recientes parecen desmentir esos resultados51,52.

• Manejo del sangrado. Si bien la vida media corta de dabigatrán permite realizar única-mente tratamiento de soporte, se ha planteado repetidamente la conveniencia de disponer de un antídoto específico para el manejo de algunos casos de sangrado.11 Actualmente, ya disponemos de los resultados del estudio RE-VERSE AD, un ensayo clínico en fase III para la evaluación del antídoto específico de dabigatrán, idarucizumab. (El manejo del sangrado

en pacientes tratados con NACO se trata en detalle en Módulo 5.4)

Cambio de tratamiento anticoagulante

Deben tenerse en cuenta una serie de directrices a la hora de modificar el tratamiento anti-coagulante, pasando de un agente a otro. Las principales recomendaciones se recogen en la Tabla 1330.


Inhibidores del factor Xa

• Rivaroxabán

Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante de administración oral que ha mostrado alta efi-cacia y seguridad en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes intervenidos de artroplastia total de cadera o rodilla1,2 y en la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular3.

Su acción anticoagulante se lleva a cabo a través de la inhibición directa del factor Xa, tanto en su forma libre como en la unida al coágulo. Su perfil farmacocinético y farmacodinámico es muy favorable y las características esenciales del fármaco se exponen a continuación, así como su desarrollo clínico.

Agentes Recomendación

AVK Dabigatrán Suspender el AVK e iniciar dabigatrán una vez el INR sea <2.

Dabigatrán AVKIniciar el AVK dos días antes de suspender dabigatrán. En caso de que el paciente presente un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min, iniciarlo tres días antes.

AC parenterales Dabigatrán

Suspender el tratamiento parenteral y administrar la primera dosis de dabigatrán 0-2 horas antes de la siguiente dosis prevista. En caso de tratamiento continuo, administrar la primera dosis al interrumpir la perfusión.

Dabigatrán AC parenteralesSuspender tratamiento parenteral y administrar la primera dosis del anticoagulante parenteral a las 12 horas.

NACO DabigatránSuspender el NACO e iniciar dabigatrán en el momento de la siguiente dosis prevista.

Dabigatrán NACOSuspender dabigatrán e iniciar el NACO en el momento de la siguiente dosis prevista.

TABLA 13. RECOMENDACIONES EN EL PASO DE UN AGENTE ANTICOAGULANTE A OTRO

AVK: Antagonistas de la vitamina K; AC: Anticoagulantes; NACO: Nuevos anticoagulantes orales.


Farmacocinética y farmacodinámica

Rivaroxabán es una pequeña molécula, no peptídica, que se une de forma selectiva y compe-titiva al sitio activo del FXa. Rivaroxabán inhibe el FXa libre y también el integrado en el com-plejo protrombinasa presente en la membrana celular, así como el incluido en el trombo. La inhibición por parte de rivaroxabán permite la generación de pequeñas trazas de trombina mejorando así su perfil de seguridad. En estudios preclínicos, rivaroxabán ha demostrado una inhibición de FXa de forma dependiente de la dosis junto con una prolongación tanto del tiempo de protrombina como del tiempo de tromboplastina parcial activada in vitro e in vivo; sin embargo, ni el TP ni el TTPA son útiles para monitorizar su acción, ya que los tiempos van a depender del reactivo que se utilice. No tiene efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno, ADP o trombina. En modelos animales, rivaroxabán inhibe de forma efectiva la formación del trombo sin afectar al tiempo de sangría4,5.

Rivaroxabán es rápidamente absorbido y presenta una biodisponibilidad del 60-80% tras su administración oral6. Un análisis farmacocinético poblacional del rivaroxabán, muestra que la absorción oral es rápida, con un tiempo máximo (tmáx) de 2-4 h.

En estado estacionario, y administrado junto con la comida, el tmáx se retrasa a 2,5-3 h. En comparación con la cinética en ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en la concentración máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva (AUC) cercano al 30%, mientras el tmáx se retrasa significativamente (de 2,75 h en ayunas hasta 4 h con alimentos), si bien tam-bién se observa una reducción en la variabilidad farmacocinética. Además, estas diferencias farmacocinéticas se trasladan a los valores farmacodinámicos; la administración en ayunas reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de protrombina y la máxima inhibición de la actividad del factor Xa. Estos datos han conducido a que rivaroxabán se administre junto con la comida en todos los ensayos clínicos7. La administración de ranitidina o antiácidos no afecta significativamente a su absorción en sujetos sanos8.

Rivaroxabán se excreta mediante un proceso dual, vía renal (66%) y biliar (28%). Un 36% del fármaco se excreta de forma inalterada por la orina; otra vía de eliminación incluye el metabo-lismo hepático vía citocromo P450-A423. En sujetos jóvenes, rivaroxabán presenta una semivida de eliminación de unas 9 h, que puede incrementarse hasta 12 h en pacientes ancianos, en pa-cientes con insuficiencia renal y posquirúrgicos.

El aclaramiento plasmático de rivaroxabán se correlaciona con el aclaramiento de crea-tinina (ClCr). El AUC del fármaco se incrementa en un 44, un 52 y un 64% en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr, 30-49 ml/min), moderada (30-49 ml/min) o grave (< 30 ml/min) en comparación con el grupo control de pacientes con función renal normal9. Esta elevación en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la actividad anti-Xa, el TP y el TPPA se incrementan de forma muy significativa.


Los estudios demuestran que el sexo y el peso corporal no influyen significativamente en las propiedades farmacológicas de rivaroxabán, de ahí que se recomienden dosis fijas diarias en una amplia serie de pacientes: edad (18-94 años), sexo, peso corporal (37-173 kg), insufi-ciencia renal leve a moderada e insuficiencia hepática leve. En cualquier caso, debe tenerse presente que se ha excluido a los pacientes con insuficiencia renal y hepática grave de los ensayos clínicos disponibles.

Rivaroxabán no muestra interacciones farmacológicas relevantes con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o digoxina, y aunque se encontraron efectos aditivos con enoxaparina en la actividad anti-Xa (del 48 y el 43% comparado con rivaroxabán y enoxaparina solos, res-pectivamente) y del TP (incremento del 38% comparado con enoxaparina) no fueron relevan-tes desde el punto de vista clínico. Estos hallazgos indican que rivaroxabán y enoxaparina pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.

Rivaroxabán prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con áci-do acetilsalicílico o clopidogrel, si bien la relevancia de esta interacción es escasa por no afectar a la agregación plaquetaria. Dada la elevada unión a proteínas plasmáticas (90%) de rivaroxa-bán, es posible que se produzcan interacciones. Rivaroxabán es metabolizado por el CYP3A4 y es un sustrato de la proteína transportadora gp-P (glicoproteína P-I). En consecuencia, aquellos fármacos que inhiban o induzcan de manera significativa a ambos, el CYP3A4 y la P-gp, pueden presentar interacciones relevantes con el rivaroxabán y, por lo tanto, su uso concomitante no se recomienda. Así, por ejemplo, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que reci-ban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o con inhibidores de la proteasa del VIH, ya que son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P. Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamacepina o el fenobarbital, pueden causar una disminución en la concentración plas-mática de rivaroxabán, por lo que deben administrarse con precaución10.

Un aspecto que fue controvertido con la llegada de los nuevos anticoagulantes era la au-sencia de un antídoto. Aunque la vitamina K no cumple de forma estricta las características de un antídoto, se ha utilizado como una desventaja de los nuevos tratamientos la ausencia de antídoto. Sin embargo, en concreto para los anti factor Xa como rivaroxabán se dispone de andexanet alfa, un antídoto universal para este conjunto de anticoagulantes que actúan inhi-biendo a dicho factor. En el estudio ANNEXA-R presentado en el American College of Cardio-logy (2015), 41 voluntarios sanos recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día durante cuatro días hasta el equilibrio. A continuación, se aleatorizaron en proporción 2:1 a recibir, a Cmáx, andexanet alfa en bolo IV de 800 mg (n=27) o placebo (n=14). Los resultados mostraron que, para el criterio de valoración principal, andexanet alfa redujo la actividad del anti-factor Xa de rivaroxabán desde el valor basal hasta el mínimo en >90%, una diferencia altamente significati-va (p<0,0001). En el estudio, andexanet alfa fue bien tolerado. No se produjeron acontecimientos


adversos graves ni intensos, no hubo episodios trombóticos y no se observaron anticuerpos contra el factor X o Xa. Aunque son necesarios estudios de mayor tamaño en la población con fibrilación auricular, son datos prometedores que harán olvidar esta posible limitación de los anticoagulantes directos.

Uso clínico

El programa de desarrollo clínico de rivaroxabán abarca todas las áreas que afectan al trom-boembolismo venoso y arterial. No solo no ha finalizado, sino que actualmente el programa sigue siendo muy activo, lo que sin duda aportará información muy relevante acerca del ma-nejo de este fármaco en diferentes situaciones clínicas.

• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica.

Los resultados del programa RECORD permitieron la aprobación de la indicación de riva-roxabán para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. En la Tabla 14 se recogen las poblaciones estudiadas y los resultados principales de los estudios RECORD1,2,11,12.

Estudio Población Resultados principales

RECORD1

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de cadera de manera programada

En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc comenzando la tarde anterior a la cirugía, el tratamiento con rivaroxabán 10 mg od, comenzando tras la cirugía, redujo el riesgo de TVP, EP no fatal o muerte por cualquier causa, a los 36 días de seguimiento, con un riesgo similar de sangrados mayores

RECORD2

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de cadera de manera programada

En comparación con 40 mg od enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa hasta el día 30-42 tras la cirugía, sin aumentar el riesgo de sangrado

RECORD3

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de rodilla de manera programada

En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados mayores

RECORD4

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de rodilla de manera programada

En comparación con 30 mg bid de enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal o muerte por cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados

TABLA 14. ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE III EN PREVENCIÓN DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN PACIENTES ADULTOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA DE REEMPLAZO DE CADERA O RODILLA


Para todos los objetivos primarios y secundarios de eficacia considerados, tanto en cirugías de cadera como de rodilla, rivaroxabán en dosis de 10 mg diarios por vía oral fue superior a las HBPM y no se presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los eventos de sangrado, aunque hay tendencia a que este sea mayor con el uso de rivaroxa-bán, pero no hay diferencias en el caso de sangrados en órganos críticos.

La dosis recomendada es de 10 mg al día, en toma única diaria. La dosis de inicio se tomará entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento vendrá determinada por el tipo de cirugía: en cirugía mayor de cadera se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas y, en cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.

Para la prevención de enfermedad tromboembólica en pacientes ≥40 años hospitalizados por una enfermedad médica aguda, se diseñó el estudio MAGELLAN. Este estudio compara la dosis de 10 mg de rivaroxabán una vez al día frente a enoxaparina subcutánea 40 mg, así como el papel de la extensión de la tromboprofilaxis a 5 semanas. Los pacientes incluidos al menos tenían una patología médica aguda. Al décimo día, fue no inferior a enoxaparina durante la duración estándar de la tromboprofilaxis y redujo el riesgo de enfermedad trom-boembólica para una duración extendida, pero aumentó el riesgo de sangrado, aunque las tasas de sangrado globales fueron bajas al día 10 (2,8 vs. 1,2%, respectivamente; p < 0,0001) y al 35 (4,1 vs. 1,7%, respectivamente; p < 0,0001)13.

Esta indicación en prevención de paciente hospitalizado no está aprobada actualmente para rivaroxabán.

• Tratamiento enfermedad tromboembólica venosa y tromboembolismo pulmonar

Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE y EXTENSION), permitieron la aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmo-nar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar en pacientes adultos.

En la Tabla 15 se recogen las poblaciones estudiadas y los resultados principales de estos estudios14,15.


• Fibrilación auricular

El estudio ROCKET-AF ha comparado rivaroxabán con warfarina en pacientes con FA no valvular. Se incluyeron a más de 14 000 pacientes con FA no valvular y un riesgo modera-do a elevado de ictus (antecedentes de ictus/ accidente isquémico transitorio/ embolismo sistémico, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: insuficiencia cardiaca o una fracción de eyección ≤35%, hipertensión, una edad ≥75 años, o diabetes). Se excluyeron a los pacientes con enfermedad valvular mitral significativa o cualquier prótesis valvular, FA transitoria de causa reversible, riesgo hemorrágico excesivo o pacientes con cardioversión programada (Tabla 16).

TABLA 15. ENSAYOS CLÍNICOS FASE III YA PUBLICADOS14,15

Estudio Población Resultados principales

EINSTEIN DVTPacientes con TVP aguda sintomática

En comparación con enoxaparina sc seguida de tratamiento con AVK, el tratamiento con rivaroxabán (15 mg bid durante 3 semanas seguido de 20 mg od) fue no inferior para el riesgo de recurrencia de ETV, con tasas similares de sangrados mayores o sangrados no mayores clínicamente relevantes.

EINSTEIN PEPacientes con EP aguda sintomática

En comparación con el tratamiento estándar (enoxaparina seguido de AVK, rivaroxabán (15 mg bid durante 3 semanas, seguido de 20 mg od) fue no inferior para el riesgo de recurrencia de ETV sintomática, pero con un menor riesgo de sangrados mayores.

EINSTEIN EXTENSION

Aquellos pacientes que completaron los 6-12 meses de tratamiento para la ETV aguda (TVP o EP sintomática)

En comparación con placebo, el tratamiento con rivaroxabán solo (20 mg od) durante un periodo adicional de 6 ó 12 meses, redujo el riesgo de recurrencia de ETV, sin un incremento significativo en el riesgo de sangrados mayores no mortales.

TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; AVK: antagonistas de la vitamina K; od: una vez al día; bid: 2 veces al día

Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE, EXTENSION), permitieron la aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar en pacientes adultos.

Construido a partir de Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010; Büller HR, et al. N Engl J Med. 2012


Los pacientes fueron aleatorizados a rivaroxabán 20 mg/día (15 mg/día si aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o a warfarina (INR de 2,0-3,0).

La variable primaria de eficacia del estudio fue ictus o embolismo sistémico.

En cuanto a las características basales de los pacientes incluidos, la edad media fue de 73 años, el 54,8% tenía antecedentes de ictus/accidente isquémico transitorio/embolismo sistémico y el CHADS2 medio fue de 3,47.

En el análisis primario, la variable primaria ocurrió en 188 pacientes del grupo de rivaroxabán (1,7% por año) y en 241, en el grupo de warfarina (2,2% por año; HR=0,79; IC95%: 0,66-0,96; p<0,001 para no inferioridad). En el análisis por intención por tratar, la variable primaria ocurrió en 269 pacientes en el grupo de rivaroxabán (2,1% por año) y en 306 pacientes, en el grupo de warfarina (2,4% por año; HR=0,88; IC95%: 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad; p = 0,12 para superioridad) (Figura 5).

Rivaroxabán (N=7081) Warfarina (N=7090)

Edad (años) 73 73

Mujeres (%) 40 40

CHADS2 (promedio) 3,48 3,46

Uso previo de AVK (%) 62 63

ICC (%) 63 62

Hipertensión (%) 90 91

Diabetes mellitus (%) 40 39

Ictus previo/AIT/embolia (%) 55 55

Infarto del miocardio previo (%) 17 18

TABLA 16. ROCKET-AF: CARACTERÍSTICAS BASALES3

ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; AIT = Ataque isquémico transitorio; AVK = antagonista de la vitamina K

Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011


Tras finalizar el estudio, el 92,2% de los pacientes continuaron con warfarina. Durante el periodo de transición, los pacientes que habían recibido rivaroxabán tardaron una media de 13 días en llegar al margen terapéutico de INR (3 días los que ya habían recibido warfarina). En este lapso se observaron más eventos en los pacientes que previamente habían recibido rivaroxabán (22 vs. 7; p = 0,008). Esto puede explicarse porque la semivida del rivaroxabán es corta y su efecto desaparece rápidamente. En cambio, la warfarina tarda varios días en llegar a concentraciones terapéuticas, por lo que los pacientes que realizaron el cambio de rivaroxabán a warfarina estuvieron desprotegidos cierto tiempo, mientras que los que siguieron con warfarina no.

Los sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes ocurrieron en 1475 pacien-tes en el grupo de rivaroxabán (14,9% por año) y en 1449 sujetos en el grupo de warfarina (14,5% por años; HR=1,03; IC 95%: 0,96-1,11; p= 0,44). El tratamiento con rivaroxabán se asoció con un menor riesgo de hemorragias intracraneales (0,5% vs. 0,7%, p= 0,02) y de los sangrados fatales (0,2% vs. 0,5%, p= 0,003).

En consecuencia, en pacientes con FA no valvular, rivaroxabán fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolismo sistémico. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el riesgo de hemorragias mayores, si bien los sangrados intracraneales y los fatales ocurrieron menos frecuentemente en el grupo de rivaroxabán3.

Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os (%

)

Días desde la aleatorización

Ictus o embolia sistémica

00

1

2

3

4

5

6

120 240 360 480 600

WarfarinaHR=0,88 (IC95%: 0,75-1,03); p<0,001 (no inferioridad)

p=0,12 (superioridad)

Rivaroxabán

720 840

FIGURA 5. ROCKET AF. CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL DE EFICACIA ITT3

ITT: Intención de tratar

Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011


Recientemente, se han publicado los resultados del estudio XVERT. Este es un estudio prospectivo aleatorizado de rivaroxabán en pacientes con FA que van a ser sometidos a cardioversión electiva, comparado con antagonistas de la vitamina K. Se asignaron 1504 pa-cientes a rivaroxabán (20 mg una vez al día, 15 mg si el aclaramiento de creatinina estaba entre 30 y 49 ml/min) o a una dosis ajustada de warfarina en una proporción 2:1.

El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de ictus, ataque isquémico transitorio, embolismo periférico, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.

El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor. Los investigadores seleccionaron entre una estrategia de cardioversión precoz (periodo objetivo de 1-5 días tras la aleatoriza-ción) o diferida (3-8 semanas). La incidencia de acontecimientos de los criterios principa-les de valoración de eficacia y seguridad fue baja y similar entre los grupos de tratamiento.

El tiempo hasta la cardioversión fue similar (estrategia precoz) o significativamente más corto (estrategia diferida) con rivaroxabán en comparación con AVK. El tratamiento con rivaroxabán se asoció con un tiempo significativamente más corto que AVK para la realiza-ción de la cardioversión (p <0,001). Las implicaciones en la práctica clínica es que se podría facilitar muchísimo el manejo de estos pacientes al usar nuevos anticoagulantes como rivaroxabán, ya que como sabemos programar las cardioversiones bajo AVK puede ser en-gorroso en ocasiones por mal control de INR, y además se reduciría el tiempo en que se realizaría la cardioversión, lo que finalmente acabaría suponiendo un ahorro de recursos y una mayor calidad de vida para el paciente16 (Figura 6).

En relación con la ablación percutánea de la fibrilación auricular, se ha testado la eficacia de rivaroxabán en esta población en el estudio VENTURE-AF. Es un estudio fase IIIb abierto en el que se incluyeron 248 pacientes con FA no valvular paroxística, persistente o persis-tente de larga duración a los que se realiza ablación con catéter.

La variable primaria es la incidencia de sangrado mayor a los 30 ± 5 días tras la ablación. Las variables secundarias incluyen la incidencia de infarto de miocardio, ictus isquémico, embolia sistémica fuera del sistema nervioso central y muerte vascular durante los 30 ± 5 días posteriores al procedimiento, considerados individualmente o combinados. La tasa de eventos tromboembólicos y de hemorragias fue similar en ambos grupos de tratamiento. Este estudio apoya el uso de rivaroxabán ininterrumpidamente frente a warfarina en esta población de forma segura17.

Actualmente, como todos los NACO, rivaroxabán no tiene indicación en pacientes con prótesis valvulares, especialmente las mecánicas.


• Cardiopatía isquémica

La presencia de cardiopatía isquémica es frecuente en el paciente con FA. De hecho, está presente hasta en el 20% de los pacientes con FA. En el estudio ROCKET-AF, la incidencia de infarto de miocardio fue similar en ambos grupos de tratamiento: 0,9 y 1,1% por año, con rivaroxabán y warfarina, respectivamente (HR = 0,81; IC 95%: 0,63-1,06; p = 0,12).

Rivaroxabán también ha sido evaluado en pacientes con cardiopatía isquémica sin fibri-lación auricular. El estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51 aleatorizó en 15 526 pacientes con un síndrome coronario agudo reciente, a recibir 2,5 o 5 mg de rivaroxabán dos veces al día o placebo. Rivaroxabán comparado con el placebo, redujo el end point primario combinado (muerte de causa cardiovascular, IAM o ictus) con mejoría significativa para las dos dosis de rivaroxabán (HR: 0,84; 95% CI: 0,74–0,96; p= 0,008). Solo la dosis de 2,5 mg dos veces al día de rivaroxabán redujo la tasa de muerte cardiovascular (2,7 vs. 4,1%; p= 0,002) y de cualquier causa (2,9 vs. 4,5%; p = 0,002). Comparado con placebo, rivaroxabán aumento la tasa de sangrados mayores no relacionados con la cirugía coronaria (2,1 vs. 0,6%; p< 0,001) y hemorragias intracraneales (0,6 vs. 0,2%; p= 0,009) sin incremento significativo en san-grados fatales (0,3 vs. 0,2%; p= 0,66)18.

Día

s

Paci

ente

s (%

)Cardioversión diferida

0 0

20 20

Precoz

Rivaroxabán

AVK

Rivaroxabán

Pacientes cardiovertidos según programación*

Mediana de tiempo hasta la cardioversión

*Razón para no realizar la cardioversión tal y como se había programado originalmente a los 21-25 días principalmente por anticoagulación inadecuada (indicado por cumplimiento de rivaroxabán <80 % o INR semanales fuera del rango de 2,0-3,0 durante 3 semanas consecutivas antes de la cardioversión para el AVK).

Diferida AVK

36,3

77,0 p<0,001

40 40

60 60

80 80

100 100

p<0,001

p=0,628

FIGURA 6. X-VERT: TIEMPO HASTA LA CARDIOVERSIÓN POR ESTRATEGIA DE CARDIOVERSIÓN16

30 días

22 días

Adaptado de Cappato R, et al. Eur Heart J. 2015.


• Insuficiencia renal

En el estudio ROCKET-AF los pacientes con un CrCl entre 30 y 49 ml/min (algo más del 20% de la población de estudio) fueron aleatorizados a rivaroxabán 15 mg/día o a warfarina. Aunque en los pacientes con insuficiencia renal los episodios globalmente fueron mayores, la incidencia de ictus o embolia sistémica fue similar en ambos grupos de tratamiento (HR: 0,86; IC del 95%: 0,63-1,17). El riesgo de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante así como el de sangrados intracraneales fueron similares en ambos grupos de tratamien-to. Sin embargo, los sangrados fatales fueron menos frecuentes con rivaroxabán (el 0,28 frente al 0,74% por 100 pacientes/año, respectivamente; p= 0,047). Como consecuencia de estos resultados en los sujetos con un CrCl 50 ml/min no es necesario ajustar la dosis de rivaroxabán y, en consecuencia, se empleará la dosis de 20 mg/día, mientras que en los pa-cientes con un CrCl 15-49 ml/min la dosis a emplear para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV será de 15 mg una vez al día, si bien la información ac-tualmente disponible en los sujetos con un CrCl 15-29 ml/min es limitada, por lo que habrá que ser cautos en esta población. Finalmente, en los sujetos con un CrCl < 15 ml/min no se recomienda el empleo de rivaroxabán al igual que el resto de NACO.

Estudios clínicos en desarrollo

En la actualidad existen múltiples estudios en desarrollo que intentaran responder a algunas de las cuestiones que se plantean sobre el uso de rivaroxabán en determinadas poblaciones.

Uno de los estudios más relevantes es el estudio NAVIGATE ESUS es un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, que analizará si rivaroxabán es superior a la aspirina para reducir el riesgo de recurrencia de ictus, embolia sistémica e infarto de miocardio en pacientes con un ictus criptogénico reciente. Los pacientes se aleatorizarán a rivaroxabán 15 mg una vez al día o aspirina 100 mg. Se estima que se reclutarán aproximadamente 7000 pacientes de 350 centros de 30 países. Se estima que el periodo de estudio será entre 2014 y 2018 (Figura 7).

Otro estudio fase III es el COMPAAS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagula-

tion StrategieS) que evaluará si el tratamiento con rivaroxabán y aspirina o rivaroxabán solo es mejor que aspirina sola en la prevención de eventos adversos cardiacos mayores en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica. Es un ensayo clínico fase III doble ciego, aleatorizado y controlado que incluirá a 19 500–20 000 pacientes de más de 450 centros y más de 25 países.


Se incluirán a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica y, al me-nos, uno de los siguientes: edad ≥65 años o <65 años más aterosclerosis documentada en al menos 2 lechos vasculares o al menos 2 factores de riesgo. Los pacientes se aleatorizarán a rivaroxabán 5 mg bid, rivaroxabán 2,5 mg bid en combinación con AAS 100 mg od o a AAS 100 mg od. La variable primaria de eficacia es muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus, y la variable primaria de seguridad sangrado mayor (Figura 8).

El estudio comenzó en febrero 2013 y se estima que finalizará en febrero de 2018.

Estudio Población Objetivos

Navigate ESUS

Prevención del ictus secundario en pacientes con ESUS reciente

Fase III

Evaluar la eficacia de rivaroxabán en prevención secundaria del ictus embólico idiopático. El estudio incluirá aproximadamente a 7000 pacientes

FIGURA 7. ESTUDIO NAVIGATE ESUS. PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL ICTUS EMBÓLICO IDIOPÁTICO

Población: pacientes con reciente ictus embólico de causa indeterminada

Rivaroxabán 15 mg od

ASA 100 mg odDía 1

N=7000

1:1

Dirigido por número de eventos30 días

seguridad (seguimiento)

Fecha análisiseficacia

Fin estudio

Duración total del estudio: ~3 años. Duración media del tratamiento por paciente: ~2 años.

R


El estudio COMMANDER HF valorará si rivaroxabán es superior a placebo, añadido al trata-miento estándar, en sujetos con insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica, tras un ingre-so reciente por exacerbación de insuficiencia cardiaca. Es un ensayo clínico fase III, doble cie-go, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos. Se incluirán aproximadamente 5000 pacientes. Los pacientes serán aleatorizados a recibir rivaroxabán 2,5 mg bid o placebo bid, añadido al tratamiento estándar. La variable primaria es muerte por cualquier causa, in-farto de miocardio o ictus. La variable primaria de seguridad es sangrado fatal y hemorragia en un espacio crítico con posibilidad de discapacidad permanente. El estudio comenzó en septiembre 2013 y se estima que finalizará en febrero de 2016 (Figura 9).


COMPAASArteriopatía coronaria/ arteriopatía periférica

Fase III

Eficacia y seguridad de 5 mg de rivaroxabán dos veces al día frente a 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día con AAS o AAS en monoterapia, en la reducción del riesgo de complicaciones cardíacas graves

FIGURA 8. ESTUDIO COMPAAS. ESTUDIO EN ARTROPATÍA CORONARIA Y PERIFÉRICA

Población del estudio:pacientes con AC o APdocumentada

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día + AAS 100 mg una vez al día ± pantoprazol 40 mg una vez al día

Rivaroxabán 5,0 mg dos veces al día±pantoprazol 40 mg una vez al día

AAS 100 mg una vez al día± pantoprazol 40 mg una vez al día

Preinclusión de 30 díasAAS 100mg

Aleatorización1:1:1

N=19 500 - 20 000

Dirigido por número de eventos

Período de lavado de 30

días*

Visita final de seguimiento*

Visita final del período de

lavado

*Pacientes tratados según el tratamiento de referencia local.*≤30 días después de que se hayan producido el número preespecificado requerido de eventos.

AAS: Ácido Acetilsalicílico; AC: Arteriopatía Coronaria; AP: Arteriopatía Periférica.

R


El estudio PIONEER AF-PCI (oPen-label, randomized, controlled, multicentre study explorIng

twO treatmeNt stratEgiEs of Rivaroxabán and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treat-

ment strategy in patients with Atrial Fibrillation who undergo Percutaneous Coronary Intervention) analizará la seguridad de 2 estrategias de tratamiento con rivaroxabán y una estrategia con AVK tras un implante de stent en pacientes con FA no valvular. Es un estudio fase IIIb abierto, aleatorizado y multicéntrico, que incluirá aproximadamente 2100 pacientes con FA no valvular a los que se va a realizar un intervencionismo coronario percutáneo. Los pacientes se aleato-rizarán a rivaroxabán 15 mg od (10 mg si insuficiencia renal moderada) en combinación con inhibidores P2Y12 durante 12 meses, rivaroxabán 2,5 mg bid más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses, o AVK más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses. La variable primaria del estudio será sangrado clínicamente significativo a los 12 meses. El estudio comenzó en mayo de 2013, y se estima que finalizará en agosto de 2016.


COMMANDER HF

Insuficiencia cardíaca/

arteriopatía coronaria

Fase III

Eficacia y seguridad de rivaroxabán frente a placebo en pacientes que reciben doble tratamiento antiagregante plaquetario (N = 5000)

FIGURA 9. ESTUDIO COMMANDER HF. INSUFICIENCIA CARDÍACA/ ARTERIOPATÍA CORONARIA

Población del estudio:pacientes con IC crónica y AC tras hospitalización reciente

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día + simple o doble antiagregación plaquetaria

Placebo+simple o doble antiagregación plaquetaria

N=5.000

6-30 mesesSeguimiento de 15-45 días

Fecha de finalización del tratamiento global*

Visita de final del estudio

*Fecha en la que se produzcan 984 eventos de la variable principal de eficacia.

AC: Arteriopatía Coronaria; IC: Insuficiencia cardiaca.

R


Registros poscomercialización

Aunque disponemos de ensayos clínicos de calidad, existe la necesidad de registros pos-comercialización. Varias son las razones por las que tienen interés este tipo de registros. En primer lugar aportar información de los pacientes con FA en una situación de vida real. Por otro lado, los registros son necesarios para evaluar la efectividad y seguridad de los nuevos anticoagulantes una vez introducidos en la oferta terapéutica así como evaluar los cambios en los patrones de tratamiento en la práctica clínica habitual. Por último, en un registro es posible analizar la importancia de determinadas comorbilidades que en muchos casos son excluidas en los ensayos clínicos.

En concreto, con rivaroxabán, tenemos múltiples registros que confirman la seguridad y efi-cacia del fármaco en la vida real.

En especial con respecto a la seguridad de rivaroxabán a destacar el registro del Minis-terio de Defensa americano que evalúa los sangrados mayores en 27 467 pacientes con FA tratados con rivaroxabán seguidos durante 15 meses, la incidencia de sangrado mayor fue de 2,86 por 100 personas/año principalmente de origen gastrointestinal con una incidencia de mortalidad de 0,08 por 100 personas/año, datos que son similares a los descritos en el estudio ROCKET-AF19.

Otro registro de menor tamaño, Dresden NOAC registry, con 1776 pacientes tratados con rivaroxabán mostró una incidencia de sangrado mayor de 3,1 por 100 personas/año en la indi-cación de FA no valvular similar a lo apreciado en ROCKET-AF (3,4%) con una muy baja inci-dencia de sangrados fatales. Más del 90% de todas las complicaciones hemorrágicas fueron sangrados no mayores20.

• Apixabán

El apixabán es un inhibidor del lugar activo del FXa de la cascada de la coagulación. No es un profármaco, es selectivo y reversible que inhibe tanto el FXa libre como el unido al com-plejo protrombinasa.

Metabolismo y características

Se metaboliza a nivel hepático vía el CYP3A4. Prolonga tanto el TTPA como TP. Su actividad debe medirse mediante la determinación de anti-FXa (Figura 10, Tabla 17).

+ 90% de todas las complicaciones hemorrágicas fueron sangrados no mayores20


Apixabán, tiene una vida media aproximada de 12 horas, alcanza su concentración máxima en 1-3 horas. Se administra en 2 dosis diarias.

Apixabán se elimina un 27% aproximadamente, vía renal (es el anticoagulante oral directo con menor excreción renal).

No requiere monitorización y, al igual que el resto de fármacos inhibidores directos del fac-tor Xa, reduce en el estudio básico de coagulación el tiempo de protrombina, aunque no sirve para su monitorización.

Adaptado de Wong et al. J Thromb Thrombolysis 2011.

S1

S4

Cys 220

Cys 191Gly 216

Trp 215Arg 143

Gln 192Tyr 99

Phe 174

FIGURA 10. SUPERFICIE DE LA ESTRUCTURA CRISTALINA DE APIXABÁN EN EL FACTOR Xa

TABLA 17. CARACTERISTICAS MOLECULARES Y METABÓLICAS DE APIXABÁN

Peso molecular 460

Unión a proteínas plasmáticas ≈87%

Absorción GI

Metabolismo CYP450 Mínimo

Sustrato de P-glicoproteína Sí

Tiempo pico máximo 3-4 h

Vida media ≈12 h

Eliminación renal ≈27%

Metabolitos activos Carece


El ajuste de las dosis de apixabán según aclaramiento de creatinina es el siguiente (Tabla 18):

Estudios con apixabán

En la actualidad están en marcha o se han completado 77 estudios con apixabán, de los que 27 son de apixabán y fibrilación auricular, y 26 son de apixabán y embolia o trombosis (www.clinicaltrials.gov).

Los estudios pivotales de apixabán son:

• ADVANCE-2 (cirugía de rodilla)

• ADVANCE-3 (cirugía de cadera)

• AMPLIFY (AMPLIFY-EXTENSION) (trombosis venosa)

• Botticelli-DVT (thrombosis venosa profunda)

• ADOPT (pacientes médicos)

• ARISTOTLE (FA)

• AVERROES (FA)

• APPRAISE-2 (SCA)

• Estudio ADVANCE-3. Se trata de un estudio doble ciego que valoró 5407 pacientes some-tidos a recambio de cadera aleatorizados a apixabán (2,5 mg c/12 h por vía oral, iniciado 12-24 h poscierre de la cirugía) o enoxaparina (40 mg subcutáneo c/24 h, iniciada 12 h antes de la cirugía). El tratamiento se prolongó 35 días tras la intervención quirúrgica y entonces se realizó una flebografía bilateral.

TABLA 18. INDICACIÓN DE LA DOSIS DE APIXABÁN SEGÚN EL ACLAREAMIENTO DE CREATININA

ACLARAMIENTO DE CREATININA

≥ 50 ml/min 30-49 ml/min 15-29 ml/min < 15 ml/min

5 mg/12 h 2,5 mg/12 h 2,5 mg/12 h Contraindicado


El objetivo principal de eficacia era compuesto de trombosis de venas profundas asinto-mática o sintomática, embolia pulmonar no mortal y muerte de cualquier causa durante el período de tratamiento. Se prolongó el seguimiento 60 días adicionales tras la última dosis de medicación.

Un 1,4% del grupo apixabán tuvo un episodio de eficacia, mientras que del grupo enoxapa-rina lo tuvo un 3,9%. La razón de riesgo de apixabán fue de 0,36 (IC 95%: 0,22-0,54), con una elevada significación estadística para no inferioridad de apixabán respecto a enoxaparina (p<0,001) y también de superioridad de apixabán frente a enoxaparina (p<0,001).

El objetivo principal de seguridad (compuesto de hemorragia mayor y no mayor pero clí-nicamente relevante), el grupo apixabán lo tuvo un 4,8% y el grupo placebo un 5,0%, sin diferencias estadísticas.

Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes sometidos a recambio de cadera la tromboprofilaxis con apixabán se asoció con menor tasa de tromboembolismo venoso que con enoxaparina, sin que aumentaran las complicaciones hemorrágicas.

• Estudio APPRAISE-2. Fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que comparó 5 mg c/12 h de apixabán con placebo. Los pacientes debían haber tenido un sín-drome coronario agudo reciente, estar estables, doble antiagregados y presentar dos o más características de riesgo para episodios isquémicos recurrentes: edad de 65 años o más, diabetes mellitus, infarto de miocardio en los 5 años previos, enfermedad cerebrovas-cular, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca clínica o fracción de eyección ventricular izquierda de menos del 40% a causa del episodio índice, insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina calculado inferior a 60 ml/min (los pacientes con un aclara-miento inferior a 40 ml/min se aleatorizaban a apixabán 2,5 mg c/12 h o placebo) y ausencia de revascularización tras el síndrome coronario agudo índice.

El objetivo principal de eficacia fue uno compuesto de: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral isquémico. El objetivo principal de seguridad fue hemorragia mayor definida según la definición del grupo TIMI (Figura 11).

El estudio se tuvo que interrumpir tras un seguimiento medio de 241 días, habiendo reclutado 7392 pacientes. La razón fue que se detectó un incremento de hemorragias importantes en un grupo de tratamiento (apixabán) en ausencia de beneficios isquémicos que lo contrarres-taran. Así, el objetivo principal de eficacia lo presentó un 7,5% de los pacientes apixabán por un 7,9% de los pacientes placebo (HR con apixabán: 0,95; IC 95%: 0,80-1,11; p=0,51).

El objetivo principal de seguridad lo presentó un 1,3% del grupo apixabán frente a un 0,5% del grupo placebo (HR con apixabán, 2,59; IC 95%: 1,50-4,46; p= 0,001). Además, también se obser-varon más hemorragias intracraneales y fatales con apixabán que con placebo (Figura 12).


Apixabán 3705 3356 3048 2799 2552 2312 2025 1739 1525 1277 1021 797 561 390 254 154Placebo 3687 3316 3014 2751 2537 2272 2030 1728 1495 1248 987 803 571 412 267 164

Prob

abili

dad

de m

uert

e ca

rdio

vasc

ular

, inf

arto

de

mio

card

io,

acci

dent

e ce

rebr

ovas

cula

r is

quém

ico

Meses desde la aleatorización

HR con apixabán: 0,95 (95% IC: 0,80-1,11); p=0,50

0,00

0,00

0,04

0,08

ApixabánPlacebo

0,12

0,16

0

0 3 6 9 12 15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Nº en riesgo

FIGURA 11. APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE EFICACIA


Los autores concluyeron que añadir apixabán 5 mg c/12 h al tratamiento antiagregante do-ble habitual, en pacientes con riesgo elevado de presentar recurrencias isquémicas incre-menta el riesgo hemorrágico sin que disminuya significativamente el riesgo isquémico.

Frecuentemente se compara la negatividad del estudio APPRAISE-2 con el ATLAS-2 rea-lizado con rivaroxabán. El estudio ATLAS-2 fue especialmente atractivo con una dosis de rivaroxabán 2,5 mg cada 12 h añadido al tratamiento doble antiagregante con aspirina y clopidogrel. Se trata, pues, de una dosis claramente inferior a la de 20 mg al día para el tratamiento de la fibrilación auricular (15 mg al día en caso de insuficiencia renal). Por el contrario, la dosis utilizada de apixabán el APPRAISE-2 es la que se usa habitualmente en fibrilación auricular sin fármacos antiagregantes concomitantes.

Prob

abili

dad

sang

rado

may

or T

IMI

Meses desde la aleatorización

HR con apixabán: 2,59 (95% IC: 1,50-4,46); p=0,001

0,00

0,00

0,02Apixabán

Placebo

0,04

0

0 3 6 9 12 15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Apixabán 3672 3187 2815 2558 2264 2063 1794 1517 1326 1104 884 698 506 344 225 143Placebo 3643 3178 2881 2600 2339 2133 1884 1573 1369 1137 905 734 532 380 240 151

Nº en riesgo

FIGURA 12. APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE SEGURIDAD


En un subestudio posterior, se observó que los resultados no se modificaban según los pacientes estuvieran tratados con AAS únicamente o con doble antiagregación (AAS y clo-pidogrel). Tampoco se observaron resultados diferentes al analizar los pacientes con insu-ficiencia cardiaca postsíndrome coronario agudo.

• Estudio ADOPT. Este estudio valoró la eficacia y seguridad de prolongar la profilaxis de trom-boembolismo venoso en pacientes con patología médica aguda (insuficiencia cardiaca, insufi-ciencia respiratoria u otras patologías) más allá del ingreso hospitalario. Los pacientes, además, debían tener otro factor de riesgo adicional de tromboembolismo y debían estar ingresados. Fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que aleatorizaba apixabán 2,5 mg/12 h durante 30 días o enoxaparina subcutánea 40 mg al día durante 6 a 14 días.

El objetivo principal de eficacia fue compuesto de muerte relacionada con tromboembolis-mo venoso, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda sintomática o trombosis venosa profunda proximal de la pierna, todo ello a los 30 días, detectada mediante ultrasonografía por compresión sistemática bilateral (Figura 13).

FIGURA 13. CURVAS DE KAPLAN-MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE EFICACIA: TROMBOEMBOLISMO VENOSO SINTOMÁTICO O MUERTE RELACIONADA CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Paci

ente

s co

n ev

ento

s (%

)

Días

0

Apixabán

Enoxaparina

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

20

40

60

80

100

Apixabán 3251 3098 2998 2935 2889 2850 2830 2810 2736 157 10 2

Enoxaparina 3266 3136 3049 2993 2946 2925 2892 2865 2783 195 12 1

90

70

50

30

10

Nº en riesgo


El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia (Figura 14). Un 2,71% de los pacien-tes apixabán y un 3,06% de los pacientes enoxaparina tuvieron un episodio del objetivo principal de eficacia (RR de apixabán 0,87; IC 95%: 0,62-1,23; p= 0,44). Respecto el objetivo de seguridad, un 0,47% del grupo apixabán y un 0,19% del grupo enoxaparina tuvieron una hemorragia mayor (RR 2,58; IC 95%: 1,02-7,24; p= 0,04).

Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes con patología médica aguda la exten-sión de la tromboprofilaxis con apixabán no es superior a un tratamiento más corto con enoxaparina y, además, apixabán se asoció con un mayor riesgo hemorrágico.

FIGURA 14. CURVAS DE KAPLAN–MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE SEGURIDAD: HEMORRAGIA MAYOR Y HEMORRAGIA NO MAYOR CLÍNICAMENTE RELEVANTE

Paci

ente

s co

n ev

ento

s (%

)

Días

0

Apixabán

Enoxaparina

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

20

40

60

80

100

Apixabán 3184 3042 2840 2664 2569 2493 2447 2392 1559 154 10

Enoxaparina 3217 3078 2885 2705 2627 2562 2513 2457 1640 192 12

Nº en riesgo

90

70

50

30

10


• Estudio AVERROES. Valoró la eficacia de apixabán en la profilaxis de ictus en pacientes con fibrilación auricular que no pudieran ser tratados con fármacos antivitamina K o que no quisieran ser tratados con dichos fármacos. Los pacientes incluidos debían tener 50 años de edad o más, fibrilación auricular documentada en los 6 meses previos al inicio del estudio, y además uno de los siguientes factores de riesgo de ictus: ictus o accidente isquémico transitorio previos, edad de 75 años o superior, hipertensión arterial (con trata-miento), diabetes mellitus (con tratamiento), insuficiencia cardiaca (clase 2 o superior de la New York Heart Association), fracción de eyección ventricular izquierda inferior o igual al 35% o enfermedad arterial periférica documentada. Además, los pacientes no podían estar tratados con un antagonista de la vitamina K porque se había demostrado previamente que no era adecuado para ellos o porque se esperaba que no iba a ser adecuado para ellos.

Las razones recogidas fueron:

• Valoración que la cifra de INR no se podía medir o era poco probable que se pudiera me-dir en los intervalos requeridos (43%).

• Rechazo por el paciente a tomar AVK (37,5%).

• Puntuación CHADS2 de 1 y tratamiento con AVK no recomendada por el médico (21,5%).

• Valoración de que la cifra de INR no se podía mantener dentro del margen terapéutico (17%).

• Dudas sobre la capacidad del paciente para seguir las instrucciones respecto al trata-miento con AVK (15,5%).

• Razones múltiples para la no conveniencia del tratamiento con AVK (51,5%).

Los criterios de exclusión fueron los habituales (fibrilación auricular valvular, antecedentes de hemorragias graves, valvulopatía significativa, consumo de alcohol o estupefacientes, problemas psicosociales, esperanza de vida de menos de 1 año, insuficiencia renal grave definida como aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/minuto, alteraciones de la fun-ción hepática o de la coagulación, y alergia a AAS. Los pacientes se aleatorizaron a apixa-bán 5 mg cada 12 horas o AAS con una dosis de entre 81 y 324 mg/día (Figura 15).


En AVERROES se dio el caso contrario que en el APPRAISE-2. El estudio se suspendió an-ticipadamente por el análisis de los datos de seguridad y eficacia a favor de apixabán. Un 1,6% anual de los pacientes apixabán presentaron el objetivo principal de eficacia por un 3,7% anual del grupo AAS (HR apixabán: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62; p<0,001). Considerando los componentes individuales del objetivo compuesto, la muerte también se redujo en el grupo de apixabán respecto placebo (3,5% anual por 4,4% anual con aspirina (HR: 0,79; IC 95%: 0,62-1,02; p = 0,07). Respecto la hemorragia mayor, en el grupo apixabán se observó un 1,4% anual, muy similar al 1,2% anual con aspirina (HR con apixabán: 1,13; IC 95%, 0,74-1,75; p = 0,57). La tasa de hemorragias intracraneales también fue similar. Finalmente, el riesgo de un primer ingreso por causa cardiovascular se redujo con apixabán (12,6% anual por un 15,9% anual con aspirina, p<0,001) (Figura 16).

Rie

sgo

acum

ulad

o

Meses

Ictus o embolia sistémica

0

0,2

0,4

1,0

0,00

0 3 6 9 12 18

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,6

0,8

0 3 6 9 12 18

HR con apixabán: 0,45 (95% IC: 0,32-0,62); p<0,001

Apixabán

Aspirina

FIGURA 15. EFECTIVIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS

Aspirina 2791 2716 2530 2112 1543 628

Apixabán 2808 2758 2566 2125 1522 615

Nº en riesgo


Por tanto, en pacientes con fibrilación auricular no valvular en los que no se puede tratar con antivitamina K, apixabán redujo el riesgo de ictus o embolia sistémica sin aumentar de manera significativa el riesgo de sangrado mayor o de hemorragia intracraneal.

La principal crítica que recibió el estudio en su momento fue la definición de la imposibili-dad de tratar los pacientes con antivitamina K.

Subestudios posteriores del estudio AVERROES han demostrado que el beneficio de apixa-bán respecto AAS es mayor en pacientes con edad avanzada, en los que se reduce más el riesgo relativo y el riesgo absoluto de episodios isquémicos sin que se incrementen los episodios hemorrágicos.

Respecto al estudio por sexos, el beneficio de apixabán respecto a AAS fue similar en mu-jeres y en hombres; hallazgo similar cuando los pacientes habían tenido previamente ante-cedentes de accidente cerebral vascular (AVC) o AIT.

Rie

sgo

acum

ulad

o

Meses

Sangrado mayor

0

0,2

0,4

1,0

0,000

0 3 6 9 12 18

0,005

0,010

0,015

0,020

0,6

0,8

0 3 6 9 12 18

HR apixabán: 1,13 (95% IC: 0,74-1,75); p=0,57

Apixabán Aspirina

FIGURA 16. SEGURIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS

Aspirina 2791 2738 2557 2140 1571 642

Apixabán 2808 2759 2566 2120 1521 622

Nº en riesgo


• Estudio ARISTOTLE. Al haberse demostrado que apixabán era superior a AAS en la pre-vención de episodios isquémicos, ARISTOTLE quiso valorar si apixabán era superior a war-farina (AVK) en la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. ARISTOTLE fue un estudio aleatorio, doble ciego, en el que se comparaba apixabán (5 mg cada 12 horas) con warfarina (INR: de 2,0 a 3,0) en pacientes con fibrilación auricular y, al menos, un factor de riesgo adicional de ictus.

La variable principal de efectividad fue el ictus isquémico o hemorrágico o la embolia sisté-mica. El ensayo se diseñó para demostrar la no inferioridad. Si esta se cumplía, se reana-lizaría para demostrar la superioridad.

El grupo apixabán tuvo una tasa de objetivo de efectividad del 1,27% anual por un 1,60% del grupo warfarina (HR apixabán: 0,79; IC 95%: 0,66-0,95; p<0,001 para no inferioridad; p=0,01 para superioridad) (Figura 17).

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Meses

Variable principal de valoración: ictus o embolia sistémica

0

20

40

100

0

0 6 12 18 24 30

1

2

3

4

60

80

0 6 12 18 24 30

HR= 0,79 (95% IC: 0,66-0,95); p=0,01

Apixabán

Warfarina

FIGURA 17. VARIABLE PRINCIPAL DE EFECTIVIDAD

Apixabán 9120 8726 8440 6051 3464 1754

Warfarina 9081 8620 8301 5972 3405 1768

Nº en riesgo


Respecto al objetivo principal de seguridad, apixabán tuvo menos hemorragia mayor que warfarina: 2,13% anual por 3,09%, respectivamente (HR=0,69; IC 95%: 0,60-0,80; p<0,001). Por otro lado, las tasas de mortalidad de cualquier causa también fueron significativamente menores en el grupo apixabán que en el grupo warfarina (3,52% y 3,94%, respectivamente; HR=0,89; IC 95%: 0,80-0,99; p=0,047). La tasa de ictus hemorrágico fue del 0,24% anual con apixabán por un 0,47% anual con warfarina (HR=0,51; IC 95%: 0,35-0,75; p<0,001) (Figura 18).

Por todo ello, los autores concluyeron que en pacientes con fibrilación auricular no valvu-lar apixabán fue superior a warfarina para evitar el ictus o embolia sistémica y, además, provocando menos hemorragia, lo que ocasionó una menor mortalidad.

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Meses

Variable principal de valoración: sangrado mayor

0

20

40

100

0

0 6 12 18 24 30

1

2

3

4

60

80

0 6 12 18 24 30

HR= 0,69 (95% IC: 0,60-0,80); p<0,001

Apixabán

Warfarina

FIGURA 18. VARIABLE PRINCIPAL DE SEGURIDAD

Apixabán 9088 8103 7564 5365 3048 1515

Warfarina 9052 7910 7335 5196 2956 1491

Nº en riesgo


Tras la publicación del estudio pivotal ARISTOTLE se han publicado muchos subanálisis. Algunos de los más atractivos son los que demuestran que los pacientes con mayor ries-go hemorrágico (HAS-BLED elevado) son los que más se benefician de apixabán por-que tienen la mayor reducción (relativa y absoluta) de hemorragia intracraneal. Por otro lado, los pacientes con un CHADS2 elevado también se benefician especialmente de apixabán. El beneficio de apixabán también se mantiene en pacientes con antecedentes de hemorragia, en los que los resultados respecto warfarina son muy similares a los de la población general del estudio. También se ha observado que las mujeres tienen un riesgo similar de AVC o embolia sistémica que los hombres, pero con un menor riesgo de mortalidad y hemorragias clínicamente menos relevantes que ellos. Los beneficios observados con apixabán fueron similares para ambos sexos.

Se ha valorado la incidencia y manejo de las hemorragias mayores en ARISTOTLE. En ge-neral se asociaron a peor pronóstico, mayor riesgo de muerte, de AVC isquémico, de IAM, sobretodo tras una hemorragia intracraneal. El riesgo fue similar, independientemente del grupo de tratamiento, lo que subraya la relevancia de una buena prevención de las hemo-rragias. Por otro lado, también pone de manifiesto que warfarina, a pesar de poder revertir su efecto con vitamina K (al menos desde una perspectiva teórica), no mejora el pronóstico.

Un interesante subestudio ha valorado la influencia que tiene amiodarona sobre el manejo de la anticoagulación. Amiodarona es un fármaco que se utiliza con cierta frecuencia en pacientes con FA. Se observó que amiodarona se asociaba con un incremento del riesgo de AVC y embolia sistémica, así como con riesgo de menor tiempo en rango terapéutico en el grupo warfarina, mientras que no influyó en los resultados en el grupo apixabán.

Respecto a la caracterización de las hemorragias y su pronóstico, se observó que apixabán se asoció con menos hemorragias intracraneales, menos hemorragias extracraneales y una reducción del 50% en las complicaciones fatales a 30 días tras una hemorragia mayor.

El subestudio de pacientes con edad avanzada mostró resultados similares respecto a la reducción del riesgo absoluto y relativo en los pacientes tratados con apixabán. La principal diferencia es que al tener un mayor riesgo absoluto de nuevos episodios y de hemorragias, a la misma reducción del riesgo relativo se asocia una mayor reducción del riesgo absoluto. Algo similar se observó en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica de base. Apixa-bán redujo el riesgo relativo de forma similar que en otras poblaciones. Sin embargo, al tener mayor riesgo absoluto, la reducción del riesgo también fue mayor.

Apixabán se asoció con menos hemorragias intracraneales, menos hemorragias extracraneales y una reducción del 50% en las complicaciones fatales a 30 días tras una hemorragia mayor


El subestudio de cardioversión incluyó 743 cardioversiones en 540 pacientes. Se observó que el riesgo de episodios cardiovasculares fue similar en ambos grupos de tratamiento. Lo que no se incluye en las conclusiones principales del estudio es que un porcentaje signi-ficativo de las cardioversiones no se debieron suspender/retrasar en los pacientes tratados con apixabán, mientras que en el grupo warfarina esta situación fue más frecuente.

El uso de AAS tampoco modificó los resultados entre ambos grupos, manteniéndose el be-neficio de apixabán, así como tampoco al tipo y duración de FA o presencia de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada o deprimida, o con presencia de insuficiencia renal o no (de hecho, se observó un mayor beneficio en los pacientes con la función renal más deprimida, básicamente por una mayor reducción del riesgo hemorrágico).

Conclusiones

Los resultados que se han obtenido con apixabán en fibrilación auricular son muy consistentes:

• Se reduce la incidencia de nuevos episodios isquémicos.

• Se reduce mortalidad.

• Las tasas de hemorragias mayores son menos frecuentes que con warfarina.

Además, en los múltiples subestudios publicados posteriormente se reproducen los resul-tados en prácticamente todas las variables analizadas.

Respecto otras patologías, los resultados son diferentes:

• En síndrome coronario agudo tratado con AAS o con doble antiagregación (AAS y clopido-grel), se ha observado que se produce un incremento hemorrágico sin que disminuyan los nuevos episodios isquémicos.

• En la prevención de la trombosis venosa profunda en patologías quirúrgicas (cirugía or-topédica y traumatológica) ha demostrado beneficio respecto enoxaparina, mientras que en la misma profilaxis pero en patologías médicas no lo ha demostrado.


• Edoxabán

Edoxabán es un anticoagulante oral de toma única que inhibe de forma selectiva el factor Xa de una forma dependiente de su concentración.

La idea del capítulo es revisar el desarrollo del fármaco y los estudios aleatorizados que los sustentan y que lo han llevado a la aprobación para su uso clínico tanto en la prevención del ictus en pacientes portadores de fibrilación auricular no valvular como en el tratamiento del tromboembolismo venoso sintomático.

En concreto analizaremos el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, con 21 105 participantes y una puntuación de riesgo medio CHADS2 de 2,8 que comparó una dosis de edoxabán 60 mg día (régimen de dosis alta) y de edoxabán 30 mg (régimen de dosis baja) con una dosis de war-farina ajustada con un INR 2-3 demostrando que los dos regímenes de tratamiento no eran inferiores a la warfarina en la prevención del ictus y del embolismo arterial sistémico en los pacientes que presentaban FANV.

Como hallazgo muy importante: ambos regímenes de tratamiento redujeron de forma signi-ficativa el riesgo de ictus hemorrágico, de mortalidad cardiovascular, de hemorragia mayor y de hemorragia intracraneal.

El ensayo Hokusai-VTE, con 8292 participantes en pacientes con ETV sintomático con un tratamiento flexible de 3 a 12 meses de duración, demostró que, después de un tratamiento inicial con heparina, edoxabán 60 mg/24 horas en una sola dosis fue no inferior a warfarina ajustada a un INR 2-3 para la prevención del ETV recurrente, demostrando una mayor segu-ridad en relación a una disminución de los eventos hemorrágicos.

Ambos estudios aleatorizaron pacientes similares a los que se presentan en práctica clínica de moderado-alto riesgo tromboembólico y ajustaron la dosis (mitad) a la entrada en el es-tudio o durante el seguimiento y trataron de alcanzar el mejor ajuste posible del INR en los pacientes.

En la actualidad está en marcha el estudio ENSURE-AF, edoxabán vs. warfarina en pa-cientes que van a ser sometidos a cardioversión por fibrilación auricular con el propósito de comparar edoxabán, con warfarina y enoxaparina y comprobar su efectividad y seguridad en la prevención del ictus y otras complicaciones en sujetos con FANV a los que se indica cardio-versión eléctrica, esperándose reclutar en torno a 2200 pacientes.


Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos demuestran que tiene un perfil consistente y predecible. En individuos sanos, el perfil farmacocinético se relaciona con la dosis.

Se absorbe de forma rápida y alcanza una concentración pico en plasma en 1-2 horas, con un pico de actividad anti factor Xa de 1 hora y media después de la administración oral, per-maneciendo por encima de los niveles basales más de 24 horas1,2. Presenta una vida media de 10-14 horas. La biodisponibilidad es del 62% en individuos normales. Edoxabán se une a proteínas plasmáticas en un 55%3 (Figura 19).

Los alimentos no interfieren en la absorción, concentración máxima, vida media o actividad anti factor Xa, al igual que la raza o el género4,5.

Edoxabán se biotransforma en varios metabolitos, el más abundante se forma por hidrólisis6. La mayor parte de la dosis de edoxabán se excreta en 24 horas, el 70% se excreta sin cambios. Se elimina por heces y orina, aproximadamente, un 35% se elimina vía renal.

Inhibidor oral directo del factor Xaa,b

~62% biodisponibilidad orala

Rápido comienzo de accióna,c

~35% de la sustancia administrada y 50% de la absorbida es excretada por riñón

Vida media eliminación: 8 a 10 horas

No interferencia con alimentos

Sustrato del transportador de la glicoproteína Pd

Metabolismo <4%d

FIGURA 19. FARMACOCINÉTICA EDOXABÁNa

a. Ogata K, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–753; b. Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011;31:326-343; c. Matsushima et al. Poster presented at: AAPS An-nual Meeting 2011; October 25, 2011; d. Ansell. Thromb Haemost 2012;107:1009-1011

Bolsillo S1

Sitio de unión a arilo


Una pequeña proporción, en torno a un 4%, se metaboliza a través del citocromo P450 y el transporte intestinal está mediado por la glicoproteína P7. La interacción potencial entre los inhibidores de la glicoproteína P y edoxabán han sido bien caracterizadas:

• Quinidina incrementa la exposición a edoxabán en un 76,7%.

• Verapamilo la incrementa en un 52,7%.

• Dronedarona la incrementa en un 84,5%.

La administración conjunta obligaría a reducir la dosis de edoxabán, aunque en la práctica clínica no es necesario reducir la dosis ni con quinidina ni con verapamilo de acuerdo a la fi-cha técnica aprobada por la EMA.

• Amiodarona aumenta en un 39,8% la exposición a edoxabán lo que permite utilizarla de forma conjunta sin modificar la dosis.

• Algunos macrólidos (eritromicina, azitromicina y claritromicina), los antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol) y algunos inhibidores potentes de gp-P (p. ej, ritonavir), incre-mentan las concentraciones plasmáticas de edoxabán en el estado estable lo que contrain-dica su utilización con el mismo8.

La utilización con AAS a dosis de 325 mg aumenta la exposición a edoxabán en un 30%9, mientras que la dosis de 100 mg no influye en su farmacocinética; por ello, en los ensayos en fase III, la dosis de AAS está limitada a 100 mg.

Farmacodinámica

Edoxabán produce un cambio sustancial en el tiempo de protrombina, INR, actividad anti fac-tor X y tiempo parcial de tromboplastina activado, de una manera concentración dependiente10. Por otra parte, edoxabán inhibe la generación de trombina más allá de las 24 horas2. Una dosis supraterapéutica de edoxabán de 90 o 180 mg, no alargó el intervalo QT corregido (QTc) frente a placebo en sujetos voluntarios sanos por lo que no presenta un perfil potencialmente arritmo-génico ya que las dosis empleadas en el tratamiento están entre 30 y 60 mg/día11.


Ensayos clínicos

Estudios Fase I

Fundamentalmente, han sido estudios de ensayo de dosis en voluntarios sanos. En un estudio se valoró la seguridad de dosis única de edoxabán desde 10 a 150 mg día y dosis múltiples de 90-120 mg así como dosis de 60 mg dos veces al día. Todas las dosis probadas fueron bien toleradas y no hubo incremento de efectos adversos1.

Después de dosis únicas de edoxabán se reportaron efectos adversos en el 17,4% de los sujetos frente a un 9,5% en el grupo placebo. No hubo efectos adversos graves y el 76,7% los efectos fueron leves. Sucedió prácticamente lo mismo con las dosis múltiples que produjeron un 77% de efectos adversos leves.

El tratamiento con edoxabán producía un incremento del INR que alcanzaba un valor máximo de 3,5 y era reversible en 24-36 horas.

Estudios Fase II

• Prevención del ictus en fibrilación auricular no valvular.

Edoxabán realizó los programas más extensos de fase II de todos los anticoagulantes inhibidores directos.

Un estudio multinacional de búsqueda de dosis con 1146 pacientes, de 12 semanas de duración con grupos paralelos, aleatorizó de forma doble ciego, edoxabán 30 mg/día, 60 mg/día, 30 mg dos veces al día, 60 mg dos veces al día y una dosis en abierto de warfarina ajustada por el INR 2-3.

Edoxabán realizó los programas más extensos de fase II de todos los anticoagulantes inhibidores directos


La incidencia de hemorragias mayores no clínicamente relevantes fue significativamente mayor en el grupo tratado con edoxabán 60 mg dos veces al día (10,6%), p=0,002 y 30 mg (7,8%), p=0,029; comparado con el grupo de warfarina (3,2%). Sin embargo, no hubo diferen-cias significativas entre las dosis de 30 y 60 mg una vez al día frente a warfarina12. Además, las concentraciones valle (Cmín) estuvieron más relacionadas con la hemorragia que las Cmáx (Figura 20). Las altas concentraciones valle alcanzadas con dos dosis frente a una pue-den explicar la mayor incidencia de hemorragia con la administración de dos dosis diarias.

ng/m

l

A

030 QD

60 QD

30 BID

60 BID

50

100

150

200

150

300Cmaxss

ng/m

l30 QD

60 QD

30 BID

60 BID

100

50

0

150

Cminss

ng. h

/ml

30 QD

60 QD

30 BID

60 BID

1000

2000

3000

4000

AUC

12

0

2

4

6

8

10

3,2

Warfarina Edoxabán 30 mgQD

p=NS vs. warfarina

p=NS vs. warfarina

p=0,029 vs. warfarina

p=0,002 vs. warfarina

Edoxabán 60 mgQD

Edoxabán 30 mgBID

Edoxabán 60 mgBID

3,0

3,8

7,8

10,6

Edoxabán (mg)

Inci

denc

ia d

e he

mor

ragi

a m

ayor

y N

MCR

(%)

B

A. Cmaxss: Concentraciones máxima en estado estable; AUC: área bajo la curva de concentración; Cminss: concentración mínima en estado estable de diferentes dosis de edoxabán. QD: una vez al día BID: dos veces día.

B.NMCR: mayor no clínicamente relevante; NS: No significativo.

FIGURA 20. INCIDENCIA DE HEMORRAGIAS MAYORES EN TRATAMIENTO CON EDOXABÁN


En pacientes asiáticos, edoxabán, 60 mg y 30 mg administrados una vez al día, se asoció a una frecuencia similar de hemorragias mayores y menores que warfarina. En ambas dosis la incidencia de hemorragia fue mayor en los que tenían un peso corporal inferior a 60 kg13.

Para el estudio de la farmacocinética, previo al inicio de los estudios en fase III, se realizó un análisis conjunto de los estudios en fase I y II con el fin de identificar los factores que pudie-ran influir y los posibles biomarcadores que tuvieran relación con el riesgo de hemorragia y fueran de ayuda para elegir la dosis adecuada del fármaco para los estudios de fase III.

Se incluyeron los datos de un total de 15 estudios clínicos con un total de 1281 sujetos, 494 voluntarios sanos y 787 pacientes con fibrilación auricular no valvular14. Los análisis mos-traron un efecto, estadísticamente significativo, del aclaramiento de creatinina del paciente en el aclaramiento sistémico de edoxabán, siendo este el factor más significativo que influía en la disposición de edoxabán.

El peso corporal y el estatus de la fibrilación auricular tenían un efecto significativo en el volumen aparente del compartimento central. La utilización concomitante de inhibidores de la gp-P tenía un efecto significativo en el aclaramiento de edoxabán y aumentaba la bio-disponibilidad del mismo.

Cuando la exposición a inhibidores de la gp-P se realiza en pacientes con función renal moderadamente alterada, los niveles de edoxabán podían alcanzar el triple en el estado estable comparado con pacientes con la función renal normal de pacientes que no tomaban inhibidores de gp-P.

En base a cifras de hemorragia similares a warfarina con dosis de 30 y 60 mg de edoxabán, se eligieron estas dosis para el estudio pivotal en fase III, el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Teniendo en cuenta los mencionados análisis, se decidió reducir la dosis en un 50%, en pa-cientes que tuvieran una disminución del aclaramiento de creatinina (30-50 ml/min) o que tomaran un inhibidor potente de gp-P.


• Prevención del tromboembolismo venoso después de la cirugía ortopédica

Se recomienda que los pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla reciban un mínimo de 10-14 días de tratamiento antitrombótico porque son individuos de alto riesgo de ETV. El tratamiento puede reducir el riesgo de trombosis venosa profunda en un 50-60% y el riesgo de embolia pulmonar en torno a un 66%15.

- Edoxabán fue estudiado en EE.UU.16 en la prevención de la ETV en 903 pacientes some-tidos a cirugía de la cadera. El estudio fue controlado y aleatorizado y utilizó diferentes dosis de edoxabán de 15, 30, 60 y 90 mg/día o dalteparina una vez al día con una dosis inicial de 2500 unidades seguido de 5000 unidades comenzando el tratamiento 6-8 horas después de la intervención y continuándolo durante 7-10 días.

La incidencia de ETV fue 28,1; 21,2; 15,2 y 10,6%, en pacientes que recibieron edoxabán a las dosis de 15, 30, 60 y 90 mg respectivamente, comparado con una cifra del 43,8% en el grupo tratado con dalteparina p=0,005.

Hubo una eficacia significativamente mayor con todas las dosis de edoxabán para la ETV y unas cifras de hemorragia comparables en todos los grupos tratados con edoxabán y dalteparina.

- En relación a la cirugía de la rodilla un estudio17 de búsqueda de dosis en población ja-ponesa, aleatorizado y controlado con 523 pacientes, comparó edoxabán 5, 15, 30, 60 mg una vez al día durante 11-14 días después de la cirugía frente a placebo.

En este estudio no se utilizó heparina de bajo peso molecular o fondaparinux durante el tratamiento, puesto que no estaban aprobados en Japón al inicio del mismo.

Edoxabán redujo de una forma dosis dependiente la incidencia de ETV en concreto 29,5; 26,1; 12,5 y 9,1% en los grupos de 5, 15, 30 y 60 mg de edoxabán, respectivamente, com-parado con 48,3% en el grupo placebo (p<0,001) para todas las dosis de edoxabán vs. placebo. No hubo diferencias significativas en las cifras de hemorragia mayor o menor.

De esta forma los estudios en fase II demostraron que edoxabán es seguro y eficaz en la prevención del ETV después de la cirugía ortopédica de cardera o rodilla y similar a los estudios de fase III en este campo se programaron con la dosis de 30 mg de edoxabán una vez al día.


• Pacientes con alteración de la función renal

- En un estudio abierto, de 8 semanas de duración en 96 pacientes con FANV y afectación de la función renal, se compararon 15 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con alteración severa de la función renal con edoxabán 30, 60 mg, una vez al día, con alte-ración leve de la función renal o normal. Los eventos hemorrágicos fueron similares en cada grupo y no hubo hemorragias mayores en ninguno de los grupos de tratamiento.

La dosis que parece adecuada de forma preliminar en pacientes con severa alteración de la función renal es la de 15 mg una vez al día.18

- Un estudio similar realizado en población japonesa con alteración severa de la función renal en 80 pacientes sometidos a cirugía ortopédica, comparó 15 mg de edoxabán una vez al día con 30 mg de edoxabán en pacientes con alteración de la función renal leve y fondaparinux 1,5 mg en pacientes con alteración severa de la función renal. Al séptimo día, las concentraciones plasmáticas de edoxabán estaban solapadas entre los que te-nían alteración severa o ligera de la función renal y que recibían 15 o 30 mg del fármaco, respectivamente.

De nuevo, el estudio sugería que en pacientes con alteración severa de la función renal la dosis a probar en estudios de fase III sería la de 15 mg de edoxabán.

La hemodiálisis tiene un efecto mínimo en el aclaramiento de edoxabán, de modo que no es un método efectivo para reducir los niveles de edoxabán.

Ensayos en Fase III

• Edoxabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Estudio ENGAGE AF-TIMI 48

El estudio ENGAGE AF-TIMI 4819 es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que com-paró dos regímenes diarios de edoxabán frente a warfarina en 21 105 pacientes con FAVN de moderado a alto riesgo, con una mediana de seguimiento de 2,8 años (Figura 21).

Las dosis utilizadas de edoxabán fueron 30 o 60 mg, en administración única diaria, ya que en estudios previos dicha dosificación fue más segura que dos tomas diarias.


FIGURA 21. DISEÑO DEL ESTUDIO ENGAGE-TIMI 4819

PACIENTESFibrilación auricular últimos 12 meses

Anticoagulantes orales planeadosCHADS2 ≥2

ALEATORIZACIÓNLa aleatorización 1:1:1 se estratifica por CHADS2 2-3 frente a 4-6 y la necesidad

de reducción de la dosis de edoxabán

Duración mediana del seguimiento de 2,8 años

Warfarina(INR 2,0-3,0)

Edoxabán60 mg QD

Edoxabán30 mg QD

N=21 105

En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o severa o con uso conco-mitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, la dosis de edoxabán se debía reducir en un 50%. Los pacientes debían tener, además, una FA documentada en los 12 meses anteriores y una puntuación de riesgo CHADS2 igual o superior a 2. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal grave (FG <30 ml/min), alto riesgo de sangrado, uso de doble terapia antiagregante, estenosis mitral moderada o severa y síndrome coronario agudo, ACV o revascularización coronaria en los 30 días anteriores entre otros.

Cada régimen de edoxabán (30 o 60 mg) se testó para no-inferioridad con warfarina durante el periodo de tratamiento (aleatorización 1:1:1). En cada grupo de edoxabán, la dosis podía ser reducida a la mitad durante el estudio en caso de disminución del filtrado glomerular a 30-50 ml/min, reducción del peso a 60 kg o menos o toma de verapamilo, dronedarona o quinidina. El objetivo principal fue el ictus o embolismo sistémico. El prin-cipal criterio de seguridad fue el sangrado mayor.

Las características de los pacientes se exponen en la Figura 22 y en la Tabla 19.

QD: una vez al día; INR: cociente normalizado internacional.

Construido de Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.


FIGURA 22. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES19

Diagrama de flujo de pacientes

Warfarina(n=7036; ITT)

7012 incluidos en mITT y análisis de seguridad

6157 incluidos completaron la visita final

879 no completaron la visita final:- 811 muertes- 68 retiradas del consentimiento- 0 pérdidas del seguimiento



Edoxabán 60 mg(n=7035; ITT)



Edoxabán 30 mg (n=7034;ITT)



21 105 aleatorizados

N=24 no recibieron fármaco de estudio



ITT: población por intención de tratar

Construido de Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.


Características Warfarina(n=7036)

Edoxabán 60 mg(n=7035)

Edoxabán 30 mg(n=7034)

Mediana de edad [RIC], años 72 [64-78] 72 [64-78] 72 [64-78]

Sexo femenino, n (%) 2641 (37,5) 2669 (37,9) 2730 (38,8)

Región, n (%)

Norteamérica 1562 (22,2) 1559 (22,2) 1560 (22,2)

Latinoamérica 888 (12,6) 886 (12,6) 887 (12,6)

Europa occidental 1078 (15,3) 1079 (15,3) 1079 (15,3)

Europa oriental 2381 (33,8) 2383 (33,9) 2380 (33,8)

Asia-Pacífico y Sudáfrica 1127 (16,0) 1128 (16,0) 1128 (16,0)

Fibrilación auricular paroxística, n (%) 1778 (25,3) 1753 (24,9) 1835 (26,1)

Factores de riesgo limitantes, n (%)

Edad ≥75 años 2820 (40,1) 2848 (40,5) 2806 (39,9)

Accidente cerebrovascular o AIT previo 1991 (28,3) 1976 (28,1) 2006 (28,5)

Insuficiencia cardíaca crónica 4048 (57,5) 4097 (58,2) 3979 (56,6)

Diabetes mellitus 2521 (35,8) 2559 (36,4) 2544 (36,2)

Hipertensión que requiera tratamiento 6588 (93,6) 6591 (93,7) 6575 (93,5)

CHADS2, media±DE, n (%) 2,8±1,0 2,8±1,0 2,8±1,0

2-3 5445 (77,4) 5422 (77,1) 5470 (77,8)

4-6 1591 (22,6) 1613 (22,9) 1564 (22,2)

Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%) 1787 (25,4) 1784 (25,4) 1785 (25,4)

Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min 1361 (19,3) 1379 (19,6) 1334 (19,0)

Peso ≤60 kg 701 (10,0) 684 (9,7) 698 (9,9)

Verapamilo o quinidina 243 (3,5) 258 (3,7) 260 (3,7)

Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días, n (%) 4138 (58,8) 4140 (58,8) 4163 (59,2)

Medicación en el momento de la aleatorización, n (%)

Aspirina 2092 (29,7) 2070 (29,4) 2018 (28,7)

Tienopiridina 164 (2,3) 174 (2,5) 149 (2,1)

Amiodarona 827 (11,8) 866 (12,3) 799 (11,4)

Digoxina o preparaciones digitálicas 2176 (30,9) 2078 (29,5) 2073 (29,5)

Características basales

RIC: rango intercuartílico; AIT: ataque isquémico transitorio; DE: desviación estándar.

Adaptado de Giuliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.

TABLA 19. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES19


La frecuencia anual del objetivo principal de eficacia (Figura 23) durante el tratamiento fue 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango terapéutico 68,4%) en compara-ción con 1,18% con altas dosis de edoxabán (HR frente a warfarina: 0,79; IC 97,5%: 0,63-0,99; p≤0,001 para no-inferioridad y p= 0,02 para superioridad) y 1,61% con bajas dosis de edoxabán (HR=1,07; IC 97,5%: 0,87-1,31; p= 0,005 para no inferioridad y p = 0,44 para superioridad). En el análisis pre-especificado de superioridad que se realizó por inten-ción de tratar (ITT), la tasa anualizada del objetivo final primario fue 1,80% en el grupo de warfarina, en comparación con 1,57% en grupo de alta dosis de edoxabán (HR frente a la warfarina: 0,87; IC 97,5%: 0,73-1,04, p= 0,08) y de 2,04% en el grupo de dosis baja de edoxabán (HR frente a la warfarina: 1,13; IC 97,5%: 0,96-1,34; p= 0,10).

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Años

0

20

40

100

0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

2

4

6

8

60

80

0 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

HR e IC 97,5%:Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,87 (0,73-1,04); p=0,08Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 1,13 (0,96-1,34); p=0,10

FIGURA 23. OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA: ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO19

Warfarina 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536

Alta dosis edoxabán 7035 6816 6650 6480 6283 4659 2401 551

Baja dosis edoxabán 7034 6815 6631 6461 6277 4608 2358 534

Nº en riesgo

10

30

50

70

90

Dosis alta edoxabán

Dosis baja edoxabán

Warfarina



En relación con el objetivo primario de seguridad, la incidencia anual de hemorragia (Figura 24) mayor fue 3,43% con warfarina vs. 2,75% con altas dosis de edoxabán (hazard

ratio, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,91; p <0,001) y 1,61% con bajas dosis de edoxabán (hazard

ratio, 0,47; IC 5%, 0,41 a 0,55; p <0,001). Las correspondientes frecuencias anuales de mortalidad por causas cardiovasculares fueron 3,17% con warfarina versus 2,74% grupo de alta dosis (hazard ratio, 0,86; IC 95%, 0,77 a 0,97; p = 0,01), y 2,71% grupo de baja dosis (hazard ratio 0,85; IC 95%, 0,76 a 0,96; p = 0,008), y las correspondientes frecuencias del objetivo secundario (compuesto de ictus, embolia sistémica o muerte de causa cardio-vascular) fueron 4,43% versus 3,85% (hazard ratio, 0,87; IC 95%, 0,78 a 0,96; p = 0,005), y 4,23% (hazard ratio, 0,95; IC 95%, 0,86 a 1,05; p = 0,32) con warfarina vs régimen de alta dosis y baja dosis respectivamente.

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Años

0

20

40

100

0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

2

4

6

8

10

12

60

80

0 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

HR e IC 95%:Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,80 (0,71-0,91); p<0,001Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 0,47 (0,41-0,55); p<0,001

FIGURA 24. OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD. HEMORRAGIAS MAYORES19

Warfarina 7012 6116 5630 5278 4941 3446 1687 370

Alta dosis edoxabán 7012 6039 5594 5232 4910 3471 1706 345

Baja dosis edoxabán 7002 6218 5791 5437 5110 3635 1793 386

Nº en riesgo

10

30

50

70

90

Dosis alta edoxabán

Dosis baja edoxabán

Warfarina



Con relación a la hemorragia intracraneal tanto la estrategia de 60 mg (0,39%) como la estrategia de 30 mg (0,26%), tuvieron menores cifras de hemorragia que la warfarina (0,85%; p<0,001). Asimismo, la estrategia de 30 mg produjo significativamente menos hemorragia gastrointestinal que la warfarina (1,23%; p<0,001). Los pacientes con dosis de 30 mg tuvieron una incidencia de hemorragia mayor significativamente más baja que los que emplearon 60 mg. Ambas estrategias de tratamiento tuvieron similar frecuencia de efectos adversos relacionados con el fármaco comparado con warfarina. No hubo diferencias tampoco en la seguridad hepática, daño hepatocelular o colestasis entre edoxabán y warfarina.

De forma global los resultados de eficacia y seguridad con edoxabán en el ensayos EN-GAGE AF-TIMI 48:

- Mostraron la no inferioridad de edoxabán frente a warfarina (TRT 68,4%) en pacientes con FANV.

- Se asociaron a un significativo menor riesgo de hemorragia o muerte de causa cardio-vascular.

• SubanáIisis pre-espeficados del ENGAGE AF-TIMI 48

- Un análisis secundario de los eventos cerebrovasculares con edoxabán comparado con warfarina mostró que mientras el régimen de dosis alta de edoxabán se asoció con tasas más bajas de ictus en los pacientes que estaban en tratamiento (HR=0,80; IC 95%: 0,65-0,98), el régimen de dosis baja de edoxabán mostró tasas similares (HR=1,10; IC 95%: 0,91-1,32). Ambos regímenes de edoxabán redujeron significativamente el ictus hemo-rrágico y otros subtipos de sangrado intracraneal20.

- Otro análisis secundario mostró que los pacientes que tenían antecedentes de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio tenían una predisposición más alta a sufrir isquemia cerebral recurrente y hemorragia intracraneal. En esos pacientes, los dos regímenes de edoxabán redujeron significativamente los eventos hemorrágicos cere-brovasculares21.

- En otro subanáIisis, la eficacia y seguridad de edoxabán comparada con una warfarina bien controlada fueron consistentes independientemente de la edad22. En este análisis los pacientes se estratificaron en 3 grupos pre-especificados: <65 años (n=5497), 65 a 74 años (n=7134), y ≥75 años (n=8474). Entre los pacientes más ancianos hubo más muje-res, tenían peso corporal más bajo y un aclaramiento de creatinina más reducido, lo que


llevó a tasas más altas de reducción de la dosis de edoxabán (10%; 18% y 41% para los 3 grupos de edad, p<0,001). Las tasas de eventos de ictus y embolismo sistémico (1,1%; 1,8% y 2,3%) y sangrado mayor (1,8%; 3,3% y 4,8%) se incrementaron con warfarina a lo largo de los grupos de edad (p interacción <0,001 para ambos). No hubo interacción entre los grupos por edad y el tratamiento aleatorizado en cuanto a los resultados de eficacia y seguridad. En los pacientes mayores (≥75 años), las tasas de ictus/embolismo sistémico fueron similares con edoxabán versus warfarina (HR=0,83 [0,66–1,04]), mientras que el sangrado mayor se redujo significativamente con edoxabán (HR= 0,83 [0,70–0,99]). Es de destacar que la diferencia en números absolutos del sangrado mayor (-82 eventos/10 000 pacientes-año) y de la hemorragia intracraneal (-73 eventos/10 000 pacientes-año) estuvieron en favor de edoxabán sobre warfarina en los pacientes más añosos22.

- En otro subanáIisis se analizaron los pacientes con FANV que recibieron simultánea-mente tratamiento antiplaquetario y anticoagulante23. Esto se asoció con un riesgo signi-ficativamente más alto de sangrado. Sin embargo, independientemente del tratamiento concomitante antiplaquetario, los dos regímenes de edoxabán redujeron significativa-mente el sangrado comparados con una warfarina bien controlada23.

- En otro subanáIisis pre-especificado se estudió las posibles razones que llevaron a que edoxabán comparado con warfarina, redujera significativamente la mortalidad cardio-vascular24. Las causas de muerte en la población por intención de tratar se clasificaron como cardiovasculares (incluyendo el sangrado mortal y el ictus isquémico) debidas a malignidad o no cardiovasculares/no debidas a malignidad. Las muertes también fueron adjudicadas como debidas directamente a sangrado (p. ej. mortal), sangrado que contri-buye o no a la muerte. Hubo un total de 839 muertes (4,35%/año) en el brazo de warfa-rina comparado con 773 (3,99%/año; p=0,08) con el régimen de dosis alta de edoxabán y 737 (3,80%/año; p=0,006) con el régimen de dosis baja de edoxabán. No hubo diferencias significativas entre ninguna de las 3 causas más comunes de mortalidad cardiovascular (muerte cardiaca súbita, insuficiencia cardiaca, ictus isquémico), mortalidad por causas malignas y otras muertes no cardiovasculares. Hubo 124 sangrados mortales, 65 con warfarina y significativamente menos con el régimen de dosis alta (n=35; p=0,003) y el de dosis baja (n=24, p< 0,001). Hubo 101 eventos de sangrado con warfarina que fueron mortales o que contribuyeron a la muerte. Hubo significativamente menos con el régi-men de dosis alta (n=59; p=0,001) y dosis baja (n=54; p< 0,001). Así, edoxabán reduce la mortalidad tanto de forma directa (menos sangrado mortal) como de forma indirecta (menos complicaciones relacionadas con el sangrado y con las interrupciones del trata-miento después de sangrados no mortales).


- El siguiente subanáIisis correlacionó la dosis de edoxabán, la concentración en plasma y la actividad anti factor Xa y comparó los resultados de eficacia y seguridad con respecto a warfarina estratificados por la necesidad de reducción de dosis25. Los pacientes que tenían criterios para reducción de dosis en el momento de la aleatorización (n=5356) tu-vieron tasas más altas de ictus, sangrado y mortalidad comparados con aquellos que no tuvieron reducción de dosis (n=15 749). El rango de dosis de edoxabán fue de 15 mg a 60 mg, resultando en un gradiente de niveles plasmáticos medios de exposición al fármaco de 2 a 3 veces (16,0–48,5 ng/ml en 6780 pacientes con datos disponibles) y una media de niveles de actividad anti-FXa (0,35–0,85 IU/ml en 2865 pacientes). La reducción de dosis disminuyó la exposición media en un 29% (de 48,5 ng/ml [DS 45,8] a 34,6 ng/ml [30,9]) y 35% (de 24,5 ng/ml [DS 22,7] a 16,0 ng/ml [DS 14,5]) y la actividad media anti-FXa en un 25% (de 0,85 IU/ml [DS 0,76] a 0,64 IU/ml [DS 0,54]) y 20% (de 0,44 IU/ml [DS 0,37] a 0,35 IU/ml [DS 0,28]) en los regímenes de alta dosis y baja dosis respectivamente. A pesar de la actividad anti-FXa más baja, la reducción de dosis preserva la eficacia de edoxabán comparada con warfarina (eventos de ictus o embolismo sistémico: dosis alta p interac-ción=0,85, dosis baja p interacción=0,99) y aportó seguridad aún mayor (sangrado mayor: dosis alta p interacción=0,02, dosis baja p interacción=0,002). Estos hallazgos validan la estrategia de ajuste de dosis de edoxabán, en base a solo factores clínicos, para prevenir el exceso de concentraciones del fármaco y ayuda a optimizar la previsión del riesgo de eventos isquémicos y de sangrado de forma individual.

- En otro análisis pre-especificado se estudió el impacto de la amiodarona tomada conco-mitantemente con edoxabán26. Debido a que la amiodarona es un inhibidor de la gp-P, esto resulta en un incremento en las concentraciones plasmáticas de edoxabán. La coadminis-tración de amiodarona en los pacientes que tomaron el régimen de dosis baja de edoxa-bán llevaron a unas tasas significativamente más bajas del criterio de valoración principal de eficacia comparado con warfarina versus pacientes sin amiodarona (HR=0,60; IC 95%: 0,36-0,99 y HR=1,20; IC 95%: 1,03-1,40, respectivamente; p de interacción <0,01), pero esto no tuvo ninguna influencia sobre las tasas de sangrado mayor. Por otro lado, en los pacien-tes que tomaban el régimen de dosis alta de edoxabán, la coadministración de amiodarona no afectó ni el riesgo de ictus/ES ni las tasas de sangrado mayor.

- Finalmente, se ha realizado un análisis pre-especificado de los hallazgos ecocardiográfi-cos de la estructura y función de la aurícula izquierda, teniendo en cuenta que su remo-delamiento es un punto clave en la patogénesis de la FA. Aunque los índices de la estruc-tura y función de la aurícula izquierda no han sido aún tenidos en cuenta en el proceso de decisión con respecto al manejo de la anticoagulación de rutina, estos datos aportan


información importante al respecto. La estructura y la función de la aurícula izquierda se evaluaron en 971 pacientes reclutados para el subestudio ecocardiográfico27. Tanto el tamaño de la aurícula izquierda como la fracción de eyección y la función contráctil se compararon en todos los tipos de FA (paroxística, persistente y permanente) y la pun-tuación CHADS2 para estimar el riesgo de ictus. La mayoría de pacientes con FA (55%) tenían un agrandamiento de la aurícula izquierda y una reducción de la fracción de eyec-ción de la aurícula izquierda (FEAI), con una relación inversa entre el tamaño de la aurí-cula izquierda y la FEAI (R=-0,57; p<0,001). Al incrementarse la carga eléctrica de la FA y con una puntuación CHADS2 más alta, se aumentó el tamaño de la aurícula izquierda y disminuyó la FEAI. Además, 19% de los pacientes con FA tenían un deterioro de la FEAI a pesar de tener una aurícula izquierda de tamaño normal; y, la disfunción contráctil de la aurícula izquierda se presentó entre el subgrupo de pacientes con FA en ritmo sinusal en el momento de la ecocardiografía, lo que sugiere que la evaluación de la función de la aurícula izquierda puede ofrecer una información importante en la evaluación de los pacientes con FA.

• Edoxabán en pacientes con FANV sometidos a cardioversión. Estudio ENSURE-AF

El estudio ENSURE-AF28 es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos con evaluación ciega del criterio principal de eficacia que comparó dos regímenes diarios de edoxabán frente a enoxaparina-warfarina en 1199 pacientes con fibrilación auricu-lar no valvular, con un seguimiento de 58 días. La dosis utilizada de edoxabán fue 60 mg de administración única diaria. En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o se-vera (aclaramiento de creatinina entre 15-50 ml/min) o con uso concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P (excepto amiodarona), la dosis de edoxabán se debía reducir en un 50%. Los pacientes debían tener FA documentada de más de 48 horas y menos de 12 me-ses de evolución en los que estaba planeado hacer una cardioversión (CV) eléctrica y recibir terapia anticoagulante.

Los pacientes se estratificaron por los siguientes criterios: método de cardioversión (guia-do por una ecocardiografía transesofágica (ETE) o no guiado por ETE), según determinación del investigador; experiencia previa de tratamiento con anticoagulantes en el momento de la aleatorización y, dosis de edoxabán (60 mg una vez al día o reducida a 30 mg una vez al día). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a dos grupos de tratamiento den-tro de cada estrategia y la selección se gestionó buscando un equilibrio de asignación de tratamiento dentro de cada estrategia (CV con ETE previa y CV sin ETE previa).

En la estrategia sin ETE previa, en el momento de la aleatorización (día 21) los pacientes comenzaron el tratamiento con edoxabán o warfarina, con o sin enoxaparina. Todos los pa-cientes fueron sometidos a cardioversión el día 0; que tuvo lugar como mínimo a los 21 días


del inicio del tratamiento con el fármaco en estudio asignado o en los tres días siguientes. Los pacientes transferidos de otro anticoagulante a edoxabán debían seguir el algoritmo de transición definido para el estudio: los pacientes en tratamiento con antivitamina K debían interrumpirlo e iniciar el tratamiento con edoxabán cuando el INR era ≤2,5; los pacientes en tratamiento con NACO o anticoagulantes parenterales debían iniciar el tratamiento con edoxabán cuando fuera necesario recibir la siguiente dosis de NACO/anticoagulantes pa-renterales (en caso de tratamiento con heparina no fraccionada, debía recibirse edoxabán 4 horas después de la última dosis de HNF). Tras la cardioversión eléctrica, el tratamiento del estudio continuó hasta el día 28 después del procedimiento. Se realizó un seguimiento de seguridad de todos los pacientes durante los 30 días siguientes a la finalización del tra-tamiento con warfarina o edoxabán (día 58).

En la estrategia con ETE previa, en el momento de la asignación aleatoria (día –3) los pa-cientes comenzaron el tratamiento con edoxabán o warfarina, con o sin enoxaparina. La ETE y la CV podían realizarse el mismo día de la asignación aleatoria. La cardioversión no podía realizarse más de tres días después de la asignación aleatoria. Los pacientes trans-feridos de otro anticoagulante a edoxabán debían seguir el algoritmo de transición defini-do para el estudio: los pacientes en tratamiento con AVK debían interrumpirlo e iniciar el tratamiento con edoxabán cuando el INR era ≤2,5. Los pacientes en tratamiento con NACO o anticoagulantes parenterales debían iniciar el tratamiento con edoxabán cuando fuera necesario recibir la siguiente dosis de NACO/anticoagulantes parenterales (en caso de tra-tamiento con HNF, debía recibirse el edoxabán 4 horas después de la última dosis de HNF). Tras la cardioversión eléctrica, el tratamiento del estudio continuó hasta el día 28 después del procedimiento. Se realizó un seguimiento de seguridad de todos los pacientes durante los 30 días siguientes a la finalización del tratamiento con warfarina o edoxabán (día 58). El criterio de valoración principal de eficacia fue el compuesto de ictus, embolismo sistémico, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular y se analizó en la población ITT (todos los pacientes asignados aleatoriamente) durante el periodo global. El criterio de valoración principal de seguridad fue el compuesto de sangrado mayor y no mayor clínicamente re-levante (NMCR). La población para el análisis de seguridad fueron todos los pacientes que recibieron ≥1 dosis del fármaco en estudio durante el periodo de tratamiento. El criterio de valoración secundario fue el beneficio clínico neto compuesto de ictus, ES, IM, mortalidad CV y sangrado mayor en la población ITT. El tiempo medio entre asignación aleatoria y car-dioversión fue el mismo en los dos grupos de tratamiento (estrato con ETE previa: 2 días en ambos grupos, estrato sin ETE: 23 días en ambos grupos). Casi todos los pacientes (99,9%) asignados aleatoriamente a edoxabán cumplieron el tratamiento del estudio tal como se determinó por el recuento de comprimidos. En el estudio ENSURE-AF solo hubo un pa-ciente al que no se le realizó el seguimiento (participaron 2199 pacientes). Los motivos para


no completar el tratamiento fueron: eventos adversos grupo edoxabán 24 (2,2%), warfarina 22 (2,0%); muertes grupo edoxabán 1 (0,1%), warfarina 2 (0,2%); INR no estabilizado (<2,0) edoxa-bán 0 warfarina 21 (1,9%); decisión facultativa: edoxabán 10 (0,9%), warfarina 9 (0,8%); retirado por el paciente: edoxabán 10 (0,9%), warfarina 24 (2,2%); otros: edoxabán 21 (1,9%), warfarina 35 (3,2%). Motivos para no completar el estudio: por pérdida del seguimiento edoxabán 0, warfari-na 1 (0,1%); eventos adversos: edoxabán 7 (0,6%), warfarina 6 (0,5%); muerte: edoxabán 1 (0,1%) warfarina 6 (0,5%); decisión facultativa: edoxabán 5 (0,5%), warfarina 10 (0,9%); incumplimiento del protocolo: edoxabán 10 (0,9%) warfarina 9 (0,8%); retirada del consentimiento: edoxabán 17 (1,6%), warfarina 29 (2,6%); otros: edoxabán 14 (1,3%), warfarina 29 (2,6%). No se aprecian di-ferencias significativas en las características demográficas de referencia de los dos grupos del estudio: la puntuación de CHA2DS2-VASc media fue de 2,6, lo que indica la presencia de un gru-po de pacientes de alto riesgo, mientras que la proporción de pacientes con riesgo de moderado a alto (puntuación ≥2) fue aproximadamente del 76%; el tiempo medio en rango terapéutico de los pacientes tratados con warfarina fue del 70,8% (SD 27,44%); aproximadamente el 27% de los pacientes no estaban bajo la influencia de anticoagulantes orales (según el criterio de no haber recibido ningún anticoagulante 30 días antes de la asignación aleatoria) en el momento de la aleatorización; el 47% de los pacientes tratados previamente con anticoagulantes orales estaban recibiendo AVK y fueron transferidos de AVK al grupo de edoxabán.

El criterio de valoración principal combinado en la población global (análisis de ITT) se presentó en 5/1095 (0,5%) de los pacientes del grupo de edoxabán frente a 11/1104 (1,0%) en el grupo de enoxaparina/warfarina (OR=0,46; IC 95%: 0,12–1,43). La principal diferen-cia entre los grupos de tratamiento fue la establecida por la mortalidad CV. Dos pacientes sufrieron ictus (0,2%) en el grupo de edoxabán y tres (0,3%) en el grupo de enoxaparina/warfarina, pero no se observaron hemorragias intracraneales en ninguno de los grupos. De los 16 eventos del estudio, 12 se produjeron durante el periodo de tratamiento del estudio; de ellos, 4 (0,4%) correspondieron al grupo de edoxabán y 8 (0,7%) al grupo de enoxaparina/warfarina (OR=0,51; IC 95%: 0,11–1,89).

El criterio de valoración principal de seguridad combinado de sangrado mayor y NMCR se presentó en 16/1067 (1,5%) de los pacientes del grupo de edoxabán frente a 11/1082 (1,0%) en el grupo de enoxaparina/warfarina (OR=1,48; IC 95%: 0,64–3,55). Aparecieron menos episodios de sangrado mayor en el grupo de edoxabán que en el grupo de enoxaparina/warfarina. No se observaron hemorragias intracraneales durante el estudio en ninguno de los grupos. Se registró una hemorragia mortal en un paciente del grupo de enoxaparina/warfarina, y se observaron hemorragias potencialmente mortales en un paciente (1/1067; 0,1%) del grupo de edoxabán y en un paciente (1/1082; 0,1%) del grupo de enoxaparina/warfarina.

Menos episodios de sangrado mayor en el grupo de edoxabán que en el grupo de enoxaparina/warfarina


Eventos adversos (EA): no aparecen diferencias significativas entre los grupos de edoxabán y de enoxaparina/warfarina en EA surgidos durante el tratamiento, EA graves o EA que provocaron la interrupción o suspensión del fármaco sometido a estudio. Cinco muertes se atribuyeron a EA, uno en el grupo de edoxabán y 5 en el grupo de warfarina/enoxaparina.

El resultado clínico neto (combinación de ictus / ES / IM / muerte CV / sangrado mayor) fue numéricamente inferior en el grupo de edoxabán frente al grupo de enoxaparina/warfa-rina, independientemente de la función renal, aunque no significativamente distinto.

Este ensayo no tenía adecuada potencia estadística para demostrar las diferencias de los criterios de valoración de eficacia y seguridad, y el 95% de los intervalos de confianza eran amplios y no significativos. Teniendo en cuenta la tasa de episodios registrados en este estudio, habrían sido necesarios más de 10 000 pacientes para efectuar un estudio con po-tencia estadística para determinar la no inferioridad de edoxabán frente al tratamiento de referencia o de 40 000 pacientes para demostrar la superioridad. Un diseño abierto podría haber introducido un sesgo en el resultado registrado, aunque todos los episodios fueron sometidos a la evaluación ciega del comité de adjudicación de episodios clínicos.

Como conclusiones, el estudio ENSURE-AF es el ensayo clínico prospectivo aleatorizado de anticoagulación para cardioversión eléctrica en FA no valvular más amplio efectuado hasta la fecha. En conjunto, las tasas de los criterios de valoración principales de eficacia y de segu-ridad fueron similarmente bajas en ambos grupos de tratamiento, con independencia de la estrategia de ETE previa, el resultado clínico neto fue numéricamente inferior pero no esta-dísticamente significativo en el grupo de edoxabán frente al grupo de enoxaparina/warfarina. Por tanto, edoxabán es una alternativa eficaz y segura al tratamiento con una estrategia de enoxaparina/AVK en pacientes sometidos a cardioversión eléctrica de FA no valvular y puede permitir la realización rápida de la cardioversión tras el comienzo de la anticoagulación (≥2 horas en el caso de estrategia con ETE previa, y ≥3 semanas sin ETE).

• Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Estudio Hokusai-VTE

Es el mayor estudio internacional realizado en enfermedad tromboembólica venosa sinto-mática con 8292 pacientes aleatorizados. El estudio29 se diseñó aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de no inferioridad con tratamiento de duración flexible entre 3-12 meses.

Edoxabán es una alternativa eficaz y segura al tratamiento AVK en pacientes sometidos a CV eléctrica de FANV


El estudio comparó la eficacia de edoxabán 60 mg/día en una toma vs. el estándar de cuidados habituales, es decir, enoxaparina/heparina no fraccionada continuada con warfarina INR 2-3 en el tratamiento de la ETV sintomática.

El objetivo primario de eficacia fue la recurrencia de ETV sintomática y el objetivo prima-rio de seguridad la hemorragia mayor o la hemorragia no mayor clínicamente relevante.

Se utilizó una estrategia de reducción de dosis al 50% de edoxabán, es decir, 30 mg una vez al día en aquellos pacientes que presentaban un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min, un peso corporal inferior a 60 Kg o la necesidad de administrar de forma concomitante inhibidores potentes de la gp-P.

En la aleatorización, 17% de los pacientes en cada grupo tuvieron una reducción de dosis y, aproximadamente, un 65% de los pacientes tuvieron un evento índice ETV no provoca-da, con alta probabilidad de recurrencia. Otras características basales fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento. Un 40% de los pacientes aleatorizados tuvieron un embolismo pulmonar (EP), de los cuales un 46% fue extenso definido por la afectación de múltiples lóbulos con 25% o más de la vasculatura pulmonar y, en el 42% de los pacien-tes, la ETV fue clasificada como extensa, definida como el lugar más proximal la vena femoral común o la ilíaca.

La duración del tratamiento fue flexible y un 40% de los pacientes recibieron el tra-tamiento a 12 meses mientras que un 61% lo recibió durante 6 meses en el grupo de warfarina. El tiempo en rango terapéutico (TRT) medio fue de 63,5% indicando que los pacientes estaban razonablemente bien controlados con warfarina.

El estudio demostró que edoxabán, 60 mg una vez al día después de un tratamiento ini-cial con heparina, fue no inferior al tratamiento estándar bien controlado en un amplio abanico de pacientes con ETV. La incidencia de ETV recurrente sintomático fue del 3,2% por año en el grupo de edoxabán comparado con el 3,5%/año en el grupo de tratamiento estándar p<0,001 para no inferioridad (Figura 25).

Desde el punto de vista de la seguridad, edoxabán 60 mg una vez al día se asoció a me-nores cifras de hemorragia no mayor clínicamente relevante comparado con el grupo control (8,5% al años 10,3% por año; p=0,004 para la superioridad) (Figura 26).


FIGURA 25. OBJETIVO 1º EFICACIA: RECURRENCIA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA29

Edoxabán 4118 4050 4024 4002 3985 3974 3959 3885 3692 3524 3358 3190 2918

Warfarina 4112 4055 4023 4001 3992 3975 3962 3864 3683 3519 3367 3184 2936

Nº en riesgo

Adaptado de Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013.

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Edoxabán

Warfarina


FIGURA 26. OBJETIVO 1º SEGURIDAD: HEMORRAGIAS29

Apar

ició

n de

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o n

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clín

icam

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00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

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6

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Edoxabán

Warfarina

Adaptado de Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013.

Warfarina 4122 3757 3627 3522 3313 3218 2979 2165 2007 1883 1754 1613 1212

Edoxabán 4118 3840 3695 3587 3382 3308 3038 2192 2043 1904 1764 1650 1241

Nº en riesgo

El índice de eventos ETV recurrentes observado fue del 3,4 para edoxabán y 3,3% para warfarina HR=1,02 (0,75-1,38). En los pacientes con EP edoxabán demostró mayor efi-cacia que warfarina 3,3 vs. 6,2% por año en el subgrupo de pacientes con EP y disfun-ción ventricular derecha asociada a niveles elevados de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP).

En los pacientes con dosis reducida de edoxabán 30 mg una vez al día, tanto las recu-rrencias de ETV como las hemorragias, fueron también menores que en el grupo de warfarina.


La incidencia de efectos adversos graves, que llevaron a la discontinuación del trata-miento, fueron similares en edoxabán y warfarina, al igual que la seguridad hepática, de hecho no hubo efectos adversos hepáticos en pacientes con ETV sintomática.

En el grupo preespecificado de pacientes con cáncer, 9,3% de los pacientes del ensayo n= 771 la incidencia de eventos recurrentes fue del 3,7% en el grupo edoxabán vs. 7,1% en warfarina30. La hemorragia se dio en el 12,4% vs. 18,8%.

Este hallazgo sugiere la probable mayor efectividad de edoxabán en pacientes con cán-cer y ETV.

• Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía ortopédica

Dos programas clínicos aleatorizados, doble ciego, con doble enmascaramiento STARS E-3, STARS J-4 y STARS J-5 con edoxabán establecieron la eficacia y seguridad en la prevención de la ETV después de cirugía ortopédica.

- El ensayo STARS E-331 realizado en 716 pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla alea-torizó a los mismos a edoxabán 30 mg una vez al día o enoxaparina 20 mg cada 12 horas, du-rante 11-14 días. El objetivo primario de eficacia fue ETV sintomática, que ocurrió en el 13,9% de los pacientes en el grupo de enoxaparina y en el 7,4% de los tratados con edoxabán, p<0,001 para no inferioridad y p=0,001 para superioridad. La hemorragia mayor fue del 1,1% en edoxa-bán vs. 0,3% en enoxaparina.

Por tanto, el STARS E-3 demostró la superioridad de edoxabán frente a enoxaparina en la prevención de ETV tras remplazo total de rodilla sin aumento significativo de hemorragias.

- El ensayo STARS J-532 utilizó un esquema análogo al STARS-E3, aleatorizó a 610 pacientes so-metidos a remplazo de cadera, mostrando el grupo de enoxaparina una incidencia de ETV del 6,9% vs. 2,4% en el grupo edoxabán p<0,001 para no inferioridad y p=0,0157 para superioridad. Además hubo menos hemorragias mayores no relevantes clínicamente en el grupo edoxabán 2,6% edoxabán vs. 3,7% enoxaparina, mientras que la hemorragia mayor fue del 0,7% vs. 2%, demostrando de nuevo la superioridad de edoxabán frente a enoxaparina tanto en eficacia como en seguridad en esta situación clínica.

- Un ensayo multicéntrico, abierto en población japonesa33 con 92 participantes con fractura de cadera aleatorizó a los mismos a edoxabán 30 mg una vez al día o enoxaparina subcutánea a la dosis de 2000 unidades internacionales cada 12 horas durante 11-14 días. La incidencia de hemorragia mayor y hemorragia no relevante fue del 3,4% en edoxabán y 6,9% en enoxaparina.


En conjunto, el programa de estudio STARS demostró que edoxabán era más efectivo y tan se-guro como enoxaparina en la prevención de la ETV en cirugía de remplazo de rodilla y cadera lo que motivó su aprobación en Japón en el año 2011.

Podemos concluir que edoxabán, tanto en la estrategia de dosis de 60 mg como en la de 30 mg una vez al día, es un inhibidor del factor Xa que ha demostrado su eficacia al ser no inferior a warfarina en la prevención del ictus y del embolismo sistémico en pacientes con FANV y en la prevención de la ETV sintomática recurrente.

Además, edoxabán muestra un perfil de seguridad superior al tratamiento anticoagulante op-timizado con warfarina o estándar, tanto en FANV como en la prevención de la ETV recurrente.

Es de destacar la significativa reducción del ictus hemorrágico y de la mortalidad cardiovascu-lar en ausencia de una monitorización como la que requiere la warfarina.

Ha recibido la autorización en diversos países y ha sido aprobado para su comercialización por la FDA y por la EMA.


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ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. RIVAROXABÁN1. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxabán versus enoxaparin for

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ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. APIXABÁN• Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al, for the AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban

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ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DEL FACTOR XA. EDOXABÁN1. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Clinical safety, tolerability,

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L a evidencia científica disponible ha permitido establecer recomendaciones sólidas para la utilización del tratamiento antitrombótico, antiagregación plaquetaria y anticoagulación,

en la enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, prótesis val-vulares cardíacas mecánicas, etc.), pero es esencial el conocimiento de las complicaciones asociadas a dicho tratamiento, en especial las hemorragias, que representan una de las primeras causas de consultas en las urgencias médicas1.

PREVALENCIA DEL SANGRADO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Sangrado asociado a los antiagregantes plaquetarios

• Ácido acetilsalicílico

La importancia de identificar a los pacientes que se benefician del tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS), y no utilizarla en aquellos sin indicación, radica en que no es un trata-miento inócuo. El ácido acetil salicílico, recomendado hasta no hace mucho tiempo en pa-cientes con fibrilación auricular (FA) etiquetados de bajo riesgo, además de disponer de una débil evidencia acerca de su eficacia en la prevención del ictus en estos pacientes2-4, se asocia a un riesgo de hemorragias mayores o hemorragia intracraneal (HIC) similar a los anticoa-gulantes orales, especialmente en el paciente anciano5-7.

Baigent C et al.8, publicaron un metaanálisis que puso de manifiesto el riesgo de sangrado con AAS en los estudios de prevención primaria y secundaria8 (Tabla 1).

Dr. Domingo Marzal

IMPORTANCIA DE LAS COMPLICACIONES DERIVADAS DEL TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

5.35.3


• Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12

La doble terapia antiagregante plaquetaria (DTAP), asociando a AAS un inhibidor del re-ceptor plaquetario P2Y12, mostró una reducción de eventos isquémicos tras un síndrome coronario agudo (SCA), a expensas de incrementar el riesgo de sangrado, con clopidogrel (Tablas 2 y 3)9,10, prasugrel (Tabla 4)11 y ticagrelor (Tabla 5)12.

AAS + clopidogrel AAS + placebo RR (IC95%) p

Sangrado mayor 3,7% 2,7% 1,38 (1,13-1,67) 0,001

Sangrado potencialmente letal 2,2% 1,8% 1,21 (0,95-1,56) 0,13

Sangrado no potencialmente letal 1,5% 0,9% 1,70 (1,22-2,35) 0,002

Hemorragia GI 1,3% 0,7%

Hemorragia IC 0,3% 0,3% 0,96 (0,56-1,65) 0,89

RR (95% IC) AAS vs. control p para heterogeneidad

Prev. primaria Prev. secundaria

Ictus hemorrágico 1,32 (1,00-1,75) 1,67 (0,97-2,90) 0,4

Sangrado mayor extracraneal 1,54 (1,30-1,82) 2,69 (1,25-5,76) 0,2

Adaptada de Baigent C et al. Lancet. 2009.

AAS: ácido acetilsalicílico; IC: intervalo de confianza; Prev. prevención; RR: riesgo relativo.

Adaptada de CURE Investigators. N Engl J Med. 2001.

AAS: ácido acetilsalicílico; IC: intervalo de confianza; GI: gastrointestinal; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.

TABLA 1. SANGRADO CON AAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA O SECUNDARIA8

TABLA 2. EVENTOS HEMORRÁGICOS ASOCIADOS A CLOPIDOGREL (ESTUDIO CURE)9


AAS + clopidogrel

AAS + placebo RR (IC 95%) p

Sangrado severo 1,7% 1,3% 1,25 (0,97-1,61) 0,09

Sangrado fatal 0,3% 0,2% 1,53 (0,83-2,82) 0,17

Hemorragia IC 0,3% 0,3% 0,96 (0,56-1,65) 0,89

Sangrado moderado 2,1% 1,3% 1,62 (1,27-2,08) <0,001

Prasugrel Clopidogrel RR (IC 95%) p

Sangrado mayor TIMI no relacionado con la cirugía 2,4% 1,8% 1,32 (1,03-1,68) 0,03

Sangrado potencialmente letal 1,4% 0,9% 1,52 (1,08-2,13) 0,01

Hemorragia IC 0,3% 0,3% 1,12 (0,58-2,15) 0,74

Ticagrelor Clopidogrel RR (IC 95%) p

Sangrado mayor 11,6% 11,2% 1,04 (0,95-1,13) 0,43

Sangrado potencialmente letal o fatal 5,8% 5,8% 1,03 (0,90-1,16) 0,70

Hemorragia intracraneal 0,3% 0,2% 1,87 (0,98-3,58) 0,06

Sangrado mayor no relacionado con la cirugía 4,5% 3,8% 1,19 (1,02-1,38) 0,03

Adaptada de Bhatt et al. N Engl J Med. 2006.

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.

Adaptada de Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007.aEn el estudio TRITON TIMI-38 a los 15 meses.IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009.

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.

TABLA 3. SANGRADOS ASOCIADOS A CLOPIDOGREL (ESTUDIO CHARISMA)10

TABLA 4. EVENTOS HEMORRÁGICOS RELACIONADOS CON PRASUGRELa11

TABLA 5. EVENTOS HEMORRÁGICOS RELACIONADOS CON TICAGRELOR12


Sangrado asociado a los anticoagulantes

• Warfarina

La incidencia de sangrado mayor con warfarina es de 1,40 a 3,40% por año. La tasa anual de HIC, la más temida en pacientes con FA bajo tratamiento con warfarina, varía entre un 0,33% a un 0,80% por año13 (Figura 1). Se asocia a elevados costes sanitarios y lo más impor-tante, puede producir discapacidad severa o muerte hasta en el 76% de los casos14.

FIGURA 1. TASA DE HEMORRAGIA MAYOR CON WARFARINA

• Anticoagulantes de acción directa

Los anticoagulantes de acción directa (AAD) frente a warfarina, reducen la incidencia de eventos tromboembólicos, la mortalidad y el riesgo de hemorragias letales15, pero es impor-tante conocer la incidencia de hemorragias mayores (Tabla 6), el sangrado gastrointestinal (Tabla 7) y la HIC (Tabla 8) en lo diferentes ensayos clínicos16-19.

5

4

3

2

1

0AFASAK

Tasa

de

hem

orra

gias

may

ores

(%

/año

)

La incidencia de sangrado mayor con warfarina es de 1,40 a 3,40% por año

Media = 1,2% año

SPAF CAFA SPINAFBAATAF

Agarwal et al. Arch Intern Med. 2012.

En este metaanálisis que evaluó los estudios con warfarina para la prevención del ictus isquémico en fibrilación auricular, se pone de manifiesto una incidencia de sangrado mayor con warfarina es de 1,40 a 3,40% por año, con una media de 1,2% por año. La tasa anual de hemorragia intracraneal en pacientes con fibrilación auricular bajo tratamiento con warfarina varía entre un 0,33% a un 0,80% por año. Se asocia a elevados costes sanitarios y, lo más importante, puede producir discapacidad severa o muerte hasta en el 76% de los casos.


Hemorragias GI anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p

Dabigatrána1,12% (110 mg/12 horas) vs. 1,02% 1,10 (0,86-1,41) 0,43

1,51% (150 mg/12 horas) vs. 1,02% 1,50 (1,19-1,89) <0,001

Rivaroxabánb 3,61% vs. 2,60% 1,39 (1,19-1,61) <0,001

Apixabánc 0,76% vs. 0,86% 0,89 (0,70-1,15) 0,37

Edoxabánd0,82% (30 mg/24 horas) vs. 1,23% 0,67 (0,53-0,83) <0,001

1,51% (60 mg/24 horas) vs. 1,23% 1,23 (1,02-1,50) 0,03

AAD: anticoagulantes de acción directa; GI: gastrointestinales; IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.aConnolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.bPatel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91.cAdaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.dGiugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104..

TABLA 7. HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA

Hemorragias mayores anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p

Dabigatrána2,71% (110 mg/12 horas) vs. 3,36% 0,80 (0,69-0,93) 0,003

3,11% (150 mg/12 horas) vs. 3,36% 0,93 (0,81-1,07) 0,31

Rivaroxabánb 3,6% vs. 3,4% 1,04 (0,90-1,20) 0,58

Apixabánc 2,13% vs. 3,09% 0,69 (0,60-0,80) <0,001


2,75% (60 mg/24 horas) vs. 3,43% 0,80 (0,71-0,91) <0,001

AAD: anticoagulantes de acción directa; IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.aConnolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.bPatel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91.cAdaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.dGiugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.

TABLA 6. HEMORRAGIAS MAYORES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA


Ruff et al.15, observaron una reducción del riesgo de hemorragia intracraneal del 52% (Figura 2) y hemorragias mayores del 14% (Figura 3), con los AAD frente a warfarina, fundalmentalmente con apixabán y edoxabán.

NACO (eventos)

warfarina(eventos) RR (IC 95%) p

Eficacia

Accidente cerebrovascular isquémico 665 / 29292 724 / 29221 0,92 (0,83-1,02) 0,10

Accidente cerebrovascular hemorrágico 130 / 29292 263 / 29221 0,49 (0,38-0,64) <0,0001

Infarto de miocárdio 413 / 29292 432 / 29221 0,97 (0,78-1,20) 0,77

Todas las causas de mortalidad 2022 / 29292 2245 / 29221 0,90 (0,85-0,95) 0,0003

Seguridad

Hemorragia intracraneal 204 / 29287 425 / 29211 0,48 (0,39-0,59) <0,0001

Hemorragia gastrointestinal 751 / 29287 591 / 29211 1,25 (1,01-1,55) 0,043

0,2 0,5

NACO favorable AVK favorable

1 2

Adaptada de Ruff CT, et al. Lancet. 2014.

FIGURA 2. EVENTOS SECUNDARIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD

HIC anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p

Dabigatrána0,23% (110 mg/12 horas) vs. 0,74% 0,31 (0,20-0,47) <0,001

0,30% (150 mg/12 horas) vs. 0,74% 0,40 (0,27-0,60) <0,001

Rivaroxabánb 0,5% vs. 0,7% 0,67 (0,47-0,93) 0,02

Apixabánc 0,33% vs. 0,80% 0,42 (0,30-0,58) <0,001


0,39% (60 mg/24 horas) vs. 0,85% 0,47 (0,34-0,63) <0,001

AAD: anticoagulantes de acción directa; HIC: hemorragias intracraneales; IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.aConnolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.bPatel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91.cAdaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.dGiugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.

TABLA 8. HEMORRAGIAS INTRACRANEALES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA


Es importante tener en consideración que las hemorragias mayores se relacionan con la función renal del paciente (Tabla 9)20.

Fármaco Función renal

Dabigatrán ClCr ≥80 ml/min ClCr 50-79 ml/min ClCr <50 ml/min

110 mg/12 horas 1,53% 2,89% 5,29%

150 mg/12 horas 2,09% 3,33% 5,44%

Rivaroxabán ClCr ≥50 ml/min ClCr <50 ml/min

20 vs. 15 mg/día 3,39% 4,49%

Apixabán FR nomal IR ligera IR moderada-severa

5 vs. 2,5 mg/12 horas 1,5% 2,5% 3,2%

Warfarina FR nomal IR ligera IR moderada-severa

En RELYa 2,36% 3,76% 5,41%

En ROCKET-AFb 3,17% 4,70%

En ARISTOTLEc 1,8% 3,2% 6,4%

ClCr: aclaramiento de creatinina; FR: función renal; IR: insuficiencia renal; min: minuto; ml: mililitro.aConnolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.bPatel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91.cAdaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011.

TABLA 9. RELACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL Y EL RIESGO DE HEMORRAGIA MAYOR20

Adaptada de Ruff CT, et al. Lancet. 2014.

NACO (eventos)

warfarina(eventos) RR (IC 95%) p

RE-LY 375 / 6022 397 / 6022 0,94 (0,82-1,07) 0,34

ROCKET AF 395 / 7111 386 / 7125 1,03 (0,90-1,18) 0,72

ARISTOTLE 327 / 9088 462 / 9052 0,71 (0,61-0,81) <0,0001

ENGAGE AF-TIMI 48 444 / 7012 557 / 7012 0,80 (0,71-0,90) 0,0002

Combinada (aleatorio) 1541 / 29287 1802 / 29211 0,86 (0,73-1,00) 0,06

NACO favorable

0,5 1,0 2,0

AVK favorable

FIGURA 3. HEMORRAGIAS MAYORES CON LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA


ESCALAS PARA LA VALORACIÓN DEL RIESGO HEMORRÁGICO

El score HAS-BLED (Tabla 10) ha sido validado en múltiples estudios de cohorte inde-pendientes21-24 y se correlaciona con el riesgo de hemorragias mayores (Tabla 11) y con el riesgo de la complicación más temida, la hemorragia intracraneal. Otras escalas de va-loración del riesgo hemorrágico son menos prácticas, como el score ATRIA25 (Tabla 12) o más complicadas, como el score HEMORR2HAGES26 (Tabla 13).

Factor de riesgo Puntuación

Hipertensión arteriala 1

Función renalb o hepática anormalc (1 punto cada una) 1 o 2

Ictus 1

Sangradod 1

INR lábilese 1

Mayores - edad > 65 años 1

Fármacos o alcoholf (1 punto cada una) 1 o 2

INR: razón internacional normalizada.aDefinida como presión arterial sistólica > 160 mmHg.bDiálisis, trasplante renal o creatinina ≥ 200 µmol/l.cEnfermedad hepática crónica (cirrosis) o alteración bioquímica significativa de la función hepática (ele-vación de bilirrubina o transaminasas > 2 o 3 veces límite superior de la normalidad respectivamente).dHistoria de sangrado previo, predisposición al mismo, anemia, etc.eINR lábil es INR inestable, INR elevado o poco tiempo en rango terapéutico (< 60%).fUso concomitante de otros fármacos como antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroi-deos, o abuso del alcohol.

TABLA 10. SCORE HAS-BLED


Puntuación score HAS-BLED Riesgo anual de hemorragia mayora (%)

0 1,13

1 1,02

2 1,88

3 3,74

4 8,70

≥ 5 12,50

Variables Puntuación

Anemia 3

Insuficiencia renal severa 3

Edad ≥75 años 2

Cualquier hemorragia previa 1

Hipertensión arterial 1

aHemorragias mayores según la definición de la ISTH (International Society on Thrombosis and Haemosta-sis): sangrado fatal, y/o sangrado sintomático en un área u órgano crítico (intracraneal, intrarraquídeo, intraocu-lar, retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental) y/o sangrado con descenso de los niveles de hemoglobina ≥ 2 g/dl, o que requiere la transfusión ≥ 2 unidades de sangre completa o eritrocitos.

Adaptada de Fang MC, et al. JAm Coll Cardiol. 2011.

TABLA 11. RIESGO HEMORRÁGICO SEGÚN EL SCORE HAS-BLED

TABLA 12. SCORE ATRIA


Variables Puntuación

Enfermedad renal o hepática (un punto por cada anomalía) 1 o 2

Abuso del alcohol 1

Malignidad 1

Edad ≥75 años 1

Plaquetopenia o disfunción plaquetaria 1

Resangrado 2

Hipertensión arterial 1

Anemia 1

Factores genéticos 1

Elevado riesgo de caídas 1

Ictus 1

Adaptada de Gage BF, et al. Am Heart J. 2006.

Las 3 escalas de predicción del riesgo de sangrado, han demostrado una utilidad moderada en la predicción de eventos clínicos significativos relacionados con el sangrado, aunque el score HAS-BLED ha mostrado ser mejor que los score HEMORR2HAGES y ATRIA como re-flejan el análisis de las curvas ROC, la reclasificación de pacientes y el análisis de las curvas de decisión27. Asimismo, solamente el score HAS-BLED es útil en la predicción de la HIC.

Dada su simplicidad, el score HAS-BLED es un método atractivo en la práctica clínica para la estimación del riesgo de sangrado relacionado con los anticoagulantes orales y, por tanto, así es recomendado en las guías de práctica clínica28.

En todos los pacientes con FA se recomienda una valoración del riesgo hemorrágico y, en pacientes con score HAS-BLED ≥3, se recomienda precaución con el tratamiento anticoagulante, revisiones regulares y corregir los factores de riesgo de sangrado potencialmente reversibles o controlables28.

El score HAS-BLED por sí mismo no contraindica la anticoagulación:

• Permite a los médicos realizar una valoración razonada del riesgo de sangrado.

• Pone de manifiesto factores de riesgo de sangrado corregibles como: hipertensión arterial no controlada, utilización concomitante de AAS o antiinflamatorios no esteroideos, etc.

TABLA 13. SCORE HEMORR2HAGES

Solamente el score HAS-BLED es útil en la predicción de la HIC


MANEJO DEL PACIENTE CON SANGRADO

En este apartado nos vamos a centrar en el manejo del sangrado secundario al tratamien-to con anticoagulantes orales.

En todos los casos debemos realizar una aproximación basada en los siguientes puntos:

1. Valoración inicial para:

• Comprobar estabilidad hemodinámica

• Localizar la hemorragia

• Determinar el tiempo transcurrido desde la última dosis del fármaco

• Conocer la función renal

• Identificar otros fármacos que incrementan el riesgo de sangrado

2. Medidas iniciales:

• Iniciar medidas de soporte vital si fueran necesarias

• Iniciar medidas de soporte hemodinámico

• Solicitar una analítica (hemograma, función renal y hepática)

• Evaluar la actividad anticoagulante según el tratamiento del paciente

3. Estratificación del riesgo:

• Hemorragia escasa o local

• Hemorragia moderada / severa: caída de la hemoglobina (Hb) >2 g/l o transfusión ≥2 uni-dades de concentrados de hematíes

• Hemorragia con compromiso vital: hemorragia en área crítica, caída de la Hb >5 g/l o hi-potensión arterial que no responde a las medidas de soporte habituales

4. Pautas de actuación en función del fármaco anticoagulante y la estratificación del riesgo (Figuras 4 a 9).


ACO: anticoagulante oral; INR: razón internacional normalizada.aEn función del balance entre el riesgo trombótico y hemorrágico del paciente.bEjemplo: antiagregantes plaquetarios.

Hemorragia escasa / local

DabigatránRivaroxabán

ApixabánEdoxabán

• Hemostasia local• Retrasar o suspender ACOa

• Valorar la medicación concomitanteb

• Hemostasia local• Retrasar o suspender ACOa

• Con INR 2-10 sin sangrado no es preciso administrar vitamina K

• La vitamina K se puede dar oral• Valorar la medicación concomitanteb

Acenocumarol / warfarina

FIGURA 4.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA ESCASA O LOCAL


Hemorragia moderada / severa

DabigatránRivaroxabán

ApixabánEdoxabán

• Carbón activado con <2-3 horas de la ingesta del ACO• Hidratación adecuada para favorecer la eliminación del ACO (especialmente dabigatrán)• Hemostasia local: compresión mecánica y considerar intervención radiológica o quirúrgicaConsiderar:• Fluidoterapia• PFC si coagulopatía (CID, coagulopatía dilucional), también como expansor de volumen• Transfusión de CE según el nivel de Hb• Transfusión de plaquetas si AT o <50-60.000 plaquetas/mm3

• Intervenciones radiológicas o quirúrgicas para identificar y tratar hemorragia

• Carbón activado con <2-3 horas de la ingesta del ACO• Hemostasia local: compresión mecánica y considerar intervención radiológica o quirúrgica• Vitamina K5-10 mg iv lenta• Asociar 1-2 unidades de PFC o CCP-4a (Ej. Kanokad®) 50ui/kgConsiderar:• Fluidoterapia• PFC si coagulopatía (CID, coagulopatía dilucional)• Transfusión de CE según el nivel de Hb• Transfusión de plaquetas si AT o <50-60.000 plaquetas/mm3

• Intervenciones radiológicas o quirúrgicas para identificar y tratar hemorragia


Suspender el tratamiento anticoagulante

ACO: anticoagulante oral; AT: antiagregantes plaquetarios; CE: concentrados de hematíes; CID: coagu-lación intravascular diseminada; Hb: hemoglobina; PFC: plasma fresco congelado; CCP-4: concentra-do de complejo de protrombínico de 4 factoresaCCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X. Los CCP son capaces de nor-malizar la coagulación en un corto periodo de tiempo, y existen algunos autores que consideran que se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controlados que hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK.

FIGURA 5.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA MODERADA / SEVERA


Hemorragia con compromiso vital


• Medidas generales de soporte• Reposición de volúmenes (coloides si fueran necesarios)Considerar:• Transfusión de CE según el nivel de Hb• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si existe disponibilidad• Intervenciones radiológicas o quirúrgicas para identificar y tratar hemorragia

• Carbón activado con <2-3 horas de la ingesta del ACO• Vitamina K5-10 mg iv lenta• 2 unidades de PFC o CCP-4a (Ej. Kanokad®) 50ui/kg• Otras alternativas: asociar a la vitamina K el rFVIIa (Novoseven®) o el CCPa (FEIBA®)

Suspender el tratamiento anticoagulante


CCP: concentrado de complejo protrombínico; CE: concentrados de hematíes; Hb: hemoglobina; ui: unidades internacionales.

AVK: antivitamina K; iv: intravenosa; CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentra-do de complejo protrombínico activado; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores; PFC: plasma fresco congelado; rF-VIIa: factor VII recombinante activado.aCCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X. Los CCP son capaces de nor-malizar la coagulación en un corto periodo de tiempo, y existen algunos autores que consideran que se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controlados que hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK.

Reversión de fármacos AVK (acenocumarol / warfarina)

Agente Inicio del efecto Duración del efecto

Vitamina K oral 24 horas días

Vitamina K iv 6-12 horas días

PFC inmediato 12-24 horas

CCP inmediato 12-24 horas

rF-VIIa inmediato 2-6 horas

FIGURA 6.

MEDIDAS GENERALES EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL

FIGURA 7.

MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA ACENOCUMAROL O WARFARINA EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL



Considerar el uso de agente prohemostático si TTPA/TP anormal o el nivel de dabigatrán >50 µg/l• CCPa (FEIBA®) 25-100 ui/kg y repetir a las 12 horasa

• rF-VIIa (Nososeven®) 90 µg/kg cada 2-3 horas (máximo 200 µg/kg/día)b

• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si no se ha administrado antesc

• CCP-4d (Ej. Kanokad®) 50 ui/kg• Ácido tranexánicoe (Amchafibrin©) 15-30 mg/kg iv + perfusión continua (1 mg/kg/hora)

Repetir los parámetros de coagulación 10 minutos después de la administración del fármaco hemostático

Considerar la diálisis:• Según la situación clínica del paciente• ClCr< 30 ml/min• Niveles de dabigatrán > 50 µg/l

Dabigatrán

ClCr: aclaramiento de creatinina; CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentrado de complejo protrombínico activado; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores; iv: intravenoso; rF-VIIa: Factor VII recombinante activado; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada; ui: unidades internacionales.aProbablemente beneficioso, es el agente preferido para revertir dabigatrán.bPosiblemente beneficioso.cEs el agente preferido para revertir rivaroxabán o apixabán.dCCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X y como CCP es el agente preferido revertir rivaroxabán y apixabán.ePara el sangrado mucosas.

FIGURA 8.

MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA DABIGATRÁN EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL



Considerar el uso de agente prohemostático si TTPA/TP anormal• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si no se ha administrado antesa

• CCPa (FEIBA®) 25-100 ui/kg y repetir a las 12 horasb

• rF-VIIa (Nososeven®) 90 µg/kg cada 2-3 horas (máximo 200 µg/kg/día)c

• CCP-4d (Ej. Kanokad®) 80 ui/kg• Desmopresina (Minirin©) 0,03 µg/kg (máximo 20 µg)e

• Ácido tranexánicof (Amchafibrin©) 15-30 mg/kg iv + perfusión continua (1 mg/kg/hora)

Repetir los parámetros de coagulación 10 minutos después de la administración del fármaco hemostático

Rivaroxán Apixabán Edoxabán

CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentrado de complejo protrombínico activa-do; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores; iv: intravenoso; rF-VIIa: Factor VII recombinante activado; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada; ui: unidades internacionales.aEs el agente preferido para revertir rivaroxabán o apixabán.bProbablemente beneficioso, es el agente preferido para revertir dabigatrán.cPosiblemente beneficioso.dCCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X y como CCP es el agente preferido revertir rivaroxabán y apixabán.eEn casos de coagulopatía o trombopatía asociada.fPara el sangrado mucosas.

FIGURA 9.

MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA APIXABÁN, EDOXABÁN O RIVAROXABÁN EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL


Métodos para revertir el efecto antitrombótico

• Plasma fresco congelado (PFC)

• Se obtiene de la sangre humana y contiene todos los factores de la coagulación.

• La dosificación se basa en el peso del paciente y se expresa en número de unidades. Cada unidad de PFC contiene 200-250 ml. Una dosis de 10-20 ml produce un incremento del 20-30% de los niveles de los factores de coagulación plasmáticos. En práctica clínica, dos unidades de PFC es la dosis fija prescrita. Esta dosis puede ser no adecuada para pacientes de muy alto peso y puede producir sobrecarga de volumen en pacientes con insuficiencia cardiaca u otras situaciones que se agraven por exceso de volumen.

• Complicaciones asociadas al PFC:

- TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury): Síndrome Pulmonar grave que puede ser mortal si no es reconocido y tratado de forma apropiada.

- TACO (Transfusion Associated Circulatory Overload): lo desarrollaron el 6% de los 901 pacientes transfundidos que fueron incluidos en un estudio de 2 años en pacientes que recibieron productos sanguíneos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Mayor riesgo en ancianos con insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica y anemia.

• Complejo protrombínico activado (CCPa)

• Incluye los factores de la coagulación: II, VIIa, IX y X. El factor VIIa es la diferencia con el concentrado de complejo protrombínico (Tabla 14).

• Dosificación. Tiene la ventaja teórica de combinar el efecto del FVIIa y del CCP, de modo que una dosis de 50 ui/kg de FEIBA® (marca comercial del complejo protombínico activado)corresponde a 37 μg/kg del FVIIa junto a 50 U/kg de CCP. Altas dosis de FEIBA® incremen-tan la generación de trombina, lo que puede aumentar el riesgo trombótico. Sin embargo, la incidencia reportada de eventos trombóticos es baja (4 por 100 000 infusiones de FEIBA®) y es dosis dependiente. Por tanto, hay que tratar de evitar una sobrerreversión y definir mejor la dosis potencial mínima que consiga la reversión.

• Es el agente preferido para revertir dabigatrán.


• Antídotos específicos

En la actualidad disponemos de antídotos específicos para los AAD en fase de desarrollo que han demostrado una reversión rápida y completa de los distintos AAD (Tabla 15). Estos fár-macos, en breve, se incorporarán a los esquemas de manejo de los pacientes con sangrado.

CCPa CCP-4b

FACTOR II

Niveles no terapéuticos del factor VII Niveles terapéuticos del factor VII

FACTOR IX

FACTOR IX

- Proteína C y proteína S

Bebulin®

Profilnine®

Prothrombinex-VF®

Beriplex®

Cofact®

Kanokad®

Kcentra®

Octaplex®

CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores.aDescrito según autores como concentrado de complejo protrombínico de 3 factores o el complejo del factor IX (humano).bDescrito según autores como concentrado de complejo protrombínico (humano).

Antídoto Idarucizumab Andexanet alpha Aripazine

Estructura química

Anticuerpo monoclonal humanizado

rFXa truncado Molécula catiónica

Target Dabigatrán Inhibidores FXaa

- Inhibidores FXaa

- Inhibidores directos de la trombinab

- Heparinas

aApixabán, edoxabán, rivaroxabán, fondaparinux o heparina de bajo peso molecular.bDabigatrán.cHeparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular.rFXa: factor Xa recombinante.

TABLA 14. CONCENTRADO DE COMPLEJO PROTROMBÍNICO

TABLA 15. ANTÍDOTOS DE LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA


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L as complicaciones más relevantes asociadas al tratamiento anticoagulante, son los tras-tornos hemorrágicos.

Hasta la reciente aparición de los nuevos anticoagulantes orales (NACO), el único tratamien-to anticoagulante oral (ACO) disponible eran los antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocu-marol y warfarina)1; que aunque son eficaces, tienen numerosas desventajas:

- Tienen una estrecha ventana terapéutica por debajo de la cual se expone al paciente a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y, por encima, el riesgo de hemorragias aumen-ta de forma exponencial2.

- Tienen numerosas interacciones con otros fármacos y alimentos y la respuesta anticoa-gulante es impredecible. Esto hace que sea necesario realizar controles periódicos de an-ticoagulación, así como ajustes frecuentes de dosis para mantener al paciente en un rango terapéutico entre 2,0 y 3,0 de INR (del inglés, International Normalized Ratio)3.

- Tienen un comienzo y final de acción lentos, lo que obliga a emplear terapia puente ante cualquier intervención, generalmente con heparinas de bajo peso molecular4.

Aunque los NACO (también llamados anticoagulantes orales directos, ACOD) han demos-trado ser más seguros que los AVK, principalmente en la reducción del riesgo de hemorra-gias intracraneales, no están exentos de presentar complicaciones hemorrágicas5-7.

Dr. Pedro Ruiz Artacho Dra. Sònia Jiménez

RIESGO Y MANEJO DE LOS SANGRADOS CON ANTICOAGULANTES ORALES

5.45.4


Uno de los grandes argumentos utilizados en contra de la utilización de estos fármacos es la falta de un antídoto específico capaz de revertir rápidamente los efectos anticoagulantes en caso de presentar el paciente una hemorragia grave, mientras que los AVK cuentan con la vitamina K como antídoto de sus efectos anticoagulantes.

Actualmente, en nuestro país, más de 800 000 pacientes se encuentran anticoagulados. Aunque la introducción de los NACO se puede asociar a una reducción de las complicaciones hemorrágicas asociadas a los tratamientos anticoagulantes y, por tanto, del número y severi-dad de las mismas que deban atenderse en los Servicios de Urgencias, existe un desconoci-miento, hasta el momento actual, tanto de la carga asistencial como del consumo de recursos asociadas a las mismas en dichos Servicios.

La experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los NACO es escasa, y la información que manejamos procede de pequeños estudios en sujetos sanos o experimen-tación animal.

Por otro lado, algunas Sociedades Científicas han emitido una serie de recomendaciones basadas en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos8.

De todos modos, a día de hoy, las recomendaciones no difieren de los protocolos de actua-ción ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombótico, ya que no disponemos aún de ningún antídoto comercializado que neutralice la acción de lo anti-Xa aunque sí de dabigatrán. En cualquier caso, la corta vida media de estos fármacos, junto con una far-macocinética predecible, hace que en muchos casos la única maniobra necesaria sea sus-pender dicho fármaco. Además, los ensayos han demostrado que la tasa de hemorragias mayores es menor5-7, 9-15.

Actualmente, en nuestro país, más de 800 000 pacientes se encuentran anticoagulados


VALORACIÓN INICIAL DE LA HEMORRAGIA: CLASIFICACIÓN EN FUNCIÓN DE LA SEVERIDAD

En caso de complicación hemorrágica lo primero que habría que hacer es establecer la se-veridad de la hemorragia y localización.

Las hemorragias se clasifican en función de la severidad y localización en: leve, moderada y severa (riesgo vital):

a. Hemorragia leve: aquellas hemorragias en órganos no críticos y que no cumplen los crite-rios para hemorragia moderada o severa.

b. Hemorragia moderada: aquellas hemorragias en área u órgano crítico, o que producen una reducción de Hb ≥ 2 g/dl, o bien requieren transfusión de ≥ 2 unidades de concentrados de hematíes (CE).

c. Hemorragia grave: si se trata de una hemorragia intracraneal, o que produce una reduc-ción de Hb ≥ 5 g/dl, o bien requiere una transfusión de ≥ 4 unidades de CE. Si provocan hi-potensión que requiere agentes inotrópicos o si la hemorragia requiere cirugía de urgencia.

MANEJO GENERAL DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTI-COAGULADO CON UN ACO

El manejo de cualquier paciente anticoagulado con un ACO (antivitamina K o NACO), se debe realizar en función de la severidad de la hemorragia.

En primer lugar, es importante registrar la hora de la última dosis tomada, especialmente con los NACO, de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación.

Con los AVK esto tiene menor relevancia por su mayor estabilidad plasmática y su mayor vida media y porque tenemos pruebas de coagulación fiables y accesibles para conocer el grado de anticoagulación del paciente en el momento de la hemorragia.

Se debe solicitar una analítica general, especialmente, para conocer si existe anemización secundaria a la hemorragia, número de plaquetas, pruebas de coagulación y la función hepá-tica y renal del paciente que, nuevamente, tiene una gran relevancia sobre todo en el paciente en tratamiento con un NACO, ya que todos tienen un mayor o menor grado de eliminación por vía renal. Poco influye, en cambio, la función renal en el paciente en tratamiento con AVK.


El resto de medidas generales a llevar a cabo en el paciente con hemorragia, en tratamiento con un ACO, será en función de la severidad de la hemorragia:

- Hemorragia leve

Bastará, en general, con retrasar o suspender temporalmente el fármaco. Si se puede, se debe realizar hemostasia local. En caso de epistaxis o gingivorragias, que suelen ser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinolíticos tópicos (ácido trane-xámico, etc.).

- Hemorragia moderada

En estos casos, además de las medidas de la hemorragia leve, serán necesarias las siguien-tes medidas:

• Suspender el fármaco.

• Vitamina K, en caso de tratamiento con AVK e INR aumentado.

• Control hemodinámico del paciente. Esto puede implicar la administración de suerotera-pia, transfusión, o incluso drogas inotrópicas, en función de la severidad y necesidades del paciente.

• Corrección de acidosis, hipoxia e hipotermia.

• Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco, hacer un lavado con carbón activado. Esto es especialmente útil en los pacientes con NACO (dabigatrán).

• Localización de la hemorragia y hemostasia quirúrgica o endoscópica.

• Considerar la transfusión de plaquetas si existe un defecto cuantitativo o cualitativo de estas.

• Si existe una deficiencia de factores de coagulación, considerar la administración de plas-ma fresco congelado (PFC), crioprecipitados o concentrado de fibrinógeno.

• Si hay compromiso hemodinámico o se trata de una hemorragia en órgano crítico, adminis-trar plasma fresco congelado, concentrado de complejo protrombínico (CCP), concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa) o factor VII recombinante activado (rFVIIa) , en función del tipo de ACO que tomaba el paciente. El objetivo del CCP y otros es contribuir a la generación de trombina mientras se produce la eliminación del fármaco.


Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos tromboembólicos su administración debería obviarse. Respecto al CCPa, no existe experiencia fuera del ámbito de la hemofilia y las dosis recomendadas parecen muy elevadas.

-Hemorragia grave

Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es secundaria a dabigatrán, se puede utilizar idarucizumab, un antídoto recientemente aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para revertir la acción de forma inmediata. Otra opción puede ser dia-lizar al paciente durante 4 horas o hacer una hemofiltración con carbón activado. Esta opción no es válida para los fármacos anti-Xa ni AVK.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGU-LADO CON LOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K

Como es común a todos los tratamientos anticoagulantes, los AVK tienen un riesgo inheren-te de sangrado.

En toda hemorragia, es fundamental valorar la situación hemodinámica del paciente, así como la gravedad del sangrado. Si la hemorragia es significativa, puede ser necesaria la administración de sueroterapia, la transfusión de concentrados de hematíes, fármacos ino-trópicos, etc.

Para conseguir la hemostasia se realizará compresión mecánica, endoscopia o inter-vención quirúrgica, según los casos. Asimismo, se interrumpirá el tratamiento con AVK, y se administrará vitamina K iv (5-10 mg) y se valorará la administración de CCP y/o PFC. En caso de que se sospeche sobredosis, si el paciente está consciente y orientado, y nos halla-mos en las primeras 2 horas tras la ingesta del fármaco, se puede considerar el empleo de carbón activado16,17.

Una de las teóricas ventajas de los AVK con respecto a otros anticoagulantes es que tienen un antídoto específico, la vitamina K. Sin embargo, el mecanismo de acción de la vitamina K es lento, de tal forma que se ha demostrado que cuando se administra de manera intraveno-sa, existe un inicio en la normalización del INR a partir de las 6 horas de su administración, aunque el efecto completo puede tardar 24 horas o más en obtenerse, incluso a altas dosis, dependiendo de los valores de partida del INR17.

La vitamina K administrada vía oral es aún más lenta. No se recomienda el empleo de la vitamina K vía intramuscular o subcutánea, ya que la respuesta es impredecible y ,en algunos


casos, hasta más lenta. Además, la inyección intramuscular puede causar un hematoma. La administración oral de la vitamina K es la forma de elección cuando no sea necesaria una reversión rápida del efecto anticoagulante de los AVK, como en el caso de la detección en un paciente asintomático de un valor INR por encima de 5.

En caso de urgencia, cuando existe una hemorragia y, debido a todo lo comentado, el em-pleo únicamente de la vitamina K es insuficiente16-20.

Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación por la vitamina K, si fuera necesario revertir de manera rápida el efecto de los AVK, se puede emplear bien plasma fresco con-gelado o concentrados de complejo protrombínico16. Los CCP son capaces de normalizar la coagulación en un corto periodo de tiempo y existen algunos autores que consideran que se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controla-dos que hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK21.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGULA-DO CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA

Mientras que con los AVK es necesario monitorizar su actividad anticoagulante mediante el INR, debido a la cinética predecible de los NACO, no es necesario monitorizar su actividad de manera rutinaria. Sin embargo, en algunas circunstancias como en caso de sobredosis, accidental o voluntaria, cuando exista un sangrado activo, o cuando haya necesidad de inter-vención quirúrgica urgente, podría ser útil la monitorización de la actividad anticoagulante de estos fármacos1,22-25. También podría ser útil la monitorización para conocer si el paciente está tomando la medicación, si existen complicaciones tromboembólicas, para la evaluación de efectos adversos o de posibles interacciones con otros fármacos25.

A la hora de interpretar de manera correcta los resultados de las pruebas de coagulación, es fundamental conocer las características farmacocinéticas de los nuevos anticoagulantes. En todos ellos, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas es corto y, globalmen-te, la vida media se sitúa entre las 9-12 horas, aunque en el caso de dabigatrán esta depende de la función renal26-28.

Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación por la vitamina K, si fuera necesario revertir de manera rápida el efecto de los AVK, se puede emplear PFC o CCP16


Por ello, es importante conocer la función renal, la dosis del anticoagulante oral suministra-da, la hora en la que se tomó la última dosis y la medicación concomitante25.

Dabigatrán prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) pero solo propor-ciona una medida cualitativa de la actividad anticoagulante. En cambio, el tiempo de ecarina (TE) proporciona una información más precisa del efecto anticoagulante y si afecta de forma dosis-dependiente. El tiempo de trombina (TT) detecta la presencia del fármaco en plasma, si bien no sirve para monitorizar la dosis. El test del inhibidor de la trombina Hemoclot® (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia), un método de TT diluido, puede proporcionar información en urgencias acerca de la actividad anticoagulante de dabigatrán1,22,25-27.

Rivaroxabán prolonga tanto el TTPA como el tiempo de protrombina (TP) y no tiene efecto sobre el TT. El TP, medido en segundos, es modificado por rivaroxabán de una manera dosis- dependiente, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas cuando se emplea neoplastín para el análisis. El INR no es útil. La determinación de la actividad anti-Xa mediante métodos cromogénicos con calibradores específicos para rivaroxabán y controles (Technoclone, Hyphen-Biomed, Stago) tiene una mayor sensibilidad y precisión que el TP. Los resultados se expresan en ng/ml de rivaroxabán1,25,28,32.

Apixabán, también prolonga el TP y el TTPA. Sin embargo, los cambios observados son pequeños y no se recomiendan para valorar el efecto anticoagulante de apixabán. El empleo de métodos que emplean sustratos cromogénicos de medición de actividad anti-Xa, como el ensayo cromogénico de Rotachrom Heparin, podrían ser útiles25,32,33.

Edoxabán prolonga tanto el TTPA como el TP de forma lineal, con menor variabilidad en la relación con el TTPA. El mejor método para prever el grado de anticoagulación con edoxabán parece ser la actividad anti factor Xa. No hay datos aún sobre métodos cromogénicos34.

NACO, ¿cómo se puede revertir su efecto anticoagulante?

Los NACO no están exentos de presentar complicaciones hemorrágicas. Se ha indicado que la falta de un antídoto específico podría suponer un problema en el manejo de las hemorra-gias en pacientes que están tomando los NACO16,35,36. Al respecto, existen algunos ejemplos de fármacos anticoagulantes sin antídoto o con antídotos de efecto parcial, que se utilizan desde hace décadas en nuestro medio sin que hayan supuesto un riesgo añadido a los pacientes. El sulfato de protamina (antídoto específico para la heparina no fraccionada), tiene un efecto parcial o nulo sobre las heparinas de bajo peso molecular, por lo que su utilidad es relativa en el manejo de hemorragias en pacientes tratados con estos fármacos. El fondaparinux es un inhibidor directo del factor X inyectable que no cuenta con un antídoto específico para revertir sus efectos16.

Por otro lado, los NACO tienen una vida media corta, lo que hace que en la mayoría de los casos de hemorragia, con suspender su administración, observación y tratamiento de soporte sea suficiente. Solo en las situaciones más graves será necesario el empleo de tratamientos que sean capaces de revertir el efecto anticoagulante de estos fármacos16,35.

El carbón activado oral adsorbe en su superficie, a su paso por el tracto gastrointestinal, fármacos y toxinas, evitando así su absorción a nivel sistémico. Cuando la administración del anticoagulante ha sido reciente, la administración de carbón activado oral podría disminuir su absorción. Sin embargo, dado que con estos fármacos la concentración máxima se alcanza rápidamente, solo es útil en las primeras horas tras su ingesta25,26,28,33,36.

La administración de PFC no se recomienda como tratamiento reversor de los NACO, si bien sí se recomienda para el tratamiento de la coagulopa-

tía (coagulopatía dilucional, coagulación intravascular diseminada) que se puede desarrollar en procesos hemorrágicos graves16,36.

La información disponible sobre la reversión de los nuevos an-ticoagulantes orales procede de guías, opiniones y recomen-

daciones de expertos35-38. En general, las recomendacio-nes se basan en estudios ex vivo, en modelos animales de experimentación y en voluntarios sanos39,40. Estudios realizados en animales indican que la administración del factor VII recombinante activado es capaz de re-vertir de manera eficaz el efecto anticoagulante de dabigatrán16,41.

En cuanto al CCP, en un ensayo clínico aleatoriza-do, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 12 voluntarios sanos, el CCP fue capaz de revertir de manera inmediata y completa el efecto anticoa-gulante de rivaroxabán 20 mg, pero no tuvo ningún efecto sobre el efecto anticoagulante de dabigatrán40.

NACO tienen una vida media corta, lo que hace que en la mayoría de los casos de hemorragia, con suspender su administración, observación y tratamiento de soporte sea suficiente



En un estudio en el que se incluyeron a 6 pacientes en hemodiálisis por enfermedad renal terminal a los que se administró dabigatrán etexilato, la diálisis fue capaz de extraer a las 2 horas el 62% de dabigatrán, y a las 4 horas el 68%43. También se ha indicado que la hemoper-fusión con carbón activado podría ser un método objetivo para la eliminación de dabigatrán44. Debido a la elevada unión a proteínas de rivaroxabán o apixabán, es poco probable que la he-modiálisis pueda ser útil en su eliminación.

De forma general, para revertir el efecto anticoagulante de los nuevos anticoagulantes en el caso de hemorragias graves con compromiso vital que no respondan a las medidas de so-porte habituales, se podrá emplear CCPA o el factor VIIa recombinante en aquellos pacientes tratados con dabigatrán, o bien el CCP en el caso de edoxabán, rivaroxabán o apixabán25,45,46.

Antídotos de los NACO en fase de precomercialización

Tres nuevas moléculas (idarucizumab, andexanet y PER977), en estudios de precomerciali-zación y poscomercialización, son el futuro próximo que proporcionará, a priori, una reversión eficaz y segura para los pacientes en tratamiento con NACO.

Idarucizumab (aDabi-Fab) es un fragmento de anticuerpo monoclonal que se une a dabi-gatrán neutralizando su actividad. En un estudio de fase 2, idarucizumab (5 g intravenoso) ha demostrado revertir completamente el efecto anticoagulante de dabigatrán en 90 pacientes con hemorragia severa o que requería procedimiento urgente, estando en tratamiento con dabigatrán, sin eventos trombóticos atribuidos al antídoto47. El estudio en fase III (RE-VERSE Study) ha permitido la indicación y comercialización de idarucizumab como agente reversor de dabigatrán.

Andexanet es un factor Xa humano recombinante que, tras sus éxitos en estudios previos de fase 2 con varios antiacoagulantes, a saber, apixabán, rivaroxabán, enoxaparina y edoxabán ahora da un paso adelante con un ensayo fase III (ANNEXATM-A, Andexanet Alfa a Novel Anti-dote to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors: Apixaban)48,49 (Figuras 1 y 2).

ANNEXATM-A es un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, que pretende demostrar la reversibilidad de la anticoagulación inducida por apixabán en personas mayores gracias a andexanet alfa (PRT064445), un antídoto del inhibidor del factor Xa (FXa).


FIGURA 1.ANNEXATM-A FASE INICIAL: ANTI-FXa

FIGURA 2.REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ANNEXATM-A

125

100

75

50

25

00,0 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Final del bolo

Placebo (n=9)

Anti-Xa 400 mg bolo (n=24)

Anti-

FXa

(%)

Anti-FXa (%)

Tiempo después del bolo (horas)

Fase 1Porcentaje de cambio anti-FXa desde el punto de partida (=94%)p<0,0001

Fase 2Número de sujetos con > 80% de reversión: andexanet (100%) frente a placebo (0%)p<0,0001

Todos los sujetos que tomaron andexanet alcanzaron ≥ 90% de reversión

S S

Factor Xa

Inhibidor del factor Xa

S419 A419

Gla Dominio catalítico

Inhibidor del factor Xa

Andexanet Alfa

S

Hay un cambio de serina a alanina para eliminar la actividad catalítica y evitar la escisión de protrombina.

El dominio Gla es eliminado para evitar el efecto anticoagulante.

No se conoce la interacción con otros factores a excepción TFPI (del inglés, Tissue Factor Pathway Inhibitor).

Conserva una alta afinidad por el complejo antitrombina III-inhibidor y puede revertir ATIII dependiente del efecto anticoagulante de enoxaparina y fondaparinux in vitro e in vivo.

S


El trabajo, que incluyó a 33 personas de raza caucásica (edad media 60, sobre todo varones) que habían recibido apixabán, en 2 grupos, 9 recibieron placebo y 24 el antídoto, alcanzó tanto la variable primaria como la secundaria (eficacia, todos los sujetos que tomaron andexanet alcanzaron ≥90% de reversión de la actividad anticoagulante de apixabán). Se mostró una seguridad congruente con los estudios de fase 2, sin eventos trombóticos ni el desarrollo de anticuerpos contra el factor X o Xa. El efecto del bolo (400 mg) de andexanet duró 1-2 horas.

Ahora queda conocer los datos del resto de estudios que hay (Parte 2 y 3 de este mis-mo estudio) de cara a saber si la reversión de la anticoagulación se puede mantener con la perfusión continúa del antídoto, así como los resultados fase 3 con otros anticoagulantes (p. ej. ANEXXATM-R, respecto a rivaroxabán).

PER977 (arapazine/ciraparantag) es una molécula sintética catatónica que se une a cual-quiera de los NACO inactivándolo (antídoto universal). También eficaz frente a heparina y fon-daparinux. Por el momento, solo se han publicado estudios ex vivo, en animales y voluntarios sanos50-52.

MANEJO DE LOS PACIENTES CON HEMORRAGIA ACTIVA BAJO TRATAMIENTO CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Ante cualquier paciente en tratamiento con NACO y que presenta una hemorragia, es im-portante en primer lugar establecer la gravedad de la hemorragia (leve, moderada o grave), así como su localización. Asimismo, hay que obtener una analítica general, que incluya la hemoglobina y la función renal. Del mismo modo, también es fundamental conocer cuándo se tomó la última dosis del fármaco. Además, conocer el tiempo desde la ingesta es impres-cindible para poder interpretar correctamente las pruebas de coagulación25,26,28,33.

Si la hemorragia es leve, además de realizar medidas de hemostasia local, será suficiente con retrasar la siguiente dosis o incluso suspender de manera temporal el fármaco.

Si la hemorragia es moderada, en primer lugar obviamente se suspenderá el anticoagulan-te oral. Es imprescindible estabilizar la situación hemodinámica del paciente. Si hace menos de 2-3 horas desde la ingesta del fármaco, el lavado con carbón activado podría tener cierta utilidad. Asimismo, también son útiles aquellas medidas encaminadas a terminar con la he-morragia (localización de la hemorragia y control endoscópico y/o quirúrgico de la misma).

Si a pesar de estas medidas la hemorragia no se controla o hay un deterioro hemodinámico significativo, si el paciente está siendo tratado con dabigatrán se puede utilizar idarucizumab para revertir de forma inmediata su acción, o si está en las primeras 4 horas tras la ingesta,

Andexanet


puede ser útil la diálisis o la hemofiltración con carbón activado. En caso contrario, se podría emplear CCPa o factor VIIa recombinante. En cambio, si el anticoagulante es edoxabán, riva-roxabán o apixabán, se podrá emplear el CCP25,26,53.

Las guías de Fibrilación Auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) realizaron unas recomendaciones muy similares a las españolas, en los pacientes tratados con NACO con hemorragia (Figura 3), siempre valorando el manejo en función de la severidad de la he-morragia52.

Próximamente, puede que finalmente dispongamos de antídotos eficaces y seguros que re-volucionen el manejo de la hemorragia en el paciente con NACO y dispongamos de nuevas guías de recomendación con estas alternativas implementadas.

Pacientes tratados con NACOs que presentan sangrado

Comprobar el estado hemodinámico, efectuar pruebas de coagulación ordinarias para medir el efecto anticoagulante (p. ej., TTPa con dabitragán y TP o actividad

anti factor Xa con rivaroxabán), función renal, etc.

Leve Retrasar la dosis siguiente o interrumpir el tratamiento

- Valorar la conveniencia de adminsitrar rFVIIa o CCP

- Filtración con carbón activado o hemodiálisis

- Tratamiento sintomático oportuno • Compresión mecánica• Reposición de líquidos• Transfusión sanguínea

- Carbón activado por vía oral si la administración del medicamento es reciente

Moderado a mayor

Muy grave

FIGURA 3.RECOMENDACIONES DE LA ESC: PROTOCOLO EN CASO DE SANGRADO EN PACIENTES TRATADOS CON NACOS

Adaptado de Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012


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