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TROMBOSIS ARTERIAL
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TROMBOSIS ARTERIAL
EPIDEMIOLOGÍA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL
La aterosclerosis es una enfermedad con manifestaciones agudas y crónicas, con un pe-ríodo de desarrollo muy prolongado y que comienza pronto, como en la segunda o tercera década de la vida. La evolución de la enfermedad es lenta, con un largo período silente desde el punto de vista clínico. Sin embargo, esto contrasta con las consecuencias clínicas más temidas de esta enfermedad (los síndromes coronarios agudos o el ictus) que se producen repentinamente, y a menudo sin previo aviso. Nuestro conocimiento de la enfermedad, por lo general, nos ha llevado a aceptar esta aparente paradoja sin asombro. La trombosis arterial se produce generalmente por la rotura de una placa de ateroma, por lo que se suele deno-minar también aterotrombosis (Figura 1).
Los mecanismos que explican la transición abrupta de la cardiopatía isquémica estable o aterosclerosis asintomática al síndrome
coronario agudo son el objeto de esta lección.
La trombosis arterial es la causa de muerte más frecuente en los países desarrollados, por ser causante de síndromes coronarios agudos y de los ictus, que a su vez son las causas más frecuentes de muerte por enfermedad cardiovascular (ECV). Aunque la tasa de morta-lidad por cardiopatía isquémica ha descendido en las últimas cuatro décadas en los países desarrollados, sigue siendo la causa de aproximadamente un tercio de todas las muertes de sujetos de edad >35 años. Si atendemos a las últimas estadísticas publicadas por la American
Heart Association (2015), la mortalidad por enfermedad cardiovascular está disminuyendo con respecto a los años previos (Figura 2), merced a las nuevas estrategias de prevención y tratamiento de sus complicaciones y recidivas1.
FISIOPATOLOGÍA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL
Dr. Antonio García Quintana
3.13.1
TROMBOSIS ARTERIAL
NORMAL ESTRIA GRASA PLACA FIBROSA PLACA ATEROSCLERÓTICA
RUPTURA PLACA/ FISURA Y
TROMBOSIS
FIGURA 1.HISTORIA NATURAL DE LA ATEROSCLEROSIS
Clínicamente silente
Aumento de edad
AnginaACV
Claudicación
Infarto miocardio
ACV
Isquemia MMII
Muerte Cardiovascular
FIGURA 2.TENDENCIA DE LAS MUERTES ATRIBUIBLES A LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EEUU DESDE 1979 A 2011
550
530
510
490
470
Mue
rtes
en
mile
s
Año
450
430
410
390
370
3501979 1980 1985 1990 1995
Mujeres Hombres
2000 2005 2011
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La prevalencia de enfermedad cardiovascular aumenta con la edad, sin embargo la alta pre-valencia de los factores de riesgo en poblaciones más jóvenes, como por ejemplo la obesidad (Figura 3) y la diabetes, hará que la prevalencia de la enfermedad aumente en este grupo, sobre todo en los países en vías de desarrollo.
La prevalencia de enfermedad cardiovascular aumenta con la edad, sin embargo la alta prevalencia de los factores de riesgo en poblaciones más jóvenes, como por ejemplo la obesidad y la diabetes, hará que la prevalencia de la enfermedad aumente en este grupo, sobre todo en los países en vías de desarrollo.
FIGURA 3.PREVALENCIA DE OBESIDAD AJUSTADA POR EDAD EN ADULTOS DE 20 A 74 AÑOS SEGÚN SEXOS.
Por
cent
aje
de p
obla
ción
0Hombres
10,7
15,7
12,2
16,8
12,8
17,1
20,6
26,028,1
34,033,1
35,235,136,4
Mujeres
5
10
15
20
25
30
35
40
1960-62 1971-74 1976-80 1988-94 1999-2002 2003-2006 2009-2012
National Health Examination Survey: 1960–1962; National Health and Nutrition Examination Survey: 1971–1974, 1976–1980, 1988–1994, 1999–2002, 2003-2006, and 2009–2012
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Se estima que cada año la enfermedad cardiovascular causa, en total, unos 4 millones de fallecimientos en Europa y 1,9 millones en la Unión Europea, la mayor parte por enfermedad coronaria, lo que supone un 47% de todas las muertes en Europa y el 40% de la Unión Euro-pea. Esto conlleva un coste total estimado para la enfermedad cardiovascular en Europa de 196 000 millones de euros anuales, aproximadamente el 54% de la inversión total en salud, y da lugar a un 24% de las pérdidas en productividad2. El resultado es que globalmen-te la prevalencia de la enfermedad cardiovascular va en aumento. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) las ECV causarán más de 25 millones de muertes al año globalmente y la enfermedad coronaria sobrepasará a las enfermedades infecciosas como principal causa de muerte sobre el 2020. Según datos de la OMS en España la morta-lidad por enfermedades cardiovasculares, ajustada por edad por 100 000 habitantes, fue de 180,1 y 116,8 en el año 2000 para hombres y mujeres respectivamente, frente a 121,4 y 75,6 para hombres y mujeres en el año 20123.
En cuanto al tipo de síndrome coronario agudo (SCA), se ha documentado un aumento rela-tivo en la incidencia de SCA sin elevación del ST (SCASEST) en comparación con el SCA con elevación del ST (SCACEST). En el Registro Nacional de Infarto de Miocardio estadounidense, se demostró un aumento de la proporción de SCASEST desde el 19% en 1994 al 59% en 2006. Este cambio no solo estaría justificado por una disminución de los SCACEST, sino también al aumento del diagnóstico de SCASEST con el cambio de la creatina quinasa (CK) por las tro-poninas como prueba diagnóstica, al ser estas últimas más sensibles para la detección del daño miocárdico. En nuestro país, a partir de un metódico análisis reciente, registros previos publicados y estadísticas poblacionales oficiales, se estima un 38,2% de SCACEST, un 55,8% de SCASEST y un 6% de SCA no clasificable en 2013. Así mismo, se estima un crecimiento de la incidencia de síndrome coronario agudo para los próximos 35-40 años paralelo al enve-jecimiento poblacional.
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ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL
Ya en el siglo XIX, se formularon dos hipótesis para explicar la patogénesis de la ateroscle-rosis: la hipótesis de la incrustación propuesta por Von Rokytansky en 1852 y la hipótesis li-pídica propuesta por Virchow en 1856. Estas hipótesis se focalizaron en el depósito de fibrina, la acumulación de lípidos y la formación de la matriz extracelular. Virchow utilizó por primera vez el término “endarteritis deformans”, uniendo la inflamación a la enfermedad, formando la base de la hipótesis de la respuesta a la agresión de Ross un siglo después. La retención lipoproteica y la inflamación crónica están relacionadas en las primeras fases de la enferme-dad, posteriormente la inflamación va a jugar un papel importante en la rotura de placa y la trombosis. La unificación de estas teorías pasa de la aterosclerosis a la aterotrombosis.
En la teoría de la respuesta a la agresión, existe una agresión crónica al endotelio a través de diferentes factores de riesgo clásicos y no clásicos que hace que el endotelio sea disfuncionante.
Según el punto de vista tradicional, la estenosis progresiva estrecha el lumen de una ar-teria coronaria aterosclerótica, en tal medida que un pequeño trombo de plaquetas podría ocluir el vaso por completo. Por lo tanto, un trombo oclusivo que complica una estenosis de alto grado podría detener el flujo y causar infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST serían el resultado de una obstrucción incompleta o transitoria del flujo en la arteria coronaria responsable en un lugar donde la estenosis es crítica.
La aterotrombosis sería, por tanto, una enfermedad sistémica que originalmente afectaría a las arterias de calibre grande y mediano como son la aorta y sus ramas, las carótidas, las coronarias y las arterias periféricas.
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Estos conceptos han predominado en nuestros enfoques tradicionales de la terapia de la ate-rosclerosis. Nuestras herramientas de diagnóstico generalmente han evaluado la isquemia re-sultante de una estenosis fija establecida (por ejemplo, las pruebas de estrés y la gammagrafía de perfusión) o visualizar la propia estenosis mediante arteriografía. Nuestros tratamientos se han dirigido a la estenosis con el uso de la intervención percutánea o cirugía de baipás4.
Sorprendentemente, los estudios angiográficos seriados han revelado que la mayoría de las placas de ateroma responsables de un infarto agudo de miocardio no causaban una estenosis significativa con anterioridad. La monitorización angiográfica de las respuesta a la terapia trombolítica ha demostrado que después de la lisis del trombo, la estenosis subyacente a menudo no es la causa de la estenosis crítica de la arteria. En un estudio angiográfico pros-pectivo de pacientes sometidos a intervención percutánea, solo la mitad de los eventos poste-riores surgieron de lesiones con estenosis suficiente para haber justificado la intervención en el momento de la revascularización. El angio-CT (angiografía con tomografía computerizada), que permite evaluar la pared arterial (no solo la luz), ha demostrado que las características de la placa asociadas con síndromes coronarios agudos incluyen baja atenuación (es decir, poca o ninguna calcificación) y expansión hacia afuera de la pared de las arterias, un proceso que tiende a adaptarse al crecimiento de la placa, minimizando el estrechamiento de la luz. Este remodelado de la arteria fue descrito por primera vez por Seymour Glagov (Figura 4)5.
Esta disociación entre el grado de estenosis y la propensión a provocar un síndrome corona-rio agudo ayuda a explicar por qué el infarto de miocardio ocurre a menudo imprevisiblemen-te sin síntomas angina de pecho que se derivarían de una estenosis significativa.
FIGURA 4.REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA TEORÍA DE GLAGOV
REMODELADO POSITIVO
El área luminal del vaso no se ve disminuida hasta que más del 40% de la lámina elástica interna es ocupada por la placa.
La enfermedad coronaria es una enfermedad de la pared de la arteria y no de la luz.
<80% ESTENOIDES<50% ESTENOIDES
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Patología de la aterosclerosis coronaria
Engrosamiento intimal y xantoma intimal
El engrosamiento intimal es una lesión adaptativa, relacionada con el flujo y observada en las zonas de bifurcación, que aparece después de nacimiento. Se trata de una acumulación de células musculares lisas y matriz de colágeno con poca o ninguna infiltración de células inflamatorias1,6.
El xantoma intimal o estría grasa se supone que es la primera fase de la aterosclerosis e histo-lógicamente se caracteriza por el engrosamiento focal de la íntima con la acumulación de macró-fagos cargados de lípidos (células espumosas) y de matriz extracelular7. Las células musculares lisas también pueden poblar la íntima, algunas de las cuales pueden derivar de células madre he-matopoyéticas, migrar y proliferar. Los lípidos intracelulares y depósitos extracelulares se acumu-lan tempranamente en la formación de la estría grasa. Las células espumosas constituyen el sello distintivo del inicio del ateroma. Cuando estas lesiones se expanden, las células musculares lisas se acumulan más en la íntima. Las células de músculo liso dentro de la capa profunda de la estría grasa son susceptibles de entrar en apoptosis, que se asocia con una mayor acumulación de ma-crófagos y microvesículas que pueden calcificarse, quizás contribuyendo a la transición de estrías grasas en placas ateroscleróticas.
Engrosamiento intimal patológico
El estadio entre el engrosamiento intimal o xantoma intimal y las placas más avanzadas de fibroa-teroma se llama engrosamiento intimal patológico, y se caracteriza por la acumulación de lípidos a nivel extracelular y proteoglicanos en ausencia de necrosis1,8. Los lípidos se suelen acumular más profundamente en la íntima, cerca de la media. Cuando están presentes, los macrófagos y células T se sitúan próximos a la luz. Puede aparecer calcificación precoz como resultado de la muerte de células musculares lisas. Esta lesión puede sufrir erosión y causar trombosis de la luz9.
FIGURA 5.PATOLOGÍA DE LA LESIÓN ATEROSCLERÓTICA
Engrosamiento Intimal
Xantoma Intimal Engrosamiento Intimal patológico
Ateroma con capa fibrosa
Fibroateroma con capa adelgazada
Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262
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Placa de ateroma con capa fibrosa (fibroateroma)
Son las primeras lesiones coronarias avanzadas. Son placas con un núcleo lipídico bien definido cubierto por una capa fibrosa, que puede ser acelular (compuesta por colágeno denso) o ser rica en células lisas1,10.
Esta lesión se caracteriza por un núcleo necrótico rico en lípidos encapsulado por tejido fibroso. La primera fase se caracteriza por la infiltración de macrófagos con necrosis en una zona llena de lípidos, junto con la pérdida focal de proteoglicanos o colágeno; la acumulación de colesterol no es evidente. En fibroateromas tardíos se pueden apreciar colecciones de restos celulares, aumento de colesterol libre, y prácticamente desaparición de la matriz extracelular.
Los vasa vasorum forman una red de microvasos que se origina principalmente a partir de la capa adventicia de las grandes arterias. Estos vasos dan suministro de oxígeno y nutrientes a las capas externas de la pared arterial. Conforme las placas ateroscleróticas se desarrollan y expanden, adquieren los vasa vasorum como una red propia, que se extiende desde la ad-venticia, a través de la media, hasta la íntima engrosada. Estos vasos tienen paredes delgadas propensas a la rotura, lo que lleva a la hemorragia dentro de la placa.
Fibroateroma con capa fibrosa adelgazada (placa vunerable)
La placa fibrosa se desarrolla en la estría grasa mediante la acumulación de tejido conjun-tivo con un aumento del número de células musculares lisas llenas de lípidos y a menudo un acúmulo lipídico extracelular más profundo1,11.
La placa de fibroateroma con la capa adelgazada, también denominada como placa vulnerable, se caracteriza por un núcleo necrótico grande (representa aproximadamente el 25% del área de la placa) separado del lumen por una capa fibrosa delgada, menor de 65 μm (aunque en estudios in
vivo con OCT (tomografía de coherencia óptica) podría estar en <80 μm, dado que las preparaciones histológicas pueden infraestimar el grosor). La capa fibrosa está fuertemente infiltrada por ma-crófagos y, en menor medida, por linfocitos T. Típicamente, la capa fibrosa presenta una escasez o ausencia de células musculares lisas. Esta lesión se considera el preludio de la ruptura12,13.
Debemos diferenciar el concepto de placa responsable o culpable del evento cardiovascular, que se refiere a un fenómeno que ya sucedió (retrospectivo), del de placa vulnerable que es un concepto prospectivo e identifica algo que está en desarrollo.
El fibroateroma puede convertirse en una lesión con una estenosis luminal significativa después de episodios de hemorragia con o sin
calcificación y fisura de la superficie.
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Placas vulnerables complicadas
Ruptura de la placa
La ruptura de la placa es la morfología más común asociada con la trombosis coronaria agu-da (en una serie de más de 200 pacientes con muerte súbita, el 60% de los trombos agudos re-sultaron de la ruptura de la capa fibrosa de ateroma)14. La morfología de la ruptura de la placa muestra un trombo intraluminal recubierto por una capa fibrosa delgada que cubre la placa aterosclerótica. La capa está infiltrada por macrófagos y linfocitos T en una lesión avanzada con un núcleo necrótico relativamente grande. La capa fibrosa se compone principalmente de colágeno de tipo I con un número variable de macrófagos y linfocitos, mientras que el com-ponente de células de músculo liso dentro de la capa está ausente o es escaso. Aunque está ampliamente aceptado que la ruptura de la capa fibrosa se produce en su punto más débil a menudo cerca de las regiones del la rampa de la placa, los estudios de autopsia demuestran que un número igual de rupturas se producen en la porción media de la capa fibrosa.
Históricamente, se pensaba que el núcleo necrótico era la principal fuente del factor tisular, sin embargo, ahora se cree que los monocitos circulantes, en lugar de solo los macrófagos, suministran el factor tisular que desencadena y propaga los trombos sobre una placa ateros-clerótica inestable. En el lugar de la rotura, el trombo luminal a menudo es rico en plaquetas dando así lugar a una apariencia extremadamente blanca (trombo blanco), mientras que en los extremos proximal y distal cerca de los sitios de propagación aparece rojo (trombo rojo), ya que se compone de capas de fibrina y células rojas de la sangre. (Figura 6)
Una grieta en la capa fibrosa permite que los elementos celulares y no celulares de la sangre entre en contacto directo con los componentes altamente trombogénicos del núcleo necrótico, responsable directo del desarrollo real del trombo.
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La erosión de la placa
La erosión de la placa representa la segunda morfología subyacente más frecuente de trombosis coronaria aguda15. Las características de los trombos difieren significativamente de los observados en pacientes con ruptura de la placa (Figura 7). Los estudios de autopsia de las víctimas de muerte súbita han demostrado que más de un 85% de trombos en erosiones en las últimas etapas de la cicatrización que se caracterizan por la lisis de células inflamato-rias, la invasión por las células de músculo liso y/o células endoteliales o capas organizadas de células musculares lisas y proteoglicanos con diferentes grados de estratificación de pla-quetas/fibrina, mientras que en rupturas solo la mitad de los trombos muestran cicatrización.
Estudios post mortem han demostrado que los trombos coronarios en placas erosionadas contienen una mayor densidad de células mieloperoxidasa positiva que los trombos super-puestos en placas rotas. Los niveles de mieloperoxidasa sistémicos también están elevados en pacientes con SCA que se presentan con la placa erosionada en comparación con los que presentan ruptura. (Figura 6)
Th Th Th
Th
FIGURA 6.HALLAZGOS PATOLÓGICOS EN LA TROMBOSIS CORONARIA
Ruptura Nódulo calcificadoErosión
Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262
La elevación de los biomarcadores inflamatorios selectivos puede identificar eventos coronarios agudos específicos.
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Nódulo calcificado
El nódulo calcificado representa la patología subyacente menos frecuente de trombo lumi-nal. Este término se reserva para placas fibrocalcificadas con poco o ningún núcleo necrótico subyacente con una interrupción de la superficie luminal y trombosis atribuida a la erupción de nódulos calcificados densos. Estos se producen en las arterias muy calcificadas y, a me-nudo, muestran grandes placas de matriz calcificada con zonas circundantes de fibrosis, inflamación, y neovascularización. Aunque la naturaleza precisa de esta lesión no se entien-de completamente, la fragmentación de placas calcificadas puede contribuir a la calcificación nodular donde incluso a veces se puede observar la formación de hueso con fibrina intercala-da. Estas lesiones suelen ser más frecuentes en hombres mayores con arterias coronarias tortuosas e insuficiencia renal crónica. El nódulo calcificado protruye en el lumen y el colá-geno que lo recubre se adelgaza junto con la pérdida endotelial, permitiendo al calcio desnudo contactar con la sangre, con la consiguiente formación de trombos. En el estudio PROSPECT16 los pacientes con calcificación nodular, detectada por IVUS (Intravascular ultrasound), tuvieron menos eventos cardiacos que los que no, lo que sugiere que estas lesiones no son placas de
Th
LumenLumen
núcleo necrótico
Th
Trombos en 45-55% de la MSHombres>Mujeres
MayoresMayor grado de estenosis
Macrófagos, Células TExcéntrico = Concéntrico
Más hemorragia
Ruptura de la placa Erosión de la placa
Trombos en 35-40% de la MSMujeres = Hombres
JóvenesMenor porcentaje de estenosis
Rico en células musculares lisas, proteoglicanos y ácido hialurónico
FIGURA 7.DIFERENCIAS OBSERVADAS ENTRE RUPTURA DE PLACA Y EROSIÓN DE LA MISMA, RESULTADO DEL ANÁLISIS DE PLACAS EN AUTOPSIAS DE PACIENTES FALLECIDOS POR MUERTE SÚBITA DE CAUSA CARDIACA
Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262
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alto riesgo de futuros eventos. Sin embargo, la importancia pronóstica de la identificación de “nódulos calcificados” y “la calcificación nodular” debe ser confirmada por estudios futuros, utilizando otras técnicas de imagen que permitan una detección más precisa de trombos y nódulos de calcificación. En un metaanálisis reciente que incluye estudios de pacientes tra-tados con estatinas a altas dosis, se apreció un aumento del índice de calcificación estimado por IVUS en los pacientes que recibieron estatinas a dosis más altas17.
Los estudios con estatinas han demostrado la reducción del volumen de las placas de atero-ma con reducciones agresivas de los niveles de LDL. Así mismo con OCT, en pacientes que han sufrido un IAM (infarto agudo de miocardio), tras nueve meses de tratamiento con estatinas, se ha apreciado el engrosamiento de la capa fibrosa en las placas no culpables (Figura 8).
Tratamiento intensivo de estatinas
Tejido calcificado
Núcleo lipídicoLumen Lumen Núcleo
lipídico
Lumen sin cambiosNúcleo lipídico iiTejido fibroso % h
Tejido calcificado h
FIGURA 8.EL EFECTO DEL TRATAMIENTO CON ESTATINAS A ALTAS DOSIS SOBRE LAS PLACAS DE ATEROMA CORONARIAS REVELA, MEDIANTE ESTUDIOS CON HISTOLOGÍA VIRTUAL Y OTROS ESTUDIOS DE IMAGEN QUE ANALIZAN LA SECCIÓN TRANSVERSAL, QUE LA LUZ SE MANTIENE SIN CAMBIOS, EL CORE LIPÍDICO DISMINUYE, EL TEJIDO FIBROSO AUMENTA DE FORMA PROPORCIONAL A LA ÍNTIMA, PERO DESCIENDE EN TÉRMINOS ABSOLUTOS, MIENTRAS QUE EL TEJIDO CON CALCIFICACIONES AUMENTA18.
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Mecanismo de ruptura de la placa
El mecanismo no está totalmente esclarecido pero se acepta que donde se fisura la capa fibrosa hay una alta infiltración por macrófagos y linfocitos T activados, con un núcleo necró-tico subyacente. Entre los mecanismo responsables podemos identificar: la disminución de la síntesis de colágeno, la apoptosis celular o el estrés mecánico sobre la placa.
• Las células musculares lisas sintetizan proteínas como el colágeno y la elastina. El colá-geno tipo I aporta resistencia a la tensión, sin embargo la síntesis de colágeno puede ser inhibida por el interferón gamma (INF-γ) secretado por los linfocitos T activados19,20. Ade-más, las células T activadas expresan el ligando CD40 (CD40L/CD154), el cual se une a los receptores de CD40 en los macrófagos, linfocitos B y otras células, como las endoteliales y las del músculo liso. La expresión de CD40L por la células T promueve la proteolisis a través de la liberación de metaloproteinasas (MMPs). Los macrófagos producen MMP-1, MMP-8 y MMP-13. La pérdida de colágeno por la acción de las MMPs produce el adelgazamien-to de la capa fibrosa y juega un papel central en la rotura de la placa. Otras proteinasas capaces de degradar la matriz extracelular son la familia de las catepsinas (captepsina S y K) y el inhibidor cistatina C. En estudios experimentales, tanto en conejos con dieta pobre en lípidos o tratados con estatinas, así como ratones con deficiencia de MMP-13 inducida o tratados con un inhibidor de la MMP-13, se ha visto un incremento del contenido de colá-genos de la capa fibrosa2.
• La apoptosis es otro mecanismo importante. La apoptosis de los macrófagos y de las células musculares lisas son de vital importancia en la progresión y regresión de placas de ateroma21. En los sitios de ruptura se observan pocas células musculares lisas, necesa-rias para la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular, y sustancias secretadas por los linfocitos T y los macrófagos, como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), INF-γ, IL-1, ligando Fas, etc., pueden fomentar la apoptosis de las células musculares lisas. Aunque frecuentemente se observan macrófagos en los sitios de ruptura de placa donde hay apop-tosis, no se sabe si la apoptosis por sí misma es capaz de desencadenar un evento. In vitro se ha visto que las partículas de LDL oxidadas son capaces de inducir la apoptosis de los macrófagos.
• El estrés mecánico sobre la placa. Es un evento que se ha estudiado profusamente22,23. La ruptura sucede con más frecuencia en zonas proximales a regiones de estenosis severa cerca de bifurcaciones del flujo, zonas donde el estrés circunferencial de la pared es mayor. Sin embargo, el estrés hemodinámico se relaciona con la capa fibrosa, allí donde el estrés circunferencial es mayor también el grosor de la capa fibrosa está aumentado. Esto apoya la creencia de que el estrés mecánico, cuando actúa sobre una capa fibrosa débil, puede llevar a la ruptura, especialmente en presencia de microcalcificaciones.
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LA TROMBOSIS ARTERIAL Y LAS PLAQUETAS
La hemostasia es el proceso que mantiene la integridad del sistema circulatorio cerrado, de forma que ante una lesión del vaso se inician procesos hemostáticos tanto en la pared del vaso como en la sangre encaminados a resolverla. En este proceso las plaquetas juegan un papel primordial en el desarrollo del trombo. El factor tisular de la pared del vaso inicia la cascada de coagulación que termina en la generación de trombina y fibrina. Además, existen mecanismos contrarreguladores, sistema fibrinolítico y anticoagulante, que impiden local y temporalmente la propagación del trombo.
La importancia de las plaquetas
Las plaquetas intervienen en el proceso trombótico agudo que sigue a la rotura de la placa de ateroma. Algunos datos experimentales también indican la posible participación de las plaquetas en la formación de la placa ateromatosa. Es evidente que los tratamientos farma-cológicos que permiten reducir el riesgo cardiovascular también reducen de manera indi-recta, y algunos de ellos directamente, la activación de las plaquetas. Así, los tratamientos hipolipemiantes, antidiabéticos, antihipertensivos, vasodilatadores, etc., e incluso medidas dietéticas de mejora en los hábitos de vida pueden, en mayor o menor medida, reducir la ac-tivación de las plaquetas (Tabla 1).
DIANA MECANISMO FÁRMACO
Tromboxano A2 Inhibición de la ciclooxigenasa Aspirina
Receptor P2Y12 Disminución de la producción de ADP
Tienopiridinas: ticlopidina, clopi-dogrel, prasugrel.TicagrelorCangrelor
GPIIb/IIIaImpide la formación de puentes entre plaquetas mediante el fibri-nógeno
TirofibanAbciximabEptifibatide
Receptor PAR-1 Impide la activación de la plaqueta por la trombina Vorapaxar
TABLA 1. DIANAS TERAPÉUTICAS EMPLEADAS A NIVEL DE LOS RECEPTORES PLAQUETARIOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA.
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El mecanismo de formación del trombo plaquetario puede dividirse en cuatro etapas:
1. Adhesión de las plaquetas a la lesión: la adhesión está mediada por la unión de los recep-tores plaquetarios a receptores de la pared arterial, incluyendo el colágeno subendotelial.
2. Activación de las plaquetas: la unión de las plaquetas a las proteínas estructurales junto con la unión de estimulantes como la trombina, adenosin difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2), inducen la activación plaquetaria. Este proceso comprende la movilización de calcio desde los almacenes intracelulares, la activación de varias quinasas intracelulares y la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos de membrana, que da como resul-tado la generación de más TxA2. La activación resulta amplificada in vivo por la acción de las catecolaminas circulantes.
3. Agregación: la agregación plaquetaria se produce por la conversión del receptor IIb/IIIa de forma que se puede unir al fibrinógeno. Este proceso está antagonizado por la acción del óxido nítrico y la prostaciclina (PGI2), otro producto del ácido araquidónico que surge del endotelio vascular.
4. Secreción: durante y después de la agregación las plaquetas se liberan sustancias que pueden inducir más acumulación y activación plaquetaria, vasoconstricción, trombosis y mitogénesis, incluyendo adenosin difosfato (ADP), serotonina, factor de crecimiento de-rivado de las plaquetas (PDGF), factor de creciento de fibroblastos, serotonina, factor 4 plaquetario y β-tromboglobulina. La serotonina liberada por las plaquetas normalmente causa vasodilatación, sin embargo, puede inducir vasoconstricción en presencia de daño o disfunción endotelial.
Adhesión plaquetaria
La GPIbα, ubicada en en la superficie de las plaquetas, inicia el proceso de adhesión unién-dose al colágeno y al factor von Willebrand (FvW). El FvW está embebido en las fibras de co-lágeno, particularmente de los tipos I, III y VI. La interacción GPIbα-FvW es esencial en vasos con elevado estrés de rozamiento (>500/s). Además, la GPIbα es también el receptor de la pro-teína Mac-1, localizada en la superficie de los leucocitos activados, permitiendo la respuesta inflamatoria mediada por las plaquetas.
Activación de las plaquetas
La interacción GPIbα-FvW conforman una unidad funcional para la formación inicial del trombo, en el que el FvW contribuye a la captura de las plaquetas en la superficie del vaso y el colágeno permite que se establezca una unión más estable.
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El colágeno interacciona con las plaquetas mediante los receptores GPVI y la integrina α2β1. La activación de las plaquetas mediada por la GPVI permite una adhesión firme y la secreción de sustancias procoagulantes y proinflamatorias, desde las plaquetas24.
Las plaquetas también se pueden activar por otra vía alternativa al colágeno y es la vía me-diada por el factor tisular (FT). El FT expuesto tras la rotura de la placa interactua con el factor VIIa, iniciándose la cascada de la coagulación que finaliza en la producción de trombina. La trombina se une al receptor 1 activado por proteasa (PAR-1) de la superficie de las plaquetas, activándolas y haciendo que liberen ADP, serotonina y TxA2. Estas sustancias activan a otras plaquetas.
El FT está también presente en la sangre en la superficie de micropartículas derivadas de cé-lulas endoteliales, plaquetas, monocitos, leucocitos y células musculares lisas. El CD154, que aumenta la producción de colagenasas, también induce la expresión de FT en los monocitos.
Una vez activadas, las plaquetas cambian de conformación pasando de una morfología dis-coide a una dendrítica. En su superficie aparece la fosfatidilserina, que proporcina actividad protrombinasa y aumenta la formación de trombina25.
Agregación y segregación plaquetaria
La agregación plaquetaria tiene como objetivo reclutar más plaquetas para la formación del trombo. Esto se consigue por la liberación de agonistas de la activación plaquetaria, secretados desde las plaquetas ya adheridas. Los agonistas son el ADP, TxA2, epinefrina y trombina. La etapa final es la activación de los receptores αIIbβ3 (GPIIb/IIIA) que hacen posible la unión del fibrinógeno y también del FvW, permitiendo establecer puentes estables entre las plaquetas26.
La integrina GPIIb/IIIa es la proteína más abundante en la superficie de la plaqueta (50 000-80 000 unidades en cada plaqueta). La mayoría se encuentran en la superficie de las plaque-tas, mientras que una pequeña parte esta en los gránulos α y en el sistema canalicular. En las plaquetas circulantes se encuentra en estado de baja afinidad que pasa a ser de alta afinidad después de la activación plaquetaria. Además del fibrinógeno, otras moléculas como el FvW, la fibronectina o la vitronectina se unen a la GPIIb/IIIa. La unión es a través de la región RGD (arginina, glicina, aspártico) de la proteína, por lo que los péptidos que contengan la secuencia RGD son capaces de interaccionar con la GPIIb/IIIa e inhibir su interacción con otras moléculas.
En el proceso de estabilización participan otras moléculas como el CD40L, almacenado en los gránulos plaquetarios y que tras la desgranulación pasa a expresarse en la superficie. Desde la superficie plaquetar puede liberarse al plasma mediante la acción de la metalopro-teinasa-2. Tanto el CD40L unido a la plaqueta como libre interaccionan con el CD40, expre-sado por linfocitos B, neutrófilos, monocitos, otras plaquetas, células endoteliales, células dendríticas, fibroblastos y células musculares lisas, entre otras.
TROMBOSIS ARTERIAL
FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL
El estudio canadiense de casos-control INTERHEART27, llevado a cabo en 52 países con 15 152 casos y 14 820 controles, encontró nueve factores de riesgo, fácilmente medibles, que determinan el 90% del riesgo de sufrir un infarto de miocardio (tabaquismo, dislipemia, hiper-tensión arterial, diabetes, obesidad, dieta, actividad física, consumo de alcohol y los factores psicosociales). El predictor más fuerte de riesgo fue globalmente la relación apoB/apoA1 (marcador de riesgo más fiable que el colesterol), seguido por el tabaquismo actual (asocia-dos un riesgo de 4 y 3 veces más de infarto de miocardio, respectivamente). El riesgo asocia-do con los lípidos y el tabaquismo fue particularmente marcado en los jóvenes (<55 años en los hombres, <65 años en mujeres) frente a los ancianos. Para todos los factores de riesgo combinados, el OR fue 2,5 veces mayor en los jóvenes frente a los ancianos. La obesidad ab-dominal demostró ser un factor de riesgo más fuerte que el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere que esta medición debe sustituir el IMC como un indicador de la obesidad. El estrés psicosocial también se encontró que era un factor importante. El consumo diario de frutas y verduras, hacer ejercicio moderado o vigoroso, y el consumo de alcohol (≥3 veces por semana) resultaron protectores. Cinco factores (tabaquismo, lípidos, hipertensión, diabetes y obesidad) representaron alrededor del 80% del PAR (riesgo atribuible a la población). Para todos los nueve factores de riesgo combinados, el PAR fue significativamente mayor (p<0,001) en los más jóvenes que en las personas mayores, pero consistente en hombres y mujeres (90% y 94%, respectivamente).
La ruptura de la placa se correlaciona con el colesterol total alto (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) bajo, y una relación CT/HDL-C elevado. Además, un aumento en los ni-veles de CT se ha correlacionado con un aumento de placas de ateroma con capa fibrosa adelgazada. Sin embargo la presencia de trombosis aguda en la muerte súbita coronaria está asociada con fumar, independientemente de ruptura o erosión.
En las mujeres, la incidencia de la erosión de la placa se correlaciona altamente con el ta-baquismo y se encuentra con mayor frecuencia en personas menores de 50 años. Por el con-trario, la ruptura de placa es más frecuente en las mujeres mayores de 50 años y se asocia con niveles elevados de CT y una mayor incidencia de placas con capa fibrosa adelgazada.
La disfunción endotelial es el mecanismo patológico común para todos los factores de ries-go clásicos. La disfunción endotelial crea un estado favorable a la trombosis creando lo que se denomina “sangre vulnerable”28.
El endotelio modula el tono, el crecimiento, la hemostasia, y la inflamación en todo el sis-tema circulatorio. La alteración de la vasodilatación es un paso inicial en la aterosclerosis y parece causada principalmente por la pérdida de óxido nítrico derivado del endotelio.
TROMBOSIS ARTERIAL
La disfunción endotelial se asocia con muchos de los factores de riesgo tradicionales para la aterosclerosis, incluyendo la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo. En particular, la disfunción endotelial es inducida por LDL oxidado y, en algunos aspectos, puede ser considerada como una vía final común. Se puede mejorar con la corrección de la dislipemia por la dieta o con estatinas, aumentando la biodisponibilidad de óxido nítrico, con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina, o con altas dosis de antioxidantes como la vitamina C o los flavonoides contenidos en el vino tinto y el jugo de uva morada. Sin embargo, los beneficios clínicos de estas terapias solo se han demostrado de forma convin-cente con las estatina.
Además de los factores de riesgo tradicionales, se han identificado otros emergentes aso-ciados a la inflamación, como puede ser la Lp-PLA2 ó lipoproteína asociada a la fosfolipasa A229, una enzima secretada por lo macrófagos que puede perpetuar la inflamación en la placa, y cuyos niveles elevados se asocian a más riesgo de IAM e ictus en estudios poblacionales después de ajustar para otros factores de riesgo. Sin embargo en dos grandes ensayos clí-nicos realizados, uno de ellos en pacientes con enfermedad coronaria estable (STABILITY)30 y otro en pacientes tras síndrome coronario agudo (SOLID-TIMI-52)31, el uso de darapladib, un inhibidor oral selectivo de la Lp-PLA2, no disminuyó la incidencia de eventos coronarios.
La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda, el biomarcador de inflamación más estudiado, que se ha asociado de forma consistente con la enfermedad cardiovascular ateros-clerótica. La determinación de sus niveles está estandarizada y actualmente está disponible como PCR de alta sensibilidad (PCR-hs). La PCR se produce predominantemente por los he-patocitos bajo la influencia de citocinas como la IL-6 y TNF-α. Los datos de más de 30 estu-dios epidemiológicos han demostrado una asociación significativa entre las concentraciones elevadas de PCR y la prevalencia de aterosclerosis subyacente, el riesgo de eventos cardio-vasculares recurrentes entre los pacientes con enfermedad establecida, y la incidencia de eventos cardiovasculares primarios en individuos de alto riesgo. Además, algunos fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular como las estatinas reducen la PCR sérica. Por tanto, es posible que la inflamación contribuya a la reducción de los efectos beneficiosos de estos medicamentos. En el estudio JUPITER32 se incluyeron pacientes sanos con colesterol LDL <130 mg/dl y elevación de la PCR con valores mayores o iguales a 2 mg/l, que se aleatorizaron a recibir rosuvastatina 20 mg/día o placebo, apreciándose una reducción significativa de eventos cardiovasculares (IAM, ictus, angina inestable, revascularización o muerte de causa cardiovascular). Sin embargo, en el estudio Heart Protection33 que incluyó a 20 536 pacientes de alto riesgo cardiovascular, aleatorizados a simvastatina 40 mg/día o placebo no mostró que las concentraciones basales ce PCR modificara los beneficios vascu-lares de la terapia con estatinas. Por tanto, en la práctica clínica no se recomienda como una diana terapéutica.
TROMBOSIS ARTERIAL
Hay estudios epidemiológicos y genéticos que han identificado procesos adquiridos o hereditarios asociados con alteraciones de la hemostasia, que si bien son más conocidos como causantes de trombosis venosa, también los hay que podrían originar daño endotelial o alteración de la hemostasia que predispone a la trombosis arterial34. Entre estas entidades podemos destacar: la hiperhomocisteinemia, los anticuerpos antifosfolípidos, elevación del fibrinógeno, del factor VII, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), proteína C reactiva, trombofilias hereditarias o situaciones de aumento de la reactividad plaquetaria. En cuanto a las trombofilias, se ha descrito un aumento del riesgo de trombosis arterial con la mutación del factor V Leiden o la mutación de la protrombina G20210A (ver Caso clínico 2), sobretodo si se asocian a otros factores de riesgo, en mujeres y menores de 55 años.
RELACIÓN ENTRE LA TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA
Los libros de texto dicen que los trombos arteriales tienden a aparecer en lugares donde se han formado placas y donde la fuerza de cizallamiento es alta, lo que da como resultado “trombos blancos” ricos en plaquetas. En contaste los trombos venosos tienden a aparecer en sitios donde la pared vascular está indemne, pero donde el flujo sanguíneo y la fuerza de ciza-llamiento son bajos, dando lugar a “trombos rojos” ricos en células rojas. Por ellos la terapia antiplaquetaria se considera el tratamiento de elección en la trombosis arterial, mientras que la anticoagulación es la terapia recomendada en la trombosis venosa35.
Sin embargo, ambas no son entidades completamente separadas. Se ha visto una reduc-ción del 40 al 50% del riesgo de trombosis venosas en pacientes que toman estatinas, así como un incremento de 1,5 a 3 veces del riesgo de trombosis venosa en individuos expuestos a los factores clásicos de riesgo para trombosis arterial. Además se desprende de la litera-tura que los pacientes que han tenido trombosis arterial tiene de 1,2 a más de 4 veces más riesgo de desarrollar una trombosis venosa.
La trombosis venosa y la trombosis arterial se consideran tradicionalmente como dos enfermedades diferentes con respecto ala fisiopatología, epidemiología y tratamiento.
TROMBOSIS ARTERIAL
CONCLUSIONES
La trombosis arterial, a través de la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, constituyen la causa más importante de muerte. Se trata de un proceso que se inicia con la aterosclerosis, que conlleva una etapa prolonga de desarrollo silente, y que se complica con la trombosis de las placas de ateroma, lo que se denomina aterotrombosis. Los factores de riesgo principales son comunes en la población y la mayoría se pueden evitar, lo que otorga una oportunidad para la prevención. Los complejos mecanismos del proceso trombótico también se han identificado y han permitido armar terapias como la fibrinólisis, la antiagregación plaquetaria, etc. Tanto las terapias de reperfusión como de prevención de las recurrencias trombóticas han permitido que la incidencia de la enfermedad disminuya en los países desarrollados.
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EPIDEMIOLOGÍA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de mortalidad a nivel glo-bal, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo1.
Según las últimas estadísticas de la OMS, son responsables de más del 30% de las muertes, con una mayor prevalencia en países desarrollados. En números absolutos, en el último siglo se ha incrementado en 5 veces el número de muertes debidas a ECV en el mundo2. En España, dentro de las ECV la cardiopatía isquémica (CI) fue la primera causa de muerte en varones, mientras que en mujeres fueron las enfermedades cerebrovasculares seguidas de la CI3.
España ocupa un lugar privilegiado en cuanto a mortalidad por cardiopatía isquémica, con la segunda tasa más baja de la Unión Europea después de Francia, siendo un 70% inferior a la media.
La cardiopatía isquémica incluye distintas formas de presentación.
La incidencia de la angina crónica estable se estima en torno a 1,0% anual en población entre 45-65 años, incrementándose hasta el 4% entre 75-84 años4.
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Dr. Manuel Jiménez Mena
España tiene la segunda tasa más baja de la Unión Europea en cuanto a mortalidad por cardiopatía isquémica, después de Francia, siendo
un 70% inferior a la media
3.23.2
TROMBOSIS ARTERIAL
En cuanto a la incidencia de síndrome coronario agudo o SCA, los datos procedentes del registro MASCARA mostraron como un 56% de los SCA fueron clasificados como SCASEST (SCA sin elevación del ST). La incidencia anual global del SCASEST se encuentra en 3 casos por 1000 habitantes con importantes variaciones regionales5. La mortalidad intrahospitalaria es superior en el SCACEST (SCA con elevación del ST) que en el SCASEST, aunque a medio plazo tienden a igualarse6 siendo superior en el SCASEST a largo plazo7.
Síndrome coronario agudo se clasifica en:
• SCA sin elevación de ST (SCASEST)
• Síndrome coronario agudo con elevación de ST (SCACEST).
El eje central de la fisiopatología de los SCA es la rotura o erosión de una placa de ate-rosclerosis en la arteria coronaria. Tras la rotura de la misma, la exposición de la matriz subendotelial a las plaquetas circulantes hace que estas se activen y agreguen iniciándose la formación de un trombo plaquetario. Paralelamente a este proceso, se activa la cascada de la coagulación, que lleva la formación de trombina, la cual activa el paso de fibrinógeno a fibrina que estabiliza el trombo plaquetario. Si el trombo es oclusivo, se interrumpe el flujo coronario y en el electrocardiograma (ECG) aparece elevación del ST y se habla de SCACEST.
La prioridad en este caso es restaurar el flujo de sangre lo antes posible ya sea con interven-cionismo coronario o con la administración de fibrinolítico.
El SCASEST comprende dos entidades:
• Angina inestable (AI)
• Infarto (IAM) sin elevación de ST
La fisiopatología, presentación clínica, la estratificación de riesgo y el tratamiento son igua-les y se diferencian solamente en si presentan o no elevación de marcadores de lesión miocárdica (MLM). Si los MLM son negativos hablamos de AI y si son positivos, es decir están elevados se habla de IAM sin elevación de ST.
En SCASEST engloba un grupo muy heterogéneo de pacientes, por lo que se necesita hacer una estratificación de riesgo.
Dado el importante papel desempeñado por las plaquetas en la fisiopatología de los SCA, el tratamiento antitrombótico es fundamental. Consiste en combinar dos antiagregantes y un anticoagulante.
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CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
La CI puede tener diversas formas de presentación clínica. En general, el diagnóstico in-cluye el interrogatorio y examen físico, pruebas de detección (invasivas o no invasivas) y pruebas de laboratorio4. El análisis de los datos procedentes de estos campos permitirá no solo realizar el diagnóstico sino también una estratificación pronostica.
De cara a su estudio y abordaje diagnóstico, podemos agrupar la CI en 3 grandes bloques:
• Cardiopatía isquémica crónica
• Angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del ST
• Infarto de miocardio con elevación del ST
Cardiopatía Isquémica Crónica
Historia clínica (signos y síntomas)
La historia clínica es la base fundamental para el estudio del paciente con angina crónica estable, aunque son necesarias pruebas complementarias en la mayoría de los casos para poder confirmar el diagnóstico4. Las características clínicas típicas derivadas de la isquemia miocárdica son cuatro: localización, tipo de dolor, duración y desencadenantes. La clasifica-ción más extendida para clasificar la severidad es la de la Canadian Cardiovascular Society que varía de I a IV en función del grado de limitación (Figura 1)8
Pruebas diagnósticas no invasivas
• Electrocardiograma
Todos los pacientes con sospecha de cardiopatía isquémica deben realizarse un ECG de 12 derivaciones. Aunque un ECG normal no descarta el diagnóstico y tampoco es infre-cuente sí pueden encontrarse hallazgos que confirmen enfermedad coronaria.
• Prueba de esfuerzo o ergometría
Dada su amplia disponibilidad y coste reducido es la prueba elegida para descartar isque-mia en un alto porcentaje de pacientes. Sus valores de sensibilidad y especificidad oscilan entre 45-50% y 85-90%, respectivamente.
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DD con otras causas de dolor torácico SCACESTSCASEST
(AI/IAMSEST)
Estratificación riesgo inicial
Síntomas sugestivos de SCA
IAMSEST
Troponinanegativa
Coronariografía precoz con intención
de revascularizar
AI
Troponina positiva
Observación y coronariografía
si se demuestra isquemia espontánea o inducida
POSIBLE SCA SCA DEFINITIVO
REVASCULARIZACIÓN INMEDIATA:angioplastia primaria o fibrinolisis
Riesgo bajo inicial
Estrategia conservadora
Riesgo alto
Estrategia invasiva inicial
FIGURA 1.SÍNTOMAS SUGESTIVOS DE SCA
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• Pruebas de detección de isquemia guiadas por imagen
Aumentan la rentabilidad diagnóstica en comparación con la ergometría convencional. Es-tos tests de provocación pueden realizarse mediante la realización de esfuerzo o mediante sobrecarga farmacológica.
- Ecocardiografía de estrés: permite evaluar la respuesta clínica y eléctrica, además de la contractilidad segmentaria en reposo, esfuerzo y recuperación.
- Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT): esta técnica, combinada con una prueba de esfuerzo convencional permitirá obtener imágenes del radiotrazador (ha-bitualmente 99mTc) para determinar su distribución segmentaria. La isquemia miocárdi-ca estará definida por la hipoperfusión regional en las imágenes obtenidas en esfuerzo frente a las de reposo.
- Evaluación no invasiva de arterias coronarias: TC coronario. La tomografía computari-zada con equipos multicorte permite la detección de calcificación coronaria mediante la realización de un estudio sin contraste. La cantidad de calcio detectada es directamente proporcional a la carga aterosclerótica presente en las arterias coronarias. La inyección de contraste intravenoso permitirá visualizar la luz arterial, diagnosticando la presencia de estenosis significativas. La sensibilidad de esta técnica es del 95-99%, y el valor pre-dictivo negativo del 93-99%9.
• Pruebas de laboratorio
La utilidad de los marcadores de lesión miocárdica como troponina T o troponina I está fun-damentalmente dirigida a la cardiopatía isquémica no estable (SCA).
• Ecocardiograma de reposo
La presencia de hallazgos como anomalías segmentarias de la contractilidad puede in-crementar la sospecha clínica y otros, como valvulopatías significativas o miocardiopatía hipertrófica, pueden cambiar la orientación diagnóstica.
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Pruebas diagnósticas invasivas
La angiografía coronaria invasiva está considerada como “gold-standard” para el diagnós-tico de arteriopatía coronaria, permitiendo cuantificar el grado de estenosis y determinar las opciones de revascularización. Aunque la información ofrecida es fundamentalmente anató-mica existe la posibilidad de determinar el grado de repercusión funcional de una estenosis mediante la medición de la reserva fraccional de flujo (FFR) en condiciones de aumento de demanda miocárdica. Otras técnicas complementarias disponibles son la ecografía intraco-ronaria (IVUS) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) que pueden servir para completar la evaluación de lesiones de severidad intermedia o complejas.
SCA sin elevación del segmento ST
El SCA tiene distintas formas de presentación clínica y aunque comparten un sustrato fisio-patológico similar, su clasificación tiene importancia en términos de estratificación de ries-go y actitud terapéutica. El SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) abarca el infarto agudo de miocardio sin elevación del ST (IAMSEST) y la angina inestable (Figura 2).
Estrategia conservadora
CORONARIOGRAFÍA EN < 72H< 2 HORAS: E INVASIVA URGENTE
Periodo de observación
SCA SIN ELEVACIÓN ST
ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO
Positivo
Estrategia invasiva
Sí
Cambios en el ECG o elevación MLM
BAJO RIESGO INICIALALTO RIESGO
P, no invasiva de detección isquémica
TAC arterias coronarias
NO
Eco: FEVI < 40%
FIGURA 2.ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO PARA SELECCIONAR A LOS PACIENTES QUE SE BENEFICIAN DE UNA ESTRATEGIA INVASIVA PRECOZ Y PARA DECIDIR DONDE DEBE SER INGRESADO EL PACIENTE.
TROMBOSIS ARTERIAL
Las pruebas diagnósticas para realizar el diagnóstico de SCASEST son el ECG de reposo y analítica con marcadores de lesión miocárdica.
La evaluación diagnóstica del SCASEST debe incluir una estratificación del riesgo indivi-dual del paciente tanto al ingreso como a largo plazo10. Entre las escalas más conocidas se encuentra el score de riesgo GRACE (http://www.outcomes.org/grace) que incluye variables clínicas y de pruebas complementarias.
SCA con elevación del segmento ST
Podemos hablar de IAM cuando existe evidencia de necrosis miocárdica determinada me-diante los métodos analíticos o ECG descritos en presencia de un contexto clínico consistente con isquemia11. Dentro de los IAM es especialmente importante realizar un diagnóstico rápi-do de SCA con elevación del segmento ST (SCACEST), ya que un diagnóstico temprano ten-drá implicaciones importantes en términos terapéuticos, pronósticos y cantidad de miocardio “salvado” al poderse beneficiar de estrategias de reperfusión emergente12.
Los síntomas típicos del SCACEST son dolor torácico opresivo de más de 20 minutos que no cede con nitroglicerina, presentando en ECG elevación del segmento ST de al menos 1mV medido en el punto J en al menos 2 derivaciones contiguas.
TRATAMIENTO
Los avances en el tratamiento de la enfermedad coronaria, en especial en el marco del SCA, han progresado de forma vertiginosa en los últimos años.
Dos son los pilares en los que se apoya el tratamiento de esta entidad:
• El intervencionismo coronario percutáneo.
• El tratamiento antitrombótico.
Intervencionismo coronario percutáneo
Se trata hoy por hoy del método más empleado para tratar la enfermedad coronaria en la mayoría de los escenarios clínicos, siempre acompañando a un tratamiento farmacológico correctamente optimizado.
TROMBOSIS ARTERIAL
Hoy en día los stents farmacoactivos de segunda generación13 representan la herramienta fundamental del cardiólogo intervencionista para tratar tanto la angina estable con síntomas refractarios a tratamiento médico como el síndrome coronario agudo. Su eficacia y seguridad permiten un uso no restringido de los mismos en cualquier escenario anatómico o clínico, con la única limitación de que requieren que el paciente pueda cumplir, a posteriori, al menos un año de tratamiento con doble antiagregación.
En los últimos años, han aparecido nuevos tipos de stents con el objetivo fundamental de so-lucionar definitivamente el problema de la trombosis tardía. Ya se encuentran a nuestra dis-posición los stents de polímero y con plataforma metálica completamente biorreabsorbibles14 (Absorb). La desaparición completa de su estructura después de 2 años de su implantación disminuye el riesgo de trombosis tardía del stent, restaura una vasomoción más natural del vaso tratado y proporciona una ganancia en superficie luminal.
El abordaje inicial de los pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad coronaria debe ser instaurar un tratamiento farmacológico antianginoso óptimo15, reservando las indicacio-nes de revascularización miocárdica a aquellos pacientes con persistencia de síntomas o aquellos en los que se pretenda mejorar su pronóstico previniendo el infarto agudo de mio-cardio y la muerte.
La progresiva modernización de la tecnología de los stents y, con ella, los resultados del intervencionismo coronario, ha provocado una ampliación de las indicaciones de la revas-cularización miocárdica percutánea hacia escenarios anatómicos donde tradicionalmente la revascularización quirúrgica se consideraba gold standard al ofrecer mejores resultados a largo plazo16. Fundamentalmente nos referimos a la enfermedad de tronco común izquierdo (TCI) con afectación predominantemente distal y la enfermedad multivaso.
La biorreabsorción completa del stent a los 2 años de su colocación disminuye el riesgo de trombosis tardía, restaura una vasomoción más natural del vaso tratado y proporciona una ganancia en superficie luminal.
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El ensayo clínico aleatorizado principal que avala la utilidad del intervencionismo percu-táneo en estos escenarios es el SYNTAX, con resultados de seguimiento a 5 años reciente-mente publicados17-19. Este estudio se aleatorizó 1800 pacientes a CABG o ICP con stent far-macoactivo liberador de paclitaxel en los dos escenarios anatómicos referidos previamente y dividió de forma simultánea a estos pacientes en tres terciles, en función de la puntuación objetiva de un score SYNTAX que analiza la complejidad y severidad inicial de la enfermedad coronaria. Una vez calculado el score se pudieron clasificar como bajo (<18), intermedio (18-27) o alto (>27). Tras 5 años de seguimiento, los pacientes con enfermedad de TCI y score SYN-TAX bajo o intermedio se mostraron tasas similares de muerte, infarto de miocárdico y evento adverso cardiaco y cardiovascular grave (MACCE) para ambas estrategias, con el matiz de que la estrategia quirúrgica cursó con menor incidencia de necesidad de nueva revascularización de vaso diana, pero con mayores tasas de ictus periprocedimiento. Para los pacientes con score SYNTAX alto la revascularización quirúrgica resultó ser superior.
En cuanto a los pacientes con enfermedad de 3 vasos los que tenían score SYNTAX bajo mostraron tasas de MACCE similares para ambas estrategias. En los pacientes con score SYNTAX intermedio o alto y, de forma muy especial, en los subgrupos de pacientes diabéticos y con función sistólica ventricular deprimida, la revascularización quirúrgica mostró menores tasas de MACCE.
En los casos de SCACEST, existe un vaso coronario ocluido de forma aguda por lo que la necesidad de revascularización se hace emergente y mandatoria entre las primeras 2 horas tras el inicio de los síntomas, de forma que el inicial y principal objetivo terapéutico debe ser la reducción máxima posible del tiempo puerta-balón (tiempo desde el primer contacto médico con el paciente hasta la apertura de la arteria por ICP), que debe ser menor a 90 minutos para minimizar así daño miocárdico. Y es que realizada a tiempo y por un equipo ex-perimentado, la ICP primaria es la estrategia de reperfusión óptima para todos los pacientes con SCACEST 20, realizada de la forma más urgente posible persistiendo la indicación urgente de su realización al menos durante las primeras 12 horas de evolución sintomática.
El papel de la fibrinólisis queda relegado a pacientes situados a más de 90 minutos de una Sala de Hemodinámica, resultado especialmente útil su administración en las primeras dos horas desde el inicio de los síntomas. En el caso de realización de fibrinólisis, se debe tras-ladar también al paciente de forma sistemática a un centro provisto de capacidades interven-cionistas ya que siempre será necesario la realización posterior de una coronariografia, bien para revascularizar la lesión subyacente del infarto (en las primeras 24 horas) o bien para actuar de rescate en caso de no resolución de los síntomas o de las alteraciones ECG en los primeros 60 minutos post-fibrinolisis.
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Por último, y a pesar de que la siguiente recomendación está cuestionada por recientes estudios clínicos, durante intervencionismo coronario urgente del SCACEST el tratamiento debe limitarse al vaso ocluido de forma aguda 21, salvo que el paciente se encuentre en situación de shock cardiogénico o isquemia persistente, debiéndose apostar entonces por conseguir la revascularización coronaria más completa posible. Los beneficios del acceso ra-dial y del implante de stents farmacoactivos frente a convencionales en el seno de SCACEST son incuestionables, no tanto así la dudosa utilidad de la técnica de tromboextracción previa al implante del stent.
El SCASEST continúa siendo la forma más habitual de presentación de un SCA. Los ob-jetivos principales de la coronariografía diagnóstica y la consiguiente revascularización son, como en la angina estable, el control sintomático y la mejoría del pronóstico.
Además de iniciar un tratamiento médico óptimo de forma inmediata que incluya doble an-tiagregación con AAS e inhibidor de P2Y12, tratamiento anticoagulante con fondaparinux o HBPM, y una serie de medicación antianginosa y antiisquémica (nitratos, betabloqueantes, hipolipemiantes), la necesidad de un proceso de revascularización miocárdica adicional está presente en casi todos los escenarios.
De entrada es importante hacer una inmediata estratificación del riesgo para reconocer con exactitud la necesidad el momento idóneo de realización de la coronariografía, que en los pacientes de alto riesgo siempre se deberá realizar de forma preferente en las primeras 24 horas, ya que esto ha demostrado un beneficio respecto a estrategias de intervención más diferida.
Además de iniciar un tratamiento médico óptimo de forma inmediata que incluya doble antiagregación con AAS e inhibidor de P2Y12,
tratamiento anticoagulante con fondaparinux o HBPM, y una serie de medicación antianginosa y antiisquémica (nitratos, betabloqueantes,
hipolipemiantes), la necesidad de un proceso de revascularización miocárdica adicional está presente en casi todos los escenarios.
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En los pacientes estables con SCASEST la elección del tipo de revascularización se hace siguiendo los mismos criterios definidos previamente para la angina estable. En los casos de lesión única monovaso se puede proceder a ICP ad-hoc en el mismo procedimiento. La enfermedad multivaso requiere en ocasiones tener que elegir entre tratamiento aislado de le-sión culpable del evento o apostar por una revascularización completa mediante ICP o cirugía. Por ello es recomendable diferir la decisión a un segundo procedimiento que haya permitido calcular score SYNTAX, analizar posibilidades y riesgos quirúrgicos y discutir el caso en Heart Team 22,23. La apuesta por el acceso radial y la utilización de stents farmacoactivos de nueva generación son recomendaciones prácticamente permanentes.
Tratamiento antitrombótico
Tratamiento antitrombótico en cardiopatía isquémica crónica
Un gran número de estudios y metaanálisis han demostrado el beneficio de la aspirina en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica crónica, tanto en pacientes con y sin infar-to previo. Por lo tanto, se aconseja administrar aspirina a todos los pacientes con cardiopa-tía isquémica crónica. Con respecto a la dosis se obtienen los mismos beneficios con dosis bajas (80-150mg/día) que con dosis más altas (160-325mg/día) y parece que se asocia a un menor riesgo de sangrado. Por ello, la dosis recomendada es de 100 mg/día para prevención secundaria (indicación clase IA)4.
El clopidogrel, está indicado para aquellos pacientes con intolerancia o alergia a aspirina, en base al estudio CAPRIE24. La dosis de clopidogrel es de 75mg/día. El tratamiento con doble antiagregación en pacientes con alto riesgo no mostró ventajas en la prevención de eventos isquémicos con respecto al tratamiento con un solo antiagregante como se demuestra en el estudio CHARISMA25.
Aunque warfarina se ha demostrado beneficiosa en pacientes que han sufrido infarto de miocardio, no hay evidencia que apoye su uso en cardiopatía isquémica estable.
La enfermedad multivaso requiere en ocasiones tener que elegir entre tratamiento aislado de lesión culpable del evento o apostar por una revascularización completa mediante ICP o cirugía
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Tratamiento antitrombótico en los síndromes coronarios agudos
El eje central de la fisiopatología de los SCA es la rotura o erosión de una placa de ateros-clerosis. Tras la rotura de la misma, la exposición de la matriz subendotelial (rica en factor tisular y altamente trombogénica) a las plaquetas circulantes hace que estas se activen y agreguen iniciándose la formación de un trombo plaquetario. Paralelamente a este proceso, se activa la cascada de la coagulación que lleva a la formación de trombina, la cual activa el paso de fibrinógeno a fibrina, que estabiliza el trombo plaquetario. Si el trombo formado es oclusivo, se interrumpe completamente el flujo sanguíneo en la arteria coronaria y la expre-sión electrocardiográfica es elevación del ST, SCACEST. Si el trombo formado inicialmente es no oclusivo, la interrupción del flujo es parcial dando lugar a una isquemia más o menos intensa y en este caso hablamos de SCASEST. El tratamiento va dirigido fundamentalmente a evitar la progresión del trombo y disminuir el estado protrombótico para prevenir la re-currencia de eventos isquémicos. Por ello, los fármacos antiagregantes y anticoagulantes tienen un papel fundamental. Por otra parte, la realización de intervencionismo coronario con implante de stent también es determinante a la hora de estabilizar la placa.
La distinción entre SCA con y sin elevación de ST es muy importante porque guía la estra-tegia inicial de tratamiento. En caso de SCACEST, la prioridad es abrir la arteria respon-sable del infarto y restaurar cuanto antes el flujo coronario, ya sea mediante angioplastia primaria o con fibrinólisis. En esta situación es válido el aforismo: “el tiempo es músculo”, es decir, abrir la arteria es una emergencia. En el caso de SCASEST, los pacientes constituyen un grupo muy heterogéneo, por lo tanto, lo primero es hacer una estratificación de riesgo y en función de ello actuar siguiendo una estrategia invasiva precoz con los considerados de alto riesgo y una estrategia conservadora con los de bajo riesgo. Por estrategia invasiva pre-coz entendemos la realización de coronariografía en las primeras 48-72 horas, seguida de revascularización coronaria si la anatomía coronaria es apropiada. El objetivo es controlar los síntomas y mejorar el pronóstico, es decir, prevenir eventos cardiovasculares: isquemia re-currente, infarto no fatal y muerte. En caso de pacientes de muy alto riesgo, es decir, aque-llos con isquemia persistente o recurrente a pesar de estar recibiendo tratamiento médico óptimo o que presentan inestabilidad hemodinámica (shock, pre-shock, IC) y/o eléctrica (TV / FV), será necesario hacer una coronariografía urgente, generalmente en menos de cuatro horas, entonces se habla de estrategia invasiva urgente. La revascularización puede ser percutánea o quirúrgica. El elegir una u otra depende de la severidad de la enfermedad coronaria, de la función ventricular y de las características del paciente 11.
Por estrategia conservadora se entiende, iniciar tratamiento médico y hacer coronariografía en aquellos pacientes con isquemia recurrente espontánea o inducida durante una prueba de provocación de isquemia11.
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• Riesgo hemorrágico
El uso de fármacos antitrombóticos cada vez más potentes lleva asociado un mayor ries-go hemorrágico. El sangrado, especialmente si es grave tiene un impacto negativo en el pronóstico. De ahí que en los últimos años, se considere el riesgo hemorrágico tan im-portante como el riesgo isquémico y así se refleja en las guías de práctica clínica que incorporan escalas de riesgo de sangrado desde el año 2007. Por lo tanto, para diseñar el tratamiento más adecuado para cada paciente hemos de establecer desde el primer momento su riesgo isquémico y su riesgo hemorrágico26,27.
• Tratamiento antitrombótico
La base del tratamiento antitrombótico de los SCA es la combinación de antiagregantes plaquetarios con un anticoagulante (Figura 3). Por doble antiagregación se entiende el uso conjunto de dos antiagregantes plaquetarios uno de los cuales es siempre la aspirina siendo el segundo un inhibidor del receptor de P2Y12: clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. En cuanto a las heparinas, actualmente disponemos de heparina no fraccionada (HNF), hepa-rina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux y bivalirudina11,12.
Tromboxano A2
Fibrinógeno
Vía intrínseca
Colágeno
Activación de GPIIb/IIIa
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Inhibidores de GP IIb/IIIa
ClopidogrelPrasugrelTicagrelor
Protrombina
FXa
ADPAT
AAS
Vía extrinsecaANTICOAGULANTES
Agregación plaquetaria
Fondaparinux
HBPM
HNF
Bivalirudina
Fibrina TROMBO
Trombina FIIa
FIGURA 3.ESQUEMA EN EL QUE SE SEÑALANDO LAS DIANAS DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES MÁS USADAS EN EL TRATAMIENTO DE LOS SCA.
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Tratamiento antitrombótico en el SCASEST
• Antiagregantes plaquetarios
La aspirina fue el primer antiagregante empleado clínicamente y continúa siendo el primer antiagregante recomendado en el tratamiento del SCASEST. Produce una inhibición irre-versible de la ciclooxigenasa y por tanto del tromboxano A2. Su comienzo de acción es rá-pido y se mantiene durante la vida media de la plaqueta, es decir, unos siete días. Múltiples estudios han demostrado su eficacia para reducir el riesgo isquémico y la mortalidad28, 29.
Los inhibidores del receptor de ADP (P2Y12) inhiben la agregación plaquetaria mediada por el ADP. En este grupo están las tienopiridinas: ticlopidina, clopidogrel y prasugrel. La ti-clopidina no se usa actualmente al haber sido reemplazada por clopidogrel, dado el mayor perfil de seguridad de este último. Clopidogrel y prasugrel son profármacos, es decir han de ser metabolizados en el hígado para ejercer su acción, inhiben selectiva e irreversible-mente el receptor plaquetario P2Y12. Ticagrelor es una triazolpirimidina que a diferencia de las tienopiridinas se une reversiblemente y de manera no competitiva, al receptor P2Y12. No es un profármaco y por ello no requiere metabolismo hepático para su actividad.
Los inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa: abciximab, tirofibán, eptifibatide, ac-túan inhibiendo el último paso de la agregación plaquetaria. Todos aumentan el riesgo de sangrado y pueden producir plaquetopenia.
La evidencia científica de la superioridad de la doble antiagregación (aspirina y clopi-dogrel frente a aspirina sola) en el tratamiento de pacientes con SCASEST surge a raíz de los resultados del estudio CURE30,31, PCI-CURE32 y CREDO33. A pesar de los beneficios de la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel existe una proporción de pacientes en los que la inhibición plaquetaria que se consigue es escasa. Esto es debido a la existencia de múltiples factores genéticos y clínicos que explican la variabilidad interindividual del efecto antiagregante del clopidogrel. Para evitar este problema surgen los nuevos antia-gregantes: prasugrel y ticagrelor. Aun así, clopidogrel sigue siendo la opción preferida en pacientes con alto riesgo de sangrado y en pacientes que reciben anticoagulantes orales11. En caso de cirugía se recomienda suspenderlo 5-7 días antes.
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Prasugrel presenta un inicio de acción más rápido y menos variabilidad interindividual que el clopidogrel y consigue una mayor inhibición plaquetaria. El TRITON-TIMI 3834 es el estudio que validó la eficacia clínica y seguridad del tratamiento con prasugrel comparado con clopidogrel. La mayor eficacia antiplaquetaria del prasugrel tuvo como contrapartida un aumento de sangrados mayores, aun así el beneficio clínico neto fue favorable para prasugrel, excepto en los subgrupos de pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años), con bajo peso (<60 Kg) y en aquellos con historia de ictus o accidente isquémico transitorio. Prasugrel debe suspenderse 7-10 días antes en caso de cirugía. Está contraindicado en pacientes que precisen anticoagulación.
Una característica del estudio TRITON-TIMI 3834 es que fue diseñado de modo que la ad-ministración de clopidogrel o de prasugrel se realizaba una vez conocida la anatomía co-ronaria, por tanto no se podía valorar el efecto del pretratamiento con prasugrel. Para res-ponder a esto se diseñó el estudio ACCOAST35, en el cual los pacientes eran aleatorizados a un pretratamiento con prasugrel o placebo antes del cateterismo. El resultado fue que el pretratamiento con prasugrel no aportó beneficio y sin embargo sí se objetivó un incre-mento en la tasa de sangrados mayores. Tras estos resultados quedó establecido que el pretratamiento con prasugrel no está indicado antes de conocer la anatomía.
Otro aspecto que no se trató en el estudio TRITON-TIMI 38, fue el posible beneficio del tratamiento con prasugrel en pacientes a los que no se realizaba intervencionismo coro-nario. A eso se le dio respuesta en el estudio TRILOGY-ACS36, en el cual los pacientes con SCASEST de alto riesgo tratados de manera conservadora fueron aleatorizados a prasugrel o clopidogrel, obteniéndose un resultado neutro, es decir, prasugrel no fue superior a clo-pidogrel. Por tanto, no se recomienda prasugrel como antiagregante en el SCASEST si no se realiza intervencionismo coronario.
Ticagrelor, también presenta un inicio de acción más rápido y una mayor inhibición pla-quetaria que el clopidogrel. El estudio PLATO37 valoró la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con ticagrelor comparado con clopidogrel en pacientes con SCA. El diseño de este estudio fue posterior al del TRITON-TIMI 38 y reflejaba mejor la práctica clínica habi-tual de administrar la doble antiagregación antes de la coronariografía, además se podían incluir pacientes previamente tratados con clopidogrel. El resultado del estudio fue favora-ble para el ticagrelor para la reducción de eventos isquémicos y mortalidad cardiovascular en todos los grupos de pacientes e independientemente de que la estrategia seguida fuera invasiva o conservadora. Con respecto a la seguridad hubo una mayor tasa de sangrados con ticagrelor. También se observaron otros efectos secundarios importantes, como bradi-cardia y disnea que en algunos casos obligó a la retirada del fármaco. Ticagrelor está con-traindicado en pacientes que están en tratamiento con anticoagulantes, en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o hepatopatía grave. Debe suspenderse al menos 5 días antes de la cirugía de revascularización coronaria.
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Inhibidores IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatide. Actualmente el empleo de estos fár-macos está restringido a situaciones muy concretas en el laboratorio de hemodinamia y prácticamente solo a Abciximab.
En resumen, los pacientes con un SCASEST deben recibir doble antiagregación con aspiri-na y un inhibidor P2Y12: clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. En la actualidad se prefiere usar uno de los nuevos ticagrelor o prasugrel, reservando el clopidogrel para aquellos pacientes que precisan tratamiento anticoagulante o tiene muy alto riesgo de sangrado11.
Los pacientes con SCASEST deben recibir una doble antiagregación con aspirina y un inhibidor P2Y12 (clopidogrel,
prasugrel o ticagrelor). Actualmente, se reserva el clopidogrel para pacientes que precisan un tratamiento anticoagulante o
tienen un muy alto riesgo de sangrado11.
• Anticoagulantes
La dianas del tratamiento de los anticoagulantes son el factor Xa que es en el que confluye la vía extrínseca e intrínseca de la coagulación y la trombina (FIIa). La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de la coagulación y, por tanto, la formación de trombos.
Los pacientes con SCASEST deben recibir un anticoagulante como parte del tratamiento, siendo indicación clase IA en las guías de práctica clínica11. Actualmente, disponemos de cuatro: HNF, enoxaparina, fondaparinux y bivalirudina. La primera en usarse y demostrar su eficacia fue la HNF. Un metaanálisis de 6 ensayos clínicos resume el efecto beneficioso de la HNF en pacientes con SCASEST tratados con aspirina, observándose una reducción de muerte o infarto del 33%. Para hacer frente a los principales inconvenientes de la HNF (administración intravenosa, necesidad de monitorización de dosis, trombocitopenia) sur-gen las HBPM, que pueden ser administradas vía subcutánea, tienen un efecto anticoagu-lante más predecible y menor riesgo de trombocitopenia. Las HBPM han sido comparadas en diversos estudios (ESSENCE, TIMI11B, SYNERGY y en metaanálisis) con HNF demos-trando una eficacia similar, siendo la enoxaparina la que se usa actualmente11,28,29,38,39.
Posteriormente y con objeto de reducir el riesgo de sangrado surgen fondaparinux y bivalirudina. En el estudio OASIS-540, se comparó fondaparinux con enoxaparina en pacientes con SCASEST. El resultado del estudio fue que fondaparinux no fue inferior a la enoxaparina para prevención de eventos isquémicos y para el objetivo principal de seguridad fue favorable a fondaparinux con una reducción del 50% del sangrado mayor. El resultado clínico neto fue favorable a fondaparinux. La reducción del sangrado asociada a fondaparinux disminuye la morbilidad y la mortalidad. Este
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beneficio es independiente de la realización o no de intervencionismo coronario y del momento de su realización y estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. La bivalirudina es un inhibidor directo y selectivo de la trombina, se une tanto a la trombina plasmática como a la unida a trombo y no produce plaquetopenia. Se administra vía intravenosa. En el estudio ACUITY41, se re-clutaron pacientes con SCASEST de alto riesgo que iban a ser sometidos a una estrategia invasiva El resultado fue que bivalirudina sola comparada con HNF/enoxaparina con IIb/IIIa tuvo un efecto antiisquémico similar con un riesgo de sangrado menor (3% vs. 5,7%, p< 0,001).
La elección del tipo de heparina dependerá del riesgo de sangrado del paciente y de la estrategia inicial que se vaya a seguir. Para una estrategia invasiva puede usarse cual-quiera de ellas, pero si la coronariografía se realiza de modo urgente se prefiere HNF o bi-valirudina, siendo de elección bivalirudina si el paciente tiene riesgo hemorrágico alto. Para los demás casos se prefiere fondaparinux o enoxaparina, siendo de elección fondaparinux si el paciente tiene alto riesgo de sangrado. Para una estrategia conservadora inicial se re-comienda enoxaparina o fondaparinux, siendo mejor fondaparinux si el riesgo hemorrágico es alto. En los pacientes con anticoagulación crónica debe usarse HNF o enoxaparina inde-pendientemente de la estrategia inicial a seguir. Durante el intervencionismo coronario se recomienda en general seguir con la misma heparina que se hubiera iniciado, excepto si se hubiera usado fondaparinux, en cuyo caso debe añadirse necesariamente HNF para evitar la trombosis asociada a catéter (Tabla1).
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS ANTICOAGULANTES OPCIONES
ASPIRINA Clase IA HEPARINA NO FRACCIONADA
INHIBIDOR P2Y12 + aspirina, Clase IA BIVALIRUDINA
PRASUGREL Clase IB HBPM : ENOXAPARINA
TICAGRELOR Clase IB FONDAPARINUX
CLOPIDOGREL Clase IA Estrategia invasiva:
- CORONARIOGRAFIA URGENTE: HNF / BIVALIRUDINA
- CORONARIOGRAFIA NO URGENTE: FONDAPARINUX /HBPM
Si alto riesgo de sangrado: FONDAPARINUX / BIVALIRUDINA
Estrategia conservadora: FONDAPARINUX/HBPM
Paciente con anticoagulación crónica: HNF/HBPM
Se prefiere prasugrel o ticagrelor Clopidogrel:
si anticoagulacion cronica o alto riesgo de sangrado
Indicaciones según las guías de la ESC Eur Heart J 2011;32:2999-3054
TABLA 1. TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN SCASEST.
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Con respecto a las indicaciones en el SCACEST, la estrategia de reperfusión será la que determine el tipo de antiagregantes y anticoagulantes que podemos usar.
La reperfusión mediante angioplastia primaria, es la estrategia preferida para el trata-miento de SCACEST siempre y cuando se pueda realizar en los tiempos recomendados. In-dependientemente de esto siempre es la de elección en situación de shock cardiogénico o en pacientes que están recibiendo tratamiento anticoagulante ya que la fibrinólisis en esta situación tiene alta probabilidad de hemorragia intracraneal12 (Tabla 2).
• Estrategia de repercusión: ICP PRIMARIA
Con respecto a la antiagregación, se administra aspirina a todos los pacientes, vía oral si es posible (indicación clase IA). Con respecto al segundo antiagregante, se dará pre-ferencia a prasugrel y ticagrelor ya que se han demostrado superiores al clopidogrel en los estudios TRITON-TIMI 3834 y PLATO37. El clopidogrel debería reservarse para aquellos pacientes con alto riesgo de sangrado, antecedente de ictus o necesidad de anticoagulación crónica. Son indicación clase IA11.
Con respecto a la anticoagulación, las heparinas usadas en esta situación son: HNF, enoxaparina45,46 y bivalirudina. La bivalirudina es considerada en muchos centros la mejor opción en este contexto ya que es la que tiene menos riesgo hemorrágico.
ANTIAGREGANTES ANTICOAGULANTES OPCIONES
ASPIRINA Clase IB HEPARINA NO FRACCIONADA Clase IC
INHIBIDOR P2Y12 + aspirina,
Clase IA BIVALIRUDINA Clase IB
PRASUGREL Clase IB ENOXAPARINA Clase IIB
TICAGRELOR Clase IB
Se prefiere HNF o Bivalirudina
CLOPIDOGREL Clase IC
Se prefiere: prasugrel o ticagrelor Clopidogrel:
si anticoagulacion cronica o alto riesgo de sangrado
Según Guías ESC: Eur Heart J 2012;33:2569-2619
TABLA 2. TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO EN SCACEST.
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• Estrategia de reperfusión: FIBRINOLISIS
Actualmente sus indicaciones son cada vez más restringidas, dada la superioridad de la angioplastia primaria en este contexto y la posibilidad de realizarla en más centros.
Con respecto a la antiagregación se usará aspirina y clopidogrel. Muchos estudios avalan la eficacia de la aspirina en la reducción de eventos isquémicos y de mortalidad42. La evi-dencia científica para el uso de clopidogrel se basa en los estudios CLARITY43, COMMIT44 y PCI-CLARITY45. Prasugrel y ticagrelor no tienen indicación en este contexto.
Los anticoagulantes que pueden usarse son HNF, enoxaparina46,47 y fondaparinux48.
Si la fibrinólisis es eficaz se recomienda realizar coronariografía diferida, como mínimo tres horas después de finalizar la trombólisis y en general en las 24 horas siguientes. Si la fibrinólisis resulta fallida se debe realizar angioplastia de rescate12.
• Pacientes no sometidos a Reperfusión
En este caso se administrará aspirina a dosis de 100mg/día (tras una dosis de carga de 300mg) y clopidogrel. En cuanto al anticoagulante se puede elegir fondaparinux o enoxaparina12.
- Duración de la doble antiagregación después de un SCA
Tras un SCA, se recomienda mantener el tratamiento con doble antiagregación plaque-taria durante un período de 12 meses, independientemente del tipo de revascularización aplicada o del stent utilizado, así queda recogido en las guías de práctica clínica11,12. La evidencia se basa en ensayos clínicos que han mostrado su eficacia y seguridad en el SCA (CURE, PCI-CURE, CREDO, TRITON-TIMI 38, PLATO, CLARITY-TIMI28, COMMIT) pero la rea-lidad es que no hay ensayos clínicos que evalúen la duración óptima del tratamiento a largo plazo. En pacientes con hemorragias secundarias a la doble antiagregación, en cirugías que no se pueden retrasar y en pacientes con un riesgo hemorrágico muy alto la duración de la doble antiagregación podría reducirse a un mínimo de 1 mes en el caso de haberse implantado un stent convencional y entre 3-6 meses para pacientes tratados con stents farmacoactivos de segunda generación o posteriores con los que se ha demostrado su se-guridad en estas situaciones.
Por otra parte se ha estudiado la eficacia de prolongar el tratamiento con doble antiagre-gación más allá de 12 meses en los SCA. La evidencia viene de los estudios DAPT49 (en este estudio el segundo antiagregante era clopidogrel o prasugrel) y PEGASUS-TIMI 5450 en el que el segundo antiagregante era ticagrelor.
La duración óptima de la doble antiagregación después de un SCA es un tema que está por resolver.
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Pretratamiento con inhibidores P2Y12
Clásicamente se recomienda iniciar la antiagregación plaquetaria desde el momento del diagnóstico del SCA (Tabla 3), es decir antes del cateterismo, esto sigue siendo así para la aspirina en todas las situaciones. Con respecto al segundo antiagregante realmente no hay evidencia científica sólida para recomendar el inicio del segundo antiagregante de forma sis-temática desde el diagnóstico. En la práctica la recomendación de iniciar el segundo antia-gregante es una recomendación de expertos, basada en lo que es práctica habitual y en infor-mación farmacocinética a raíz de los estudios CURE, PCI-CURE y CREDO30-33. Con los nuevos antiagregantes (rápido inicio de acción, mayor potencia antiagregante) esta indicación ya no parece tan robusta, especialmente en los casos en que la coronariografía se vaya a realizar de manera urgente o inmediata. De este modo, podría evitarse el tratamiento en pacientes que presentan un ECG dudoso o en pacientes con riesgo alto de sangrar, o en los que pudieran necesitar revascularización quirúrgica. El pretratamiento puede tener un papel importante en el caso de pacientes con SCASEST en los que la realización de coronariografía se retrase. En el estudio ATLANTIC51, se comparó la eficacia de la administración prehospitalaria de la dosis de carga de ticagrelor junto con aspirina en relación con la administración intrahospitalaria. No se alcanzó el objetivo de eficacia pero fue una estrategia segura ya que no aumentó el nú-mero de sangrados. Por tanto, el momento de administrar el segundo antiagregante está hoy en discusión.
Inhibidores P2Y12
CLOPIDOGREL PRASUGREL TICAGRELOR
CLASE Tienopiridina Tienopiridina Triazolopitimidina
REVERSIBILIDAD Irreversible Irreversible Reversible
ACTIVACIÓNProdroga,
limitada por metabolización
Prodroga, limitada por metabolización Droga activa
COMIENZO DE ACCIÓN 2-4 h 30 min 30 min
DURACIÓN DE ACCIÓN 3-10 días 5-10 días 3-4 días
SUSPENDER ANTES DE LA CIRUGÍA 5 días 7 días 5 días
European Heart Journal (2011) 32:2999-3054
TABLA 3. INHIBIDORES DEL RECEPTOR P2Y12 USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS SCA
TROMBOSIS ARTERIAL
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TROMBOSIS ARTERIAL
INTRODUCCIÓN
El ictus o enfermedad cerebrovascular aguda se define como el proceso que provoca una lesión transitoria o definitiva de una o varias áreas del cerebro como consecuencia de un trastorno de la circulación cerebral, ya sea una isquemia o una hemorragia. El término “ic-tus” se usa para referirse de forma genérica al infarto cerebral, hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea.
En este capítulo vamos a referirnos específicamente al infarto cerebral o ictus isquémico por obstrucción arterial, que ocasiona el cese del aporte circulatorio a un territorio encefálico de suficiente intensidad para determinar un déficit neurológico de más de 24 horas de dura-ción, o un ataque isquémico transitorio, trastorno episódico y focal de la circulación cerebral o retiniana con recuperación completa antes de las 24 horas. Los ictus isquémicos constituyen alrededor del 85% de todos los ictus (Tabla 1).
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
Dr. Jaime Gállego Culleré
El ictus o enfermedad cerebrovascular aguda se define como el proceso que provoca una lesión transitoria o definitiva de una o varias áreas del cerebro como consecuencia de un trastorno de la circulación cerebral, ya sea una isquemia o una hemorragia.
3.33.3
TROMBOSIS ARTERIAL
EPIDEMIOLOGÍA
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la enfermedad vascular cerebral repre-senta la segunda causa de muerte y la primera de invalidez en los adultos en los países oc-cidentales, siendo la primera causa de mortalidad en España por entidades específicas en las mujeres y la segunda en varones, y representa el mayor motivo de incapacidad, ya que la mayoría de los pacientes sufre secuelas, que en el 40% de los casos inhabilitan para realizar las actividades cotidianas.
Desde un punto de vista sanitario y socioeconómico, el ictus es un problema de primera magnitud. Es la entidad neurológica que mayor número de ingresos hospitalarios genera, más del 65%, y una de las patologías de mayor estancia hospitalaria y consecuentemente de mayor coste para las economías de los sistemas sanitarios. Es la segunda causa de de-mencia, después de la enfermedad de Alzheimer. El ictus, es responsable 3-6% del gasto sanitario. El paciente que ha sufrido un ictus tiene una probabilidad importante de padecer un nuevo ictus o una enfermedad vascular. Los estudios actuales demuestran que cerca de una tercera parte de los pacientes que son ingresados por un ictus, son recidivas o recurrencias y conllevan un incremento significativo de la morbimortalidad. Es evidente, dada la magnitud
Elevada incidencia del ictus200-250 casos/100 000
Mayor afectación en personas >55 años
Progresivo envejecimiento de la población
Elevada morbimortalidad
Primera causa de muerte en mujeres y segunda en varones
Causa más importante de invalidez permanente
Causa más frecuente de ingreso en Neurología
Técnicas de diagnóstico costosas
Tratamientos permanentes
Elevada comorbilidad y tendencia a las recidivas
Causa más frecuente de ingreso en Neurología Técnicas de diagnóstico costosas
Elevado coste Representa el 3-6% del presupuesto sanitario anual
TABLA 1. ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR. ASPECTOS DESTACABLES
El ictus, es responsable 3-6% del gasto sanitario
TROMBOSIS ARTERIAL
del problema, la necesidad de conocer mejor los diversos aspectos epidemiológicos y estable-cer una adecuada política de prevención, junto a la implantación de modelos organizativos de asistencia al ictus con el objetivo de disminuir la mortalidad y además reducir sus secuelas.
Incidencia
La incidencia de la enfermedad vascular cerebral es variable entre los diferentes países y entornos, y está en relación con factores genéticos, factores ambientales, la edad de la pobla-ción y la prevalencia de los factores de riesgo asociados. La incidencia de ictus se incrementa de forma progresiva con cada década de vida a partir de los 55 años, ocurriendo más de la mitad de los casos en pacientes mayores de 75 años.
La OMS sitúa la incidencia promedio mundial de la enfermedad en alrededor de 200 casos nuevos por cada 100 000 habitantes. Sin embargo, numerosos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto la existencia de marcadas diferencias en la incidencia y esta es más elevada en países del norte de Europa, como Finlandia donde se presentan 270 casos nuevos por cada 100000 habitantes/año, que en el sur de Europa con 100 casos nuevos por cada 100 000 habitantes/año en países como Italia o Portugal. Los estudios realizados en España son escasos y en población de edad muy heterogénea. La incidencia de nuevos casos en España se sitúa entre 120-350 por 100 000 habitantes según diferentes estudios (183-364 en hombres y 169 en mujeres), aunque es presumible que esté alrededor de los 200 casos anuales por 100 000 habitantes. El estudio IBERICTUS, un estudio poblacional de incidencia de ictus y AIT y el primer episodio de enfermedad cerebrovascular aguda diagnosticado entre residentes mayores de 17 años censados en 5 áreas geográficas de España, demostró una incidencia de 147 casos por 100 000 habitantes/año (187 casos si incluimos los AITs). La incidencia se vió incrementada exponencialmente con la edad y fue mayor en los hombres que en las mujeres.
Prevalencia
La prevalencia constituye una medida muy importante para valorar la magnitud del pro-blema del ictus. Los pacientes que no fallecen, esto es, los supervivientes al ictus, son los sujetos que explican la prevalencia de la enfermedad de la población que, supone una carga de enfermedad al 5% de la población mayor de 65 años. Según la última Encuesta de Disca-pacidad, Autonomía personal y Situaciones de Dependencia, unas 330 000 personas tienen discapacidad por ictus en nuestro país. Esto significa la primera causa de discapacidad de
La Organización Mundial de la Salud sitúa la incidencia promedio mundial de la enfermedad en alrededor de 200 casos nuevos por cada 100 000 habitantes
TROMBOSIS ARTERIAL
origen en la vida adulta, sobre todo en la población anciana, y por consiguiente una merma en la calidad de vida. En estudios de base poblacional realizados en Europa, la prevalencia de ictus ajustada por edad en la población mayor de 65 años es del 4,6-7,3%, se incrementa con la edad y es superior en los varones. La OMS prevé un incremento del 27% en la incidencia del ictus entre los años 2000 y 2025, en relación con el envejecimiento de la población. Las estimaciones de la OMS respecto al papel que va a jugar la enfermedad cerebrovascular en el futuro son preocupantes, sobre todo teniendo en cuenta la pirámide poblacional envejecida de España, por lo que los esfuerzos dedicados a la prevención, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades son de suma importancia, en términos de Salud Pública.
Mortalidad
Según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), las enfermedades cerebrovascula-res agudas o ictus representan la segunda causa de muerte en la población española (32 887 casos en ambos sexos) y la primera causa de muerte en la mujer (19 038 casos); representa el 10% de la mortalidad total (8% en los hombres y 13% en las mujeres). En nuestro medio, la distribución del ictus como causa de muerte es variable entre las distintas comunidades autónomas; en algunas, como Galicia y Extremadura, es la primera causa de mortalidad en ambos sexos. La mortalidad intrahospitalaria en el estudio IBERICTUS fue del 14%. De forma similar a lo que ocurre con la cardiopatía isquémica, en las enfermedades cerebrovasculares se observa un marcado gradiente norte-sur; en la mitad sur de España la tasa de mortalidad es mayor que el promedio del total del país, mientras que en el norte se encuentra por debajo de dicho promedio. Sin embargo, España se encuentra entre los países que tienen menor mortalidad tanto de varones como de mujeres, en comparación con los países de la región norte de Europa como Países Bajos, Suiza, Irlanda, Islandia y los países nórdicos. A pesar de la tendencia decreciente en las cifras de mortalidad observada en los últimos 20 años, rela-cionada tanto con la detección y el control de los principales factores de riesgo como con los muy importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento del ictus durante su fase aguda, el impacto de esta afección continuará incrementándose en los próximos años. En España esta disminución ha sido muy llamativa, siendo una de las principales causas de que gocemos de una de las mayores esperanzas de vida del mundo.
Impacto socioeconómico
Son escasos los estudios que han valorado el coste del ictus en España. En ellos, el coste medio del primer año varía ampliamente de unos estudios a otros, oscilando entre 5337 € y 21 200 € y además muchos no incluyeron todos los tipos de costes. Según los datos del estudio CONOCES el consumo de recursos sanitarios y sociales es muy importante durante el primer año del ictus. El coste medio del ictus en España durante el primer año es de 27.711 €. Más de 2/3 partes son costes directos no sanitarios (costes sociales), principalmente cuidados no profesionales (informales). Los costes directos sanitarios representan casi un 31% del total.
TROMBOSIS ARTERIAL
Estos costes son muy superiores a los publicados en estudios previos realizados en España y ligeramente superiores a los de otros países, donde los costes sanitarios son similares pero con inferiores costes de cuidados informales.
Según la OMS el ictus en Europa ocupa el segundo lugar en cuanto a carga global de enfer-medad, una medida que considera la mortalidad y la discapacidad. El ictus es responsable del 6,8% de los años de vida perdidos ajustados por discapacidad (AVAD), un porcentaje superior al originado por la enfermedad de Alzheimer y los accidentes de tráfico juntos. Un elevado porcentaje de pacientes que han sufrido un ictus quedan con secuelas incapacitantes como parálisis, alteraciones del equilibrio, alteraciones del habla, déficits cognitivos, dolor o altera-ciones emocionales. En un 35-45% de los casos se encuentran en situación de dependencia parcial o completa.
El ictus es responsable del 6,8% de los años de vida perdidos ajustados por discapacidad (AVAD), un porcentaje superior
al originado por la enfermedad de Alzheimer y los accidentes de tráfico juntos
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
El ictus isquémico es una entidad compleja por la diversidad de síntomas clínicos, por los diferentes mecanismos fisiopatológicos implicados y por la complejidad de su tratamiento en la fase aguda.
Con respecto a la fisiopatología del ictus, conviene señalar que básicamente existen tres diferentes mecanismos que conviene conocer:
• Mecanismo embólico: debido a la oclusión de una arteria que irriga el parénquima cerebral por un émbolo originado en un punto más proximal del sistema cardiovascular. Los émbolos pueden ser arterio-arteriales (material desprendido desde placas de ateroma de arterias intracraneales, de troncos supraaórticos o del cayado aórtico), que embolizan distalmente; cardiacos (generados en las válvulas y cavidades cardiacas; la causa más frecuente es la fibrilación auricular) y paradójicos (trombos de la circulación venosa que alcanzan las cavi-dades izquierdas del corazón, bien por comunicaciones derecha-izquierda a nivel cardiaco o excepcionalmente por fístulas arteriovenosas a nivel pulmonar).
TROMBOSIS ARTERIAL
• Mecanismo trombótico: se produce cuando un trombo se forma sobre una placa ateroscle-rótica u otra lesión del endotelio y de la pared arterial, llevando a la oclusión del vaso. En los infartos lacunares, el mecanismo sería la oclusión de la arteria perforante por microatero-matosis o por lipohialinosis. Excepcionalmente un ictus lacunar puede ser consecuencia de microembolias.
• Mecanismo hemodinámico: poco frecuente, cuando hay una estenosis severa o una oclu-sión de una arteria a nivel proximal (por ejemplo, en la carótida) y el flujo arterial compen-satorio es inadecuado, puede producirse un ictus en un área distal del territorio vascular. Suele relacionarse con algún fenómeno precipitante (hipotensión, alteraciones del gasto cardiaco, etc.) y localizarse topográficamente en las áreas limítrofes entre dos territorios arteriales principales, los llamados infartos en territorio limitante.
Identificar correctamente al paciente con ictus y realizar un diagnóstico etiológico son aspectos fundamentales, máxime teniendo en cuenta que los cambios que se están produ-ciendo en el tratamiento del ictus están permitiendo modificar sustancialmente la actitud médica frente a esta patología.
Clasificación de los ictus isquémicos
La clasificación más relevante es la etiológica, ya que de ella se desprende el tratamiento de prevención secundaria. Por su utilidad y uso generalizado, destaca la clasificación TOAST (Tabla 2) que distingue los siguientes subtipos de ictus: aterotrombótico; cardioembólico; la-cunar; causa infrecuente o inusual e indeterminado. Este último grupo comprende tres situa-ciones muy diferentes: a) pacientes estudiados correctamente de forma completa y en los que no se ha podido establecer el mecanismo etiológico del ictus (criptogénico); b) pacientes con dos o más etiologías que puedan justificar el ictus; c) pacientes con estudio incompleto o in-adecuado, aspecto que limita el valor pronóstico de la clasificación. Un problema importante de la clasificación TOAST es que los criterios son muy estrictos, lo que condiciona que más del 30% de los ictus deban clasificarse como de origen indeterminado. Una actualización de esta clasificación, denominada SSS-TOAST, permite reducir considerablemente el porcentaje de ictus de origen indeterminado.
En la Tabla 3 se señala la clasificación recomendada por el Grupo de Estudio de Enfermeda-
des Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología.
TROMBOSIS ARTERIAL
Infarto aterotrombótico
Infarto generalmente de tamaño medio o grande (no lacunar), cortical o
subcortical, cerebeloso en territorio carotídeo o vertebrobasilar, en un paciente
con uno o varios factores de riesgo vascular. Es imprescindible la presencia de
arteriosclerosis clínicamente generalizada (coexistencia de cardiopatía isquémica
y/o enfermedad vascular periférica) o la demostración de oclusión o estenosis
de arterias extra-intracraneales (angioRM, ultrasonografía, angiografía) (>50% o
<50% con dos o más factores de riesgo) alteración primaria de la pared vascular
(estenosis u oclusión de arterias extra/intracraneales)
Ausencia de otras causas (embolia de origen cardiaco) de ictus después de los
exámenes pertinentes
Infarto por embolismo de origen cardiaco
Infarto no lacunar en presencia de fuente cardioembólica mayor. No debe existir
aterosclerosis de grandes vasos extra-intracraneales
Infarto lacunarSíndrome lacunar clásico, sin disfunción cortical. Infarto menor <15 mm en el
territorio de arterias perforantes. No presencia de fuente embólica o ateromatosis
extra-intracraneal
Infarto de causa infrecuente o determinada
En consonancia con los resultados de estudios complementarios (displasia,
disección, vasculitis, migraña, fármacos, trombofilia, hemopatías, cáncer etc.).
Siempre de exclusión
Infarto de etiología desconocida o indeterminado
Infarto no lacunar en ausencia de criterios aterotrombóticos o cardioembólicos.
Estudio etiológico negativo (resultados normales)
Estudio incompleto
Dos o más causas potenciales de enfermedad vascular cerebral isquémica
TABLA 2. CRITERIOS TOAST (TRIAL OF ORG 10 172 IN ACUTE STROKE TREATMENT)
TROMBOSIS ARTERIAL
TABLA 3. GRUPO DE ESTUDIO DE ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES (ARBOIX, ET AL. 1998).
Infarto
aterotrombótico
Aterosclerosis de
arteria grande. Infarto
generalmente de
tamaño medio o
grande, de topografía
cortical o subcortical y
localización carotídea o
vertebrobasilar, en el que
se cumple alguno de los
dos criterios siguientes:
Aterosclerosis con estenosis: estenosis mayor o igual
al 50% del diámetro luminal u oclusión de la arteria
extracraneal correspondiente o de la arteria intracraneal
de gran calibre (cerebral media, cerebral posterior o tronco
basilar), en ausencia de otra etiología.
Aterosclerosis sin estenosis: presencia de placas o de
estenosis inferior al 50% en la arteria cerebral media,
cerebral posterior o basilar, en ausencia de otra etiología
y en presencia de al menos dos de los siguientes factores
de riesgo vascular cerebral: edad mayor de 50 años,
hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo o
hipercolesterolemia.
Infarto
Cardioembólico
Infarto generalmente de tamaño medio o grande, de topografía habitualmente
cortical, en el que se evidencia, en ausencia de otra etiología, alguna de las siguientes
cardiopatías embolígenas: presencia de un trombo o un tumor intracardiaco, estenosis
mitral reumática, prótesis aórtica o mitral, endocarditis, fibrilación auricular,
enfermedad del nodo sinusal, aneurisma ventricular izquierdo o acinesia después de un
infarto agudo de miocardio, infarto agudo de miocardio (menos de 3 meses), o presencia
de hipocinesia cardíaca global o discinesia.
Enfermedad oclusiva
de pequeño vaso
arterial.
Infarto lacunar.
Infarto de pequeño tamaño (menor de 1,5 cm de diámetro) en el territorio de una arteria
perforante cerebral, que habitualmente ocasiona clínicamente un síndrome lacunar
(hemiparesia motora pura, síndrome sensitivo puro, síndrome sensitivo-motriz, hemiparesia-
ataxia y disartria-mano torpe) en un paciente con antecedente personal de hipertensión
arterial u otros factores de riesgo cerebrovascular, en ausencia de otra etiología.
Infarto cerebral de
causa inhabitual
Infarto de tamaño pequeño, mediano o grande, de localización cortical o subcortical,
en territorio carotideo o vertebrobasilar en un paciente en el que se ha descartado el
origen aterotrombótico, cardioembólico o lacunar. Se suele producir por enfermedades
sistémicas (conectivopatía, infección, neoplasia, síndrome mieloproliferativo,
alteraciones metabólicas, de la coagulación, etc.) o por otras enfermedades como:
disección arterial, displasia fibromuscular, aneurisma sacular, malformación
arteriovenosa, trombosis venosa cerebral, angeítis, migraña, etc.
Infarto cerebral de
origen indeterminado
Infarto de tamaño medio o grande, de localización cortical o subcortical, en territorio
carotídeo o vertebrobasilar, en el que tras un exhaustivo estudio diagnóstico, han
sido descartados los subtipos aterotrombótico, cardioembólico, lacunar y de causa
inhabitual, o bien coexistía más de una posible etiología. Dentro de esta etiología
indeterminada se podría plantear unas subdivisiones que aclararían mejor este
apartado; estudio incompleto, más de una etiología y desconocida.
TROMBOSIS ARTERIAL
Los tres subtipos principales de ictus son:
Ictus isquémico aterotrombótico, representa el 25% de los pacientes.
Ictus isquémico cardioembólico, afecta al 25-30% de los pacientes.
Ictus isquémico lacunar que afecta a un 15%.
Los infartos categorizados como de causa infrecuente o indeterminada son alrededor del 5% y los de causa indeterminada, el 25%.
Recientemente se ha propuesto la clasificación A-S-C-O (Phenotypic), que clasifica a los pacientes con ictus isquémico en 4 fenotipos etiológicos: aterotrombótico, cardioembólico, por afección de pequeño vaso o otras causas. Esta clasificación asigna a cada uno de los tipos un grado de probabilidad de relación causal y aporta una visión más global de las causas po-tenciales de ictus en cada paciente, de este modo se reduce la proporción de ictus de origen indeterminado.
En el denominado ictus criptogénico o infarto de tamaño no lacunar, en el territorio caro-tideo o vertebrobasilar, que ha adquirido gran importancia tras un exhaustivo estudio diag-nóstico, se han descartado los subtipos aterotrombótico, cardioembólico, lacunar y de causa rara (Tabla 4). Muchos de los ictus criptogénicos, especialmente en pacientes mayores de 65 años, son causados por fibrilación auricular (FA) paroxística o FA oculta.
TABLA 4. CRITERIOS ICTUS EMBÓLICO DE ORIGEN DESCONOCIDO
Ictus no lacunar* detectado por TC /RM
Ausencia de aterosclerosis extra-intracraneal con estenosis ≥ 50% relacionada con el territorio afectado
Ausencia de fuente cardiaca embólica** mayor
Descartadas otras causas infrecuentes de ictus (arteritis, disección, migraña/vasospasmo, sustancias tóxicas)
*Infarto lacunar: Infarto subcortical inferior o igual a 1,5 cm (≤ 2 cm en la RMN DWI) localizados en terri-torio de vasos perforantes.
**Fuentes cardiacas de embolia: FAP o permanente, flutter auricular, trombo intracardiaco, prótesis val-vular, mixoma vs. tumores cardiacos. Estenosis mitral, IAM reciente (<4 semanas), disfunción ventricular <30%, endocarditis
TROMBOSIS ARTERIAL
Con las cifras globales de nuestro país, cada año tienen lugar más de 120 000 ictus, de estos entre 30 000 y 50 000 ictus tienen causas desconocidas y, por ello, no reciben el tratamiento adecuado o dirigido a una causa específica. Se hace necesario disponer de las herramientas diagnósticas adecuadas según las características del paciente y la decisión terapéutica: el
beneficio potencial y el coste. Hart y cols. proponen el término ictus por embolia de fuente no
determinada para incluir a los pacientes con ictus embólico (no lacunar) sin fuente cardiaca mayor o alteración arterial susceptible de ocasionar un embolismo arteria-arteria.
Finalmente, la clasificación Oxfordshire, fundamentada en la clínica del paciente, ofrece infor-mación pronóstica rápida, sencilla y bastante fiable, pero sin información etiológica individual.
Oxfordshire establece 4 subtipos de ictus:
• Infarto completo de la circulación anterior (TACI), que conforma el 15% de los ictus is-quémicos, tiene mal pronóstico y la etiología embólica es dos veces más frecuente que la trombótica.
• Infarto parcial de la circulación anterior (PACI): es el tipo más frecuente (35%), tiene un pronóstico inmediato bueno, pero una alta posibilidad de recurrencia, y está provocado en igual proporción por embolia o trombosis.
• Infarto lacunar (LACI), que representa el 25% de los ictus isquémicos, tiene un buen pro-nóstico, una tasa de recurrencia baja y su mecanismo habitual es la oclusión de las arterias penetrantes afectadas por lipohialinosis.
• Infarto de la circulación posterior (POCI), que supone el 25% de los infartos isquémicos, con un buen pronóstico inmediato pero con una tasa alta de recurrencias, y su mecanismo habitual es el trombótico (Tabla 5).
TROMBOSIS ARTERIAL
TABLA 5. SUBTIPOS DE INFARTOS CEREBRALES DE LA CLASIFICACIÓN CLÍNICA OXFORDSHIRE
Infartos completos circulación anterior (TACI)
Síndrome vascular debido a lesiones de gran tamaño con afectación cortical y profundaBaja tasa de recurrencias, pero tiene mal pronóstico funcional y vital. Posibilidad pequeña de buena recuperación funcionalEvento embólico más frecuente
Está definido por los siguientes hallazgos (deben estar todos presentes):
Alteración de funciones corticales: disfasia, agnosia, trastorno visuoespacial Hemianopsia homónimaDéficit motor y/o sensitivo que afecta por lo menos a dos áreas (cara, brazo, pierna).En presencia de alteración de la conciencia que impide una adecuada valoración de funciones superiores y del campo visual, estas se consideran afectadasTerritorio cerebral media completo superficial y profundo, o cerebral anterior
Infartos parciales de la circulación anterior (PACI)
Se debe a lesiones de menor tamaño con afectación cortical, cuya etiología puede ser tanto embólica como aterotrombóticaMejor pronóstico que el TACI , pero tasa de recurrencia muy elevada. Alteración de las funciones corticales
Cuando se cumplen dos de los tres criterios de TACI:
Déficit motor o sensitivo limitado a una de las siguientes áreas: cara, extremidad superior y extremidad inferiorLa mayoría debidos a embolismo arteria-arteria o cardiaco
Infartos lacunares (LACI)
Infarto de pequeño tamaño, localizado en el territorio de distribución de las arterias perforantesLa causa más frecuente es la microangiopatía por hipertensión arterial. Pronóstico vital excelente pero pueden mostrar alta proporción de pacientes funcionalmente afectadosSíndromes clínicos de los cinco SL clásicosAusencia de alteraciones corticales ni hemianopsia
Infartos de la circulación posterior (POCI)
Se debe a lesiones en territorio vertebrobasilar, de etiología aterotrombótica o embólicaRiesgo significativo de recurrencia precoz al año de evoluciónMortalidad inicial baja
Cualquiera de los siguientes síndromes
Síndrome alterno con participación ipislateral de pares craneales, déficit sensitivo /o motor contralateralDéficit motor y/o sensitivo bilateralTrastorno oculomotorDisfunción cerebelosoDéficit motor o sensitivo limitado a una de las siguientes áreas: cara, extremidad superior y extremidad inferiorDéficit campimétrico aislado
TROMBOSIS ARTERIAL
Manifestaciones clínicas
La característica clínica principal del ictus es la presentación súbita de los síntomas neuro-lógicos.
Las manifestaciones clínicas dependen de la arteria cerebral afectada.
Los síntomas más frecuentes son:
• Debilidad o adormecimiento de un hemicuerpo
• Pérdida de visión en uno o ambos ojos
• Dificultad para hablar o entender el lenguaje
• Dolor de cabeza súbito y de gran intensidad
• Vértigo o inestabilidad asociado a alguno de los síntomas anteriores
Anamnesis y exploración clínica
Se debe hacer hincapié en la búsqueda de manifestaciones clínicas de cardiopatía (pal-pitaciones, síncopes, insuficiencia cardiaca y embolismo sistémico) y la presencia de signos (como arritmia, soplos, etc.).
En un porcentaje elevado de pacientes, el infarto cerebral se precede por ataques isquémi-cos transitorios (AIT) en el mismo territorio vascular. El AIT es un trastorno episódico y focal de la circulación cerebral o retiniana con recuperación completa antes de las 24 horas, por lo general en minutos. Desde el año 2002 se ha propuesto una nueva definición, según la cual la duración de los síntomas debe ser inferior a la hora y sin acompañarse de infarto en la re-sonancia magnética. Es un cuadro habitualmente minimizado por el paciente y a veces por el propio médico y sin embargo es un marcador clínico de alto riesgo para desarrollar ictus es-tablecidos: el riesgo de ictus es del 17% a los 90 días, especialmente en la primera semana.
El AIT es un trastorno episódico y focal de la circulación cerebral o retiniana con una duración de los síntomas inferior a la hora y sin acompañarse de infarto en la resonancia magnética
TROMBOSIS ARTERIAL
Aunque existen una serie de manifestaciones clínicas que pueden orientar acerca de la etio-logía del infarto, los datos clínicos son insuficientes para establecer el diagnóstico etiológico:
Los infartos aterotrombóticos aparecen habitualmente en personas con factores de riesgo como HTA, tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia y enfermedad arterioesclerótica generalizada.
El inicio suele ser durante el sueño o al despertarse y pueden ir precedidos de ataques isquémicos transitorios en el mismo territorio y la instauración de los síntomas suele produ-cirse de forma progresiva.
En el ictus por embolia de origen cardiaco, la mayor parte de los casos el déficit se instaura durante la vigilia y en relación con la actividad física (Tabla 6).
La aparición brusca de los síntomas con máximo déficit en minutos tiene lugar en las tres cuartas partes de los pacientes, pero puede observarse en otros tipos de infartos. La dismi-nución del nivel de conciencia al inicio se observa en un tercio de los casos, es posiblemente para la mayoría de autores el rasgo diferenciador más específico, posiblemente en relación con émbolos de gran tamaño. La tendencia a que el infarto afecte a territorios corticales favo-rece la aparición de crisis convulsiva, lo que se presenta hasta en el 15-20% de los pacientes. Un fenómeno clínico no patognomónico es la mejoría espectacular del déficit en pocas horas, que se explica por la lisis y migración distal del émbolo desde la arteria cerebral media o ca-rótida interna. La historia previa de embolismos sistémicos, la existencia de AIT o infartos en diferentes territorios y determinados síndromes clínicos sugieren una etiología cardioembó-
TABLA 6. CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE INFARTO LACUNAR.
Diagnóstico de SL clásico establecido, con exploración clínica precoz de síndrome motor, sensitivo, sensitivo motor, ataxia-hemiparesia, disartria-mano torpe (criterios de Fisher)
Ausencia de disfunción cortical (afasia, agnosia, apraxia, crisis focales o generalizadas, alteración perceptividad)
CT/RM demostrativa de una pequeña lesión subcortical o de tronco cerebral menor de 15mm* de diámetro o normal >72 horas de la instauración del déficit
Ausencia de fuentes embolígenas y estudio no invasivo carotideo con estenosis ipsilateral inferior al 50%
Una historia de HTA y/o diabetes apoyan el diagnóstico clínico
* Actualmente se podría admitir un diámetro de 20 mm, dada la reducción demostrada de la lesión en fase crónica con respecto a la aguda.
TROMBOSIS ARTERIAL
lica como afasia de Wernicke o de Broca, afasia global sin hemiparesia, apraxia ideomotora, hemianopsia homónima aislada, o el síndrome de la rostral de la arteria basilar son manifes-taciones frecuentes en pacientes con ictus de origen cardioembólico.
En los infartos de la circulación anterior (carotideo), la clínica puede ser muy variada, desde un infarto masivo del territorio de las arterias cerebral media y cerebral anterior hasta casos prácticamente asintomáticos. Uno de los síndromes carotideos típicos es la amaurosis fugaz
o ceguera monocular transitoria, que en una cuarta parte de los pacientes con estenosis u oclusión sintomática de la carótida interna precede a la instauración de un ictus establecido.
Los infartos lacunares o por enfermedad de pequeño vaso se manifiestan habitualmente a través de los denominados síndromes lacunares típicos. Es importante la exploración clínica más precoz posible para poder hacer el diagnóstico de síndrome lacunar, porque no es excep-cional la aparición de signos clínicos fugaces de estirpe cortical que invaliden el diagnóstico de síndrome lacunar (Tabla 6 y 7). La presencia de signos o síntomas de estirpe cortical tales como afasia, apraxia, agnosia, hemianopsia, alteración de la conciencia vigil, o crisis epilép-ticas indican una topografía cortical de la isquemia, por tanto incompatible con una pequeña lesión subcortical o lacunar.
TABLA 7. CRITERIOS CLÍNICOS DE LOS SÍNDROMES LACUNARES
HEMIPARESIA MOTORA PURA
• Déficit motor unilateral abarcando cara, brazo y pierna sin alteraciones sensitivas objetivas (FUL).
• El déficit puede ser parcelar, faciobraquial o braquiocrural.
• No se incluye la monoplejia.
SÍNDROME SENSITIVO PURO
• Parestesias y/o hiperestesia unilateral.
• Déficit unilateral con una distribución variable afectando el brazo, pierna y generalmente la cara.
• El déficit puede incluir todas las modalidades o puede respetar la propioceptiva.
ATAXIA HEMIPARESIA • Hemiparesia más severa en extremidad inferior y ataxia ipsilateral.• Puede acompañarse de síntomas o déficits sensitivos.
DISARTRIA MANO-TORPE • Disartria con debilidad facial, disfagia discreta y torpeza de la mano.
SÍNDROME SENSITIVO-MOTOR
• Déficit motor y sensitivo ipsilateral de distribución similar a la hemiparesia motora pura y síndrome sensitivo puro.
• El trastorno sensitivo debe ser objetivo y puede afectar todas las modalidades sensitivas o respetar la sensibilidad propioceptiva.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
• Trastornos de la conciencia, crisis epilépticas, afasia, heminegligencia y otros trastornos de la función cortical, alteraciones visuales y trastornos oculomotores. (FUL: Face, Upper, Lower)
TROMBOSIS ARTERIAL
Diagnóstico
Dado que en el ictus es fundamental el factor tiempo, un paciente tiene mayores posibili-dades de mejoría cuanto antes pueda ser tratado, resulta crucial la identificación rápida del ictus, tanto en el medio extra como intrahospitalario.
Un paciente tiene más posibilidades de mejoría cuanto antes pueda ser tratado después de un ictus
El Código Ictus permite la rápida identificación, notificación y traslado a un centro de refe-rencia de Ictus de los pacientes con ictus agudo candidatos a beneficiarse de una terapia de reperfusión y/o cuidados especiales en una Unidad de Ictus y en el menor tiempo posible. El sistema requiere una estrecha coordinación dentro de unos límites geográficos definidos entre los servicios de emergencias médicas, los centros de atención primaria y hospitales co-marcales, y el centro de referencia de ictus, donde es posible ofrecer una atención especiali-zada y tratamientos específicos a los pacientes con patología cerebrovascular aguda de forma continuada. De este modo, puede ponerse en marcha el proceso intrahospitalario de diagnós-tico y cuidados mientras se traslada al paciente con ictus hasta el Servicio de Urgencias.
La escala Cincinnati es la más utilizada para detectar un posible ictus es la de que valora simplemente tres aspectos: la asimetría facial, la paresia motora y la alteración del len-guaje. Si uno o más de estos tres signos es anormal, la probabilidad de ictus es alta (>70%). (Tablas 8 y 9)
TABLA 8. OBJETIVOS DEL CÓDIGO ICTUS
Reducir el tiempo entre el inicio del ictus y el acceso a un diagnóstico y tratamiento especializado
Incrementar el número de pacientes con ictus tratados con trombolisis
Incrementar el número de pacientes que acceden rápidamente a los cuidados de una Unidad de Ictus
Disminuir la mortalidad y morbilidad
Aumentar el número de pacientes independientes
TROMBOSIS ARTERIAL
TABLA 9. CÓDIGO ICTUS EXTRAHOSPITALARIO. CRITERIOS ACTIVACIÓN
Paciente autónomo: caminar, asearse, vestirse
Ausencia de enfermedad terminal o intratable
Tiempo de inicio de los síntomas menor de 8 horas o de inicio desconocido
Focalidad neurológica actual presente en el momento del diagnóstico
Aumentar el número de pacientes independientes
• Alteración sensitiva o motora repentina de la cara, el brazo o la pierna del hemicuerpo
• Dificultad para hablar o entender
• Pérdida de visión en uno o ambos ojos
• Cefalea intensa, repentina, asociada a náuseas y vómitos (no atribuible a otras causas)
• Dificultad para caminar, pérdida de equilibrio o coordinación
El estudio urgente de los AIT es también fundamental y en las primeras 24 horas deben realizarse, al menos, las siguientes exploraciones:
• Examen neurológico
• Analítica básica
• ECG
• Prueba de neuroimagen (TC o RNM)
• Estudio de troncos supraórticos y Doppler / Duplex transcraneal.
En función del caso, el estudio se completará con una prueba neurovascular intracerebral (angio-TC/angio-RNM), un estudio cardiológico completo (ecocardiograma transtorácico/transesofágico, estudio Holter) y la extensión del estudio analítico. En el AIT la administra-ción urgente del tratamiento adecuado reduce notablemente las recurrencias, especial-mente en las primeras 48 horas. La confirmación de patología carotídea sintomática (esteno-sis >70%) como responsable del AIT justifica el tratamiento quirúrgico (endarterectomía), que debe realizarse de forma precoz (durante los primeros 15 días).
TROMBOSIS ARTERIAL
Existen escalas que permiten estratificar el riesgo de recurrencia tras un AIT utilizando datos exclusivamente clínicos (ABCD, ABCD2) o clínicos y de neuroimagen y neurovasculares (ABCD2-I). Destaca la escala ABCD2, que otorga 1 o 2 puntos a los siguientes ítems: edad (age) ≥60 años [1 punto]; hipertensión arterial (blood pressure) ≥140/90 mmHg [1 punto]; clínica (cli-
nical features): sintomatología motora unilateral [2 puntos], o alteración del leguaje sin afec-tación motora acompañante [1 punto]; duración de los síntomas (duration) ≥60 min [2 puntos] o 10-59 min [1 punto] y diabetes [1 punto]. Los pacientes que puntúan 6 o 7 (alto riesgo) tienen un riesgo de ictus del 8,1% durante los primeros 2 días, los de riesgo medio (puntuación 4-5) de 4,1% y los de riesgo bajo (0-3 puntos) del 1% (Figura 1).
FIGURA 1. ESCALA ABCD2
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6 7
2 días
7 días
30 días
90 días
Short-term risk of stroke by ABCD2 score in six groups combined (n=4799)
Rie
sgo
de in
fart
o (%
)
Puntuación ABCD2
Variable
Edad > 60a
TA >140/90
Def motor
Alt habla
Duración ≥60’
Duración 10-59
DM
Puntos
1
1
2
1
2
1
1
TROMBOSIS ARTERIAL
En todo paciente con sospecha de ictus, el examen neurológico es fundamental tanto para realizar el diagnóstico inicial de sospecha como para establecer una aproximación de la gra-vedad y del pronóstico del cuadro. Debemos conocer la hora de inicio de la sintomatología, los antecedentes previos y el consumo de fármacos mientras se realiza el examen clínico. Se debe realizar la escala neurológica NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) que contiene 15 apartados que evalúan el nivel de consciencia, lenguaje, negligencia, campos vi-suales, movimientos extraoculares, motricidad, ataxia, disartria y sensibilidad (Tabla 10).
La puntuación total oscila entre 0 (completamente normal) y 42 (extremadamente grave). Se puede aplicar en unos 10 minutos y aporta información pronóstica fiable: puntuaciones ≤6 indican una alta probabilidad de buena recuperación funcional, mientras que puntuaciones ≥16 indican una alta probabilidad de dependencia severa o muerte. Esta escala neurológica se aplica de forma generalizada en los centros que atienden a estos pacientes. Tiene la ventaja de estar sistematizada y permite estratificar la gravedad del cuadro con las implicaciones pronósticas que ello implica y monitorizar la situación clínica del paciente.
TROMBOSIS ARTERIAL
• Puntuar siempre la primera respuesta después de una orden• Puntuar aunque existan secuelas previas
1a. Nivel de conciencia
0. Alerta
1. Somnolencia. No está alerta, pero reacciona con una estimulación mínima verbal para obedecer o responder
2. Estuporoso. No está alerta, precisando una estimulación repetida o dolorosa para reaccionar
3. Coma. Solo respuestas reflejas o falta total de respuestas
1b. Preguntar al paciente por el mes en que estamos y su edad:(Puntuar únicamente la primera respuesta, las aproximaciones o rectificaciones como incorrecto, no dar pistas. No puede emitir sonidos sin estar afásico, intubado, mudo, muy disártrico- anártrico, barrera idiomática: puntuar 1). Afásico 2). estuporoso
0. Ambas respuestas correctas
1. Una respuesta correcta
2. Ambas incorrectas
1c. Pedir al paciente que cierre y abra los ojos y que cierre y abra la mano no parética:Puntuar únicamente la primera respuesta. Se puede hacer el gesto para que el paciente imite
0. Ambos movimientos correctos
1. Un movimiento correcto
2. Ambos movimientos incorrectos
2. Movimiento ocular. Mirada conjugada (sólo movimientos horizontales):(si el paciente tienen una paresia de un N. Oculomotor puntuar 1)
0 Normal
1. Parálisis parcial (si tiene mirada desviada pero corrige de manera voluntaria)
2. Paresia total o desviación forzada. Desviación oculocefálica
3. Test de campo visual:
0. Sin pérdida de campo visual
1. Hemianopsia parcial. Cuadrantanopsia
2. Hemianopsia completa
3. Ceguera total (si hay ceguera bilateral de cualquier causa puntuar 3. Extinción visual 1 y los resultados se utilizan para el
apartado 11)
4. Parálisis facial:Pedir al paciente que muestre los dientes o que levante las cejas y cierre los ojos fuertemente
0. Movimientos normales y simétricos
1. Parálisis menor: labio superior fláccido, asimetría en la sonrisa
2. Parálisis parcial: parálisis casi total de la parte inferior de la cara
3. Parálisis completa en un lado o en ambos: ausencia de movimiento facial en la parte superior e inferior de la cara
5. Función motora de los brazos (5a derecho, 5b izquierdo):Se pide al paciente que extienda los brazos al frente, 90º, con las palmas hacia abajo (si está sentado) o que los levante en ángulo de 45º (si está tendido), y se valora si mantiene la posición durante 10 segundos. Explorar cada extremidad por separado, comenzando por el brazo no parético.
0. No hay caída: se mantiene la posición durante 10 seg.
1. Caída progresiva en menos de 10 seg. Sin llegar a caer del todo, no contacta cama
2. Cae del todo en menos de 10 seg, pero se observa un cierto esfuerzo contra la gravedad
3. Cae totalmente sin evidencia de esfuerzo contra la gravedad
4. No hay movimiento
9. Amputación del miembro o inmovilización de la articulación. No sumar en la puntuación global
6. Función motora de las piernas (6a derecha, 6b izquierda):Se realiza siempre en posición supina, pidiendo al paciente que levante la pierna en ángulo de 30º y se valora si mantiene la posición durante 5 seg. Explorar cada extremidad por separado, comenzando por la pierna no parética.
0. No hay caída: se mantiene la posición durante 5 seg.
1. Caída progresiva durante los 5 seg. Sin llegar a caer del todo
2. Cae del todo, pero se observa un cierto esfuerzo contra la gravedad
3. Cae totalmente sin evidencia de esfuerzo contra la gravedad, existe movimiento
4. No hay movimiento
9. Amputación del miembro o inmovilización de la articulación. No sumar en la puntuación global
7. Dismetria:Se pide al paciente que se toque la nariz con la punta de dedo (ambos brazos) y que se toque la rodilla de una pierna con el talón de la otra y que lo deslice a lo largo de la espinilla (ambas piernas). Si hay déficit motor que impide la valoración puntuar 0
0. Ausente
1. Dismetría en un miembro
2 Dismetría en ambos miembros
3. Amputación del miembro o inmovilización de la articulación. No sumar en la puntuación global
8. Sensibilidad:Valorar la reacción ante el estímulo de un pinchazo con una aguja, en diferentes partes del cuerpo (brazos, piernas, cara). Si es bilateral o está en coma puntuar 2
0. Normal: no hay pérdida de sensibilidad
1. Pérdida de sensibilidad débil o moderada: el paciente nota le contacto, pero no percibe si es con la punta o con el lado plano de la aguja
2. Pérdida total de sensibilidad: el paciente no nota el contacto
9. Lenguaje:Valorar la comprensión mostrada en todas las pruebas anteriores, así como la capacidad para leer una frase corta o describir un dibujo simple (los pacientes en coma, ítem 1ª=3, puntúan 3 en esta prueba)
0. Normal, sin afasia
1. Afasia leve o moderada: el paciente tiene dificultades de habla y/o comprensión, pero se puede identificar lo que quiere decir
2. Afasia grave: sólo hay una comunicación mínima, y es muy difícil identificar lo que el paciente quiere decir (Broca, Wernicke ).
3. Afasia global, mutismo: no hay posibilidad de hablar ni de comprender
10. Disartria:Valorar la capacidad del paciente para articular correctamente un texto leído o repetir algunas palabras. Si tiene 3 puntos en el anterior, valorar 0
0. Articulación normal
1. Disartria ligera o moderada: se pueden entender las palabras, pero con dificultad
2. Disartria severa: es casi imposible entender las palabras o el paciente casi no puede hablar
9. El paciente está intubado o tiene otra dificultad física para hablar
11. Extinción (supresión, inatención) y negligencia:Falta de reconocimiento del déficit o negligencia visuoespacial. Reacciones ante los estímulos visuales, táctiles, auditivos, espaciales o corporales, en las pruebas anteriores (negligencia)
0 No hay anormalidades
1. Extinción frente a la estimulación bilateral simultánea o negligencia en una de las modalidades sensoriales visua-les, táctiles, espaciales o corporales
2. Hemi-inatención o negligencia grave frente a más de un estímulo o modalidad. No reconoce su propia mano o sólo reconoce una parte del espacio
Pacientes en coma puntuar 2
1: déficit mínimo; > 1-5: déficit ligero; > 5-15: déficit moderado; >15-20: déficit importante; > 20: déficit grave
• Gran mejoría después de la trombolisis: de NIHSS 20 a NIHSS 5• En fase aguda mejoría o empeoramiento: disminución o aumento de 4 puntos
TABLA 10. ESCALA DE ICTUS DEL NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH (NIH STROKE SCALE)
TROMBOSIS ARTERIAL
Estudio de neuroimagen
El motivo fundamental del estudio de neuroimagen (TC o RNM) es confirmar el diagnóstico, diferenciar el ictus isquémico de la hemorragia cerebral y descartar otros procesos que puedan confundirse con un ictus (Tabla 11). Es, por tanto, una prueba fundamental para el diagnóstico y manejo de los pacientes con sospecha de ictus.
La TC cerebral es una exploración básica que debe realizarse de forma inmediata en un pa-ciente con sospecha de ictus agudo, y suele ser suficiente para guiar una trombolisis endove-nosa. En fase aguda, los signos de isquemia suelen ser muy sutiles, pero es muy importante saber identificarlos. En la actualidad, con la TC helicoidal o multicorte, es posible obtener estudios de TC angiografía o Angio TC y TC perfusión que permiten disponer de información sobre la presencia de lesiones arteriales (oclusión o estenosis) y el estado hemodinámico del parénquima cerebral.
La RMN es mucho menos accesible, especialmente en la fase aguda, pero la información que aporta es muy relevante, en especial la RNM multimodal con perfusión-difusión, an-gio-RNM y eco-gradiente en T2, ya que puede identificar las lesiones isquémicas de forma muy rápida usando la secuencia de difusión (DWI), descartar sangrados, incluso pequeños (secuencia eco-gradiente T2), localizar la arteria ocluida (angio-RNM) y poner de manifiesto, si existen, las áreas de penumbra (mismatch perfusión-difusión). Esta mayor sensibilidad es particularmente útil en el diagnóstico de ictus de circulación posterior y de infartos lacunares o corticales pequeños. La secuencia FLAIR en la fase hiperaguda tiene una gran importancia: la existencia de un desacoplamiento DWI-FLAIR (presencia de lesión en la secuencia DWI y ausencia en FLAIR) indica una alta probabilidad de que el paciente se encuentre en ventana terapéutica (entre 3-6 horas) para tratamiento de revascularización.
Hemorragia cerebral Epilepsia. Parálisis poscrítica de Todd Hemorragia subaracnoidea Síndrome vestibular periféricoNeoplasia cerebral Encefalopatia metabólica (hipoglucemia)Enfermedad desmielinizante Migraña con aura/ aura sin migrañaEncefalopatia tóxica FármacosTrastorno conversivo Hematoma subduralAmnesia global transitoria Infecciones SNC (meningitis, abscesos, encefalitis)
TABLA 11. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL INFARTO CEREBRAL
TROMBOSIS ARTERIAL
Estudio neurovascular
El motivo fundamental del estudio neurovascular es demostrar/descartar la existencia de estenosis u oclusión arterial y precisar dónde se encuentra. Puede realizarse con Doppler, eco-Doppler, angio-TC, angio-RNM o angiografía convencional (Tabla 12).
El estudio neurosonológico (Doppler o eco-Doppler: Dúplex de troncos supraaórticos, Dú-plex transcraneal) es muy útil en la fase aguda al permitir identificar y monitorizar de forma no invasiva las estenosis/oclusiones intraarteriales y monitorizar el tratamiento con rt-PA para identificar la recanalización arterial así como actuar como adyuvante. Es un método rá-pido, no invasivo, que puede realizarse con equipos portátiles. También tiene utilidad, entre otras, para el estudio de la circulación colateral, la detección de microembolias, detección del shunt derecha-izquierda (foramen oval permeable), monitorización de la recanalización de los senos durales y para el diagnóstico y monitorización del vasoespasmo en la hemorragia subaracnoidea. La realización de un estudio angiográfico (angio-TC, angio-RNM o angiografía convencional) aporta datos más precisos. La angiografía convencional debe reservarse para aquellas situaciones en las que la angio-TC o angio-RNM sean insuficientes o dudosas (de-tección de aneurismas, vasculitis cerebral, disección arterial cérvico-craneal, displasia fibro-muscular y ciertas vasculopatías).
TABLA 12. DOPPLER TRANSCRANEAL EN URGENCIAS
1- Candidatos para la reperfusión
Diagnóstico oclusión arterial
Monitorización respuesta tPA
Identificación no respondedores tPA
Monitorización tratamiento endovascular
2- Diagnóstico y monitorización HIC
3- Evaluación pre-hospitalaria
4- Evaluación urgente AIT
TROMBOSIS ARTERIAL
Evaluación cardiológica
El motivo fundamental del estudio cardiológico es descartar la existencia de una cardio-patía embolígena. El ecocardiograma transtorácico está indicado en el ictus criptogénico de cualquier edad, y es una técnica muy sensible para estudiar las estructuras valvulares, las cavidades cardiacas y la función ventricular. Una exhaustiva investigación de las posibles fuentes cardioembólicas con ecocardiografía y detección de arritmias aumenta el porcentaje de pacientes con ictus causados por FA. Sin embargo, la monitorización ECG de 24 horas pa-rece claramente insuficiente, incluso inferior al control ECG durante tres días. En pacientes con ictus, la monitorización ECG en la unidad de Ictus y el ECG Holter de 24 horas, identifican una FA paroxística (FAP) en un porcentaje de pacientes que va del 1% al 12%. Actualmente en pacientes con ictus criptogénico, es recomendable una monitorización electrocardiográfica no invasiva durante un período de varios días para detectar una FAP.
El ecocardiograma transesofágico está indicado en pacientes jóvenes con ictus criptogé-nico y estudio ETT normal, especialmente cuando se pretenda estudiar el tabique interauri-cular, la orejuela izquierda o el arco aórtico.
Exploraciones especiales
Tratan de identificar causas inhabituales de ictus y, por tanto, estarán indicadas cuando se haya descartado convenientemente el origen aterotrombótico, cardiaco y lacunar. La rea-lización de estudios complejos de coagulación se aconseja cuando existe historia familiar de trombofilia, en jóvenes sin causa conocida de ictus, en pacientes con cáncer en los que se sospecha una trombofilia asociada, en pacientes con TVP y/o TEP (o con historia previa) y en pacientes en FA en tratamiento con anticoagulante y que presentan ictus con INR en rango terapéutico.
Según las características del cuadro puede ser necesario realizar determinaciones comple-jas, estudios genéticos, biopsia muscular, estudio de LCR, etc. Deben tenerse en cuenta espe-cialmente cuando existen síntomas “atípicos”, como fiebre, signos inflamatorios sistémicos, alteraciones cutáneas, afectación de otros órganos, cuadro meníngeo o crisis epilépticas, entre otros.
En pacientes con ictus criptogénico se recomienda la monitorización electrocardiográfica no invasiva durante un período de varios días para detectar una FAP.
TROMBOSIS ARTERIAL
TRATAMIENTO DEL ICTUS ISQUÉMICO
Las unidades de ictus (UI) constituyen, según la evidencia científica disponible, el recuso asistencial más adecuado para desarrollar y coordinar los procesos de diagnóstico y trata-miento del ictus en fase aguda. Las UI han demostrado ampliamente que mejoran de forma eficiente el pronóstico vital y funcional de cualquier tipo de ictus (isquémico y hemorrágico), en cualquier subgrupo etiológico, de gravedad clínica, etc, al disminuir la mortalidad, las se-cuelas neurológicas y la necesidad de institucionalización.
Las UI mejoran de forma eficiente el pronóstico vital y funcional de cualquier tipo de ictus (isquémico o hemorrágico)
La atención neurológica urgente y las unidades de ictus son los dos pilares básicos del tratamiento del ictus en la fase aguda.
Tratamiento en la UI
El mantenimiento de la homeostasis cerebral con el control estricto de temperatura, oxige-nación, glucemia y tensión arterial, muestra un efecto determinante sobre la evolución del ictus isquémico. La posibilidad de vigilar estrechamente estos parámetros en las UI explica en gran parte el beneficio terapéutico que obtienen los pacientes que ingresan en ellas.
Hasta el momento ningún fármaco con intención cerebro-protectora ha demostrado efica-cia en ensayos clínicos. Merece la pena destacar al ensayo URICOICTUS, en el que el empleo de ácido úrico se asoció a un mejor resultado en algunas variables pronósticas secundarias y subgrupos de pacientes. Las mujeres, los pacientes con elevados niveles de glucosa y los que habían sufrido un ictus leve, respondieron mejor al nuevo tratamiento.
El mantenimiento de la homeostasis cerebral con el control estricto de temperatura, oxigenación, glucemia y tensión arterial, muestra un efecto determinante sobre la evolución del ictus isquémico.
TROMBOSIS ARTERIAL
Tratamiento en fase aguda del ictus isquémico
• Recanalización precoz de la arteria cerebral ocluida con la consiguiente reperfusión del tejido cerebral recuperable (tratamiento de reperfusión).
• Neuroprotección: mantener viable el tejido en penumbra isquémica el mayor tiempo po-sible, protegiéndolo de la lesión isquémica, evitando el crecimiento del infarto cerebral, preservar la integridad de la barrera hematoencefálica para disminuir el riesgo de trans-formación hemorrágica e iniciar los procesos de reparación cerebral.
• Prevención de la reoclusión arterial (mantener permeable el vaso una vez recanalizado) y de la recurrencia precoz.
• Instauración de las medidas de prevención secundaria.
Tratamiento trombolítico endovenoso
a) Activador tisular del plasminógeno (rt-PA) ≤4,5 horas
Objetivo lograr la recanalización más precoz posible de la arteria ocluida y la reperfusión ce-rebral. El rt-PA a dosis de 0,9 mg/kg por vía endovenosa constituye actualmente el único tra-tamiento trombolítico aprobado para el ictus isquémico. El ensayo clínico NINDS demostró la eficacia y seguridad del rt-PA dentro de las primeras 3 horas desde el inicio de los síntomas. El ensayo clínico ECASS-3 probó la eficacia y seguridad del tratamiento con rt-PA endovenoso en ictus isquémicos de entre 3 y 4,5 horas de evolución. El ECASS-3 y el estudio observacional SITS-MOST, que también obtuvo resultados favorables tanto en ventana de menos de 3 horas como en ventana de 4,5 horas, fueron requisitos de la Agencia Europea de Medicamentos para aprobar el uso de rt-PA en Europa. Tras este proceso, la EMA aprobó la ampliación de la ventana terapéutica de rt-PA endovenoso hasta las 4,5 horas, hecho que ya figura en la ficha técnica del fármaco. Los criterios de selección para el uso de rt-PA endovenoso y su protocolo de administración se muestran en la Tabla 13.
El rt-PA a dosis de 0,9 mg/kg por vía endovenosa es actualmente el único tratamiento trombolítico aprobado para el ictus isquémico.
En el ensayo clínico Third International Stroke Trial (IST-3), que incluyó a 3035 pacientes con ictus isquémico de hasta 6 horas de evolución clínica, sin límite de edad, aleatorizados a rt-PA endovenoso frente a placebo permite concluir que los pacientes de más de 80 años también se benefician del tratamiento y que probablemente existe un subgrupo de pacientes en los que la ventana podría llegar a las 6 horas. Sin embargo, el tratamiento parece no ser eficaz entre las 3 y las 6 horas en los pacientes mayores de 80 años
TROMBOSIS ARTERIAL
Criterios de inclusión Pacientes con ictus isquémico agudo de menos de 4,5 horas de evolución en los que no concurra alguno de los siguientes criterios de exclusión. Criterios de exclusión 1. Hemorragia intracraneal en TC. 2. Evolución de los síntomas >4,5 horas o desconocimiento de la hora de inicio. 3. Síntomas menores o en mejoría franca antes del inicio de la infusión. 4. Ictus grave según criterios clínicos (NIHSS >25) o de neuroimagen. 5. Síntomas sugestivos de hemorragia subaracnoidea aunque la TC sea normal. 6. Tratamiento con heparina en las 48 horas previas y TTPa elevado o con HBPM a dosis anticoagulantes en las 12 horas
previas. 7. Ictus en los tres meses previos. 8. Contaje de plaquetas por debajo de 10 000. 9. Glucemia por debajo de 50 mg/dl o por encima de 400 mg/dl, que no se corrigen. 10. Presión arterial sistólica >185 mmHg, presión arterial diastólica >105 mmHg o necesidad de medidas agresivas para bajar
la tensión arterial a estos límites.11. Diátesis hemorrágica conocida. 12. Tratamiento con anticoagulantes orales. Puede considerarse tratamiento con rtPA si INR ≤1,7.13. Sangrado grave reciente o manifiesto. 14. Historia de hemorragia intracraneal. 15. Antecedentes de HSA por rotura aneurismática. 16. Historia de lesión del sistema nervioso central (aneurismas, neoplasias, cirugía intracraneal o espinal). 17. Retinopatía hemorrágica (p. ej. retinopatía diabética). 18. Antecedentes de masaje cardiaco, parto o punción en vaso sanguíneo no accesible en los 10 días previos. 19. Endocarditis bacteriana, pericarditis. 20. Pancreatitis aguda. 21. Enfermedad ulcerativa gastrointestinal documentada en los tres meses previos. Varices esofágicas. Malformaciones
vasculares intestinales conocidas. 22. Neoplasia con aumento del riesgo de sangrado. 23. Enfermedad hepática severa (insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal, hepatitis activa). 24. Cirugía mayor o trauma significativo en los tres meses previos. Pauta de administración de rtPASe administrarán 0,9 mg/kg, siendo la dosis máxima 90 mg; 10% de la dosis total se administra en bolo durante un minuto, el resto de la dosis se administra en infusión continua durante una hora. Recomendaciones sobre manejo general y tratamientos concomitantesNo se administrará heparina o anticoagulantes orales en las siguientes 24 horas porque pueden aumentar el riesgo de hemorragia cerebral. El paciente debe ser monitorizado, preferiblemente en una unidad de ictus. Se realizará una exploración neurológica cada 15 minutos durante la infusión, a las dos horas y a las 24 horas y en cualquier momento en que haya un deterioro. La infusión debe ser interrumpida si hay sospecha clínica de sangrado (cefalea intensa, vómitos, disminución del nivel de conciencia, empeoramiento del déficit) y se realizará TC craneal urgente. Evitar en lo posible o retrasar al máximo la colocación de sondas urinarias o nasogástricas y punciones arteriales. En el caso de sobredosificación suele producirse consumo de fibrinógeno y otros factores de coagulación. Generalmente es suficiente con esperar la regeneración fisiológica de estos factores. Si se produce hemorragia seguir las recomendaciones para este casoSi se produce una reacción anafiláctica suspender la infusión e iniciar las medidas oportunas. Se monitorizará la tensión arterial cada 15 minutos durante la infusión y la primera hora tras la misma, cada 30 minutos y durante las siguientes 6 horas y cada hora hasta completar un total de 24 horas. La frecuencia de los controles debe ser mayor si la TA > 180/105. Control de la tensión arterial La TA debe ser inferior a 185/105 antes de iniciar la infusión. En caso de tensión arterial > 185/105 en dos determinaciones separadas 5-10 min tratar según las recomendaciones vigentes (ver texto). Si con estas medidas no baja la TA, no debe administrarse trombolisis. Si se produce la elevación una vez iniciada la infusión y no se consigue bajar, se debe interrumpir el tratamiento.
TABLA 13. TRATAMIENTO TROMBOLÍTICO CON RTPA ENDOVENOSO
TROMBOSIS ARTERIAL
b) Trombolisis endovenosa con alteplase en ventana ≥ 4,5 horas.
Más allá de las 4,5 horas se puede ampliar la ventana temporal empleando como criterio de selección principal la detección de tejido cerebral rescatable mediante técnicas de neuroi-magen avanzada.
Se encuentran en desarrollo dos ensayos clínicos con rt-PA endovenoso con ampliación de ventana y selección basada en mismatch PWI/DWI: EXTEND (9 horas), DAWN (ictus del des-pertar) y ECASS-4 (Europa). Está en marcha otro ensayo administrando rt-PA en ictus del despertar, que emplea el concepto de mismatch entre DWI y FLAIR por resonancia magnética para seleccionar a los pacientes (WAKE-UP Stroke).
c) Trombolíticos en combinación con otros fármacos adyuvantes
En la actualidad, se está investigando la combinación de fármacos trombolíticos, fundamen-talmente el rt-PA, con otros fármacos antitrombóticos, con la intención de potenciar la acción lítica del rt-PA y disminuir el riesgo de re trombosis:
Inhibidores directos de la trombina. Argatrobán combinado con rt-PA, estudio ARTTS (Ar-
gatroban t-PA Stroke Study). También se está estudiando el empleo aislado de argatrobán (es-tudio ARGIS-1).
Antagonistas de la glicoproteína GPIIb-IIIa. La experiencia con este grupo de moléculas en el tratamiento del ictus isquémico se inició con el resultado negativo del estudio ABESST-II, en el que abciximab se asoció a un riesgo elevado de transformación hemorrágica. Aunque en la actualidad se está estudiando la combinación de abciximab con reteplase (ROSIE), y la combinación de epitifibatide y rt-PA (CLEAR-ER), una revisión de la Cochrane concluye que estas moléculas, administradas en la fase aguda del ictus isquémico, se asocian a un exceso de transformación hemorrágica sin asociarse a una reducción de la mortalidad o dependencia.
En el ensayo clínico ARTIS que estudió la eficacia y seguridad de la combinación de rt-PA endovenoso con 300 mg de ácido acetilsalicílico. El uso de aspirina endovenosa incrementó el riesgo de complicaciones hemorrágicas y no demostró mayor beneficio clínico.
TROMBOSIS ARTERIAL
Tratamiento endovascular (neurointervencionismo)
La recanalización arterial precoz es el factor pronóstico más importante en los pacientes tratados con trombolisis. Sabemos que la trombolisis intravenosa no consigue inducir la re-canalización arterial a tiempo para rescatar al tejido cerebral amenazado en un porcentaje amplio de pacientes y a la vez un buen número de pacientes presentan contraindicaciones a la administración sistémica de alteplase por situaciones de elevado riesgo hemorrágico. Por ello, es necesario disponer de estrategias terapéuticas de recanalización más eficaces y se-guras empleando la vía endovascular. La principal modalidad de neurointervencionismo son los dispositivos de trombectomía mecánica.
La recanalización arterial precoz es el factor pronóstico más importante en los pacientes tratados con trombolisis
Neurointervencionismo de rescate
En ausencia de contraindicación para la trombolisis sistémica, este se iniciaría lo antes posible.
Se monitoriza la respuesta a la trombolisis endovenosa mediante eco-Doppler transcraneal u otras técnicas y se indica el rescate endovascular ante la ausencia de respuesta al tratamiento pa-sados menos de 20 minutos desde el bolus de rt-PA siempre que exista una oclusión arterial de la carótida intracraneal, o arteria cerebral media, M1 o de la circulación posterior vertebral o basilar.
Dispositivos de extracción mecánica del trombo
El estudio PROACT (1988) fue el primer ensayo clínico que demostró la eficacia y seguridad de la trombolisis intraarterial empleando uroquinasa en las oclusiones de la ACM dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas. Estos resultados colocaron al tratamiento endovascular en el punto de interés, y motivaron el desarrollo diversos dispositivos de extrac-ción mecánica del trombo, que presentaban claras ventajas sobre el tratamiento trombolítico intraarterial aislado. En el año 2004 fue aprobado en Estados Unidos el empleo del dispositivo Merci Retriever para la embolectomía mecánica en el tratamiento del ictus isquémico agudo dentro de las primeras 8 horas desde el inicio de los síntomas. Posteriormente la FDA aprobó para esta indicación otros dos dispositivos, el Multi-Merci, una mejora del dispositivo Merci y el Penumbra, cuyo mecanismo de acción se basa en la aspiración además de la extracción del trombo. Sin embargo, en la actualidad se usan los denominados stent (ST) retraíbles, entre los cuales destacan el Solitaire y el Trevo. Los stents extraíbles, o stentrievers, combinan las ventajas de los stents y de los retrievers o dispositivos extractores: la ventaja de los stents es la restauración inmediata del flujo una vez que se despliegan, y la de los retrievers, que, al ser extraíbles, no requieren doble antiagregación como los stents; además pueden utilizarse en bifurcaciones, lo cual es técnicamente difícil con los stents “fijos”. Además estos dispositivos
TROMBOSIS ARTERIAL
tienen una rápida curva de aprendizaje, obtienen mayores tasas de recanalización (72,2-100%) y en menor tiempo que las descritas hasta ahora. Por todo ello, podemos decir que los ST han supuesto un salto cualitativo en el TEV del ictus. Estos dispositivos han demostrado su ventaja frente a los Multi-Merci y Penumbra en estudios de comparación directa.
La selección de los pacientes neurointervencionismo puede hacerse con TC simple (escala ASPECTS), ya que fue el método empleado en PROACT, sin embargo para todos los procedi-mientos de neurointervencionismo se está imponiendo el uso de la Angio-TC y neuroimagen avanzada que permita identificar tejido rescatable.
Los dispositivos de trombectomía mecánica intracraneal se diseñaron inicialmente para las situaciones de contraindicación absoluta de la trombolisis farmacológica (alto riesgo hemo-rrágico) y de resistencia a la misma.
Los resultados recientemente publicados (2015) de diferentes ensayos clínicos que han mostrado la superioridad del tratamiento endovascular con dispositivos de trombectomía de tipo stentrievers frente al mejor tratamiento médico, van a suponer el impulso definitivo para la aprobación del tratamiento intervencionista neurovascular (INV) en la fase aguda del ictus, su consideración con el nivel más elevado de evidencia e inevitablemente su generaliza-ción en todo el territorio nacional. Desde el punto de vista del neurólogo vascular, a partir de ahora el objetivo fundamental ya no debe ser mostrar la eficacia de dichos tratamientos, sino el de liderar, impulsar y acelerar el desarrollo de planes asistenciales que permitan el acceso a estos tratamientos de todos los pacientes potencialmente candidatos. Su empleo en régi-men de 24 horas/7 días/365 días exige recursos técnicos y humanos altamente especializados en el ámbito de los centros terciarios de ictus, lo que en la práctica supondrá un cambio en la organización del abordaje del ictus.
Otros tratamientos
Incrementar la perfusión cerebral en el área de penumbra isquémica mediante el au-mento de la circulación colateral. El estudio SENTIS (oclusión al 70% de la aorta abdominal durante 40 minutos mediante catéter) demostró seguridad pero no eficacia en 515 pacientes. Están en marcha el IMPACT 24b (estimulación del ganglio esfenopalatino ipsilateral al he-misferio isquémico para producir una vasodilatación mediada por el sistema parasimpático, BrainsGate Inc) y el estudio CUFFS (medias de contrapulsación externa). Se prevé realizar una siguiente fase del ensayo IMPACT 24 en pacientes tratados con rt-PA endovenoso que no hayan experimentado recanalización arterial a las 12 horas de iniciado el tratamiento.
TROMBOSIS ARTERIAL
Anticoagulación en la fase aguda
En fase aguda, la decisión de iniciar la anticoagulación es controvertida, y debería indi-vidualizarse en cada paciente, teniendo en cuenta por un lado el riesgo de reembolización precoz, y por otro el riesgo de transformación hemorrágica del infarto isquémico. Fuera de los supuestos en los que está indicada la anticoagulación urgente se recomienda diferir el inicio de la anticoagulación hasta la estabilización del paciente y al menos siete días cuando se trate de infartos extensos.
Manejo de la reoclusión arterial
No existe consenso en la actualidad sobre cómo prevenir y tratar la reoclusión arterial. En las situaciones con mayor riesgo de reoclusión (oclusión en tándem carótida interna-cerebral media y oclusión aterotrombótica de la arteria basilar), el neurointervencionismo se perfila como la mejor opción preventiva (tratamiento urgente de la estenosis carotídea o de la este-nosis intracraneal a la vez que se resuelve la oclusión arterial). En ausencia de posibilidad de neurointervencionismo, la combinación de trombolíticos con antitrombóticos se encuentra en investigación.
PREVENCIÓN SECUNDARIA
Hábitos de vida y factores de riesgo
La intervención sobre los hábitos de vida resulta de gran importancia en la prevención se-cundaria del ictus: cese del hábito tabáquico, dieta adecuada, ejercicio y control de peso.
Se recomienda una dieta con restricción de sal, el cese del consumo de tabaco y del consumo excesivo de alcohol, la disminución de peso cuando el índice de masa corporal sea anormal.
En los pacientes que han sufrido un ictus isquémico es fundamental la modificación del es-tilo de vida, control de la tensión arterial, niveles plasmáticos de LDL, así como un adecuado control glucémico.
AIT/Ictus isquémico aterotrombótico y lacunar
Se recomienda el uso de antiagregantes plaquetarios y, en pacientes seleccionados, endar-terectomía carotídea o angioplastia transluminal percutánea.
La endarterectomía carotídea está indicada en pacientes con estenosis carotídea del 70-99% sintomática. En los pacientes con estenosis carotídea del 50-69% sintomática se podría considerar la realización de endarterectomía carotídea, pero teniendo en cuenta variables que pueden condicionar la relación riesgo-beneficio. La angioplastia con stent puede ser una
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opción en aquellos casos en que se considere necesaria una intervención y no pueda realizar-se la endarterectomía carotídea. La angioplastia presenta un mayor riesgo de ictus, mientras que la endarterectomía se asocia con mayor riesgo de IAM.
En el ictus isquémico aterotrombótico o lacunar el tratamiento de elección consiste en terapia antiagregante con AAS, triflusal o clopidogrel. La única indicación aprobada de la antiagregación combinada (AAS + clopidogrel) es durante el primer mes de la angioplastia carotídea o vertebral con stent o después del tratamiento endovascular con stent intracraneal. Una indicación posible de la combinación AAS y clopidogrel, podría ser el tratamiento de fase aguda, en las primeras 24 horas tras el ictus menor o AIT, manteniendo el tratamiento duran-te un periodo no superior a los tres meses, que constituye el periodo de mayor riesgo.
Ictus AIT/cardioembólico
La anticoagulación oral (AO) está indicada en la prevención secundaria del ictus por fuen-tes cardioembólicas mayores o de alto riesgo. Por todo ello, se recomienda el uso de AO (INR: 2-3) en los pacientes con fibrilación auricular que hayan presentado isquemia cerebral.
Los anticoagulantes de acción directa, ACOD, dabigatrán como rivaroxabán, apixabán y edoxabán han demostrado un buen perfil de eficacia y seguridad en los pacientes con FA no valvular para la prevención del ictus/embolismo sistémico. No existen estudios que per-mitan comparaciones directas entre ellos. Para la elección habrá que tener en cuenta sus propiedades farmacológicas, así como las características individuales del paciente.
Ictus isquémico criptogénico
Se recomienda la antiagregación plaquetaria como primera medida terapéutica. En el ic-tus isquémico de etiología no determinada por estudio incompleto se deberá completar este para poder iniciar el tratamiento más adecuado, y en el caso del ictus isquémico con varias etiologías posibles, se aplicará el tratamiento según la etiología de mayor riesgo de recu-rrencia y, si es posible, actuar sobre todos ellos. Una parte importante de pacientes con ictus criptogénico pueden estar en relación con la fibrilación auricular paroxística asintomática lo que refuerza la necesidad de realizar un protocolo de estudio exhaustivo. También un grupo de estos pacientes tiene un foramen oval permeable (FOP). Están en marcha dos ensayos que comparan el tratamiento antiagregante con anticoagulantes orales de acción directa.
Ictus isquémico de causa inhabitual o infrecuente
Se van a considerar aquí únicamente las principales etiologías en el ictus isquémico de cau-sa no habitual en nuestro medio, como la disección arterial, estados protrombóticos y final-mente placas de ateroma en cayado aórtico, la trombosis de senos durales.
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Disección arterial
No existen evidencias en el tratamiento de la disección carotídea o vertebral extra craneal y el análisis de los estudios realizados con AAS o con anticoagulantes orales no demuestra diferencias significativas entre ellos. Por tanto, a similar eficacia, parece razonable utilizar el fármaco con menor riesgo hemorrágico, es decir, los antiagregantes plaquetarios. Se con-sidera adecuado mantener este tratamiento durante 3-6 meses, aunque no hay estudios que lo avalen.
Estados protrombóticos
En el déficit de proteína C, S y antitrombina se recomienda el tratamiento anticoagulante oral en prevención secundaria. En el caso de anticoagulante lúpico en prevención secundaria se indica el tratamiento anticoagulante, si bien no existen estudios adecuadamente diseñados que evalúen su eficacia frente al tratamiento antiagregante. El estudio APASS mostró que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos no se asoció a un incremento del riesgo de ictus re-currente ni a una respuesta diferente al tratamiento con AAS 325 mg/día o warfarina con INR 1,4-2. En pacientes con un primer ictus isquémico y anticuerpos antifosfolípidos positivos el tratamiento preventivo a considerar podría ser AAS o anticoagulación de baja intensidad. En el caso del síndrome antifosfolípido, en pacientes de alto riesgo, se aconseja la anticoagula-ción oral para mantener INR 2-3.
Placas de ateroma en cayado aórtico
Las placas de ateroma en el arco aórtico se asocian a mayor riesgo de recurrencias de ictus y de muerte, especialmente si son ≥4 mm o complejas (con ulceración o componentes móviles), a pesar del tratamiento con AAS o anticoagulantes orales. En un estudio retrospecti-vo el uso de estatinas se asoció de forma independiente a menor recurrencia de ictus. El estu-dio ARCH que comparó la doble antiagregación con AAS (75 mg-150 mg) frente al tratamiento con warfarina (INR 2-3) en pacientes con AIT o ictus criptogénico y ateroma complicado del arco aórtico (>4 mm). Debido a la baja tasa de eventos y a la lenta progresión del reclutamien-to fue interrumpido prematuramente. El estudio no analizó la influencia de la antiagregación simple. Sin embargo los pacientes tratados con doble antiagregación tuvieron una reduc-ción significativa de la mortalidad vascular (objetivo secundario).
Estos resultados vienen a apoyar que en general, los pacientes con IC o AIT criptogénico y ateroma aórtico deben tratarse con antiagregantes y no con warfarina. No podemos saber si el tratamiento antiagregante debe ser simple o doble.
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Trombosis de venas cerebrales y senos durales
Para evitar retrombosis tras el tratamiento anticoagulante en la fase inicial, se aconseja mantener tratamiento con anticoagulantes orales durante al menos 3 meses. La decisión de continuar o no el tratamiento a más largo plazo dependerá de si se detecta un factor pro-trombótico. Si este es transitorio, se podrá suspender la anticoagulación a los 3 meses. Si es de bajo riesgo, como el déficit de proteína C o S, heterocigosis para el factor V Leiden o de la mutación G20210A de la protrombina, se podrá mantener durante 6 meses. En cambio, si es de alto riesgo, como déficit de antitrombina, la homocigosis del factor V Leiden o la co-existencia de dos o más condiciones protrombóticas, se aconseja anticoagulación de forma indefinida, al igual que en los casos de dos o más episodios de trombosis venosa idiopática.
La decisión de continuar o no el tratamiento a largo plazo dependerá de si se detectan factores protrombóticos.
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TROMBOSIS ARTERIAL
L a enfermedad arterial periférica (EAP) se caracteriza por la interrupción del flujo san-guíneo a un determinado territorio del organismo (excluyendo la circulación coronaria y
cerebral) debida a la oclusión aguda o crónica de la arteria que lo irriga, con la consiguiente hipoperfusión, hipoxia y, si no se restablece la circulación, necrosis tisular (Figura 1). La obs-trucción arterial puede producirse por embolia o trombosis.
En más del 90% de los casos la disminución del flujo sanguíneo se produce por la formación de placas de ateroma en la pared de las arterias, que a medida que crecen van obstruyendo el flujo arterial, produciendo una isquemia arterial crónica. La ruptura de la placa de ateroma da lugar a la formación de un trombo arterial (fenómeno conocido como aterotrombosis)1-3, lo que origina una isquemia aguda de origen trombótico.
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
Dra. Carmen Fernández Capitán
3.43.4
En más del 90% de los casos, la disminución del flujo sanguíneo se produce por la formación de placas de ateroma en la pared de las arterias.
FIGURA 1.OCLUSIÓN AGUDA O CRÓNICA DE LA ARTERIA
TROMBOSIS ARTERIAL
Menos frecuente es la obstrucción de la arteria como consecuencia de embolismos de ma-terial procedente de otros territorios vasculares, como fragmentos de trombos cardiacos en el infarto de miocardio o en la fibrilación auricular, o embolismos arterio-arteriales (embolis-mo graso, aneurisma, placa de ateroma, etc.), que dan lugar a una isquemia aguda de origen embólico.
En la práctica habitual, el término EAP se utiliza para referirse a la isquemia de las extre-midades inferiores (EEII) de origen arterioesclerótico, que es el objetivo de este tema.
TROMBOSIS ARTERIAL
EPIDEMIOLOGÍA Y RELEVANCIA
La prevalencia de la EAP ha sido evaluada en múltiples estudios epidemiológicos4-5 y varía entre el 3 y el 18%. Afecta aproximadamente a un 20% de las personas mayores de 70 años6-9. Su prevalencia está infraestimada ya que en muchos casos la enfermedad es asintomática (Tabla 1).
El mejor método para determinar la prevalencia de la EAP es la realización del índice tobillo/brazo (ITB). El diagnóstico se realiza cuando el valor del ITB es inferior a 0,910.
La EAP afecta aproximadamente a un 20% de las personas mayores de 70 años6-9
La prevalencia de la EAP en España ha sido objeto de diversos estudios realizados en el ámbito de Atención Primaria (AP) principalmente mediante la utilización del ITB. Según estos trabajos11-16, la prevalencia de EAP en la población general española varía entre el 4,5-8,5%; de la que el 3,83-24,5% es asintomática y 6-29,3% se puede presentar como claudicación intermitente6.
La EAP aumenta la morbilidad y mortalidad de los pacientes. La claudicación intermi-tente afecta notablemente a la calidad de vida del paciente y reduce 10 años la esperanza de vida. Se estima que hasta el 60% de los pacientes morirán en los 10 años siguientes al diagnóstico17.
Autor/ Estudio
Tipo poblaciónPaís n Edad (media)
Prevalencia (%)Varones Mujeres Ambos
ESTIME GeneralEspaña 745 55 (70) 10,2 6,3 8,5
Vicente GeneralEspaña 1001 60-79 (69) 3,6 3,9 3,8
Ramos GeneralEspaña 6262 35-79 5,2 3,9 4,5
Forés GeneralEspaña 3786 49 (65) 7,6
TABLA 1. ESTUDIOS DE PREVALENCIA DE LA EAP EN ESPAÑA
La EAP afecta aproximadamente a un 20% de las personas mayores de 70 años6-9
TROMBOSIS ARTERIAL
La claudicación intermitente afecta notablemente la calidad de vida del paciente y reduce 10 años la esperanza de vida.
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica, por lo que los pacientes con EAP presen-tan con frecuencia enfermedad vascular en otras localizaciones5,6. En el estudio PARTNERS18, solo un 13% de los pacientes presentaba enfermedad aislada, en el 32% coexistía enferme-dad coronaria o cerebrovascular y un 24% tenía afectación de los 3 territorios.
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica y , con frecuencia, los pacientes con EAP presentan enfermedad vascular en otras localizaciones5,6.
La importancia de la EAP no viene dada solo por el riesgo de pérdida de la extremidad, sino por el riesgo que tiene el paciente de presentar complicaciones cardiovasculares graves.
El riesgo de pérdida de la extremidad en un paciente con claudicación intermitente es de un 2% a los 5 años, mientras que el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular no mortal en este período es del 20%. La mortalidad será de un 10-15% y, de este porcentaje, el 75% será por causas cardiovasculares, fundamentalmente por cardiopatía isquémica. La incidencia de mortalidad cardiovascular es del 2,5% en los pacientes con EAP, frente al 0,5% en los pa-cientes sin la enfermedad.
La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en pacientes con EAP. Por otra parte, la coexistencia de EAP empeora el pronóstico de la cardiopatía isquémi-ca, elevando el riesgo de mortalidad hasta en un 25% con respecto a los controles.
La coexistencia de EAP empeora el pronóstico de la cardiopatía isquémica, elevando el riesgo de mortalidad hasta en un 25% con respecto a los controles.
La claudicación intermitente afecta notablemente la calidad de vida del paciente y reduce 10 años la esperanza de vida.
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica y, con frecuencia, los pacientes con EAP presentan enfermedad vascular en otras
localizaciones5,6
TROMBOSIS ARTERIAL
En el registro FRENA, realizado en pacientes hospitalizados con EAP sintomática, cardio-patía isquémica o enfermedad cerebrovascular, se observó un aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores de 17% pacientes/año en el grupo de EAP frente a 7,9% en los que tenían cardiopatía isquémica y 8,9% en los que presentaban enfermedad cerebrovas-cular. La incidencia se correlacionó con la severidad de la EAP19.
Por todo esto, es necesario realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad, analizando la población asintomática en riesgo5, para reducir la mortalidad al controlar precozmente los factores de riesgo cardiovascular.
FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo de la EAP son, fundamentalmente, factores asociados al desarrollo de la aterosclerosis, es decir, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y los factores ad-quiridos o congénitos, que predisponen a la formación de trombos arteriales.
Factores de riesgo cardiovascular
Los factores de riesgo de la EAP se han determinado a partir de grandes estudios epidemio-lógicos y son concordantes con los factores de riesgo para cardiopatía isquémica y enferme-dad cerebrovascular.
Los principales FRCV son: edad (Figura 2), tabaco, dislipemia, diabetes, hipertensión arte-rial, obesidad abdominal, trasgresiones dietéticas y sedentarismo20. Los factores de riesgo mayores (diabetes, hipertensión, tabaquismo y dislipemia) están implicados en un 80-90% de las enfermedades cardiovasculares13,14. Todos los factores de riesgo se interrelacionan entre sí y se potencian en la patogenia de la arteriosclerosis y, por tanto, de la EAP.
Los FRCV permiten identificar a personas sanas pero con alto riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular y, así, poder realizar una prevención primaria de la enfermedad.
TROMBOSIS ARTERIAL
Sexo
La EAP (tanto sintomática como asintomática) es más prevalente en hombres que en muje-res y, en varones, también es mayor la prevalencia de afectación severa. Esta diferencia entre sexos se observa, sobre todo, en población joven y disminuye con la edad, siendo similar para ambos sexos en edades avanzadas21,22.
Edad
Es el principal marcador de riesgo no modificable de EAP. La prevalencia de la EAP au-menta con la edad, incrementándose desde el 12% en la década de los 50 hasta el 60% en la década de los 8022 (Figura 2).
Raza
La prevalencia de la EAP varía según el origen y la raza de la población estudiada. Es mayor en la población occidental que en la asiática y en la población caucásica europea que en la caucásica americana. La raza negra tiene doble riesgo de padecer una EAP23.
55-59
Estudio Rotterdam (Prueba ITB<0,9)
Estudio San Diego (EAP por pruebas no invasivas)
Estudio German Getabi (Prueba ITB<0,9)
0
10
20
30
40
50
60
60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89GRUPO EDAD (AÑOS)
FIGURA 2. PREVALENCIA DE LA EAP QUE AUMENTA CON LA EDAD, INCREMENTÁNDOSE DESDE EL 12% A LOS 50 AÑOS Y HASTA EL 60% EN LA DÉCADA DE LOS OCHENTA AÑOS22
TROMBOSIS ARTERIAL
Tabaco
Es el principal FRCV de la EAP y, además, es modificable. Más del 80% de los pacientes con EAP son o han sido fumadores. En algunos estudios17 se ha encontrado una asociación más fuerte entre el abuso de tabaco y la EAP que entre el abuso de tabaco y la cardiopatía isquémica.
El tabaco no solo aumenta el riesgo de EAP (en 2-6 veces, dependiendo del número de pa-quetes consumidos/año), sino que también influye en la gravedad de la EAP. Así, los fumado-res más severos presentan las formas más graves de EAP, que ocasionan isquemia crítica24
y aumenta el riesgo de amputación, de necesidad de procedimientos de revascularización, de oclusión de los injertos de derivación y protésicos y de mortalidad25.
Diabetes mellitus
La presencia de diabetes mellitus se asocia con un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de desarrollar EAP y entre 3,5 y 8,6 veces más de riesgo de claudicación en hombres y mujeres respectivamente, con un mayor riesgo de desarrollar isquemia crítica. El riesgo de desarro-llar EAP aumenta con los años de evolución de la diabetes26.
La diabetes es además un factor de riesgo cuantitativo, ya que por cada aumento del 1% de la hemoglobina glicosilada se produce un incremento del 25% en el riesgo de EAP27.
Por cada un 1% que aumenta la hemoglobina glicosilada se produce un incremento del 25% en el riesgo de EAP27.
La vasculopatía periférica distal de las extremidades, junto con la microangiopatía y la neu-ropatía diabética, condicionan un aumento del riesgo de infección, mala respuesta al trata-miento y dificultad en la cicatrización, aumentando el riesgo de amputación hasta 10 veces con respecto a los pacientes no diabéticos.
En comparación con los pacientes sin diabetes, los diabéticos tienen un porcentaje de mor-talidad más alto (51,7 frente al 25,6%; p<0,002), una mortalidad más precoz (64,7 ± 11,4 fren-te a 71,2 ± 8,7 años; p<0,04) y cinco veces más probabilidades de amputación (41,4 frente a 11,5%; p<0,0001)17.
Por cada un 1% que aumenta la hemoglobina glicosilada se produce un incremento del 25% en el riesgo de EAP27
TROMBOSIS ARTERIAL
Hipertensión arterial
Aunque la hipertensión arterial es el FRCV más frecuente, su importancia en el desarrollo de la EAP es inferior a la de la diabetes o el tabaquismo. No obstante, se considera que el riesgo de EAP es el doble en los pacientes hipertensos que en los controles, siendo el ries-go proporcional a la severidad de la hipertensión28.
Dislipemia
El colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), los triglicéridos y la lipoproteí-na A (>30 mg/dl) son factores de riesgo independientes para el desarrollo de EAP.
En varios estudios epidemiológicos18 se ha demostrado que la elevación del colesterol total y del colesterol unido a cLDL y el descenso del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) se asocian con una mayor mortalidad cardiovascular.
En el estudio Framingham se encontró que los niveles de colesterol total mayores de 270 mg/dl se asociaban al doble de incidencia de claudicación. En el Physician’s Health Study (PHS)29 la relación colesterol total/colesterol HDL fue el mejor predictor para el desarrollo de EAP.
El riesgo de EAP aumenta en un 10% por cada incremento de 10 mg/dl de colesterol total. El tratamiento de la hiperlipemia reduce la progresión de la EAP y el desarrollo de isquemia crítica.
El tratamiento de la hiperlipemia reduce la progresión de la EAP y el desarrollo de isquemia crítica.
TROMBOSIS ARTERIAL
Factores predisponentes a trombosis arteriales
Diversos estudios epidemiológicos han identificado factores que pueden originar daño vas-cular endotelial o desequilibrio hemostático predisponiendo a la trombosis arterial. Algunos de estos factores son: la hiperhomocisteinemia, la proteína C reactiva, los anticuerpos an-tifosfolípido, la elevación de factores de la coagulación (fibrinógeno, factor VII, inhibidor del activador del plasminógeno- PAI-1), las trombofilias hereditarias y la hiperreactividad plaque-taria30. En la mayoría de los casos no están claros los mecanismos por los que estos factores originan la trombosis.
Hiperhomocisteinemia
La hiperhomocisteinemia produce un aumento en 2-3 veces el riesgo de arterosclerosis y, en especial, de EAP31. Además, es un factor pronóstico adverso para los pacientes sometidos a revascularización. Hasta un 30% de los pacientes jóvenes con EAP presenta hiperhomo-cisteinemia.
La hiperhomocisteinemia produce un aumento en 2-3 veces el riesgo de arterosclerosis y, en especial, de EAP31
Proteína C reactiva (PCR)
La PCR tiene propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias, pero, por otro lado, tiene pro-piedades proinflamatorias por las que puede promover la formación de la placa de ateroma. Por estos motivos, se ha intentado utilizar como factor pronóstico y como diana terapéutica en la enfermedad vascular.
Dado que la ateroesclerosis es un fenómeno inflamatorio de bajo grado en el lecho vascular, el nivel de PCR relacionado con el riesgo vascular es inferior al observado en la inflamación aguda, por lo que se han desarrollado para su medición métodos de alta sensibilidad (PCR de alta sensibilidad, hs-PCR) que detectan concentraciones inferiores a 0,3 mg/l.
En el estudio PHS29 y en el Edimburgh Artery Study32 se demostró que el riesgo relativo de desarrollar EAP aumentaba de forma significativa con la elevación de la PCR. La PCR y otras moléculas proinflamatorias se asociaron claramente con el aumento de riesgo de desarro-llar EAP (Figura 3).
TROMBOSIS ARTERIAL
CUESTIONARIO DE EDIMBURGO
NO
SÍ
SÍ
SÍ
SÍ
CIV No CIV
¿Siente dolor o molestias en las piernas cuando camina? NO
SÍ¿El dolor comienza, en ocasiones, cuando está sentado o de pie sin moverse?
NO¿El dolor aparece si camina deprisa o sube una pendiente?
NO¿El dolor desaparece en menos de 10 minutos cuando se detiene?
NO¿Nota el dolor en las pantorrillas, los muslos o los glúteos?
Dolor en pantorrillas > CIV definida
Dolor sólo en muslos o glúteos > CIV atípica
CIV: claudicación intermitente vascular
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FIGURA 3. CUESTIONARIO DE EDIMBURGO: PREGUNTAS ESPECIALMENTE DIRIGIDAS A LA DETECCIÓN DE LA CLAUDICACIÓN INTERMITENTE PARA LA VALORACIÓN CLÍNICA A LOS PACIENTES
TROMBOSIS ARTERIAL
Otros factores de riesgo
Se han implicado en el desarrollo de la EAP otros factores, como la insuficiencia renal cró-nica, hiperuricemia, niveles elevados de hierro, hipotiroidismo y factores genéticos.
La predisposición a presentar EAP es multigénica. En un estudio reciente sobre más de 2000 pacientes multiétnicos de 29 a 91 años se ha demostrado que la presencia de una histo-ria familiar de EAP es un factor independiente de riesgo fuertemente asociado al desarrollo de EAP33.
También se han descrito factores protectores para el desarrollo de EAP como un índice de masa corporal ≤25 kg/m2, caminar más de 7 horas a la semana y un nivel adecuado de colesterol HDL.
CLÍNICA
Los síntomas y la gravedad de la EAP dependen del grado de obstrucción y del territorio que irrigue la arteria afectada, de la evolución cronológica del proceso (agudo o crónico) y de la capacidad y la actividad física del paciente y de sus enfermedades asociadas.
Cuando el grado de obstrucción de la luz arterial es del 75% se produce hipoxia y acúmulo de ácido láctico y otras sustancias nocivas en el tejido irrigado; cuando la obstrucción alcanza el 90% o más de la luz arterial se produce anoxia y muerte celular en la zona afectada.
Los pacientes con EAP pueden ser asintomáticos, presentar claudicación intermitente o desarrollar isquemia crítica32.
Según la sintomatología que se produzca, la insuficiencia arterial de las extremidades pro-vocada por arteriopatía crónica se estratifica en diferentes grados por la clasificación de Le-riche-Fontaine (Tabla 2). Esta clasificación tiene valor pronóstico, por lo que es muy útil para la indicación de tratamiento34.
La presencia de una historia familiar de EAP es un factor independiente de riesgo fuertemente asociado al desarrollo de EAP33.
TROMBOSIS ARTERIAL
• Grado I. Lesión arterial asintomática. Se caracteriza por la ausencia de síntomas. Sin embargo, no se debe infravalorar ya que pacientes con EAP extensa y actividad física limi-tada, por incapacidad o sedentarismo, pueden no mostrar clínica de insuficiencia arterial y desarrollar una isquemia crítica.
• Grado II. Claudicación intermitente. Es la expresión clínica de la reducción de flujo san-guíneo arterial en las extremidades inferiores. El desarrollo de la circulación colateral permite que la isquemia tisular no se manifieste hasta que la obstrucción supere, aproxi-madamente, el 70% de la luz del vaso, apareciendo entonces el síntoma cardinal de esta patología, la claudicación intermitente.
Aparece, entonces, dolor muscular provocado por la deambulación que cede inmediata-mente tras cesar el ejercicio. Es un dolor de tipo isquémico, originado por la disminución de O2 y aumento de ácido láctico en el músculo (miopatía metabólica). Aumenta al subir pen-dientes, al aumentar la velocidad de la marcha, con el frío, tras la ingesta copiosa y tras la inactividad física prolongada. El dolor se presenta siempre en la misma localización y tras recorrer una distancia similar. Se alivia con el reposo.
La localización del dolor depende del nivel de la obstrucción arterial. La mayoría de los pa-cientes refiere claudicación gemelar.
La localización del dolor orienta sobre la localización de la lesión:
Afectación aortoiliaca (30%) ............................................................................dolor en zona glútea y muslo
Afectación femoropoplítea (80-90%) .................................................dolor en zona muslo y gemelar
Afectación distal, tibial-peroneal (40-50%) ...........................dolor en zona plantar
TABLA 2.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LERICHE-FONTAINE
Grado IExiste lesión arterial, pero el paciente permanece asintomático
(detectable por ITB)
Grado II
Claudicación intermitente
IIa: Leve o moderada (>150 metros) No limita la vida del paciente
IIb: Severa o incapacitante (<150 metros). Limita la vida del paciente
Grado III Dolor isquémico en reposo
Grado IV Existen lesiones tisulares tróficas y gangrena
TROMBOSIS ARTERIAL
• Grado III. Dolor isquémico en reposo. Cuando la obstrucción arterial progresa y la sinto-matología se produce en reposo. Los síntomas típicos son dolor (que mejora al colocar la extremidad en declive), palidez (aunque en algunas ocasiones puede existir eritrosis del pie en declive secundaria a vasodilatación cutánea), frialdad y parestesias e hipoestesia en el antepié y los dedos.
• Grado IV. Lesiones tisulares tróficas y gangrena. En estadios más avanzados la reducción de la perfusión tisular altera el trofismo de los tejidos, originando lesiones ulcerosas en las zonas distales, sobre todo en los dedos, aunque también pueden localizarse en los ma-leolos y en el talón. Las lesiones son muy dolorosas, tórpidas, se infectan con facilidad y pueden llegar a la gangrena.
Los grados III y IV constituyen la isquemia crítica, con amenaza de pérdida de la extremidad. La isquemia crítica se define como el descenso o empeoramiento súbito de la perfusión san-guínea, resultado de la obstrucción arterial, que amenaza la viabilidad de la extremidad. Esta isquemia cumple dos criterios: dolor de reposo persistente que requiere analgesia de forma habitual durante más de dos semanas y/o úlceras o gangrena en el pie o los dedos, además de presión sistólica en tobillo inferior a 50 mmHg. Se caracteriza por la clínica de las “6 P”: dolor (pain), palidez, frialdad (poiquilotermia), ausencia de pulsos (pulseless) y parestesias/parálisis. La etiología más común es el embolismo (casi el 80%), fundamentalmente el de origen cardiaco pero también puede ser arterio-arterial o ser el último escalón de la isquemia crónica. Constituye una urgencia vital que requiere tratamiento precoz por un equipo médico especializado.
Debido al desarrollo de la circulación colateral y a la adaptación metabólica muscular la evolución clínica de la EAP es generalmente estable. Solo un 25% de los pacientes con claudicación evolucionarán hacia la isquemia crítica, lo que suele ocurrir con más frecuen-cia después del primer año de diagnóstico35 y menos de un 2% de los pacientes con EAP su-frirán una amputación mayor. La progresión de la EAP parece independiente de la presencia o no de síntomas pero se relaciona con el ITB en el momento del diagnóstico.
La progresión de la EAP parece independiente de la presencia o no de síntomas pero se relaciona con el ITB en el momento del diagnóstico
TROMBOSIS ARTERIAL
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la clínica y la exploración física, en la que es fundamental la iden-tificación sistematizada de los pulsos arteriales. La confirmación se realiza mediante pruebas complementarias.
Historia clínica y exploración física
Es fundamental la realización de una minuciosa anamnesis en búsqueda de síntomas su-gestivos de EAP. Existen cuestionarios específicos para detectar la existencia de claudicación intermitente (Cuestionario de OMS/Rose 1982, sensibilidad 68% y Cuestionario de Edimburgo 2007, sensibilidad 80%).
Con la anamnesis detectaremos también los FRCV y síntomas de la enfermedad arterioes-clerótica a otros niveles. Debe incluir antecedentes familiares, enfermedades coexistentes, profesión, hábitos de vida y consumo de tóxicos, fundamentalmente tabaco y una valoración de la calidad de vida del paciente.
La exploración física de las extremidades debe ser bilateral y completa. Debe realizarse en bipedestación y en decúbito, con y sin elevación de los miembros para valorar la circulación periférica capilar y sus modificaciones con los cambios posturales.
FIGURA 4.
EXPLORACIÓN FÍSICA PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA EAP
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En la inspección podemos encontrar una piel seca, fina y frágil, alteración de los anejos cutáneos en la parte distal de la extremidad (ausencia de vello, alteraciones ungueales), hi-potrofia muscular y asimetría de las extremidades. Además, podemos observar frialdad distal y palidez que se acentúa al elevar el pie (prueba de Samuels), aunque en algunas ocasiones puede existir eritrosis del pie en declive por vasodilatación cutánea. Si la piel se muestra cianótica y fría refleja una obstrucción arterial severa y predice la aparición de lesiones necróticas. Cuando la obstrucción avanza se producen lesiones tróficas, úlceras crónicas de difícil cicatrización y por último, necrosis.
Es fundamental explorar los pulsos periféricos, que nos pueden orientar sobre la exis-tencia de la EAP, el grado de obstrucción y su nivel. Es obligatorio explorar todos los pulsos (femoral, poplíteo, tibial posterior, dorsal del pie). La ausencia de pulso tibial posterior es el mejor discriminador aislado de la isquemia crónica, dado que falta muy raramente en per-sonas normales (S 71%, E 91%, VPN 96,5%, VPP 49%). Se deben explorar también los pulsos de las extremidades superiores y buscar signos de enfermedad vascular general (arritmias, soplos cardiacos y vasculares, abdominales y periféricos, presión arterial).
Pruebas complementarias
Las principales que se pueden realizar son: Índice tobillo-brazo, eco-Doppler arterial, ple-tismografía, prueba de esfuerzo en cinta ergométrica y angiografía (convencional o angio- RM o angio-TC).
Índice tobillo-brazo (ITB)
Es una prueba sencilla, barata, objetiva, no invasiva y fácil de realizar. Es el cociente entre las presiones sistólicas del tobillo (arteria tibial posterior y pedia) y del brazo (arteria hume-ral). Se realiza con un equipo de Doppler continuo y el esfigmomanómetro. En condiciones normales, la presión sistólica en las extremidades inferiores es igual o ligeramente mayor que en las superiores (ITB=1). Cuando existe una obstrucción arterial se produce una dis-minución de la presión distal a la lesión y el ITB disminuye.
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El grado de la enfermedad arterial periférica en función del ITB se establece:
Normal un valor entre 1,2 y 0,9
Un índice menor de 0,9 indica obstrucción:
• De 0,89 a 0,7, enfermedad leve
• De 0,69 a 0,51, enfermedad moderada
• Índice de 0,5 o menos sugiere obstrucción severa (isquemia crítica) de múltiples sitios arteriales
• Índice menor de 0,26 supone un compromiso arterial severo
Un ITB <0,9 tiene una sensibilidad >95% y una especificidad próxima al 100% en el diagnós-tico de la EAP, en comparación con la arteriografía. (Figura 5 )23
FIGURA 5. STRONG HEART STUDY. RELACIÓN ENTRE EL ITB ALTO Y BAJO CON LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Y MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS.
0<0,60 (n=25) <0,60- <0,70
(n=21)<0,70- <0,80
(n=40)<0,80- <0,90
(n=130)<0,90- <1,0
(n=195)<1,0- <1,10
(n=980)
10
20
30
40
50
60
70
Por
cent
aje
(%)
TROMBOSIS ARTERIAL
El ITB se utiliza de manera habitual para el cribado de la EAP5 y es el método más cos-te-efectivo en Atención Primaria.
Además, el ITB también tiene un valor pronóstico:
Existe una relación prácticamente lineal entre el ITB y los eventos cardiovasculares mor-tales y no mortales, de tal forma que un descenso de 0,1 puntos en el ITB se asocia con un aumento del 10% en el riesgo relativo de padecer un evento vascular mayor. Un ITB <0,5 se correlaciona con un mayor riesgo de presentar deterioro clínico, amputación de la extremidad y complicaciones cardiovasculares, constituyendo el principal indicador de progresión de la enfermedad al multiplicar por dos la probabilidad de requerir tratamiento quirúrgico o am-putación en los 6 años siguientes35,36.
La importancia del ITB reside en que es un marcador precoz y predictor de la progresión de la EAP, predictor independiente de mortalidad cardiovascular por cardiopatía isquémica y por todas las causas y marcador en general de enfermedad arterioesclerótica en pacientes de riesgo vascular37.
Se recomienda la realización del ITB en los siguientes grupos de población38:
• Diabéticos menores de 50 años con otro factor de riesgo vascular (tabaco, dislipemia, HTA o hiperhomocisteinemia)
• Diabéticos o fumadores de entre 50 y 69 años
• Mayores de 70 años
• Pacientes con síntomas sugestivos de claudicación o dolor isquémico en reposo
• Pacientes con pulsos anormales en miembros inferiores
• Pacientes con aterosclerosis conocida (cardiaca, carotídea, renal)
Un descenso de 0,1 puntos en el ITB se asocia con un aumento del 10% en el riesgo relativo de padecer un evento vascular mayor
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El ITB puede ser falsamente normal o elevado en pacientes con las arterias calcificadas (ancianos, diabéticos, insuficiencia renal), con estenosis proximal (femoral) moderada y en pacientes con estenosis severa pero con circulación colateral importante.
Eco-Doppler arterial
Permite medir los vasos y la velocidad del flujo sanguíneo, determinando el grado de afec-tación funcional y la localización de la obstrucción. El diagnóstico de EAP se establece en base a criterios estandarizados.
Pletismografía
El registro de ondas de volumen a lo largo de la extremidad es especialmente útil en pacien-tes en los que la calcificación arterial impide un registro fiable de las presiones sistólicas34.
Prueba de esfuerzo en cinta ergométrica
El test de la marcha en cinta rodante es un test de trabajo incremental, que es muy utilizado tanto en el diagnóstico como en el programa terapéutico de los pacientes con claudicación arterial. Valora la distancia inicial de claudicación, la distancia de claudicación absoluta, el tiempo máximo de caminata sin dolor, el tiempo de alivio del dolor por claudicación y otros parámetros fisiológicos (la tensión arterial, el flujo sanguíneo en pantorrilla, etc.).
TABLA 3. INDICACIONES Y LIMITACIONES DEL ITB.
INDICACIONES LIMITACIONES
<50 años diabéticos y con otro FRCV(tabaco, DL, HTA o hiperhomocisteinemia)
No valorable en presencia de arterias calcificadas(ancianos, diabetes, insuficiencia renal)
50-69 años fumadores o diabéticos Pacientes con estenosis graves pero con circula-ción colateral importante
>70 años Confusión entre arteria y vena cuando existen es-tenosis graves
Síntomas sugestivos de claudicación intermitente o dolor isquémico en reposo No localiza de forma precisa el lugar de la lesión
Pulsos anormales en miembros inferiores
Aterosclerosis conocida (coronaria, carotídea o renal)
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Angiografía (convencional, por RM o TC)
La angiografía está indicada para la identificación y el diagnóstico diferencial de la lesión, funda-mentalmente si se contempla una actitud quirúrgica (Figura 6).
Se debe realizar en los pacientes con isquemia crítica o claudicación incapacitante. Generalmen-te estos pacientes presentan afectación arterial a varios niveles, por lo que se recomienda hacer estudios angiográficos globales para poder planificar correctamente la técnica quirúrgica34.
La angiografía con contraste intraarterial es la técnica que provee la información más útil para el diagnóstico de la EAP, pudiendo, además, distinguir entre trombos y émbolos y evidenciar la circulación colateral.
La angiografía es considerada como el patrón de referencia. Tiene varios inconvenientes derivados de la punción arterial, la radiación ionizante y la potencial nefrotoxicidad del contraste yodado. Por este motivo, se han desarrollado otras técnicas de imagen como la angiografía por resonancia magnética (RM), la angiografía por tomografía computarizada (TC) y la eco-Doppler. Estas técni-cas son menos invasivas que la angiografía convencional, aunque la angiografía mediante TC conlle-va riesgos asociados a la radiación ionizante y tanto la RM como la TC precisan medios de contraste.
La RM es particularmente útil en el diagnóstico de la EAP al mostrar la morfología de la pared del vaso detectando estenosis (50% o más) u oclusión, con una sensibilidad y una especificidad medias mayores del 94%. En una reciente revisión de 107 estudios se ha objetivado que la angio-RM tiene una mayor precisión diagnóstica global que la TC o la ecografía-Doppler y es preferida por los pacientes frente a la angiografía convencional y la TC39.
La angio-RM tiene una mayor precisión diagnóstica global que la TC o la ecografía-Doppler y es preferida por los pacientes frente a la angiografía convencional y la TC39.
FIGURA 6. ANGIOGRAFÍA
La angio-RM tiene una mayor precisión diagnóstica global que la TC o la ecografía-Doppler y es preferida por los pacientes frentea la angiografía convencional y la TC41
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Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la EAP incluye patologías vasculares, neurológicas, musculares y articulares que cursan con dolor en las extremidades. La anamnesis detallada y la EF fa-cilitan el diagnóstico. Las características del dolor (cualidad, intensidad, reproductibilidad y cese con el reposo) pueden orientar el diagnóstico de la EAP. En algunos casos será necesario realizar pruebas complementarias. Hay que recordar la factibilidad y valor del ITB.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con EAP tiene como objetivos:
1. Reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida
2. Evitar la progresión a isquemia crítica
3. Reducir el riesgo cardiovascular global
4. Resolver la obstrucción
Los pacientes con EAP sintomática tienen una mortalidad por causa cardiovascular a los 10 años 15 veces superior a la de los pacientes sin EAP, por lo que el tratamiento debe dirigirse al control de los FRCV40.
Los pacientes con EAP sintomática tienen una mortalidad por causa cardiovascular a los 10 años 15 veces superior a la de los pacientes sin EAP40.
El tratamiento de la EAP se basa, fundamentalmente, en medidas generales y utilización de fármacos y cuando los anteriores no son suficientes, cirugía. Existen guías y consensos de expertos que facilitan el manejo de la EAP5,21,25,38.
Los pacientes con EAP sintomática tienen una mortalidad por causa cardiovascular a los 10 años 15 veces superior a la de los pacientes sin EAP40
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Medidas generales
Ejercicio físico
El ejercicio físico siempre debe formar parte del tratamiento inicial del paciente41 porque ha demostrado que mejora la claudicación por varios mecanismos: mejoría de la función endotelial que aumenta la dilatación vascular, reduce la inflamación local mediante el des-censo de los radicales libres, aumenta la tolerancia al dolor inducido por el ejercicio, induce angiogénesis, mejora el metabolismo muscular y reduce la agregación celular y la viscosidad sanguínea. El ejercicio supervisado produce una mejoría en la distancia caminada y en la distancia caminada sin dolor41,42, pero no disminuye la mortalidad ni la amputación.
Los pacientes en clase IV de Fontaine no deben someterse a entrenamiento regular.
Abandono del tabaco
El tabaco es el principal factor de riesgo vascular de la EAP por lo que es fundamental que los pacientes dejen de fumar. Se debe realizar apoyo al paciente y si es necesario utilizar tratamiento farmacológico (bupropión, vareniclina, parches de nicotina).
El abandono del tabaco reduce el riesgo de mortalidad un 36% y es más eficaz que cualquier otro tratamiento. Además, disminuye la tasa de progresión de la EAP, amputación, infarto de miocardio y mortalidad43. Comparados con los que fuman, los pacientes con EAP que de-jan de fumar tienen el doble de supervivencia en un seguimiento de 5 años. Su abandono se acompaña de una reducción progresiva en el riesgo de desarrollar EAP y la incidencia de la claudicación se iguala a la de los no fumadores al año de haber dejado de fumar. Además, es probable que disminuyan los síntomas de claudicación y mejoren la capacidad de ejercicio44.
El abandono del tabaco reduce el riesgo de mortalidad un 36% y es más eficaz que cualquier otro tratamiento.
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Tratamiento farmacológico
El tratamiento de la EAP incluye la utilización de fármacos para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares para mejorar el pronóstico de los pacientes (antiagregantes, hipolipemiantes, antihipertensivos) y fármacos específicos para mejorar la claudicación o la isquemia crítica.
Tratamiento farmacológico del riesgo cardiovascular
• Antiagregantes. Todos los pacientes con EAP deben recibir tratamiento antiagregante para reducir el riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte de causa vascular. Puede uti-lizarse ácido acetil salicílico a dosis de 75-100 mg/día o clopidogrel 75 mg/día25.
- Ácido acetilsalicílico (AAS). En diversos estudios45-47 el AAS demostró que reduce el 23% la variable combinada de muerte cardiovascular IAM, o ictus, sin embargo, no mejora la distancia de claudicación ni los síntomas de EAP.
- Clopidogrel. En el estudio CAPRIE48, clopidogrel frente a AAS demostró mayor efica-cia en la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares mayores (ictus, IAM, muerte) en los pacientes con EAP (23,8% frente al 8,7% en el global de la serie). Al igual que el AAS, el clopidogrel no mejora la clínica de claudicación.
• Hipolipemiantes
- Estatinas. El tratamiento hipolipemiante reduce los eventos cardiovasculares en otros te-rritorios y la progresión local de la EAP49, por lo que debe pautarse tratamiento hipolipe-miante con, al menos, una dosis moderada de estatina, independientemente del nivel basal de LDL-colesterol en todos los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
La dosis debe ser la suficiente para conseguir valores de cLDL <100 mg/dl o <70 mg/dl en los pacientes de más alto riesgo (diabetes, tabaquismo activo, síndrome coronario agudo).
• Antihipertensivos
El control de la hipertensión (<140/90) forma parte del tratamiento de la EAP. En el ensayo clínico HOPE50 se observó que los pacientes con EAP asignados a recibir ramipril presen-taron una reducción del 25% en el número de eventos cardiovasculares mayores. Los pacientes con EAP incluidos en este estudio presentaban unas cifras medias de presión de 143/79 mmHg, lo que sugiere que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) podrían ser beneficiosos incluso en pacientes normotensos.
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En la revisión de la Cochrane (2009) se analizó el efecto de los diferentes tipos de antihi-pertensivos en la evolución de la EAP51, concluyendo que la evidencia existente es escasa para recomendar uno u otro tipo de antihipertensivo.
• Antidiabéticos
No existen estudios que evalúen el efecto del control glucémico sobre la evolución de la EAP. Para la prevención de la enfermedad macrovascular en general, la ADA (Asociación Americana de Diabetes) aconseja un objetivo de HbA1c<7%; en pacientes con enfermedad macrovascular ya establecida se recomienda un objetivo <8%52.
Tratamiento farmacológico específico de la claudicación intermitente
En pacientes con claudicación que limita su estilo de vida y que no mejora tras el cese del tabaquismo y la realización de ejercicio, puede probarse tratamiento farmacológico que alivie el dolor isquémico y aumente la distancia caminada.
Estos fármacos alivian los síntomas, pero no retrasan la progresión de la enfermedad ni previenen la aparición de eventos cardiovasculares graves, por lo que en ningún caso sustituyen al tratamiento antiagregante ni de los FRCV. Los beneficios de la terapia farma-cológica son menores para aquellos quienes no abandonan el tabaco y no participan en un programada terapéutico de ejercicios. Los principales fármacos utilizados para mejorar la claudicación son:
• Pentoxifilina. Es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Su efecto se basa en aumentar la de-formabilidad de los hematíes favoreciendo su circulación, además inhibe la adhesión pla-quetaria y reduce los valores de fibrinógeno y la viscosidad sanguínea.
Fue el primer fármaco aprobado de manera específica para la claudicación intermitente, sin embargo su beneficio real en la misma es pequeño53,54, menor a la mejoría obtenida con el programa de ejercicios supervisados y con otros fármacos como el cilostazol y el nafti-drofurilo, por lo que no se aconseja su uso de entrada25.
• Cilostazol. Es un inhibidor reversible de la fosfodiesterasa III. Tiene efecto antiagregante y vasodilatador arterial directo y, además, efectos beneficiosos sobre el perfil lípido (aumento del cHDL y descenso de los triglicéridos).
En numerosos ensayos clínicos y metaanálisis se ha demostrado el beneficio de este fár-maco55,56, ya que aumenta la distancia de claudicación hasta un 100%.
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Comparado con pentoxifilina57, cilostazol mejora de forma significativa la distancia hasta el inicio de la claudicación y la distancia máxima caminada. Sin embargo, su perfil de efectos adversos, junto con su potencial de interacciones y sus contraindicaciones (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, arritmias), dificulta el manejo de este fármaco.
La ACCP y la EMA recomiendan su uso (100 mg/12 horas) para el tratamiento sintomático de los pacientes con claudicación intermitente refractaria al control de los factores de riesgo y al ejercicio sistemático25. La efectividad del tratamiento se debe evaluar a los 3 meses de su inicio y debe interrumpirse en los pacientes en los que no muestre un beneficio relevante.
• Naftidrofurilo. Es un antagonista del receptor de la 5 hidroxitriptamina tipo 2. Reduce la agregación plaquetaria y eritrocitaria. Mejora la distancia caminada y la distancia libre de dolor comparado con placebo en mayor medida que el cilostazol y la pentoxifilina. Se utiliza a dosis de entre 300 y 600 mg/día repartidos en 3 dosis. Tiene menos efectos secundarios que el cilostazol. Está contraindicado en la insuficiencia cardiaca y en el bloqueo AV (auri-culoventricular) de segundo y tercer grado. Es el vasodilatador de elección en la claudica-ción intermitente.
• Estatinas. Algunos ensayos han mostrado que los pacientes con EAP que reciben estatinas presentan una mejoría en la distancia de claudicación58,59.
• Otros. Se han utilizado otros fármacos como propionil-L-carnitina, ginkgo biloba y buflo-medil5 cuyo beneficio no está bien establecido y otros como inositol, proteoglucanos y pros-taglandinas, que se encuentran en proceso de investigación, al igual que la terapia génica.
Tratamiento farmacológico específico de la isquemia crítica
• Anticoagulantes. Los estudios realizados con heparina no han demostrado un aumento de la distancia máxima caminada ni de la distancia libre de dolor, ni reducción del riesgo de amputación ni de nuevos eventos. Los anticoagulantes orales tampoco han mostrado bene-ficio y sí un aumento de sangrados. Por estos motivos no se recomienda el uso de anticoa-gulantes para la EAP60, salvo en la isquemia aguda de la extremidad, en que se sugiere la anticoagulación inmediata con HNF hasta la realización de una terapia de reperfusión25.
• Prostanoides (PGE1 y PGI2). En un metaanálisis17 se ha demostrado que los pacientes que recibían este tratamiento presentaban una mayor supervivencia y una tasa menor de am-putación. Sin embargo, otros estudios no han confirmado estos hallazgos.
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Tratamiento quirúrgico de revascularización
Todos los pacientes con sospecha de EAP crítica (dolor isquémico de reposo, ITB <0,5 y presencia de lesiones tróficas) o claudicación incapacitante, a pesar del tratamiento médico óptimo, han de ser remitidos para estudio y valoración quirúrgica por el cirujano vascular, ya que el riesgo de amputación es muy elevado5,34.
Los objetivos del tratamiento quirúrgico son: aliviar el dolor, mejorar la calidad de vida, salvar el miembro afecto y disminuir la mortalidad. Siempre se debe intentar revascularizar la extremidad pero cuando no es posible, se indicará la amputación34.
Existen diversas técnicas quirúrgicas de revascularización:
• Cirugía convencional. Incluye la cirugía de derivación mediante bypass (reconstrucción ar-terial a través de un injerto) o implante de una prótesis vascular y la amputación en los miembros no viables con obstrucción irreversible.
• Cirugía endovascular. Incluye la angioplastia (angioplastia simple, angioplastia subinti-mal), con o sin implantación de endoprótesis (stent, prótesis cubierta).
La indicación de tratamiento quirúrgico de revascularización (convencional o endovascu-lar) de la EAP dependerá de la valoración conjunta de la situación clínica del paciente y el territorio vascular que precisa reconstrucción; su objetivo es salvar la extremidad36. Siem-pre que sea posible se elegirá la revascularización percutánea, reservando la cirugía para cuando la anatomía arterial no sea favorable para el tratamiento percutáneo.
En el documento de expertos TASC (Inter-Society Consensus for the Management of Peri-pheral Arterial Disease, 2007)17 se establecen 4 categorías según la morfología y la extensión de la enfermedad. En general, para las lesiones más sencillas y cortas (<10 cm), se reco-mienda la cirugía endovascular y para las más avanzadas la cirugía abierta. En las otras ca-tegorías, la indicación dependerá de la valoración de las comorbilidades del paciente, de las preferencias de este y de la experiencia del equipo quirúrgico34.
Todos los pacientes con sospecha de EAP crítica o claudicación incapacitante han de ser remitidos para estudio y valoración quirúrgica por el cirujano vascular, ya que el riesgo de amputación es muy elevado5,34
TROMBOSIS ARTERIAL
Las técnicas de revascularización tienen como objetivo restablecer el flujo arterial a las extremidades afectadas pero no curan la EAP, por lo que es necesario continuar con el trata-miento farmacológico y el seguimiento clínico de estos pacientes.
Los pacientes en los que se realiza una intervención mediante cirugía abierta o endovas-cular deben mantener el tratamiento médico coadyuvante de antiagregación indefinida (75-100 mg de AAS) y este debe iniciarse preoperatoriamente, con el fin de aumentar la permea-bilidad del stent o del bypass61,62.
En el caso de bypass protésico por debajo de la rodilla, se recomienda el tratamiento con doble antiagregación (AAS y clopidogrel) durante 1 año17,38. A los pacientes que son porta-dores de un bypass venoso en riesgo de trombosis se les recomendará el tratamiento con anticoagulación oral combinado con AAS. En el resto de los pacientes, no se recomienda el uso sistemático de la anticoagulación ni de la doble antiagregación17,38.
PUNTOS CLAVE
• La EAP es una enfermedad prevalente, aunque está infraestimada e infradiagnosticada.
• Su importancia reside en el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares graves (EAP como marcador de enfermedad arterial).
• La gravedad de sus repercusiones clínicas, sociales y económicas la convierte en un impor-tante problema de salud y obliga a la búsqueda y diagnóstico precoz de la enfermedad.
• El índice tobillo-brazo es el método más coste-efectivo para el diagnóstico de EAP. Tiene además valor pronóstico para la extremidad afectada y para el desarrollo de infarto de mio-cardio.
• El tratamiento fundamental de la EAP es el abandono del tabaco y el control de los FRCV.
• La cirugía no cura la EAP, por lo que el tratamiento médico debe mantenerse de forma in-definida.
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TROMBOSIS ARTERIAL
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Definición
El síndrome antifosfolípido o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF), también lla-mado síndrome Hughes, es un estado autoinmune de hipercoagulabilidad causado por anti-cuerpos dirigidos contra los fosfolípidos de las membranas celulares1. Este estado provoca una susceptibilidad aumentada a la formación de trombos, tanto en arterias como en venas, y complicaciones relacionadas con el embarazo, tales como abortos espontáneos, muerte fetal, partos prematuros o preeclampsia severa.
Provoca una susceptibilidad aumentada a la formación de trombos, tanto en arterias como en venas, y complicaciones relacionadas con el embarazo, tales como abortos es-pontáneos, muerte fetal, partos prematuros o preeclampsia severa.
Patogénesis
Se ha propuesto como mecanismo patogénico la inducción de un estado procoagulante provocado por la activación del endotelio, monocitos y plaquetas a través de los llamados anticuerpos antifosfolípido (aPL)2 (Figura 1). Este mecanismo se encuentra mediado por el incremento en la síntesis de factor tisular (FT) y tromboxano A2. Los aPL activarían directa-mente el complemento y además, su interacción con proteínas implicadas en la regulación de la coagulación, como protrombina, factor X, protenía C y plasmina, podría dificultar la inactivación de los factores procoagulantes e impedir la fibrinolisis3.
OTROS FENÓMENOS TROMBÓTICOS ARTERIALES
Dra. Carmen Fernández Capitán
3.53.5
TROMBOSIS ARTERIAL
Por otra parte, los aPL podrían desencadenar una respuesta inflamatoria que induciría daño endotelial directo y alteraciones en el trofoblasto. La β2GP14,5 está reconocida como la diana antigénica primaria de los aPL, también se expresa en las células placentarias donde la unión del anticuerpo anti-β2GP1 a β2GP1 produce la inhibición del crecimiento y diferenciación del trofoblasto y cambios inflamatorios que conducen a la pérdida fetal6,7. Esto unido a la disminución en la secreción de β-hCG (hormona gonadotropina coriónica) e interacciones con la anexina A5, anticoagulante natural, favorecería la trombosis de los vasos placentarios y la pérdida fetal8 (Figura 1).
Aparte de las alteraciones de la coagulación, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) están presentes en más del 50% de los pacientes con SAF.
Los factores de riesgo cardiovascular están presentes en más del 50% de los pacientes con SAF.
SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL + ¿EXPOSICIÓN A ESTÍMULO?
Anticuerpos Antifosfolípidos
SAF PRIMARIOSAF SECUNDARIO(asociado a otras enfermedades)
Células Endoteliales
Expresión de moléculas de adhesiónAumento producciónTissue Factor
Interacción con proteínas reguladoras de coagulación(prot C, protrombina, plasmina)
Activación del complemento
Otras condiciones procoagulantes(inflamación, estrógenos, etc.)
Aumento producciónTissue Factor
ESTADO TROMBOGÉNICO
Expresión glicoproteína2b-3aAumento producciónTromboxano A2
Monocitos Plaquetas
+ +
+
TROMBOSIS
FIGURA 1. PATOGÉNESIS DE LA TROMBOSIS EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
(adaptado Lancet, 2010)
TROMBOSIS ARTERIAL
Anticuerpos antifosfolípidos
Los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen contra proteínas séricas unidas a fosfolípidos de las membranas celulares. Los aPL se producirían en personas susceptibles ante estímu-los incidentales (infecciones, enfermedad reumatológica, etc.)2,3.
Los aPL más importantes son:
• Anticuerpo anticardiolipina (aCL) y anticuerpos contra β2GP1, se detectan por ELISA
• Anticoagulante lúpico (AL), se detecta por técnicas de coagulación. Los AL constituyen un conjunto heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra las proteínas que se unen a fosfolípidos (PL), principalmente β2GP1 y protrombina. Las pruebas más utilizadas para detectar el AL son el TTPa y la prueba de Russell. Aproximadamente, un 25% de los AL detectados son falsos positivos.
• Anticuerpos contra complejos de fosfolípidos-colesterol. Una serología de sífilis falsa-mente positiva puede ser un indicio de la presencia de cualquier tipo de anticuerpo (aPL, aCL, anti-β2GP1 o AL).
• Otros anticuerpos. Antiprotrombina, anti-anexina V y antifosfatidilserina. Los anticuer-pos antiprotrombina se asocian tanto con sangrados como con trombosis. El significado clínico y pronóstico de estos anticuerpos no está claro, por lo que no se recomienda su detección de forma rutinaria3,9
Cuando en un paciente están presentes a la vez anticuerpos aCL, anti-β2GP1,
AL y antiprotrombina el riesgo de trombosis se multiplica por 30.
Los anticuerpos anti-β2GP1 se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que los aCL o el AL de forma aislada. Pacientes con solo anti-β2GP1 pueden tener características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa.
TROMBOSIS ARTERIAL
Epidemiología
Los aPL se detectan entre un 1-5% de la población general, son más frecuentes en muje-res y aumentan con la edad. Existen aPL en uno de cada 5 pacientes menores de 50 años que han presentado un accidente isquémico cerebro-vascular9.
Un 40% de los pacientes con LES (lupus eritematoso sistémico) tiene aPL, pero menos de la mitad de ellos desarrollarán fenómenos trombóticos10,11. El desarrollo de SAF se considera como factor de mal pronóstico en los pacientes con lupus12.
La pérdida fetal involuntaria recurrente ocurre en el 1% de la población general fértil. Alre-dedor de un 10-15% de estas mujeres son diagnosticadas de SAF13,14. Asimismo, la muerte fetal durante el segundo y el tercer trimestre de gestación se ha asociado a la presencia de SAF.
Las mujeres embarazadas con diagnóstico previo de SAF tienen más riesgo de desarro-llar preeclampsia o insuficiencia placentaria, pero la asociación entre aPL y estas manifes-taciones es incierta. En un estudio realizado en una cohorte de mujeres embarazadas con títulos altos de aPL, el 10-15% desarrollaron preeclampsia y más del 10% dieron a luz a niños con bajo peso para la edad gestacional15.
El desarrollo de SAF se considera un factor de mal pronóstico en los pacientes con lupus12
TROMBOSIS ARTERIAL
Manifestaciones clínicas
El SAF se caracteriza por generar: trombosis arterial o venosa, morbilidad en el embarazo y/o manifestaciones clínicas relacionadas con los anticuerpos aPL que no forman parte de los criterios diagnósticos del SAF (Tabla 1).
La trombosis es una de las manifestaciones clínicas diagnósticas de este síndrome. La trombosis venosa y el embolismo pulmonar son más frecuentes, sin embargo, a diferencia de lo que sucede en otras trombofilias, las manifestaciones del SAF pueden ocurrir en cualquier territorio vascular2.
En las trombosis arteriales, el sistema más afectado es el nervioso central, principalmente en forma de ictus o accidentes isquémicos transitorios2,16. Aunque los aPL también se han asociado con enfermedad cardiaca, los síndromes coronarios agudos son menos frecuentes que la enfermedad cerebrovascular2.
La enfermedad renal trombótica aparece en una minoría de los pacientes con SAF.
La principal manifestación obstétrica es la pérdida fetal recurrente, que se define usual-mente como tres o más abortos consecutivos que ocurren antes del segundo trimestre, la mayoría de ellos antes de las 10 semanas17,18.
TABLA 1. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
FRECUENTES(>20% casos)
MENOS FRECUENTES(10-20% casos)
INFRECUENTES(<10% casos)
RARAS(<1% casos)
Tromboembolismo venoso
Enfermedad valvular cardiaca Epilepsia Hemorragia adrenal
Trombocitopenia Pre-eclamsia o preeclamsia Demencia vascular Mielitis transversa
Aborto o pérdida fetal Nacimiento prematuro Corea S. de Budd-Chiari
Accidente cerebrovascular o AIT Anemia hemolítica Trombosis retiniana
arterial o venosa
Migraña Enfermedad arterial coronaria Amaurosis fugax
Livedo reticularis Hipertensión pulmonar
Úlceras en las piernas
Gangrena digital
Osteonecrosis
Nefropatía por SAF
Isquemia mesentérica
TROMBOSIS ARTERIAL
Una forma particularmente grave de SAF es el denominado “síndrome antifosfolipídico catastrófico” que puede afectar al 1% de pacientes con SAF. Se caracteriza por trombosis múltiples, que se producen en un espacio de tiempo limitado y que afectan de forma predo-minante a vasos de pequeño calibre. El resultado es, frecuentemente, un fallo multiorgánico, en el que se superponen manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio congruentes con
una anemia microangiopática, que conlleva una mortalidad mayor del 50%19.
Criterios de clasificación y estratificación del riesgo
Se utilizan los criterios de Sapporo modificados (2006)20,21. El diagnóstico definitivo de SAF requiere la presencia de al menos uno de los criterios clínicos y al menos uno de los criterios de laboratorio (Tabla 2).
Como resultado se produce un fallo multiorgánico, se superponen manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio congruentes con una anemia microangiopática, que conlleva una mortalidad mayor del 50%19.
TABLA 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Criterios clínicos Criterios de laboratorio
Trombosis vascular
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano (validados objetivamente mediante estudios imagenológicos o por histopatología)
Anticoagulante lúpico en plasma, en dos o más ocasiones, con un intervalo mínimo de 12 semanas, de acuerdo con las pautas establecidas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
Historia Obstétrica
adversa
Una o más muertes inexplicables de fetos morfológicamente normales a las 10 semanas o más de gestación, con morfología fetal normal, o
Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en suero o plasma con títulos medios o altos (>40 GPL o MPL, o > percentil 99), en dos o más ocasiones, con un intervalo mínimo de 12 semanas, determinados por una prueba de ELISA estan- darizada
Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales a las 34 semanas de la gestación o antes, debido a eclampsia, preeclampsia severa o a insuficiencia placentaria severa, o
Anticuerpos anti-ß2GPI IgG y/o IgM en suero o plasma con un título > percentil 99, en dos o más ocasiones, con un intervalo mínimo de 12 semanas, determinados por una prueba de ELISA estandarizada
Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la semana 10 de gestación, habiéndose exclui- do anormalidades maternas anatómicas u hormonales, y alteraciones cromosómicas en ambos padres
TROMBOSIS ARTERIAL
Es importante recordar que entre las dos determinaciones positivas de aPL debe existir un periodo de, al menos, 12 semanas y que los valores de aCL deben ser >40 GPL (IgG phospholi-pid) o MPL (IgM phospholipid) o superiores al percentil 99 del enzimoinmunoanálisis utilizado. Sin embargo, no está claro el papel que juegan los distintos anticuerpos en el desarrollo de las manifestaciones clínicas.
El AL se considera el predictor más potente de desarrollo de trombosis11,22,23. Los pacien-tes diagnosticados de LES sin AL pero con determinaciones de aCL positivos persistentes, tienen más posibilidades de desarrollar trombosis que otros pacientes que hayan resultado negativos para ambas determinaciones o presenten títulos positivos de aCL intermitentes11,23.
El papel de los anti-β2GP1 es más discutido y no se ha encontrado asociación directa en-tre su positividad aislada y las trombosis o las pérdidas fetales24,25. Se está desarrollando una técnica de determinación de anticuerpos específicos contra el dominio 1 de la β2GP, ya que estos sí han mostrado correlación con fenómenos trombóticos26,27.
La triple positividad de los anticuerpos incrementa significativamente el riesgo de desarrollar trombosis arterial
y venosa y complicaciones obstétricas25.
TROMBOSIS ARTERIAL
Tratamiento de la trombosis
El objetivo terapéutico primordial en el SAF es la prevención de la trombosis, que, como en cualquier otra trombofilia, puede ser primaria o secundaria en función de si los pacientes han presentado ya algún evento trombótico.
Profilaxis primaria
Los estudios retrospectivos sugieren que la incidencia de trombosis en pacientes con SAF y LES es del 3-4% anual28. Por este motivo y de forma empírica, se ha utilizado aspirina (AAS) como tromboprofilaxis primaria en portadores de aPL. Aunque en el estudio APLASA29 no se demostró que dicho tratamiento sea superior a placebo, otros estudios observacionales han mostrado el efecto protector de AAS en portadores asintomáticos de anticuerpos con LES y en mujeres con SAF obstétrico30.
Estudios observacionales han mostrado el efecto protector de AAS en portadores asintomáticos de anticuerpos con LES
y en mujeres con SAF obstétrico30
En base a estos resultados y a los escasos efectos secundarios derivados de este tratamien-to, los expertos recomiendan bajas dosis de AAS, en combinación con hidroxicloroquina, en pacientes con LES y positividad para AL y como monoterapia en las mujeres con SAF obsté-trico, aunque en este caso la actitud terapéutica debe individualizarse en función de su perfil de anticuerpos28. No se recomienda profilaxis sistemática en los portadores asintomáticos de aPL. Se debe realizar control de los factores de riesgo vascular en todos los pacientes y utilizar tromboprofilaxis adecuada en situaciones de riesgo trombótico.
Numerosos estudios han demostrado un importante riesgo de recidiva de la trombosis en el SAF31,32 y la necesidad de utilizar profilaxis secundaria33.
Numerosos estudios han demostrado un importante riesgo de recidiva de la trombosis en el SAF31,32 y la necesidad de utilizar profilaxis secundaria33.
TROMBOSIS ARTERIAL
La tromboprofilaxis secundaria
Se basa fundamentalmente en la anticoagulación34. Es difícil precisar qué pacientes con SAF y en qué situaciones clínicas deben recibir el mismo tratamiento que la población gene-ral o si este debe ser diferente.
En algunos trabajos35, se defiende que el tratamiento de pacientes con SAF y trombosis es independiente del territorio vascular afectado y se propone anticoagulación indefinida a una intensidad estándar (INR 2,0-3,0), aunque con posibilidad de tratar a los pacientes con ictus isquémico con AAS a bajas dosis. Sin embargo, en estos estudios los pacientes con SAF y trombosis arteriales están escasamente representados y las trombosis recidivantes fueron expresamente excluidas en alguno de ellos32,36. Por otra parte, en los estudios que compara-ron la eficacia de la anticoagulación de intensidad estándar (INR 2,0–3,0) y alta (INR 3,0–4,0) fue difícil mantener el intervalo terapéutico en el grupo de alta intensidad y de hecho, la ma-yoría de las trombosis se produjeron con INR inferior a 3,0, independientemente del grupo al que habían sido asignados36.
En 2007 se publicó una revisión sistemática37 con una amplia representación de pacientes con trombosis venosas, arteriales y recidivantes. En base a los resultados de este trabajo, se han clasificado a los pacientes en diferentes categorías según el riesgo trombótico:
• Pacientes con anticuerpos antifosfolipídico (aFL) y trombosis que no cumplen los criterios de Sapporo (bajo riesgo de trombosis recidivantes, similar a la población general).
• Pacientes con SAF definido y primera trombosis venosa (bajo riesgo de recidivas trombó-ticas con anticoagulación a un INR 2,0–3,0).
• Pacientes con SAF definido y trombosis arteriales y/o recidivantes (alto riesgo de retrom-bosis con anticoagulación a un INR 2,0–3,0).
En los dos primeros grupos se recomienda el mismo tratamiento que en la población ge-neral, con anticoagulación habitual para INR 2.0-3.038,39, siendo indefinida en el caso de SAF definido o ausencia de factores de riesgo transitorios de trombosis. En los pacientes con trombosis arterial o recidiva el riesgo de trombosis es mayor que el de hemorragia y con mayor significado pronóstico por lo que se recomienda anticoagulación de alta intensidad con INR 3,0-4,0, valorando el riesgo individual de hemorragia, de manera indefinida38-41.
TROMBOSIS ARTERIAL
El objetivo del tratamiento en mujeres embarazadas con SAF es mejorar el pronóstico ma-terno-fetal, disminuyendo al mínimo las complicaciones obstétricas típicas de la enfermedad. El AAS y la heparina constituyen el principal arsenal terapéutico. Los corticoides y las in-munoglobulinas no han mostrado superioridad al tratamiento antiagregante y antitrombótico e, incluso, la prednisona aumenta el riesgo de complicaciones como la prematuridad y la hipertensión42.
El esquema de combinación óptima de ambos fármacos no está definitivamente estable-cido. Aunque la recomendación más aceptada es la de asociar AAS y heparina en todas las pacientes con morbilidad obstétrica previa, los resultados de los ensayos clínicos realizados son discordantes y se han publicado un buen número de casos de pacientes tratadas exitó-samente con AAS en monoterapia43-47. El tratamiento debe iniciarse en cuanto se conoce el embarazo y la indicación farmacológica debe individualizarse en cada paciente41.
Las guías de expertos recomiendan38 en mujeres con SAF y con o sin trombosis, pero sí con complicaciones obstétricas graves (historia de muerte fetal tardía o preeclampsia grave), que deben ser tratadas con heparina de bajo peso molecular (HBPM) vía subcutánea, en combina-ción con bajas dosis de AAS. En las mujeres con aPL sin SAF puede utilizarse HBPM o AAS38,42.
Se recomienda la profilaxis antitrombótica en el postparto en todas las mujeres con SAF, independientemente de si han presentado o no eventos trombóticos47. En las mujeres sin ante-cedente de trombosis, bastaría con un período de tromboprofilaxis de 4-6 semanas, con HBPM o un antaonísta de la vitamina k (AVK), ya que ambos son seguros durante la lactancia48,49.
Síndrome fosfolípido catastrófico. En el 14º Congreso Internacional sobre SAF se concluyó que dada la gravedad y mal pronóstico se debe realizar tratamiento agresivo con anticoagula-ción a dosis terapéutica, corticoides y plasmaféresis y, si no evoluciona bien, añadir inmuno-globulinas (intravenosa) y rituximab50. Los pacientes con enfermedades autoinmunes concomi-tantes, tales como el LES, pueden beneficiarse del tratamiento inmunosupresor adicional.
Las mujeres con SAF (con o sin trombosis) y complicaciones obstétricas graves deben ser tratadas con HBPM, en combinación con bajas dosis de AAS38,42
TROMBOSIS ARTERIAL
Los anticoagulantes de acción directa
Recientemente, se han valorado las nuevas estrategias de tratamiento para pacientes con aPL positivos. Al igual que los AVK o la heparina, los inhibidores directos orales de la coagu-lación (ADO), tanto de la protrombina como del FXa (factor Xa), pueden ocasionar resultados falsos positivos de AL51.
Hasta el momento, no hay estudios publicados sobre la utilización de ADOs en el SAF. Los ensayos clínicos que comparan ADOs con AVK en la enfermedad trombólica venosa (ETV) no dan información sobre pacientes con SAF52. Por este motivo, los AVK siguen siendo el pilar del tratamiento anticoagulante en la trombosis del SAF.
Los ADOs se pueden considerar en pacientes con SAF con un primer episodio o ETV re-currente y anticoagulación subterapéutica, solamente cuando hay alergia conocida a AVK, intolerancia o mal control anticoagulante38. No hay datos disponibles para recomendar los ADO en pacientes SAF que presentan ETV recurrente con anticoagulación terapéutica o con trombosis arterial.
Las guías38,53 recuerdan que, debido a la falta de necesidad de monitorización, la adherencia al tratamiento es fundamental en estos pacientes. Una falta de adherencia al tratamiento con AVK no es razón para cambiar a los pacientes con SAF a un ADO54.
Actualmente, está pendiente de publicación el estudio de Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome (RAPS). Es un ensayo clínico abierto, prospectivo, randomizado, de no inferioridad cuyo objetivo es demostrar que el efecto anticoagulante del rivaroxabán es no inferior al de la warfarina en pacientes con SAF y manifestaciones trombóticas. Por tanto, puede ser una alternativa a la warfarina en el tratamiento de estos pacientes55.
Una falta de adherencia al tratamiento con AVK no es razón para cambiar al paciente con SAF a un ADO54.
TROMBOSIS ARTERIAL
Otros tratamientos no antitrombóticos
Se debe prestar especial atención a tres grupos terapéuticos:
Inmunoglobulinas anti CD 20
Existen datos observacionales que sugieren que el rituximab puede disminuir los valores de aPL y ser de utilidad en formas graves de SAF (síndorme catastrófico, anemia hemolítica, trombocitopenia, etc.)56.
Las estatinas
Ciertos estudios experimentales muestran que las estatinas pueden reducir la expresión del factor tisular inducida por aPL y mediada por NF-κβ. Son necesarias en todos los pacientes con hipercolesterolemia e, incluso, en personas sanas, con cifras de colesterol en rango nor-mal, pueden disminuir el riesgo de trombosis venosa57.
La hidroxicloroquina (HCQ)
Es un fármaco con una intensa acción inmunorreguladora, un excelente perfil de seguridad y un bajo coste económico, que constituye uno de los pilares del tratamiento del LES debido al control de la actividad, mejora del perfil lipídico, reducción del daño y de la mortalidad58. Uno de sus efectos es la disminución de la trombosis con la consiguiente disminución de las muertes de origen vascular52. Por tanto, cualquier paciente con lupus y aPL debería estar tratado de forma indefinida con HCQ.
Se ha realizado un primer estudio prospectivo para evaluar la eficacia de HCQ en pacientes SAF primario en relación con los anticoagulantes orales estándar para la prevención de la trombosis recurrente. Los alentadores resultados preliminares deben ser confirmados en un ensayo clínico controlado59.
La trombosis arterial en el SAF es menos frecuente que la venosa, afecta fundamental-mente al sistema nervioso central y, dada la gravedad y alta probabilidad de recurrencia, precisa tratamiento anticoagulante indefinido. Es difícil realizar estudios controlados en es-tos pacientes por lo que el análisis sistemático de la literatura y las observaciones obtenidas de los registros a gran escala de aFL/SAF nos pueden proporcionar información útil.
TROMBOSIS ARTERIAL
ENFERMEDAD DE BUERGER
Definición
La enfermedad de Buerger (EB) es una vasculopatía inflamatoria, no ateroesclerótica, oclusiva, segmentaria y recidivante que afecta de forma predominante a arterias y venas de pequeño y mediano calibre de las extremidades y, en raras ocasiones, a arterias viscerales
(mesentérica, coronaria, retiniana, cerebral, pulmonar o renal)60,61.
La primera descripción de la enfermedad (endarteritis obliterante) la realizó Felix von Wini-warter en 187961. Posteriormente, en 1908, Leo Buerger realizó una descripción de un grupo de 30 pacientes que presentaban un cuadro que denominó “gangrena espontánea presenil” y
más tarde tromboangeítis obliterante (TAO)62. En 1924, publicó sus observaciones sobre 500 pacientes tras varios años de seguimiento de su enfermedad63.
Epidemiología
Se estima que la frecuencia de la TAO en los países occidentales es 13-20 casos por 100 000 habitantes. Es más frecuente en países del Este de Europa64,65, área del mar Mediterránea66,67 y Asia68,69.
En los últimos años, se ha objetivado una disminución en la incidencia de la enfermedad en numerosos países70-73, atribuible a la disminución del consumo de tabaco y a la utiliza-ción de criterios de diagnóstico más estrictos.
Generalmente, se diagnostica entre los 20-45 años (media de edad de 34 años), aunque se está observado una tendencia que afecta a pacientes mayores, probablemente por el progre-sivo envejecimiento de la población74.
La TAO es más frecuente en los hombres que en las mujeres (7,5:1)75. Inicialmente, la inci-dencia descrita en mujeres era muy baja 1-2%76,77, sin embargo, en las últimas publicaciones alcanzan cifras del 8-20% debido al incremento del tabaquismo entre las mujeres jóvenes75-77.
La mortalidad por esta enfermedad es rara, pero el 43% de los pacientes sufren una o más amputaciones a lo largo de la vida.
La mortalidad por esta enfermedad es rara, pero el 43% de los pacientes sufren una o más amputaciones a lo largo de la vida.
TROMBOSIS ARTERIAL
Etiopatogenia
La causa de la TAO es desconocida. Se sabe que es más frecuente en varones con edad inferior a 50 años y que tiene fuerte relación con el consumo de tabaco78; que está presente en más del 95% de los pacientes y, además, la abstinencia de tabaco se asocia a periodos de remisión71,78. Esta relación explicaría la persistencia, progresión y recaídas de la enfermedad.
En pacientes de TAO fumadores, la abstinencia de tabaco se asocia a periodos de remisión71,78.
Se cree que el tabaco desencadena un proceso inmunológico que produce disfunción de los vasos y provoca la formación de trombos. La media de tiempo entre el inicio del taba-quismo y el diagnóstico de TAO es de 12 años79,80. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de los fumadores desarrolla la enfermedad, por lo que se ha sugerido la existencia de una predisposición genética que explique la sensibilidad de estos pacientes al tabaco79,80. Se ha encontrado mayor prevalencia de haplotipos HLA-A9 y HLA-B5 en los afectados81.
En algunos estudios se han hallado anticuerpos anticolágeno I y III, anticuerpos anticélulas endoteliales79,82 circulantes y depósitos de anticuerpos, complemento y linfocitos T sensibili-zados frente a colágeno en las fibras elásticas vasculares, lo que apoya una etiología autoin-mune. El significado real de todos estos hallazgos es incierto y se desconoce si esta reactivi-dad celular contra el colágeno es consecuencia u origen de la enfermedad.
Otros estudios, han evidenciado una posible relación de la enfermedad con estados de hipercoagulabilidad (deficiencia de proteína S, deficiencia de proteína C, anticuerpos anti-fosfolípido e hiperhomocisteinemia)83-87. Las concentraciones de anticuerpos anticardiolipina se han correlacionado con una presentación más precoz, mayor morbilidad y mayor tasa de amputación88,89.
Se puede asociar a vasculitis cutánea y se ha encontrado positividad de VDRL, ANA y dismi-nución del complemento.
Las concentraciones de anticuerpos anticardiolipina se han correlacionado con una presentación de la enfermedad más precoz, mayor morbilidad y mayor tasa de amputación88,89.
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Clínica
La TAO produce manifestaciones vasculares y cutáneas. La presentación de la enfermedad puede ser aguda o insidiosa.
El síntoma principal es el dolor, sobre todo nocturno en reposo70,71,90 y se acompaña de trastornos tróficos y úlceras isquémicas de predominio distal, que evolucionan a gangrena. Las lesiones suelen desencadenarse por traumatismos y comienzan alrededor de las uñas o en los pulpejos de los dedos.
La enfermedad puede afectar a las extremidades superiores (10% de los casos), inferiores (50% de los casos) o a ambos a la vez (30-40% de los casos)75.
La claudicación es menos frecuente que en los pacientes con ateroesclerosis y, cuando está presente, se localiza típicamente en el dorso del pie debido a la distribución distal de la obs-trucción71.
Puede existir fenómeno de Raynaud y hasta el 40-50% de los pacientes tienen antecedentes de tromboflebitis migratoria superficial como manifestación de afectación venosa70,75.
Exploración
Los pulsos periféricos distales están disminuidos o ausentes. Suele existir frialdad asi-métrica en las extremidades y úlceras digitales dolorosas que se acompañan de cianosis digital o gangrena.
La existencia de hemorragias en astilla subungueales, aunque poco frecuentes, se conside-ra un signo precoz de la enfermedad91.
Test de Allen
Es un test sencillo, que debe practicarse ante la presencia de lesiones isquémicas en miembros de pacientes jóvenes fumadores70. Se realiza mediante maniobras de compresión y posterior liberación de las arterias radial y cubital en las muñecas y permite explorar la circulación de las manos.
Es patológico en el 63 % de los pacientes con TAO.
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Pruebas complementarias
Ante la sospecha de TAO, se debe realizar una serie de pruebas encaminadas a confirmar el diagnóstico y descartar otras enfermedades.
• Analítica básica, PCR, serología LUES
• Estudio de autoinmunidad (ANA, FR y Scl-70)
• Estudio de hipercoagulabilidad
• Pruebas de imagen: Radiografía
- Doppler arterial y Pletismografía
- Arteriografía
• Biopsia
Arterografía
Los hallazgos arteriográficos son solo sugestivos de EB, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades. Se recomienda en los casos en que haya duda con arterosclerosis o enfermedad embólica71.
Es característica la oclusión abrupta de los vasos con áreas de pared normal entre los segmentos afectados. Se puede observar tortuosidad de los vasos con amputación distal y en los casos crónicos, abundantes colaterales en forma de sacacorchos. No debe existir calcifi-cación arterial ni ateromatosis.
La angiografía mediante tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética care-cen de la suficiente resolución para demostrar muchas de estas características.
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Biopsia
La utilidad de los hallazgos histológicos se limita a los casos agudos y se considera indicada si se valora la amputación y hay características atípicas o el paciente es mayor de 45 años71,75.
En la fase aguda de la enfermedad, se observa panvasculitis de arterias y venas. Es ca-racterístico el hallazgo de un trombo oclusivo intraluminal con infiltrado inflamatorio de la media y adventicia, y lámina elástica interna intacta.
En la fase crónica se observa fibrosis de la íntima en grado variable, con infiltrado inflama-torio crónico en los segmentos trombosados92. A veces solo existe obstrucción fibrosa y, en este caso, el diagnóstico de TAO solo es posible si hay ausencia de datos de arterosclerosis93.
Se han descrito hallazgos histológicos que sugieren un trastorno inflamatorio de la micro-circulación que apoyaría la hipótesis de que en la EB, la lesión primaria es inflamatoria y no trombótica94.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico y se debe sospechar siempre en pacientes jóvenes fumadores con dolor o lesiones isquémicas en las extremidades. Se han establecido una serie de criterios diagnósticos (Tabla 3 y 4) para diferenciarla de otras enfermedades vasculares oclusivas95,96. Alguno de ellos66, utiliza un sistema de puntuación que permite realizar el diagnóstico de tromboangeítis obliterante con distintos grados de probabilidad.
Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de isquemia, que puedan cur-sar con clínica similar a la TAO, como la enfermedad arterial periférica, enfermedad trom-boembólica, diabetes mellitus, colagenopatías o vasculitis.
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TABLA 3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA TROMBOANGEÍTIS OBLITERANTE
TABLA 4. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESTRICTOS DE E. DE BUERGER (OREGÓN)
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Edad 15-40 años
Sexo masculino
Tabaquismo
Frialdad asimétrica en las extremidades
Disminución o ausencia de los pulsos periféricos
Asociación con tromboflebitis migrans
Fenómeno de Raynaud
Excluir otras causas
Hallazgos angiográficos
Excluir ateromas
CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES
Inicio de los sístomas isquémicos en la extremidad antes de los 45 años Tromboflebitis migratoria
Abuso de tabaco Síndrome de Raynaud
Exclusión de:• Fuente embolígena proximal• Traumatismo local• Enfermedad autoinmune• Estado de hipercoagulabilidad• Arteriosclerosis
- Diabetes- Hiperlipidemia- Hipertensión- Insuficiencia renal
Afectación de miembros superiores
Ausencia de afectación proximal a la arteria poplítea o a la arteria braquial distal Claudicación del dorso del pie
Documentación objetiva de enfermedad oclusiva distal mediante:• Doppler arterial segmentario y pletismografía de
4 miembros• Arteriografía• Histopatología
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Tratamiento
No existe un tratamiento específico de la enfermedad. El tratamiento depende de los sín-tomas y del grado de incapacidad del paciente.
El tratamiento depende de los síntomas y del grado de incapacidad del paciente.
Medidas generales
Abandono del consumo de tabaco
Dejar de fumar es fundamental e imprescindible en el tratamiento de la TAO, ya que el ta-baco es el único factor que influye en su evolución68. Su abandono reduce a la mitad las exacerbaciones65 y, al menos, un 10% el riesgo de amputación97.
Si es necesario, utilizar tratamiento farmacológico de deshabituación. Se deben evitar los productos que contengan nicotina ya que pueden mantener la actividad de la enfermedad.
Ejercicio físico
Higiene y prevención de complicaciones (traumatismos, roce, etc.)
Control de factores de riesgo cardiovascular
Tratamiento farmacológico
• Es necesaria la administración de analgésicos para controlar el dolor isquémico, pre-cisando, en muchas ocasiones, la utilización de opiáceos. En las fases agudas se realiza tratamiento con antiagregantes y anticoagulación, aunque su eficacia no está confirmada.
• Si existe infección de las úlceras debe pautarse tratamiento antibiótico y si es necesario desbridamiento quirúrgico71.
• Vasodilatadores. Se han utilizado bloqueantes de los canales de calcio cuando se encon-traba presente un vasoespasmo. Otros como pentoxifilina, cilostazol y sildenafilo pueden ser útiles en los pacientes con isquemia severa pero no existen estudios controlados.
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• Prostaglandinas. Las infusiones de prostaglandinas han cambiado el manejo de esta en-fermedad en los últimos años98. Un estudio prospectivo, doble ciego que comparó la infusión intravenosa de iloprost durante 6 horas/día frente a 100 mg/día de ácido acetilsalicílico du-rante 28 días, demostrando que el iloprost era superior y conseguía un alivio del dolor, cura-ción de las lesiones y menor necesidad de amputaciones99. Sin embargo, otro estudio, doble ciego que comparó el iloprost oral (100 mg/12 horas durante 8 semanas) frente a placebo mostró que era eficaz y bien tolerado para aliviar el dolor en reposo, sin necesidad de analgé-sicos, pero no demostró efectos significativos en la curación de las lesiones isquémicas100.
El iloprost ha mostrado ser superior a la aspirina y consegue un alivio del dolor, una curación de las lesiones y una menor necesidad de amputación99.
• Otros fármacos. La experiencia con corticoides orales e inmunosupresores es limitada101. Un ensayo con ciclofosfamida en 20 pacientes demostró beneficios moderados con dismi-nución de la claudicación y alivio del dolor en reposo102.
En algunos casos se han utilizado análogos de factor de crecimiento endotelial con pobres resultados103.
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Tratamiento quirúrgico
Debe plantearse cuando el dolor isquémico y las úlceras no se modifican con el trata-miento médico. Su objetivo es mejorar el flujo arterial distal e intentar preservar el miem-bro67 La abstención absoluta del tabaco es fundamental para el éxito de cualquier inter-vención terapéutica67.
Simpatectomía
Es el procedimiento quirúrgico más empleado. Aproximadamente el 20% de los pacientes se someten a esta intervención en algún momento de su enfermedad12. Produce una vaso-dilatación y ofrece buenos resultados en cuanto a disminución del dolor y curación de las úlceras67,98,104.
La simpatectomía se recomienda en casos de dolor intenso y lesiones isquémicas persis-tentes, incurables y de pequeño tamaño, a pesar del abandono de tabaco71 o si el componen-te de vasoespasmo es muy importante104.
La simpatectomía es el procedimiento quirúrgico más empleado, el 20% de los pacientes se someten a esta intervención en algún
momento de su enfermedad71.
Revascularización
Es una técnica limitada en la TAO y raramente se puede realizar dada la afectación exten-sa y segmentaria de la vascularización periférica y localización distal105. Los resultados son pobres y sus indicaciones limitadas67,68,75. Se ha descrito que la combinación de endarterecto-mía y cilostazol puede ser útil en los casos candidatos a amputación en los que no se puede realizar bypass106.
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Se ha estimado que el riesgo de cualquier amputación a los 5 años alcanzaría el 25%, mientras que el de amputación mayor sería del 11% a los 5 y del 21% a los 10 años107
Amputación
Se realiza cuando el dolor es intratable o la gangrena está establecida, intentando preser-var la mayor cantidad de miembro posible75,105. La incidencia de amputaciones varía según las series (3-30%)65,67,70-72,90. Se ha estimado que el riesgo de cualquier amputación a los 5 años alcanzaría el 25%, mientras que el de amputación mayor sería del 11% a los 5 y del 21% a los 10 años107.
Se han realizado otras técnicas, omentopexia o estimulación de la médula espinal, con re-sultados variables71,108,109.
Evolución y pronóstico
La TAO se caracteriza por exacerbaciones y remisiones al principio de la enfermedad y, posteriormente, se hace quiescente. Un estudio prospectivo realizado en Japón sugiere que la duración de la fase activa de la enfermedad es variable entre pacientes, pero se deten-dría a los 60 años68.
El consumo de tabaco conduce a la amputación, su abandono reduce las amputaciones pero no cambia la mortalidad.
La esperanza de vida de estos pacientes es normal cuando se compara con controles de su misma edad110.
Los pacientes con tromboangeítis obliterante tienen una esperanza de vida normal al compararse con controles ajustados por edad110
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