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Francisco J. Morales-Olivas Departament de Farmacologia Facultat de Medicina i Odontologia Universitat de València

Interaccions farmacològiques

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Hipertensión: 1-3 fármacos

Hiperlipemia: 1-2 fármacos

Diabetes: 1-3 fármacos

Antiagregación: 1 fármaco

Enfermedades concomitantes:

• Artrosis o dolor: 1-2 fármacos

• Molestias digestivas: 1 fármaco

• Osteopenia: 1-2 fármacos

• Ansiedad o insomnio: 1 fármaco

Enfermedades agudas: ??

Total: entre 7 y 14 fármacos diarios

Tratamiento crónico del paciente con FRCV

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Concepto de interacción farmacológica

Interacción es la alteración de la respuesta de un fármaco

producida por otro administrado de forma simultánea o

sucesiva.

El resultado puede ser el aumento o la disminución de los

efectos de uno o de los dos fármacos.

Las interacciones se pueden dar también entre fármacos y

alimentos o hierbas medicinales.

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Interacción clínicamente relevante

Se considera interacción clínicamente relevante la

que ocurre entre dos fármacos utilizados

frecuentemente y obliga a modificar la

dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de

intervención médica.

Agencia Europea del Medicamento 1998.

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Vila A, et al. Med Clin 2003;120:613. Pirmohamed M, et al. BMJ 2004;329:15.

865 pacientes hospitalizados > 65 años

9% sufre una RAM RAM causa 6% ingresos hospitalarios en

18820 pacientes > 16 años

1,73% 1,08%

Interacciones farmacológicas

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Las interacciones son responsables del 0,054% de las visitas a urgencias, del 0,57% de los ingresos hospitalarios y del 0,12% de las rehospitalizaciones. En ancianos provocan el 4,8% de las hospitalizaciones

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2562$

538$3617$

796$

No$CYP$3A4$Otro$fármaco$CYP3A4$CYP$3A4$

7780 pacientes tratados con estatinas

22 %

41 %

21 %

59 %

Atorvastatina Lovastatina Simvastatina

Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina

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Diagnóstico de las interacciones

Es imposible memorizarlas.

La revisión de todos los fármacos que recibe el paciente

simultáneamente permite sospecharlas.

Deben sospecharse siempre que se produce una respuesta

anómala a un fármaco en un paciente que ya recibe otros.

Habitualmente solo se modifica el efecto de uno de los

fármacos.

Comprender los mecanismos de producción y los factores de

riesgo puede ayudar a reconocerlas y a prevenirlas.

Los nuevos casos deberían ser comunicados.

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Perfil de riesgo para sufrir interacciones

Paciente:

• Polimedicado

• Edad avanzada*

• Mujer*

• Enfermedad crónica*

• Insuficiencia renal

• Insuficiencia hepática

Medicamento:

• RAM dosis-dependientes

• Ventana terapéutica estrecha

• Ruta metabólica única

• Metabolismo primer paso intenso

• Aclaramiento presistémico alto

(biodisponibilidad baja)

* Probable influencia de polimedicación

La polimedicación aumenta el riesgo de

reacciones adversas y de interacciones.

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Fármacos implicados con frecuencia:

• Anticoagulantes orales

• Anticonceptivos hormonales

• Anticonvulsivantes

• Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la

recaptación de la serotonina

• Antifúngicos

• Antivíricos inhibidores de la proteasa

• Antiinflamatorios no esteroideos

• Antibióticos macrólidos (eritromicina)

• Cimetidina

• Digoxina

• Estatinas

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Morales-Olivas F, Estañ L. Med Clin Monogr 2011;12:22-6.

Consecuencia de las interacciones de las estatinas

Inhibición CYP3A4 Inhibición Pgp Inhibición OATP1B1

Estatinas

Atorvastatina

Lovastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Lovastatina

Pitavastatina

Pravastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Estatina en plasma Aumento Aumento Aumento

Estatina en hígado Aumento Aumento Disminución

Efecto hipolipemiante Aumento o igual Aumento o igual Disminución o igual

Riesgo de miopatía Aumento Aumento Aumento

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Riesgo de interacción entre estatinas y otros fármacos

Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones 2014.

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Juego de las parejas

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Tiroxina Lovastatina

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http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

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Taller sobre interacciones

Causas de la hipercolesterolemia secundaria

Hipotiroidismo Síndrome nefrótico

Obesidad Anorexia nerviosa

Embarazo Colestasis

Fármacos: ciclosporina, venlafaxina, anticonceptivos orales, tiazidas, betabloqueantes, corticoides, isotretinoína, anticonvulsivos

Los pacientes hipotiroideos presentan un mayor riesgo de miopatía por estatinas. Otros

factores que agravan dicho riesgo son la concurrencia de daño renal o hepático, las dosis

elevadas de estatinas y la polimedicación. Así pues, en estos pacientes debe extremarse

la cautela, y:

1. Emplear estatinas en dosis bajas, ajustando la dosis a la respuesta hipolipemiante con

el fin de conseguir los objetivos de control lipídico pero sin perder de vista la tolerancia.

2. Evitar las asociaciones con fármacos que puedan causar interacciones farmacológicas

que favorezcan la aparición de miopatía (por ejemplo, lovastatina, simvastatina y

atorvastatina combinadas con otros fármacos que inhiben el citocromo 450 3A4).

Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones. 2014.

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Demke DM. Drug interaction between thyroxine and lovastatin. N Engl J Med 1989;321:1341-2.

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Rosuvastatina Acenocumarol

26

http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Crestor® 20 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 20 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio).

Cada comprimido contiene 182,6 mg de lactosa monohidrato.

Antagonistas de la vitamina K. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del

tratamiento o la escalada de la dosis con Crestor® en pacientes tratados de forma concomitante con

antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar

lugar a incrementos del índice normalizado internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la

disminución de la dosis de Crestor® pueden dar como resultado una disminución del INR. En tales

casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR.

Ficha técnica o resumen de las características del producto

HMG-CoA reductasa: hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa.

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31

http://drugdigest.org/wps/portal/ddigest

32

http://www.drugs.com/drug_interactions.php

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Cuestiones que se han de

considerar Anticoagulantes

La administración conjunta de estatinas y anticoagulantes orales es posible, pero

debe hacerse siempre vigilando los valores de INR antes y después de la

administración de la estatina.

La administración conjunta de fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina o

simvastatina con anticoagulantes orales incrementa el riesgo de hemorragia.

Atorvastatina, pitavastatina y pravastatina parecen las estatinas más seguras

para combinar con los anticoagulantes orales.


El mecanismo de la interacción entre anticoagulantes y estatinas se suele explicar por la competencia por la metabolización. Esta puede ser importante en el caso de la fluvastatina, que utiliza el CYP2C9. La lovastatina y la simvastatina, sustratos del CYP3A4, podrían interferir con el metabolismo del isómero R de los anticoagulantes, el de menor efecto farmacológico. Algunos estudios sugieren que la lovastatina o la simvastatina podrían disminuir la excreción de warfarina. La rosuvastatina se elimina prácticamente sin metabolizar, pero el 10 % que se metaboliza lo hace, en parte, por medio del CYP2C9, lo que podría explicar la interacción con la warfarina o el acenocumarol. El caso de la atorvastatina es más difícil de explicar, puesto que se ha comunicado una disminución del tiempo de protrombina.

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Claritromicina Fluvastatina

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Claritromicina PHARMACIA 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

ZYLORIC® 300 mg comprimidos

Claritromicina PHARMACIA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

La claritromicina se metaboliza a través de la enzima CYP3A4. Por tanto, los inhibidores

potentes de esta enzima pueden inhibir el metabolismo de la claritromicina, resultando en un

incremento de sus concentraciones plasmáticas.

La claritromicina inhibe el metabolismo de la enzima CYP3A4 y también de la p-glucoproteína transportadora.

El grado de inhibición con diferentes sustratos del CYP3A4 es difícil de predecir. Por lo tanto, la claritromicina

no debe usarse simultáneamente con otros fármacos que actúen como sustratos del sistema CYP3A4, a menos que se vigilen estrechamente las

concentraciones plasmáticas, el efecto terapéutico y los acontecimientos adversos del sustrato del sistema CYP3A4. Puede ser necesario reducir

la dosis.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La claritromicina inhibe el metabolismo de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, con el

consiguiente aumento de la concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se han descrito casos aislados de rabdomiólisis asociada al

aumento de concentraciones plasmáticas en pacientes tratados con claritromicina y simvastatina o lovastatina. La claritromicina puede producir

una interacción similar con atorvastatina y una interacción menor con la cerivastatina. Cuando esté indicado el tratamiento con claritromicina en

pacientes que reciben estatinas, la terapia con las estatinas deberá suspenderse durante el tratamiento.

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Todas las estatinas son transportadas a los hepatocitos por

transportadores como los OATP1B1 que también utilizan los

macrólidos. La competencia por el transportador puede

conllevar la aparición de reacciones adversas, aunque el riesgo

es mayor con eritromicina y claritromicina. En consecuencia,

durante el tratamiento con macrólidos se recomienda

suspender temporalmente la administración de cualquier

estatina.

¿Qué conducta se debe seguir en un paciente tratado con

estatinas al que hay que administrar un antibiótico macrólido?


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Amlodipino Simvastatina

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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm

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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zocor ®10 mg comprimidos recubiertos con película

Zocor ® 20 mg comprimidos recubiertos con película

Zocor ® Forte 40 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.

Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.

Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Amlodipino. Los pacientes en tratamiento con amlodipino, tratados concomitantemente con

simvastatina, tienen un riesgo mayor de miopía. En un estudio farmacocinético, la administración

concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición de simvastatina ácida. Por

tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación

con amlodipino.


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Zhou YT, et al. Ther Clin Risk Manag 2014;10:17-26.

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Claritromicina Amlodipino

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Atorvastatina Itraconazol

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Table 2. The effect of selected CYP and/or membrane transporter inhibitors and inducers on AUC


Simvastatin Lovastatin Atorvastatin Fluvastatin* Pravastatin Rosuvastatin* Pitavastatin Reference

Inhibitors

(increase

statin AUC)

Potent CYP3A4

inhibitors (eg.

itraconazole)

5- to 20-fold

increase

5- to 20-fold

increase

2- to 4-fold

increase < 1.5-fold < 1.5-fold < 1.5-fold Unchanged*

(4, 54, 55,

56-58)

Moderate

CYP3A4 inhibitors

(eg. clarithromycin

and diltiazem)

4- to 12-fold

increase

2- to 10-fold

increase

1- to 5-fold

increase Unchanged* < 2-fold Unchanged* Unchanged* (4, 59)

Cyclosporine

(an OATP and

CYP3A4 inhibitor)

6- to 10-fold

increase

5- to 20-fold

increase

6- to 15-fold

increase

2- to 4-fold

increase

5- to 10-fold

increase

5- to 10-fold

increase

5-fold

increase (4, 36-38)

Gemfibrozil

(a CYP2C8 and

OATP1B1

inhibitor)

2- to 3-fold

increase

2- to 3-fold

increase

< 1.5-fold

increase Unchanged

2-fold

increase 2-fold increase

≤ 1.5-fold

increase (33, 42-47)

Inducers

(decrease

statin AUC)

Potent inducers of

CYP3A4 (eg.

rifampicin and

carbamazepine)

70 to 95 %

decrease

70 to 95 %

decrease *

60 to 90 %

decrease

50 %

decrease

30 %

decrease Unchanged Unknown (32-34)

Riesgo bajo Sin riesgo

The change in AUC values is expressed as a fold increase and a percentage reduction for inhibitors and inducers, respectively. The dose of the

inhibitors and inducers, as well as pharmacogenetic factors, can affect the extent of drug interactions.

* Inhibitors of cytochrome P450 (CYP)2C9 increase the AUC value of fluvastatin and rosuvastatin by < 2-fold, *estimation based on the

pharmacokinetic properties of the statin.

Curr Opin Investig Drugs 2010;11:323-32. (Adapted with permission from Pertti Neuvonen. © 2010 Pertti Neuvonen)

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Pitavastatina Dabigatrán

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Interacción con inductores de la Pgp. Se espera que la administración concomitante de inductores de la Pgp (tales como la rifampicina, la hierba de San Juan [Hypericum perforatum], la carbamazepina o la fenitoína) cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se deben evitar.

Inhibidores de la Pgp. El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo Pgp. Se espera que el uso concomitante de inhibidores potentes de la Pgp (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol y claritromicina) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la Pgp. Una prueba de coagulación ayuda a identificar pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a una mayor exposición a dabigatrán.

Otros fármacos que afectan la Pgp. Los inhibidores de la proteasa, incluyendo ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa, afectan a la Pgp (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para el tratamiento concomitante con Pradaxa®.

Sustrato de la Pgp. Digoxina: en un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa®

conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en esta última, ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

Pradaxa

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Mateo J. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(C):33-41

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Morales-Olivas F, Estañ L. Med Clin Monogr 2011;12:22-6.

Inhibición CYP3A4 Inhibición Pgp Inhibición OATP1B1

Estatinas

Atorvastatina

Lovastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Lovastatina

Pitavastatina

Pravastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Estatina en plasma Aumento Aumento Aumento

Estatina en hígado Aumento Aumento Disminución

Efecto hipolipemiante Aumento o igual Aumento o igual Disminución o igual

Riesgo de miopatía Aumento Aumento Aumento

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Pravastatina Clopidogrel

60

Atorvastatina Sitagliptina

61

Por lo que respecta a los inhibidores de la DPP-4, se debe

mantener una actitud vigilante cuando un paciente tratado con

estatinas metabolizadas por CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina,

simvastatina) reciba linagliptina, sitagliptina o saxagliptina, ya que

las tres moléculas utilizan la misma vía metabólica,

especialmente la saxagliptina, cuyo metabolito activo se forma

por acción del CYP3A4/5. La linagliptina y la sitagliptina son

también sustrato para la Pgp, por lo que la precaución debería

extenderse a la pravastatina. Por lo que respecta a la

vildagliptina, utiliza una vía metabólica diferente, lo que la

convierte en el fármaco con menor riesgo de interacción en los

pacientes tratados con las estatinas citadas.



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Consulta en paciente polimedicado

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Hombre de 58 años con enfermedad coronaria

Filtrado glomerular calculado: 54 ml/min/1,73 m2

• Pradaxa® (dabigatrán etexilato 110 mg) 110 mg: 1-0-1

• Coropres® 25 (carvedilol): 1-0-1/2

• Ramipril 5 mg: 1-0-0

• Amiodarona 200 mg: 1/2-0-1/2

• Seguril® (furosemida 40 mg): 1,5-0-0

• Simvastatina 40 mg: 0-0-1

• Lorazepam 5 mg: 0-0-2

• Zolpidem 10 mg: 0-0-1

• Omeprazol 20 mg: 1-0-0

• Levofloxacino 500 mg: 1-0-1 durante cinco días

Consulta sobre el riesgo de interacción al introducir dabigatrán en un paciente polimedicado

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72


No siempre que se administran más de dos fármacos

conjuntamente se da una interacción.

Se deben conocer bien las características de los fármacos

que se prescriben de forma habitual, incluido el riesgo

de interacciones.

Hay que sospechar una interacción en pacientes polimedicados

si aparece una reacción adversa o pérdida de respuesta

terapéutica al introducir un nuevo fármaco.

Una buena anamnesis farmacológica que incluya la

automedicación puede ayudar al diagnóstico de interacciones.

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Existe un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor

riesgo.

Ante la sospecha de interacción debe retirarse, si es posible,

el tratamiento farmacológico, documentar la asociación

peligrosa y reintroducir según la información obtenida.

Es preferible no utilizar medicamentos para tratar las

consecuencias de las interacciones.

El listado de interacciones está permanentemente abierto

y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas.

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