FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y DE LA ANSIEDAD

Prof. Manuel Bousoño Universidad de Oviedo

FUENTES

Evidencia Científica en Ansiedad y Depresión.Organización Médica ColegialMinisterio de Sanidad, Política Social e Igualdad.Gobierno de España.Madrid. 2011.  (op.cit.)

Otras fuentes citadas en las diapositivas.

Problemas en Ansiedad y Depresión

• Patologías muy prevalentes.• Potencialmente incapacitantes.• Alto coste económico, social y personal.• Evolución crónica o recurrente.• Tratamiento no siempre eficaz.

EPIDEMIOLOGÍA T. ANSIEDAD: Prevalencia Año

Tipo de Trastorno Varones Mujeres TotalT.  De Ansiedad Generalizada 0,4 1,2 0,5Fobia Social 0,6 0,6 0,6Fobia Específica 1,2 4,2 3,6T. Por Estrés Postraumático 0,2 0,9 0,5Agorafobia 0,1 0,6 0,3T. De Angustia 0,4 1,0 0,6Cualquier T. De Ansiedad 2,5 7,6 6,2

Haro et al. Prevalencia de los Trastornos Mentales y Factores Asociados: Resultados del Estudio ESEMeD‐España. Med. Clin.; 2006; 126 (12): 445‐451.

Prevalencia‐Año de Trastornos HumorEn España

Tipo de Trastorno del Humor

Varones

Mujeres

Total

Episodio Depresivo Mayor 2,1 5,6 4,0Distimia 0,5 2,4 1,5Cualquier Trastorno del Humor

2,3 6,2 4,4

Haro et al. Prevalencia de los Trastornos Mentales y Factores Asociados: Resultados del Estudio ESEMeD‐España. Med. Clin.; 2006; 126 (12): 445‐451.

Días de Trabajo Perdidos (12 m)

Trastorno Nº de DíasDepresión 25,5T. De Angustia 20Agorafobia 18T. Estrés Postraumático 14T. Ansiedad Generalizada 9,5Enf. Crónicas (Diabetes, HTA etc.).

7,5

Fobia Social 5Manía‐Bipolar 3,5

Amígdala

Condicionamiento al miedo

Joseph LeDoux

Consolidación de memoria emocional

Larry Cahill

Reconocimiento de expresiones emocionales

Ralph Adolphs

AMÍGDALA: RECONOCIMIENTO FACIALDEL MIEDO

AMÍGDALA

Su daño provoca:– Eliminación de la respuesta aprendida al miedo– Elimina la respuesta innata al miedo– En resumen, elimina la posibilidad de expresar emoción

CORTEZA PREFRONTAL (CPF)

El modelo de aproximación/evitación

CPF EN MOTIVACIÓN Y EMOCIÓN

Sistema de Activación/Aproximación

Sistema de Evitación/Defensivo

Corteza prefrontal Izquierda

Corteza prefrontal Derecha

ACTIVACIÓN ANTE IMÁGENESPOSITIVAS

52 mm48 mm36 mm

-16 mm -12 mm -8mm

ACTIVACIÓN ANTE IMÁGENESNEGATIVAS

28 mm 32 mm 36 mm

Fóbicos ControlDavidson et al. (2000)

Fobicos en espera: La ansiedad anticipatoria activa zonas posteriores y anteriores derechas

Fóbicos Controles

CPF: ANSIEDAD ANTICIPATORIA

NEUROTRANSMISIÓN

NEUROTRANSMISORES

GABA: principal inhibidor del SNC. Es un complejo macromolecular compuesto de 5 subunidades, 2α, 2β y 1γ, para cada una de las cuales existen diferentes subtipos.

Sistema Noradrenérgico (NA): efecto neto de hiperactivación neuronal. Locus coeruleus envía eferencias a múltiples zonas como hipocampo y amígdala.

Sistema Serotoninérgico (5‐HT): proyecciones dorsales de los núcleos del rafe en corteza y amígdala median respuestas de temor y alerta, mientras que sobre la sust. Gris periacueductal ejerce efecto de contención 

Reducción de receptores periféricos de

benzodiazepina en TA

Incremento de receptores de benzodiazepinas tras

tratamiento de TA

Reducción velocidad de movimientos sacádicos

oculares en TA

Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.

SISTEMA GABA/BZDPEN T.A.

Disminución respuesta Horm. Crecimiento con

clonidina

Reducción receptores alpha-2

plaquetarios

Atenuado incremento en3-methoxy-4-

hydroxyphenylglycol

Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.

SISTEMA NA ENTRASTORNOS ANSIOSOS

Abelson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 157-162.

Respuesta de Horm. Crecimiento con clonidina (agonista alfa‐2)

• 11 pacientes con criterios DSM‐III de TA reciben  clonidina e.v 

• Clonidina produce curva de respuesta a Horm. Crecimiento significativamente menor en TA comparado con 14 controles sanos

• Los grupos no se diferencian en MHPG, tensión arterial, o respuestas psicológicas a clonidina

Sevy et al. Biol Psychiatry 1989; 25: 141-152.

Reducción de receptores plaquetarios 2‐adrenérgico

0

50

100

150

200

250

GAD MDD Controls

Bm

ax (f

mol

/mg)

*p<0.001 vs controls and MDD

*

Reducción de niveles5-HIAA en LCR

Reducción de receptores plaquetarios de

paroxetina

Activación de síntomas con mCPP

(agonista 5-HT)

Connor et al. Biol Psychiatry 1998; 44: 1286-1294.

SISTEMA SEROTONINAEN TRAST. ANSIOSOS

Iny et al. Biol Psychiatry 1994; 36: 281-291.

Reducción de receptores plaquetarios de paroxetina (serotonin transporter)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Controls MDD Dysthymia GAD PanicDisorder

Bm

ax (f

mol

/mg

prot

ein)

*p<0.05 vs control

* *

SEROTONINA

SINAPSIS SEROTONINA

TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (TS)

TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (TS)

SEROTONINA

• El polimorfismo en el receptor del transportador de serotonina se correlaciona con:– Tolerancia al estrés– Estabilidad con su grupo de origen

SEROTONINA• Al evaluar la activación de la amígdala con imágenes asociadas al miedo se observa lo siguiente (Hariri et al., 2002):

SÍNTESIS

• La angustia es una emoción.• Las emociones son reacciones adaptativas seleccionadas 

evolutivamente para la preservación de la especie.• Los trastornos de ansiedad son extraordinariamente 

frecuentes en la población general.• El sistema límbico constituye el sustrato neurobiológico 

del estrés, miedo y angustia.• Han sido implicados en los TA los sistemas GABA,  NA, 5HT, 

serotonina y otros.• Está en estudio el rol de polimorfismos genéticos

específicos.

TRATAMIENTO

Opciones de tratamiento para los trastornos de ansiedad

• Psicoeducación• Psicoterapia • Combinación de farmacoterapia y psicoterapia 

• Farmacoterapia – ansiolíticos– antidepresivos

• Neurocirugía

Opciones psicoterapéuticas

• Pt. de Orientación Psicoanalítica: Escasavalidación científica.

• Pt. Sistémicas: Escasa validacióncientífica.

• Pt. Cognitivo Conductua: Sólida validacióncientífica.

Opciones farmacológicas y/o biológicas

• Ansiolíticos– Benzodiazepinas– Buspirona

• Antidepresivos– Tricíclicos– IMAO– ISRS(p.e. paroxetina, sertralina)– IRSN (p.e. venlafaxina)

• Otros agentes (p.e. betabloq., anticonv., antipsicóticos atípicos)

• Neurocirugía

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

• Espectro de eficacia:– Trast. ansiedad generalizada– Trast. pánico– Trast. de estrés postraumático– Trast. de ansiedad social– Trast. obsesivo compulsivo– Depresión – Dolor– Trast. disfórico premenstrual

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

• Comenzar con dosis bajas para minimizar exacerbaciones y considerar:– uso simultáneo de BZDP, β‐bloq., anticonv.

• Efectos colaterales potenciales– Trast. GI, disfunción sexual, cefaleas, trast. del sueño, aumento de 

peso, efectos relacionados con la discontinuación.

Benzodiazepinas

• Beneficios potenciales– Efectivas– Rápido comienzo del efecto terapéutico– Bien toleradas– Rápido ajuste de dosis– Pueden ser usados como S.O.S.– Reducen la activación inducida por antidepresivos.

Benzodiazepinas

• Desventajas potenciales:– sedación, desajuste cognitivo y psicomotor.– interacción con OH– dificultades en la discontinuación– potencial de abuso– no son efectivas en depresión comórbida

Buspirona• Ansiolítico no benzodiazepínico• No sedante• Efecto en receptores de serotonina (5‐HT1A) y dopamina.• indicada en trast. ansiedad generalizada• potencialmente útil como aumentación para:

– Pánico– Fobia Social– Depresión

• Dosis: 30 – 60 mg/día

Anticonvulsivantes

• Valproato pánico, ¿social?, PTSD• Gabapentina social, PTSD• Carbamazepina PTSD, pánico• Lamotrigina ¿PTSD?• Topiramato PTSD• Tiagabina ¿PTSD?

β‐bloqueadores• Utilidad en Trast. de Ansiedad Social, para “performance 

anxiety”• Propanolol: 10‐40 mg• Atenolol: 50‐150 mg• Uso 1‐2 horas antes del evento• Disminuye síntomas fisiológicos de alerta, no la experiencia 

emocional de alerta

DOSIS RECOMENDADAS DE FÁRMACOS EN TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Dosis inicio MantenimientoISRSFluoxetina 5-10 20-60Sertralina 12,5-25 50-200Escitalopram 5-10 20Paroxetina 5-10 20-60

TricíclicosClomipramina 10-25 50-150Imipramina 10-25 150-300Amytriptilina 10-25 75-150

DOSIS RECOMENDADAS DE FÁRMACOS EN TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Dosis inicio MantenimientoOtros antidep.Moclobemida 50 300-600Venlafaxina 25 50-150

Benzodiazep.Alprazolam 0,25-0,5 x 3v. 0,5-2 x 3vClonazepam 0,25-0,5 x 2v 0,5-2 x 2vLorazepam 0,25-0,5 x 2v 0,5-2 x 2v

Anticonvulsiv.A. Valproico 125 x 2v 500-750 x 2v

DEPRESIÓN

Kupfer y Frank, 1991

“Normalidad” Remisión Recuperación

MantenimientoContinuaciónAgudaFases Tratamiento

Síndrome

Síntomas

Respuesta

Mejoría

> 10 % de la Población

Los Problemas de la Depresión…

Muchos No Consultan

30-50 % No se Diagnostican

Solo 50-65 % Responden

30-50 % No se Tratan Bien

Solo un 50 %Remiten

80 % Tienen Síntomas Residuales

80 % Recaen o Recurren

¿Porqué…?• A pesar de que tenemos

antidepresivos eficaces…• ¿La Depresión es una de

las mayores causas de Discapacidad?

• ¿Hay casos resistentes? (10-40 %)

• ¿Evoluciona con frecuencia a la cronicidad? (20 %)

• ¿Hay cada vez más recurrencias? (50 -75 %).

Resumen de Problemas Actuales:Más del 10 % de la población padece

depresión

Muchos no consultan con sus médicos

Entre el 30-50 % no se

diagnostican

Solo 50-65 % responden al tratamiento

30-50 % no se tratan de forma

adecuada

Solo un 50 %Remiten de forma

completa

80 % tienen síntomas residualespotencialmente (-)

80 % recaen recurren y la

depresión se agrava

En resumen somos muy poco eficaces

• La depresión es neurotóxica.

• Esto explica su tendencia a la resistencia y a la recurrencia.

• Los antidepresivos y otras técnicas, corrigen la neurotoxicidad si se aplican a tiempo.

¿Qué sabemos de Nuevo?

“Solo deseo conocer el pensamiento de Dios, el resto son detalles”

CASPI…• La Interacción GENES –

AMBIENTE determina la predisposición a la depresión.

• Se difumina la diferencia entre depresiones endógenas y reactivas.

• La depresión es un proceso en distintas fases evolutivas.

,00

,10

,20

,30

,40

,50

0 1 2 3 4 +

EFECTO DEL ESTRÉS EN LA DEPRESIÓN MODULADA POR EL GEN DEL 5-HTT (Caspi et al., 2003)

s/s = Alelo corto homocigoto l/l = Alelo largo homocigotos/l = Heterocigoto

S/S

S/L

L/L

Probabildad de depresión

Número de acontecimientos vitales

Kendler…• Al inicio la depresión 

parece depender de factores ambientales.

• A medida que evoluciona, se hace más endógena, por mecanismos de kindling o sensibilización.

• Debemos detener este proceso, o impedir que progrese si ya se instauró.

Acontecimientosestresantes

Episodios depresivos

Kendler KS, et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 1243-1251.

MECANISMOS NEUROTÓXICOS:• Aumento del 

Glutamato y descenso del GABA.

• Aumento del Cortisol.

• Descenso de los factores neurotróficos.

Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, et al. Subtype-Specific Alterations of -Aminobutyric Acidand Glutamate in Patients With Major Depression. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:705-713

GLU GABA

MECANISMOS TÓXICOS: CAMBIOS EN NIVELES DE GLUTAMATO Y GABA EN SUJETOS CON DEPRESIÓN.

CONTROLESCONTROLES

DEPRIMIDOSDEPRIMIDOS

Aumento de actividad de la amígdala en el Trastorno Depresivo Mayor

*P<.05 comparado con control

‐0.3

‐0.2

‐0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

% C

ambi

o en

la s

eñal

Deprimidos Control

Amígdala derechaAmígdala izquierda

*

Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658. Copyright © 2001, by permission from Elsevier. 

Estudio de  imágenes de resonancia magnética funcional en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (N=11) y en controles sanos (N=11)

• La reducción del volumen del hipocampo correlaciona con la duración total de la depresión.

• El número de focos de baja señal (LSF), también correlaciona con el número de días deprimido.

LSF = Focos de Baja Señal en Hipp.

Reducción del Hipocampo y Depresión:Videbech P et al., Acta Psychiatr Scand. 07/2002 Psychol Med. 10/2001

Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depressionAm J Psychiatry. 11/2004Meta-análisis de 12 estudios.

-2 0 +2standardized mean difference

Hipocampo y Depresión:• 5-HT y NE modulan la actividad de aa excitatorios (glutamato) e

inhibitorios (GABA) en C. Prefrontal y Sistema Límbico1

• Las neuronas glutamatérgicas del C. Prefrontal regulan la actividad del Locus Coeruleus (LC-NE) y del nucleo dorsal del rafe (DNR-5-HT)1.

– > Imput excitatorio del C. Prefrontal.– > Cortisol inducido por el estrés– Tienen un efecto tóxico sobre el Hipocampo2

• La hipofunción del Hipocampo puede contribuir a unadisfunción cognitiva, emocional y a la afectación de la regulación neuroendocrina que se observa en la Depresión2.

1. Paul IA, Skolnick P. Ann N Y Acad Sci. 2003;1003:250‐272.2. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791‐800.

Hipocampo: ¿Clave en la Depresión?• Hipocampo :

– Es una estructura en la que se produce neurogénesis– Es rico en inervación glutamatérgica y receptores

glucocorticoides.

• Efecto tóxico combinado en hipocampo (Sheline 2003).– Hipercortisolemia mantenida– Input excitatorio excesivo del córtex prefrontal– Pérdida de células gliales e incremento de la vulnerabilidad

al glutamato. – Disminución de BDNF y neurogénesis inducidas por estrés.

• Círculo vicioso: alteración funcional del Hipocampo disregulación neuroendocrina (Sheline 2003).

Hipocampo-Amygdala y Eje del Estrés

• La disfunción del hipocampo y amygdala pueden contribuir a: – Deterioro cognitivo – Alteración neuroendocrina

observados en la depresión                                (↑ cor sol y de catecolaminas)1, 2

1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791‐800.2. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541‐547. Nestler  et al. Neuron. 34 (1):13‐25 (2002).

Corteza Adrenal

ACTH

Hipófisis

CRF

Hipocampo

Hipotálamo

‐

GlucocorticoidesDexametasona

‐‐

CRF: Factor liberador de corticotropina

ACTH: Hormona adrenocorticotropa

Amygdala

Cambios en la Glia en la Corteza Prefrontal de un Paciente Deprimido:

Control DeprimidoInmunoreactividad de la Glía en la Corteza Prefrontal

La reducción en la densidad y número de la glia es la característica más destacable de la patología celular en la depresión (1,2,3,4).  

1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096.

A Mayor Duración de la Depresión Menor Tamaño y Número de Neuronas

Vulnerabilidad Genética+ Estrés Ambiental

Exceso de Glucocorticoides

Deficiencia de FactoresNeurotróficos

Etapa Precoz de la Dep. = Pérdida de Glia en CPF

Acumulación Glutamato Extracelular

Toxicidad y Muerte Neuronal

< TrasportadoresDe Glutamato.

Neuro-Toxicidad.

Raikowska. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2007;6: 219

IMPLICACIONES CLÍNICAS:

• Si la depresión es NEUROTÓXICA,

• Debemos tratarla CUANTO ANTES.

• El tratamiento eficaz es urgente.

• Porque el proceso puede hacerse irreversible.

Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.

38 Pacientes ambulatorios mujeres con depresión recurrente en remisión

Días de depresión no tratada

Volu

men

del

hip

ocam

po (m

m3 )

R2=,28 *P=,0006N=38

0 1000 2000 3000 40003000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

* Relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y la duración de la depresión sin tratamiento.

Se correlaciona el volumen hipocampal y la duración de la depresión no tratada*

Los antidepresivos podrían tener un efecto neuroprotector

Pacientes ambulatorios mujeres con depresión recurrente en remisión (n=38)

Días de depresión no tratada

Volu

men

tota

l del

hip

ocam

po (m

m3 )

R2=,28 *P=,0006N=38

0 1000 2000 3000 40003000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

Días de depresión tratada

Los Antidepresivos Evitan la Progresión de la Neurotoxicidad.

Disminución del volumen del hipocampo asociado la duración

de la depresión NO tratada

Disminución del volumen del hipocampo asociado la duración

de la depresión tratada

* Relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y la duración de la depresión sin tratamiento.

Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.

Sheline YI, et al. Poster presented at ACNP 2002; San Juan, Puerto Rico.

Frodl: Mayor reducción del volumen de materia gris en pacientes con TDM sin remisión vs. con remisión

• Estudio prospectivo a 3 añoscomparando 38 pacientes vs 30controles sanos

• Se observó una mayor disminucióny significativa del volumen demateria gris en pacientes que noalcanzaron la remisión vs los quealcanzaron la remisión en:– Hipocampo– Cortex cingulado anterior– Cortex prefrontal dorsomedial– Cortex prefrontal dorsolateral

• El umbral se fijó en P<0,01

Frodl TS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156–1165. Copyright @ 2008 American Medical Association. All rights reserved.  

TDM = Trastorno Depresivo Mayor

¿Cómo Tratar la Neurotoxicidad de la Depresión?

• Aumento de disponibilidad de Neurotransmisores

• Aumento del BDNF y otros Factores Neurotróficos. 

• Potenciando la regeneración neuronal.  

1. Gonul S, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255:381‐386.

Un Tratamiento Antidepresivo Eficaz Normaliza los Niveles de BDNF

El valor p es para la diferencia entre los valores basales y los de seguimiento en pacientes que respondieron clínicamente

1

Aumento del BDNF y Mejoría en Pacientes con Depresión

Estudio

Resultados de un reciente meta‐análisis (2008) con 1504 pacientesmuestran que los niveles de BDNF se incrementaron significativamente

tras el tratamiento antidepresivo  (tamaño del efecto 0,62, 95% CI 0.36–0.88)

Brunoni AR, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:1169–1180. Copyright © 2008 Cambridge University Press.

Implicación Neurotrasmisores en la síntesis del BDNF 1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707‐742.2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519‐525. 

Na 5HT

Implicaciones Para la Clínica:• La depresión es una enfermedad maligna progresiva

en la mayoría de pacientes.• La recurrencia y cronicidad de la depresión se asocian

a su efecto neurotóxico.• Los efectos neurotóxicos producen cambios celulares y

funcionales en áreas que regulan las emociones y la cognición. Estos efectos pueden revertirse con los antidepresivos de mayor potencia, que aumentan los factores neurotróficos y ayudan a la recuperación.

• Los nuevos modelos neurobiológicos ayudan a comprender la fisiopatología de la Depresión y a proponer estrategias eficaces de tratamiento.

• La remisión rápida y completa de la depresión y la prevención de recurrencias, deben ser el objetivo principal del clínico, para prevenir la progresión de la enfermedad.

ANTIDEPRESIVOS

ISRS DOSIS RECOMENDADASFluoxetina 20‐60 mgr/díaParoxetina 20‐60 mgr/díaFluvoxamina 100‐300 mgr/díaSertralina 50‐200 mgr/díaEscitalopram 10‐20 mgr/día

No se incluye al citalopram por cuanto su espectro, eficacia etc. Ha sido superado por el escitalopram, y no aportando ningún beneficio marginal, no debiera utilizarse.

HETEROCÍCLICOS:

Tipo de Antidepresivo Dosis RecomendadasImipramina 75‐300 mgr/díaClomipramina 75‐250 mgr/díaAmytriptilina 75‐200 mgr/díaNortriptilina 25‐150 mgr/díaTrimipramina 50‐300 mgr/díaMaprotilina 75‐150 mgr/díaDoxepina 75‐300 mgr/díaDosulepina 75‐225 mgr/día

DUALES:

TIPO DE ANTIDEPRESIVO

MECANISMO DE ACCIÓN

DOSIS RECOMENDADAS

Venlafaxina 5‐HT‐Na 75‐375 mgr/díaDuloxetina 5‐HT‐Na 60‐120 mgr/díaMirtazapina Alfa‐2 Bl. 5‐HT‐

Na15‐45 mgr/día

Bupropion Na‐Da 150‐300 mgr/díaAgomelatina MT1‐MT2‐5HT2c 

(Na‐Da)25‐50 mgr/día

OTROS ATDs:

TIPO DE ANTIDEPRESIVO

MEC. DE ACCIÓN DOSIS RECOMENDADAS

Trazodona 5HT‐2 Bl. 100‐300 mgr/díaMoclobemida RIMA (IMAO 

Reversible)150‐600 mgr/dia

Reboxetina ISRN 4‐12 mgr/díaMianserina Alfa‐2 bloq. 30‐90 mgr/díaQuetiapina 5‐HT‐Na‐Da 150‐300 mgr/día

En el desierto del conocimiento de la neurobiología y tratamiento de la

depresión, existen algunos oasis que nos ofrecen una pequeña esperanza de recuperación completa para nuestros

pacientes.