FISIOPATOLOGÍA DE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

KELLY CASTELLAR MEZAVANESA CASTILLA CUJIA

MIGUEL CASTAÑEDAJOSE CARVAJAL

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus, LES) es una enfermedad

autoinmunitaria en la que los órganos, tejidos y células se dañan por adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios.

PREVALENCIAHasta 90% de los casos corresponden a mujeres en edad reproductiva, pero existe predisposición en ambos sexos, en todas las edades y en todos los grupos étnicos.

Manifestaciones clínicas mas frecuentes del LES

Manifestaciones clínicas

Síntomas constitucionales 80%-90%

Afectación articular 80-95%

Eritema malar 55%-65%

Lupus discoide 15%-25%

Afectación renal 28-42%

F. de Raynaud 24-34%

FACTORES GENETICOS Y EPIDEMIOLOGICOS

ASOCIACION CON VIRUSSe ha demostrado asociación temporal entre la infección por virus Epstein-Barr y la aparición de manifestaciones lúpicas. La radiación ultravioleta es el factor ambiental más ligado a lupus;

ASOCIACION CON GENES• HLA clase 2 (HLA-DR2 y DR3) • C1r, C1s, C1, INH, C4, C2, C5 y C8,

principalmente con deficiencia de C2. • Esta anomalía congénita se asocia con HLA-

A10 y HLA-B187.

RELACION CON HISTOCOMPATILIDAD

Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-A1, B8 y DR3 se han ligado a lupus.

Diferentes tipos de células del sistema inmune actúan como presentadoras de antígeno tales como los linfocitos B, células dendríticas (CD) y macrófagos.

ANTICUERPOS EN LUPUS

KELLY JOHANA CASTELLAR MEZA

• Fenómenos inflamatorios• Deposito de anticuerpos• Factores del complemento

Anticuerpos de DNA de doble

cadenaRIÑONES(ptes con nefritis lúpica)

Autoanticuerpos

ANTICUERPOS ANTI DNA

DNA DE UNA CADENA

DNA DE DOBLE CADENAS

IgMIgG

• Bases púricas o pirimídicas de DNA• Nucleótidos• Nucleósidos

• Oligonucleótidos• Cadena de ribosa- fosfato

• Poliribosa- fosfato• Pares de bases desoxiguanosina-

desocitidina• Desoxiadenosina-

desoxitimidina

IgGDe doble cadena

IgMde 1 sola cadena

Baja afinidad hacia el DNA

Alta afinidad hacia el DNA

Análisis de inmunoabsorción ligado a Enzimas (ELISA)Crithidia Luciliae

específicos70% de los ptes con LES

< 0.05% en sanos y otras enf. autoinmunes

BIOPSIAS RENALES: IgGunida a antígenos distintos al DNA

Complejo de Ribonucloproteínas

(RO)

La subunidad C1 del complemento

(C1q)

Una proteína unida al RNA

(LA)

Partículas nucleares

constituidas de distintos

polipéptidos (Sm)

Anticuerpos contrareceptores N- Metil- D- Aspartato (NMDA)

El receptor N- Metil- D- Aspartato (NMDAR)

Actividad lúpica del SNC

Receptor relacionado: excitación neuronal

Hormona lutehinizante

Daño en hipocampoDeterioro cognitivo

Teorías de daño tisular mediado por autoanticuerpos

Enfocadas a los anticuerpos anti DNA de doble cadenaAc anti DNA migran a nucleosomas para

entrar al torrente sanguíneo,

complejo (ac- nucleosoma) se deposita en la

membrana basal glomerular ->

activan el sist. De complemento:

glomerulonefritis

(Ac anti DNA de doble cadena) o (Ac antinucleosoma) o

ambos entran al riñon unidos a

proteínas y una vez ahí producen un

efecto patogénico directo sobre las C.

renales

Ag en riñon: alfa- actina

CELULAS T

Producción de Ac IgG

Mediada por Ag (Ag-Ig)

En la superficie de

linf. B

Proliferación celular

CÉLULAS T

> AFINIDAD > PROLIFERACIÓN C.

Linf. BPreviamente

estimulados por Linf. T. “linf. T colaborador”

HISTONA:Proteína de los nucleosomas

Péptidos derivados de histona: H2B 10- 33, H4 16-39, H4 71- 94, H3 91-195, H2A 34- 48 Y H4 49-63

Estimulan linf. T

Citocinas

Asi mismo se sugiere que las C. T colaboradoras específicas para estos péptidos, estimularian a las C. B a responder

también a los epítopos antigénicos derivados de los nucleosomas.

VANESSA CASTILLA CUJIA

APOPTOSIS

Señales apoptóticas y señales de necrosis

Las células apoptóticas envían señales al medio extracelular

Los macrófagos inician la producción de TGF-beta (suprime proceso inflamatorio)

Los monocitos y las células dendríticas producen IL-10

En la cara externa de la membrana celaular encontramos esfingomielina y fosfatidilcolina

En la necrosis de da el fenomeno de flip-flop

http://www.reumatologiaclinica.org/es/new-therapeutic-targets-in-systemic/articulo/90143631/

Apoptosis y LES

Los autoantígenos del LES se concentran en los gránulos de las células apoptóticas

Los autoanticuerpos que se unen a las células apoptóticas son la anticromatina y los antifosfolípidos

Células apoptóticas en abundancia, producen cantidades moderadas de anticuerpos contra antígenos de fosfolípidos nucleares.

Efectos inmunológicos de las células apoptóticas

Existe bastante evidencia para afirmar que las células apoptóticas no son inmunológicamente neutras, sino que, dependiendo del microambiente en el que el proceso se lleve a cabo, del tipo de célula presentadora y además de la presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son tolerogénicas, o bien, inmunogénicas

Tolerancia

Las células apoptóticas son fagocitadas por CPA y llevadas a linfocitos locales donde son fragmentadas

Tras la fagocitosis se aumenta la producción de TNF-beta, TGF-alta IL-10, IL-6 y FNT-a lo que produce eliminación no inflamatotia de cuerpos apoptóticos

HMGB1 es una proteína congelada en la cromatina de células apoptóticas y liberada en necrosis primaria, que diferencia las células apoptóticas de las necróticas

El ATP actúa como regulador de la respuesta inmune e inflamatoria , activa purinoreceptores que afecta funciones de las células B, T, macrófagos y eosinófilos

http://matiasangelini.blogspot.com/2011_10_01_archive.html

La estimulación crónica con ATP bloquea la producción de LPS, IL1, FNTa, IL6 e IL12, y aumenta la expresión de CD83, CD85 y CD86

La fosfolipasa secretora A2IIa se une a FS induciendo activación del complemento, atrayendo neutrófilos y aumentando fagocitosis

La PCR opsoniza interactuando con el receptor Fc. La PTX3 se une a células apoptóticas e inhibe su fagocitosis.

MIGUEL ÁNGEL CASTAÑEDA

INMUNOGENICIDAD

El sistema inmunologico utiliza la apoptosis para eliminar los clones reactivos de celuas B y T

Gen SCL-3,respuesta de neutrofilos contra TNF ALFA, hiperreactividad de linfocitos T y potenciales transmembrana disminuidos.

Existe evidencia del rol de la caspasa 3 en la regeneracion de alteracion de la membrana de celulas apoptoticas al activar la fosfolipasa A2.

Defectos de la apoptosis en LES

Defectos del aclaramiento de las células apoptóticas en LES

Sistema monocito-macrofago

En pacientes con LES se observa una cantidad aumentada de células apoptóticas.

Existe una alteración del sistema fagocítico

mononuclear

Tanto la adhesión como la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos están alteradas.

En los linfonodos de personas con LES, se

ha observado debrisapoptótico .

C1q no permite que los cuerpos

apoptóticos sean procesados por los

macrófagos en forma eficiente

La interacción de C1q con los cuerpos

apoptóticoslleva a la unión de pentraxina 3 y

la activación del complemento.

• El rol del TNF-alfa en lupus es controvertido, esta citosina puede ser protectora en ellos.

• Se ha demostrado que el balance del TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este último en lupus activo.

• Los niveles séricos de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con lupus.

Citocinas y lupus

CONCLUSIONES• LES se caracteriza por la producción de diversos anticuerpos

dirigidos contra el núcleo celular• • Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los anticuerpos más

extensamente estudiados en lupus, asociado a glomerulonefrits lupica en el 95% de los casos.

• • La respuesta inmunológica anormal incluye una hiperactividad de

linfo T, una regularización inadecuada, aumento notable de citoquinas, IL6 y IL10.

• • La patogenia de LES es Multifactorial y deben incluirse factores

genéticos que comprende proteínas fijadores de complemente C4 Y C2

• http://www.elsevier.es/es/revistas/revista-medicina-e-investigacion-353/fisiopatologia-lupus-eritematoso-sistemico-90165398-articulos-revision-2013

• http://www.reumatologiaclinica.org/es/new-therapeutic-targets-in-systemic/articulo/90143631/

• http://www.scielo.org.ve/pdf/gmc/v117n3/art03.pdf

BIBLIOGRAFÍA