1. Farmastik Kimya Yrd. Do. Dr. brahim BULDUK

2. FARMAKOLOJ (LA BLM) Farmakoloji iin en geni anlamda ila bilimidir diyebiliriz. Taa eski zamanlarda Msrllar ve inliler bitkilerden, hayvanlardan ve eitli minerallerden faydalanarak baz hastalklar iyiletiriyorlard. Modern bilimin gelimesinden farmakoloji de nasibini almtr; 1897'de Felix Hoffman asetil salisilik asidi sentezledi, 1899'da da patentini ald. 3. LA Canl hcre zerinde meydana getirdii tesir ile bir hastaln tehis ve tedavisini veya bu hastalktan korunmay mmkn klan kimyasal preparatlara ila denir. Tpta kullanlan ve biyolojik etkinlii olan saf kimyasal madde veya ona edeer bitkisel veya hayvansal kaynakl, standart miktarda aktif madde ieren bir karmdr. 4. lalarn Kullanm Amalar llar NLEME (profilaksi) TEDAV (saaltm) TEHS (tan) ve DER amalarla (kontrasepsiyon) kullanlrlar. 5. la Etkisinin Temel zellikleriSeicilik (selektivite) Etkinin geici olmas Etkinin doza (Doz: bir seferde verilen ila miktar) baml olmas 6. lalarn Kaynaklar Bitkiler (rizom, kk, tohum, kabuk) Hayvanlar Mikroorganizmalar (penisilin) Mineraller (inko, magnezyum, demir vd) 7. la retimi la aktif maddelerinin, yardmc katk maddeleri ile belirli oranlarda kartrlarak, eitli rn formlarnda kullancya sunulmas ila retimi olarak adlandrlr 8. la Formlar Kat form(tablet, draje, kapsl, kuruurup)Yar kat form(krem, merhem, sppozituar)Sv form(ampul ve flakon, urup, damla) eklinde 3 farkl formda retilirler. 9. la Aratrma ve Gelitirme Sreci la aratrmas ve gelitirmesi ile uraan ila endstrisi kurulularnda ve ayrca akademik kurulularda, yeni ilalar bulmak iin devaml almalar yaplr. la gelitirmede temel ama, insanlarn yaamnda daha iyiye doru bir deiiklik yapabilmektir. Gelitirilen her ila veya ann kullanm ile koruyucu, tedavi edici veya hastaln belirti ve bulgularn azaltc bir etkinin elde edilmesi gerekmektedir. 10. la Aratrma ve Gelitirme Sreci la gelitirme sresi 4 ana blmden oluur: 1) 2) 3) 4)Keif ve aratrma Preklinik almalar Klinik almalar Onay ve pazar sonras denetim 11. la Aratrma ve Gelitirme Sreci Dnyada, biyomedikal olarak, yeni ila gelitirilmesi ve deerlendirilmesi birbirini izleyen balca iki basmaktan oluur. Bunlar: 1. Klinik-ncesi (prekilinik) alma ve deerlendirmeler 2. Klinik alma ve deerlendirmedir. 12. Klinik ncesi Deerlendirme Doal kaynaklardan ortaya karlan bir kimyasal molekln nce uygun deney hayvanlar zerinde denenmesi ile insanlar zerindeki olas yarar ve zararlarnn ngrlmeye allmas amalanr. Binlerce molekl arasnda tarama testleri ile ila olmaya aday olan molekl ayrtrlr ve sonuta bu aday molekllerin farmastik (ilacn ekli) ekil haline getirilmesi aratrmalar yaplr. Deneyler balca tarama ve toksisite testleri olarak srdrlr Tarama testleri laboratuvar koullarndaki aratrmalar olarak srdrlr. Toksisite testleri de kpeklerde yaplr. 13. Klinik Denemeler nsan zerinde kullanlabilecei ngrlen aday ila moleklleri eitli farmastik biimlere getirilerek ve ilgili etik kuruldan mutlaka izni alnarak gnll salam ve hasta denekler zerinde denenir. Klinik denemeler balca drt basamaktaki dnemsel almalar ile gerekletirilir. Bunlar: 1. 2. 3. 4.Faz Faz Faz FazI (birinci dnem), II (ikinci dnem), III (nc dnem) ve IV (drdnc dnem) almalardr. 14. Klinik Denemeler Faz I: Bu dnem daha nce sadece deney hayvannda denenmi ilacn ilk kez insanda denendii dnemdir. nceleme genellikle salam gnll deneklerde ve 1015 kiilik ufak saydaki bir grup zerinde yaplr. Faz II: Bu dnemde kstl saydaki hastada ilacn teraptik (tedavi edici) ve profilaktik (koruyucu) dozlar aratrlr. Faz III. Bu dnem ok merkezli, olas en fazla hasta zerinde teraptik etkinlii salamak iin yaplan alma dnemini kapsar. Faz IV: Bu dnemde ila deneme amacyla verilmez. Sadece hasta iin tbbi bakm gerektiinden, hastalara rutin olarak kullandrlr. Sonular bakmndan ilacn tedavi etkinlii ve yan etkileri izlenir, deerlendirilir 15. lalarn Snflandrlmas Genel olarak ilalarn snflandrlmasnda 4 ana zellikle ne kmaktadr: 1. 2. 3. 4.Farmakolojik zellikleri Kimyasal yaplar Hedef sistemler Etki ettigi blgeimdi bu snflandrma zelliklerini teker teker aklamaya alalm. 16. Farmakolojik zelliklere Gre SnflandrmaIlalarin etki etme zelligine gre snflandrlmasnn en byk avantaji belki de, bir fizyolojik sorun iin kullanilabilecek ilalarin tmn gsterebilmesidir. Fakat, unun da vurgulanmasi gerekir ki bu ekilde yaplan bir snflandrmada bulunan ilalar cok genis ve degisik cesitlilik gstermektedir. nk fizyolojik bir bozuklugun tek bir bertaraf etme yntemi yoktur. Bu tr snflandrmada yasanan nemli bir sorun da, baz ilalarin tek bir etkisinin olmamasdr. Bu tr snflandrmaya rnek olarak ilalar, analjezikler, antibiyotikler, antiinflamatoriler, antidepresanlar, anabolikler, anestetikler vs.vs. 17. Kimyasal zelliklere Gre SnflandrmaBir ok ila yapsna bakldgnda da ayni organik iskelete sahip oldugu grlmektedir ki bu da ilalari bu sahip olduklari iskelete gre isimlendirilmesi kolayligini saglamaktadir. Barbitratlar, penisilinler, katekolaminler, steroitler. Bu tr snflandrma, baz durumlarda benzer yaplara sahip olan ilalarn benzer etkiler gstermesinden (penisilin trevleri olan amoksisilinler, ampisilinler, okzasilinler, nafsilinler vs.) dolayi oldukca kullanldr ama bir o kadar da tehlikelidir ki bazen ok benzer iskelete sahip olsalar bile ilalarn etkileri ok ok fark olabilmektedir. rnegin barbitratlar, birbirlerine ok benzerler ama ok farkli kullanm alanlar vardr. 18. Hedef Sisteme Gre Snflandrma Bu durumda, ilalar vcutta etki ettikleri blgelere gre snflandrlrlar. rnein, sinirileticiler, antihistaminikler, kolinerjikler gibi. Bu snflandrma dier iki snflandrmaya gre daha spesifik bir snflandrmadr ve vcutta nerelere etki ettii anlalmaktadr ilacin. Ancak yine de bu sistematiin de degisik ynleri vardir. Sonuta etki edilen blge de kendi icinde bir sistemdir ve farkllklar gsterir. rnegin tm antihistaminiklerin benzer molekller olacag dnlebilir ama histamin sentezi srasnda bir ok basamak oldugu icin deiik ilalar degiik basamaklar icin etki gsterebileceginden yaplar da farkl olacaktr. 19. Etki Ettii Blgeye Gre Snflandrma Bu yukardaki snflandrmaya gre daha spesifiktir ve ilalarn zellikle hangi enzime, enzime grubuna ya da alclara (receptor) etki ettigine gre gruplandrlrlar. rnegin, antikolinesterazlar, asetilkolinesteraz enzimini durduran (inhibition) ilalar grubuna verilen isimdir. Bu snflandrmadaki ilalarn benzer yaplar bekleyebiliriz zira zellikle hangi alcya ve enzime etki ettigi belirlidir. 20. lalarn Aktif zelliklerine Gre Snflandrlmas Anabolikler (anabolics): Bu tr ilaclar, anabolizmayi hizlandirmak icin kullanilir. Anabolizma, metabolizmanin yapim kismina verilen isimdir. Yikim kismi ise yani anabolizmanin tam tersi ise katabolizma. Yani, Anabolizma, yapim, katabolizma da yikim anlaminda. Anabolikleri de rnegin, vcut gelistiricler ya da atletler daha cok kas sahibi olmak icin kullanabilirler. Bir nevi doping maddesi olarak da dsnebilirsiniz. Bu nedenle profesyonel sporcular icin kullanimlari sikintilidir. 21. lalarn Aktif zelliklerine Gre Snflandrlmas Anestetikler (anesthetics): Ameliyatta hastay bayltmak iin kullanlan ilalar. Analeptikler (analeptics): Merkezi sinir sistemini uyaran ilalar btn. Analjezikler (analgesics): Agri kesici ilalar. Antihipertansiyonlar (antihypertensive): Tansiyon drc ilalar. 22. lalarn Aktif zelliklerine Gre Snflandrlmas Antialerjetikler (antiallergetics): Allerjikreaksiyonlarengelleyenilalar.Antibiyotikler (antibiotics): Ksaca anti bakteriyel ilalar. Biyolojik olarak bakteri hcresini ldrp insan hcresini koruyorlar. Iltihabi hastalklarda kullanlr ama iltihap bakteri ile olmal, viral iltihapta kullanilamaz, sadece bakteri hcrelerine kar seici zellikte ilalardr. Antihistaminikler (antihistaminics): Histamin nleyen ilalar. Histamin allerji yapan maddelerdendir. Yani antihistaminimler antialerjiklerin bir alt snfdr.salgsn baslca aslnda 23. lalarn Aktif zelliklerine Gre Snflandrlmas Antidepresanlar (antidepressants): Depresyona kar olan ilalar. Beyindeki sinir ileticileri kontrol ederler. Bu nedenle beyin fonksiyonlarn basklarlar genelde. Antienflamatuar (anti-inflammatory): Inflamasyon yani iltihap nleyici ilalar btndr. Analjezik ilalarin asagi yukar yarsn oluturur bu tr ilalar. Antipiretik (antipyretic): Atedrc ilalara verilen genel isim. En yaygin olarak kullanlanlar, mehur ila aspirin ve parasetamol'dr. 24. lalarn Adlandrlmas 1. Jenerik (=genel) Ad : WHO tarafndan standardize edilen, dnyada salk iletiiminde kolaylk salayan, yanllklar nlemeye yarayan ad (rn. Aspirin, Parasetamol). 2. Ticari (=mstahzar) Ad : Firmalarn kendi rnlerine verdikleri zel addr (rn. Ataspin, Dispril, Vermidon gibi). 3. Kimyasal Ad: Uluslararas Kimya birliinin saptad kimyasal yapy tanmlayan addr ( r. Asetil salisilik asid). 25. la Uygulama Yollar lacn etkilemesi istenilen yerin durumuna gre ikiye ayrlr: Lokal uygulama yollar Sistemik uygulama yollar 26. Lokal la Uygulama Yollar Epidermal = Cilt zerine = perktan : Liposolbl ilalar bu yolla uygulanabilir. Cildin absorpsiyon yeteneini azaltan tabakas stratum korneumdur. Syrk, yank ve yara sonucu bu tabaka ve epidermis kalkm ise ciltten absorpsiyon artar. Blgelere gre cildin geirgenliinin deimesinde S. Korneumun kalnl, kllarn ve kl folikllerine alan ya bezlerinin skl ve baz dier faktrler rol oynar. Cildin geirgenlii u sraya gre azalr : skrotum > kulak arkas (mastoid blge) > koltuk alt > sal deri > gs > n kol > bacak 27. Lokal la Uygulama Yollar Cilt iine = intraktan : Deri iine 0.1 mlden az miktarda, Konjonktiva zerine : Gze uygulamaya zg ilalara kolir denir. Bazen nazolakrimal kanaldan geip emilen ila miktar da artabilir ve istenmiyen etkiler grlebilir (atropin,timolol). Kolirler aseptik ve steril olmaldrlar. ntranazal : Burun iine uygulamadr. (oksitosin, vasopressin, GnRH..vs), Bukal (az- ii ) uygulama : Bazen sistemik etki iinde kullanlr. Gastrointestinal kanala uygulama : (antasidler, sukralfat, kolloidal bizmut bileikleri, sitoprotektif prostaglandin trevleri, laksatif ve prgatifler), 28. Lokal la Uygulama Yollar ntratekal uygulama : Bunun iin subaraknoid arala genellikle 3. 4. lomber vertebralar arasndaki aralktan ine ile girilir (= lomber ponksiyon), ntravajinal Uygulanma : Vajina mukozas absorpsiyona ciltten daha elverilidir. ntraplevral / intraperitoneal uygulama : Karn boluuna injeksiyon gbek- pubis mesafesinin 1/3 kadar altndaki bir noktadan (abdominal parasentez) ve plevraya injeksiyon (torasentez) ise genellikle 7. interkostal aralktan girilerek yaplr. ntraartikler uygulama : Eklem iltihaplarnda kortikosteroid ve antibakteriyel ilalarn uygulanmas, 29. Sistemik la Uygulama Yollar a) Enteral Oral (tablet, draje, kapsl, urup, kae) Sublingual ve bukal (tablet, biyoadezif sistemler) b) Parenteral ntravenz (ven iine) ntraarteriyel (kemik ilii iine) Subktan (cilt alt) ntramskler (kas ii) c) nhalasyon (gaz, buhar, aerosol) d) Transdermal (pomad, disk, transdermal teraptik sistemTTS) 30. Sistemik la Uygulama Yollar lacn kolaylkla ulalamyan bir dokuda, organda veya tm vcutta etki gsterebilmesi iin yaplan uygulamalardr. 1.Enteral Uygulama : lacn sindirim kanal iine verilmesi ve bu kanaln mukozasndan absorpsiyona braklmas demektir. Oral = azdan = peros : En doal ve en sk kullanlan yoldur. Pratik, ekonomik, elverili, gvenilirdir. Selfmedikasyona (kendi bana tedavi) uygundur. Bu yolun en nemli absorpsiyon yeri ince barsaklardr. 31. Sistemik la Uygulama Yollar Kaln barsaklardan emilim derecesi nemsizdir. En nemli sakncalar : Karacierden geerken bazen nemli lde yklmalar, tamamen emilememeleri, sindirim enzimleri veya mide asidlerinde yklmalar, besinlerle emilimlerinin azalmas, bilinci ak olmayan ve kooperatif olmayan hastalara verilememeleridir. Oral uygulamada farmastik ekillerin absorpsiyon oranlar yledir : zelti > emlsiyon > sspansiyon > kapsl > tablet 32. Sistemik la Uygulama Yollar Sublingual uygulama : Az mukozas kan ve lenf damarlarndan zengin ve pHs 6.2 7.4 arasndadr. Emilim yzeyi ufak ve devaml salya akndan dolay ilacn ortamdan uzaklamas nedeniyle sadece ufak miktarlarda etki gsteren , gravimetrik etki gc fazla olan , lipofilik ilalar bu yolla kullanlr. la buradan emilirken karacierden gemediinden presistemik eliminasyondan korunmutur. Bu yoldan kullanlan baz ilalar unlardr : Organik nitratlar (izosorbit dinitrat), zoprenalin, Buprenorfin, Nifedipin, Baz ergot alkaloidler Steroid yapl seks hormonlar (metil testosteron) Piroksikam 33. Sistemik la Uygulama Yollar Rektal uygulama : Absorpsiyon iin ince barsaktan daha az elverilidir. Emilim yzeyi yaklak 0.05 m2 dir. Sppozituvar gibi kat form ilalar, rektumda su miktarnn az olmas nedeniyle dissolsyonlar zordur. Ancak buna karlk; rektumun alt ksmlarn kanlandran alt ve orta hemoroidal venler, dorudan vena cava inferiora aldklarndan karaciere uramazlar ve ilk gei etkiden korunurlar. 34. Sistemik la Uygulama Yollar Rektal yoldan uygulandklarnda nemli lde emilen baz ilalar: Genel anestezikler (tiopental, metohekzital) Benzodiazepinler : diazepam, nitrazepam, Flunitrazepam Analjezikler (aspirin, parasetamol, Sodyum salisilat, indometasin, naproksen, Ketoprofen, pentazosin, 35. Sistemik la Uygulama Yollar 2. Parenteral Uygulama: Damar veya doku iine steril injektr ile yaplr. Parenteral uygulanan ilalarn biyoyararlanmlar genellikle tamdr (%100dr). Parenteral ila preparatlarnn steril, vcut pHna eit (7.4) veya buna yakn, tercihen izotonik ve apirojen olmalar gerekir. i.m ve s.c. uygulamada absorpsiyon hzn kstlayan faktr, ila uygulanan blgenin doku perfzyonudur (kanlanmas). 36. Sistemik la Uygulama Yollar u ekillerde uygulanr : ntravenz injeksiyon ve infzyon, Ciltaltna (subkutan) injeksiyon, ntramuskler injeksiyon, ntraarteryel injeksiyon (anjiografi gibi grntleme amacyla) Kemik ilii iine injeksiyon (bebeklerde venler kk olduundan, yetikinlerde venler bzldnde yada kaln ya tabakasna gmlm ise) 37. Sistemik la Uygulama Yollar 3. Transdermal Uygulama (TTS): Bu yolla kullanlan baz ilalar unlardr : Nitrogliserin Skopolamin Klonidin Fentanil Testosteron Estradiol 38. Sistemik la Uygulama Yollar 4. nhalasyon suretiyle Uygulama : Gazlar veya buhar halindeki lipofilik ilalar (azot protoksit, halotan, izofluran, enfluran gibi uucu sv genel anestezikler) bu yolla verilirler. Bunlarn lipid/ su partisyon katsaylar genellikle byk ve moleklleride nispeten kktr. Akcierlerin emilim yzeyi ok byktr (alveoller yaklak 200 m2 , kapiller eperleri 90 m2 yi bulur). 39. Yeni la Bulma Yntemleri 1. Halk ilalar ve doal kaynaklarn yapsn deitirmek veya taklit etmek 2. Bilinen bir ilacn modifikasyonu 3. Rastgele ila bulunmas 4. Halen kullanmda olan ilalarn deiik aktivitelerinin kefi 5. Biyoteknolojinin gelimesi 6. Endojen etkin maddelerin taklit edilmesi 40. lalarn Biyolojik membranlardan Geii lalarn belirli bir doku veya organ etkileyebilmeleri iin o etki yerine belli bir konsantrasyonda ulamalar gerekir. Bunun iin ilacn nce emilmesi (absorbe olmas) sonra da vcutta dalmas gerekir. la azdan uygulanmsa az mukozas, burundan uygulanmsa burun mukozas almas gereken yaplardr. lacn intravenz uygulanmasnda absorpsiyon olayndan bahsedilmez zira ila halihazrda kana karmtr. 41. FARMAKOKNETK Farmakokinetik, ilalarn Absorpsiyon (emilim), Dalm, Metabolizma (biyotransformasyon) ve Eliminasyonunu kantitatif olarak ve zellikle zaman boyutlar iinde inceler. 42. Absorpsiyon ve Membranlardan Gei: lalarn uygulandklar yerlerden kan veya lenf dolamna gemeleridir. Absorpsiyon hz, yani birim zamanda emilen ila miktar aadaki biyolojik faktrlere baldr : 43. lalarn Absorpsiyon Hzn Etkileyen Faktrler: 1. la moleklnn fizikokimyasal zellikleri : a.)Molekl bykl : Byk molekll ilalarn absorpsiyon hz genellikle kk molekll olanlardan daha yavatr.Ancak bazen ufak molekll ilalar, yapmlar srasnda etki srelerini uzatmak iin inert maddelerle birletirilerek (dekanoat, enantat, sipionat, sikloheksilpropionat, izoheksanoat esterleri yapmak gibi) absorpsiyonlar yavalatlr. 44. b) Lipofiliklik : lacn hcre membrannn lipid ortamnda znme eiliminin ls : (Lipid / Su) partisyon katsaysdr. Bu katsay ne kadar bykse hcre membranndan absorpsiyon hz o kadar fazladr. Ortamn pHna bal deiebilir. lalarn sulu ortamdaki non-iyonize (iyonizeolmam) fraksiyonlar lipofiliktir. Asidik ilalar asidik ortamda, bazik ilalar bazik ortamda non-iyonize haldedirler, yani absorpsiyonlar daha fazladr. 45. 2.) lacn Farmastik eklinin Fiziksel zellikleri:Sv dozaj formlar genellikle kat olanlardan daha hzl emilirler. Sv formlar arasnda da farklar olabilir, yleki; solsyon>sspansiyon emlsiyon Baz ilalar kasten suda znmeyen esterleri haline sokularak etki sreleri bir hayli uzatlabilir. Bunlar genellikle kas iine uygulanan ilalardr (prokain penisilin ve steroid hormon esterleri). Bazen injeksiyonluk solsyonun pHs interstisyel alann pHsndan olduka farkl yaplabilir. Byle solsyonlar uygulandklarnda pH deiimi sonucunda bnyelerindeki ila moleklleri ker ve uzun sreli etki oluturulabilir. Son zamanlarda kontroll salnm salayan formlasyonlar gelitirilmitir. rnein, baz kapsller iinde farkl zamanlarda salnm salayan birka eit kapsl ierirler. 46. lalarn yonizasyonu : lalarn ou kimyaca zayf asid (genellikle karboksil grubuna bal) veya baz niteliinde (genellikle amino, -NH2 grubuna bal) maddelerdir. Amin trevi bazik bir ilala, karbosil trevi asidik bir ilacn iyonizasyon forml yledir : 47. Bazn iyonizasyonu : R-NH2+ H+ R- NH3+ Asidin iyonizasyonu : R-COOH R-C00- + H+ Kural olarak : evreye hidrojen iyonu veren maddeler asidik, evreden hidrojen iyonu alan maddeler baziktir. Zayf asid ve bazlarn sulu ortamda iyonize olma oranlar, ortamn pHs ve ilacn pKa (=iyonizasyon sabiti = -log Ka) deeri ile ilgilidir . Bu oran Henderson- Hasselbach denklemi ile saptanr 48. Asidler iin : pKa pH = Log (iyonize olmam ila kons. / iyonize olmu ila kons.) Bazlar iin : pH- pKa = Log (iyonize olmam ila kons./ iyonize olmu ila kons.) lacn pKa deeri, vcut svlarnn pHna yaknsa, pHdaki ufak bir deime ilacn iyonizasyon derecesinde byk deiiklik yapar. Bu deimeler u cetvelden bulunabilir : 49. Kural olarak : Ortamn asiditesi artarsa (= pHs derse) asetilsalisilik asid gibi zayf asidlerin non- iyonize ksmlarnn oran artar, bu nedenle absorpsiyonlar kolaylar. pHnn ykselmesi ise ters ynde etki yapar. Bazik maddeler ise bazik ortamda non- iyonize durumdadrlar. 50. III. la konsantrasyonu: Uygulama yerindeki konsantrasyon yksek olursa absorsiyonu genellikle hzl olur. Tok karna ila almak ilacn konsantrasyonunu azaltr ve bylece emilimi yavalayabilir. IV. lacn farmakolojik zellii : rnein, vazokonstriktrler uygulandklar yerdeki kan akmn azaltabilirler. Vazodilatrler ise kan akmn artrrlar. Lokal anesteziklere katlan vazokonstriktrler lokal anesteziin absorsiyonunu azaltrlar ve etki sresini uzatabilirler. 51. lalarn Dalm: lalarn kapillerlerden nce interstisyel svya, daha sonra da dokularn veya organlarn iine yaylmasna (invasion) dalm denir. Genellikle pasif difzyon ile olur. nterstisyel svya gei, organn veya yapnn iinden geen kan akmnn hzna gre deien hzda olur (rn: kalp, akcierler, bbrekler, karacier gibi fazla kanlanan organlara gei hzla, ya, cilt, kemikler ve iskelet kas gibi az kanlananlara gei yava olur). 52. lalarn daldklar fizyolojik sv kompartmanlar : Plazma : Vcut arlnn %4, 3- 3.5 litre, nterstisyel sv (hcreler aras sv + BOS) kompartman: Vcut arlnn %13, 9litre, ntraseller sv kompartman : Vcut arlnn %41i, 29 litre, Plazma + interstisyel svya birlikte ekstraseller sv kompartman da denir. Dekstran , heparin sadece plazma kompartmanna dalr Alkol, antipirin ve re gibi plazma proteinlerine hi veya ok az balanan ilalar tm sv kompartmanlarna homojen dalrlar. Plazma hacm lm : Evans mavisi. Radyoaktif albmin Ekstraseller sv hacm : nslin ntraseller sv hacm : Aminopirin, tridyum oksid, Dteryum oksid Krmz hcre vlm : aretli eritrositler 53. lalarn vcutta plazma konsantrasyonlarna eit konsantrasyonda daldklar varsaylan sv hacmna sanal dalm hacm denir ve Vd ile gsterilir. Vd = Vcuttaki ila konsantrasyonu (C)miktar/OandakiplazmaGenellikle ilalarn daldklar fizyolojik sv kompartmanlarn toplamna karlk gelmez. lalarn vcutta dokulara balanmalar (sekestrasyon) sonucu ( C ) kk bulunacandan sanal dalm hacm da ok daha byk bulunur. rn. Digoksinin Vdi yaklak 600 litredir. Ancak plazma proteinlerine fazla balanan ilalarn plazma konsantrasyonlar da yksek bulunacandan bunlarn sanal dalm hacmlar kk bulunur. 54. Baz ilalarn dalm hacmlar (litre /kg) : Desipramin 34 (yaklak 2380 litre) mipramin 15 Digoksin 7.2 (yaklak 600 litre) Propranolol 3.9 Tetrasiklin 1.3 Parasetamol 0.95 Gentamisin 0.25 Antipirin 0.48- 0.70 Heparin 0.06 *zellikle Antipirin total vcut sv hacm lmnde kullanlr. 55. Kan ine dalm : Kandaki ila moleklleri genellikle deiik oranlarda nonselektif ve reversibl olarak plazma proteinlerine balanrlar.la balama zellii olan balca plazma proteinleri unlardr : Albmin (%50- 60) (zellikle asidik ilalar) 1- asid glikoprotein(orosomukoid)(zellikle bazik ilalar) Globlinler (, , ) Lipoproteinler (YDL; DDL; DDL) 56. Baz lalarn Kan Proteinlerine Balanma Yzdeleri: 57. lalarn Merkezi Sinir Sistemine Geii: Beyin, ila etkisine kar kendini koruyacak bir yapya sahiptir (kan- beyin engeli). SSSni etkileyen ilalar kural olarak fazla lipofilik bileiklerdir. Beyin dokusunun ve menenjlerin infeksiyonu (ensefalit, menenjit), beyne radyoterapi uygulanmas, beyin arteri iine glukoz, mannitol ve re gibi hipertonik solsyonlarn injeksiyonu, yksek konsantrasyonda alkol, sitotoksik ilalar gibi etkenler kanbeyin engelini gevetirler ve kapillerlerin permeabilitesini arttrrlar. Glukokortikoidler ise artm permeabiliteyi azaltrlar. Beynin baz blgelerinde kan-beyin engeli bulunmaz : 58. lalarn Merkezi Sinir Sistemine Geii: 59. lalarn BOSa geii : BOS, beyin iindeki ventriklleri, omurilikteki ependimal kanal ve subaraknoid aral doldurur. Hacmi yaklak 150 mldir. Gnde 3- 4 kere yenilenir. BOSun olutuu koroid pleksslerin eperi sk kavakl endotel tabakasndan ve tek sral koroid epitelinden olumutur (kan- BOS engeli). Bu yap sadece lipofilik maddelerin geiine uygundur. Lipofilik ilalar pasif difzyonla, iyonize baz ilalar ise aktif transportla BOS iine girerler. 60. Sekestrasyon : lalarn dokularda baz hcre ii veya hcre d yaplara sk ekilde balanmalardr. Bu durum onlarn dokular arasnda eitsiz dalmna yol aar. lalarn dokulara balanmas, ila rezevuar (deposu) grevi yapabilir. Veya tedavinin balangcnda verilen ilacn byk ksm depolara gideceinden etki ge balayabilir (amiodaron gibi). Bu olaya baz rnekler : Mepakrinin bazofilik hcrelerde (karacier, dz kas ) birikmesi, Ksa ve ok ksa etkili barbitratlar (tiopental): SSS ve ya dokusunda, mipramin ve SSRIlar : akcierde, Tetrasiklinler : Kalsiyumla elasyon yaparak kemik ve dilerde, 61. Sekestrasyon : Dardan verilen noradrenalin : Adrenerjik sinir ularnda ve adrenal medulladaki kromafin hcrelerde, Klorokin : Retina ve karacierde, ve melanin ieren dokularda(cilt, iris), Kalp glikozidleri : Kalp, bbrek, izgili kas, ya dokusu, karacier, yod ve iyodrler : Tiroid bezi. 62. Redistribsyon (yeniden dalm): Fazla liposolbl maddeler (genel anestezikler, tiopental) alndklarnda , balangta beyin, kalp, bbrek gibi fazla kanlanan dokularda toplanrlar. Daha sonra daha az kanlanan ya dokusu, kas dokusu gibi dokulara ekilip toplanrlar. Redistribsyon yukardaki ilalarn etki yerlerinden uzaklamasna ve etkinin sona ermesine neden olur. 63. lalarn Biyotransformasyonu (METABOLZMA) lalarn enzimlerin etkisi ile kimyasal uramasna biyotransformasyon denilir.deiikliklereBiyotransformasyon sonucu ilalar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileikler haline getirilir. Bu yzden biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya detoksikasyon da denilir. Biyoaktivasyon : Bazen ilalar biyotransformasyon sonucu daha etkili (kodeinin morfine, difenoksilatn difenoksine dnm) ve/veya daha toksik (metil alkoln formaldehid ve formik aside, asetaminofenin N- asetil- pbenzokinonimine dnm) bileikler haline dnrler.