farmakokinetika - users.atw.huusers.atw.hu/aokszote/download.php?fname=./03... · a farmakokinetika...

FARMAKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKA Fogalmak 1.

Görög eredetű kifejezés: "pharmacon" jelentése – gyógyszer –, és "kinetikos" jelentése – mozgásba hoz –.

A farmakokinetika (nemzetközi) rövidítése "PK".

PK a gyógyszertan azon szakága, amely az élő szervezetekbe bejutatott gyógyszerek szervezeten belüli sorsát vizsgálja, Még egyszerűbben megfogalmazva leírja a gyógyszerek szervezeten belüli mozgását.A gyakorlatban ez tudományterület elsősorban a

gyógyszerekkel (gyógyszerek hatóanyagaival) foglalkozik,Leírhatja azonban más, a szervezetbe bejutatott anyag sorsát is;

pl. tápanyagok, metabolitok, hormonok, mérgek.

A farmakokinetika területén belül négy nagy csoportot különítenek el, nem korlátozva azok meglétét és arányát

Abszorpció (Absorptio), Disztribúció (Distributio), Metabolizáció (Metabolisatio) és Exkréció (Excretio). Ez az úgy nevezett ADME séma.

(ADME elfogadott rövidítés a PK területén)

Absorptio folyamata a felszívódás, a szer bejutása a szervezetbe.

Distributio folyamata a szer megoszlása szervezet szöveteiben és folyadéktereiben (biofázis ← ahol a gyógyszerhatás kialakul).

Metabolisatio folyamata során a szervezet kémiailag átalakítja(részben bontja) a beadott gyógyszert és annak származékait.

Excretio a gyógyszerek és származékaik kiválasztása (a metabolismussal együtt) az eliminatio része.

Ritkán egyes anyagok (gyógyszerek) irreverzibilisen akkumulálódhatnak a szervezetben.


A négy kinetikai történés (ADME) befolyásolja a szervezetbengyógyszerszintet és a gyógyszermozgást

és ez alapjaiban határozza meg az alkalmazott gyógyszerhatékonyságát és aktivitását.

Fentiek miatt a farmakokinetikát gyakran szoros egységben tanulmányozzák a farmakodinámiával.

Összefoglalva:a farmakodinámia megmutatja hogyan hat a gyógyszer a szervezetre, míg a farmakokinetika leírja hogyan hat a szervezet a gyógyszerre.


A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJACsoportosítás:

– Transzcelluláris mozgás Membránon keresztüli vagy membránpórusokon át

• Diffúzió - passzív - szabad• Filtráció• Facilitált diffúzió• Aktív transzport• Pinocytosis

– Intercelluláris mozgás• Filtráció

A endothel- és epithelsejtek közötti réseken (csatornákon) át

Szemipermeábilis hártya, /szelektíven permeábilis hártya , részlegesen permeábilis hártya vagy differenciáltan permeábilis hártya/, olyan membrán amely elősegíti bizonyos molekulák és ionok átjutását diffúzió révén esetleg facilitált diffúzióval.A sejteket határoló hártya bimolekuláris lipidrétegei jól példázzák ezt a szemipermeábilis membránt.

Az anyagok transzportját a membránon át befolyásolja a vegyületek, valamint oldatainak nyomása, koncentrációja és a hőmérséklete a hártya mindkét oldalán. Fontos továbbá, hogy a membrán mennyire átjárható az adott anyag részére.

A membrán és a gyógyszer anyagi minősége alapján a permeabilitás függ a molekula méretétől, a szer oldódásától és annak jellegzetességétől, további kémiai szempontoktól.

Számos, az egyszerű membránoknál vastagabb természetes vagy szintetikus anyag lehet szemipermeábilis. Egy tipikus példa a tojások belső felültét borító filmréteg.

A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 1.

A szemipermeábilis hártya kétrétegű foszfolipid hártya. A foszfolipidek sajátosan rendeződnek. A membrán mindkét felületén a hidrofil foszfát fej kívül helyeződik, míg a hidrofób zsírsav láncok befelé, rejtetten helyeződnek. A bimolekuláris lipid rétegbe a membránt átérő protein- és lipoproteinelemek ágyazódnak (fluid mosaic model). A foszfolipid kettősmembrán elsősorban a kis molekulatömegű, töltésnélküli vegyületek számára járható át. A fehérjeelemek szerkezetük változtatása révén csatornákat képeznek, ezen át az ionok is átjutnak.


1. Dializálóhártya modellje, a piros szín a vért, a kék szín a dializálófolyadékot, a sárga szín a membránt szimbolizálja.


2. A gyógyszerek membránokon áttörténő transzportjának egyszerűsített ábrája

DIFFÚZIÓ 1.

A biológiai membránokon át a leggyakoribb és legfontosabb transzport a nem ionizált gyógyszerek diffúziója.

A folyamat passzív,a koncentrációgrádiens mentén zajlik, a nem disszociált molekulák kiegyenlítődéséig tart.

A diffúzió mértékét jelentősen befolyásolja az anyag lipoid-vízmegoszlási hányadosa (a szerves oldószerben való oldódás a vízben oldódás arányában). A lipoid-oldékonyság (megoszlási arány) növelésével a diffúzió fokozódik.

A diffúziót befolyásoló további faktorok a sejtmembrán környezetében lévő koncentrációgárdiens, a membrán vastagsága és területének nagysága.


Diffúzió révén csak a nem ionizált gyógyszerek jutnak át a membránokon.

Gyenge savak és bázisok ionizációjának mértéke a gyógyszer pK értékétől, valamint a környezet pH értékétől függ. Ennek kiszámítását a

Henderson-Hasselbalch egyenlete szerint végezhetjük.

ahol HA a sav protonált, nem ionizált formájának a koncentrációjaés az

A- a nem protonált, ionizált sav koncentrációja.

DIFFÚZÓ 2.GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 1.

Gyenge sav esetében, A,

A Henderson-Hasselbalch egyenlet gyenge bázis esetében, B

- Amennyiben a gyógyszer pK értéke megegyezik a környezet pH értékével az ionizáció 50%-os,tehát az ionizált és a nem ionizált molekulák száma egyenlő

- Az erősebbb savakat kisebb pK ; míg az erősebb bázisokat nagyobb pK érték jellemzi.

- Az eltérő pK értéket mutató gyógyszerek diffúziója a membránkoneltérő mértékü.

-A biológiai folyadék pH-ja, amelyben a gyógyszer kioldódott hat az ionizáció mértékére, így meghatározza a transzport arányát.

ahol a BH+ a lúg protonált alakjának koncentrációjaés a B a nem protonált forma koncentrációja.

GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 2.

GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 3.PÉLDÁK

A filtráció (intracelluláris) során a gyógyszermolekula transzportja a membránpórusokon és az intracelluláris réseken keresztül folyik.Főleg kis molekulatömegű anyagok (100) – organikus, inorganikuselektrolitok az oldószerrel együtt - képesek átjutni, de néha nagyobb molekulatömegű vegyületek (bizonyos fehérjék) is filtrálódhatnak.Energia forrása az ozmotikus grádiens. A filtráció mértékét a koncentrációgrádiens határozza meg.

Facilitált diffúzió a gyógyszeranyagok mozgása a koncentrációgrádiensmentén.A facilitált diffúzió hordozó molekulát igényel, specifikus és telíthető, energiát azonban nem igényel.

A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 5.

- Aktív transzport; energiát igénylő folyamat, amely a koncentrációgrádiens ellenében hat. A folyamatban transzport fehérjék is résztvesznek.Az aktív transzport egyirányú és telíthető. A szervezetben megtalálható cukrok, aminosavak, nukleozidok kémiai szerkezetéhez hasonló vegyületek transzportjában van szerepe. - A membránpóruskon és az intracelluláris réseken a gyógyszerek (kis, hidrofil molekulák) szabad diffúzió („energiaforrása” koncentrációgrádiens) révén is átjuthatnak.

A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 6.

FELSZÍVÓDÁS

A gyógyszertanban (ezen belül a farmakokinetika területén), a felszívódás – absorptio → abszorpció folyamata a hatóanyag vérkeringésbe történő jutását írja le, (nem alkalmazható intravénás beadás esetén, általában nem jellemző lokális gyógyszeralkalmazás során).A felszívódás különböző szakaszokra osztható (beadás, kioldódás, bejutás – invázió - ).Első lépésben a gyógyszereket különböző gyógyszeradási móddal(oralis, topicalis, parenteralis stb.) meghatározott gyógyszerformábantabletta, kapszula, injekció be kell adni.

Bizonyos esetben a hatóanyag felszívódása nagyon hatékony lehet (intraperitonealis, intramuscularis injekció), a biológiai hasznosulásamegközelíti a 100%-ot.

A gyógyszerfejlesztés egyik meghatározó szempontja a felszívódás, mert ennek megfelelő volta a hatás kialakulásának előfeltétele. Egy adott szer farmakokinetikai sajátosságait közvetlenül befolyásolják annak felszívódási tulajdonságai.

FELSZÍVÓDÁS 1.

Mielőtt egy adott hatóanyag a hatását a biológiai fázisban kifejti a véráramba kell jutnia, hogy a célszervekhez elérhessen. Ennek során nyálkahártyákkal fedett felületeken (pl. GI nyálkahártya) kell áthatolnia (bélből történő felszívódás).

A célszervekbe és sejtekbe történő bejutást szintén biztosítani kell(lásd megoszlás), ami egyes határoló hártyák esetében (agy-vér gát, placenta) ez nagyon nehéz.

A hatóanyag gyenge oldódása, kémiai instabilitása (pl. beadás után a gyomorban) a gyomor-bél csatorna nyálkahártyáján történő áthatolási képesség hiánya olyan tényezők, amelyek nagyon rontják a szájon át beadott gyógyszer felszívódását.

Azokat a hatóanyagokat, amelyek orális alkalmazást követően rosszul hasznosulnak egyéb megfelelő módon kell alkalmazni, mintpéldául parenterálisan vagy inhalációval stb.

A felszívódás döntően meghatározza az adott szer biológiai hasznosulását.

FELSZÍVÓDÁS 2.

A biológiai hasznosulás annak mértéke, hogy az adott módon beadott hatóanyag mekkora része jut el változatlanul a vérkeringésbe. (A biológiai hasznosulás = 1 intravénás beadás esetében.) Tehát annak számszerű kifejezése, hogy a szisztémás keringésen keresztül egy adott hatóanyag mekkora hányada hasznosul elérve ahatás helyét. A biológiai hasznosulás jele F.

Abszolút biológiai hasznosulásAz abszolút biológiai hasznosulás egy adott hatóanyag értékesülésétvizsgálja nem intravénás alkamazást követően (pl. oralis, rectalis, transdermalis, subcutan administration).

Biológia hasznosulás ≠ BioekvivalenciaA biológiai hasznosulás kiszámításához az intravénás, valamint a nem intravénás beadási mód értékeinek farmakokinetikai elemzését kell elvégezni. Az elemzés során nyert diszpozíciós görbe alatti területek nagyságát vetik össze (plasma drug concentration vs. time plot and area under curve, AUC).

FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 1.


Az abszolút biológiai hasznosulás (F) értékének meghatározását úgy végezzük, hogy a nem iv. AUC-t elosztjuk az iv. AUC-vel. A számítás során dóziskorrekciót is végezhetünk (ha eltérőek voltak az adagok). Az F érték számítása az alábbi módon végezhető:

Area Under the Curve (AUC), a teljes gyógyszerhasznosulás mértéke

Az intravénás beadást követően az természetesen F=1. A nem intravénásan alkalmazott gyógyszerek esetében a biológiai hasznosulás értéke kisebb mint egy. Kategóriák: F>0,6 jó; F= 0,3-0,6 közepes; F<0,3 rossz

Relatív biológiai hasznosulásAdott hatóanyag eltérő formulációinak biológiai hasznosulását hasonlítja össze. Az összevetés alapját képző forma általában standardnak tekinthető. Ha ez a standard az intravénás gyógyszer akkor egyben az abszolút biológiai hasznosulást vizsgálják.


Mielőtt a gyógyszerek a központi keringésbe jutnak, a hasznosulásukat különböző fiziológiai tényezők gátolhatják. Ezek a faktorok részben egyedtől függőek, de egy adott egyedben is változhatnak az idővel.

Néhány fontos szempont:

-Kedvezőtlen felszívódás a beadás helyéről a gyomor-bél csatornából

-Lebomlás vagy metabolizmus first-pass effect

- A táplálás, a tápcsatorna telítettsége

- Másik gyógyszer egyidejűleg adva hatással van a felszívódásra és lebomlásra interakció

- A belek motilitása befolyásolja a gyógyszer kioldódását és hatással lehet a belbaktériumok által végzett kémiai lebontás hatásfokára.

- Olyan betegségek amelyek megváltoztatják a májműködést vagy a gyomor-bélcsatorna állapotát befolyásolják.

FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 4.A biológiai hasznosulást befolyásoló tényezők

Gyógyszerbeadási módokCsoportosítás

Külsőleg - Bőrfelszín- Nyálkahártya (szem, orr)

Belsőleg:

ENTERALIS: oralis, rectalis, oro-, naso-gastricus, intraruminalis

PARENTERALIS:- Injekciók – „injectabilis” gyógyszerekHelye: Gyakran

intravenous, subcutaneous, intramuscularis, Ritkábban

intradermalis, i.peritonealis, i.arterialis, i.cardialis, i.thoracalis /pleuralis/, i.articularis, i.medullaris, i.ossealis, i.cerebralis, epiduralis, subarachnoidealis, perineuralis, retrobulbaris, i.lingualis

- Intramammalis beadás (bimbócsatornába)- Intrauterin beadás

Az orális gyógyszeralkalmazás gyakori, gazdaságos, jól kivitelezhető, ezért kedvelt beadási mód; a legtöbb gyógyszer esetében biztonságos.

Felszívódás helyeGyomor

A gyomorból azok a vegyületek szívódnak fel közvetlenül, amelyekzsírban oldódó gyenge savi karakterűek, a gyomor alacsony pH (1 - 2) értéken nem ionizáltak. Gyenge bázisok és erős savak (pK = 2 - 3) gyakorlatilag nem szívódnak fel erről a helyről, mert zömében protonált állapotban vannak alacsony pH értéken.

VékonybélA vékonybél a gyógyszerfelszívódás legfontosabb helye. Nagyon nagy felszínnel rendelkezik, a részlegesen ionizált savak és bázisok egyaránt képesek átdiffundálni. A savas anyagok általában kevésbé szívódnak fel innen, mint a gyomorból, jóllehet a vékonybél pH értéke magasabb.

Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 1.

Feloldodás - KioldódásA tabletták a bevételt követen a nyelőcsőbe, majd a

gyomorba kerülnek. A gyomorban a nedves, vizes közegben megkezdődik a formulációszétesése és a hatóanyag kioldódása. A kioldódás módja meghatározó a gyógyszer hatásának kialakulásában és a hatás időtartamában. Azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák gyakran eltérőek a kioldódás tekintetében. Amennyiben a készítmény kioldódása időben elnyújtott a hatás egyenletesebb és tartósabb lesz.Ennek az lehet a haszna, hogy a kezelések gyakorisága csökkenthető. Ezek a módosított hatóanyag leadású formák jól tudják biztosítani azt, hogy a biológiai fázisban a hatóanyag koncentrációja tartósan és egyenletesen a terápiás sávban legyen (szint > nem hatékony, < mérgező),szemben a gyors hatóanyag leadású formákkal (magas csúcsok és völgyek.


A vérplazmába történő bejutást megelőzi a szilárd gyógyszerformából a gyomor-bél csatorna folyadéktartalmába történő kioldódás és a membránon való átjutás:

Kioldódás FelszívódásSZILÁRD -----------> OLDAT ----------> VÉRPLAZMA

gyomor-bél csatorna

Sok gyógyszert adnak oralisan szilárd formában, a felszívódáshoz elengedhetetlen a kioldódás.

A kioldódás arányát a Noyes-Whitney egyenlet írja le az alábbiak szerint:

ahol:A a szilárd gyógyszerforma felületének területe. C a szilárd anyag koncentrációja a teljes kioldódási közegben. Cs a szilárd anyag koncentrációja a diffúziós hártya környezetébenD a diffúzió koefficiense. L a diffúziós hártya vastagsága.


A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja:

- A gyomor ürülési ideje és a gyógyszer továbbjutása a belek irányába a gyomortartalomtól és a bélmozgásoktól függ. A csökkent ürülés alapvetően csökkenti a felszívódást, mert a felszívódás fő helye a p.o. adott szerek többsége esetén a vékonybél.

-A gyomor-bél csatorna vérellátása szintén fontos szereppel bír. A jó vérellátás tudja biztosítani a molekulák folyamatos koncentráció-grádiens irányába történő mozgását a bélhámsejteken keresztül.

- A kisméretű, erősen lipofil karakterű vegyületek felszívódását a „véráramlás limitálja”, míg a nagyobb méretű, erősen poláros molekulák hasznosulása a perfúzió sebességétől független.

- A gyomorsósav és az emésztőenzimek elbonthatnak számos gyógyszert. Ezt speciális bevonattal ellátott orális készítmények alkalmazásával védik ki.


A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: /folytatás/

- Interakció a tápanyagokkal, más gyógyszer, a bélcsatorna egyéb összetevői

-Az orális készítmények állandó, valamint a sokszor tudatosan alkalmazott speciális összetevői jelentősen befolyásolják a felszívódást.

- A máj elsődleges lebontó (first-pass) hatása lényegesen befolyásolja a hasznosulást. A gyomorból és a vékonybélből felszívódott gyógyszer a portális keringés révén először a májba kerül. A gyógyszer a májszövetben jelentős mértékben átalakulhat, aktivitását vesztheti mielőtt a központi keringésbe eljut.


Ha a máj metabolizáló enzimkapacitása jelentős, az alkalmazott szer csak kis mértékben értékesülhet. Néhány gyógyszer olyan fokozott mértékben metabolizálódik a májban, hogy a p.o. alkalmazásuk gyakorlatilagértelmetlen (kivéve, GI-ben hatás)

pH MEMBRÁN VÉREL-LÁTÁS

FELSZÍNNAGYSÁG

ÁTHALADÁSSEBESSÉGE

MÁJ „FIRST PASS”

SZÁJÜREG Kb. 7 VÉKONY JÓ KICSI kis dózis

RÖVID (de humán !)

NINCSgyors felsz.

NYELŐCSŐ 5-6 NAGYON VASTAG

- KICSI RÖVID _

GYOMOR(savérzékenyszerek!)

1-3 NORMÁL JÓ KICSI 30-40 PERC(monogastr.)

VAN

DUODENUM 6-6,5 NORMÁL JÓ NAGYON NAGY

NAGYON RÖVID

VAN

VÉKONY-BÉL

7-8 NORMÁL JÓ NAGYON NAGY80 cm2/cm

HOSSZÚ VAN

VASTAG-BÉL

5,5-7 VÁLTOZÓ JÓ NAGY NAGYONHOSSZÚ (min. 8 ó., humán 24 ó.)

COLON DESC. és RECTUM NINCS


A három leggyakoribb mód:

intravénás (iv.), intramuscularis (im.), és subcutan (sc.).

Általános tulajdonságok:

- A parenteralis kezelés esetén az orálisnál kedvezőbb biológiai hasznosulás.- Iv. alkalmazás során a gyógyszer közvetlenül felszívódás nélkül kerül a véráramba (100%-ban hasznosul).- Az iv. beadással lehet a leggyorsabban a kívánt gyógyszerhatást elérni,ami nagyon fontos lehet vészhelyzetben, vagy kívánatos ha az adagolást teljesen ellenőrzötten kell végezni.- A sc. és az im. applikációt követően számos hatóanyag gyorsan jut a keringésbe az endothelsejtek közötti réseken át filtráció révén. - Tartós hatású „Depo”- készítményeket lehet alkalmazni az elnyújtott hatás elérésére céljából sc. vagy im., azonban ezek néha irritálnak és fájdalmat okoznak.

Gyógyszerbeadási módok – Parenteralis beadás

- Inhalatio a nagy felszín és az alveolusok jó vérellátása következtében gyors felszívódást biztosít. Az inhalációs gyógyszeralkalmazás általánosságban nem praktikus, de ez az inhalációs általános érzéstelenítők alkalmazásának módja. Az inhalációs alkalmazás az embergyógyászatban jelentős még azon gyógyszerek esetében, amelyek közvetlenül a légutakra hatnak (adrenergszerek, glükokortikoidok), ezeket az asthma bronchiale kezelésére veszik igénybe.

- Intrathecalis adminisztráció azoknak a szereknek az esetében praktikus, amelyek nehezen jutnak át az agy-vér gáton.

-Rectalis adminisztráció; a máj elsődleges lebontó hatását (first-pass metabolism) minimálisra csökkenti. Továbbá hányinger, hányás esetén nagyon hasznos.

- Sublingualis - Buccalis adminisztráció; nagy jelentőségű, ha a szer biológiai hasznosulását erősen csökkenti a „first-pass” metabolizmus (pl. nitroglicerin)(speciális állatorvosi felhasználás; pl. analeptikus szerek, nyugtatók)

- Topicalis adminisztráció jelentős a helyi hatás létrehozására, a szisztémás hatás csökkentésére. Bőrgyógyászatban szemészetben gyakori alkalmazási mód. Irritáció mentes készítmények alkalmazhatóak. Helyileg adott szerek ritkán szisztémás hatást is kifejthetnek.

Egyéb, kinetikai szempontból sajátos beadási módok

MEGOSZLÁS

- A gyógyszermegoszlás a PK része, leírja a szervezetben a gyógyszerek szövetek közötti reverzibilis transzportját. - A hatóanyagok leginkább a véráramlással (plazmával) jutnak el ahatás helyére. - A megoszlás folyamata során a gyógyszerek elhagyják a vérkeringést és az extracellularis víztérbe, valamint a szövetekbe jutnak, röviden tehát a gyógyszernek a vérből a szövetekbe történő átjutása.

- A különböző szervek és szövetek között a gyógyszerek eltérő mértékben oszlanak meg.

A szövetek közötti megoszlás több tényezőtől is függ, ezek közül a legfontosabbak- Szövetek közötti átjárhatóság (elsősorban vér-szövet permeabilitás)- Vérellátás a szöveti perfúzió nagysága- A gyógyszernek a plazma és szöveti fehérjékhez való kötődése- A megoszlás számszerűsítésére a látszólagos eloszlási térfogat (The volume of distribution, VD) használják.

MEGOSZLÁS 1.a.

MEGOSZLÁS 1.b.és a vízterek aránya

- Amennyiben a hatás helye a sejteken belül van a gyógyszernek először diffúzió útján át kell jutnia a sejtmembránon. Ebben az esetben a lipidoldékonyság előfeltétele a jó megoszlásnak. - A vérellátás jelentősége.A szövetek többségében a gyógyszerek könnyen jutnak ki a kapillárisokból az endothelsejtek membránján át történő diffúzióval.Ezért a megoszlás kezdeti aránya nagy mértékben függ a szerv –szövet vérellátásától.

agy, máj, vese > izom, bőr > zsír, csont

-Az állandósult szöveti koncentráció (equilibrium, steady state) a szövet teljes gyógyszertartalmát a szerv tömege és anyagi minősége, valamint az adott gyógyszer sajátosságai is befolyásolják. o- Az elsődleges megoszlást követően bizonyos hatóanyagok szövet koncentrációja az időben változhat, újraeloszlás (redistributio) jöhet létre. A jelenség az erősen lipoidoldékony hatóanyagok esetében jellemző. A tiopentál például az elsődleges megoszlása során a jó vérellátású szervekbe jut (pl. agy), azután a gyors újraeloszláskövetkeztében a rosszabb vérellátású de nagyobb zsírtartalmú szövetekben (izom-, zsírszövetben) dúsul fel.

MEGOSZLÁS 2.

Megoszlás aránya - Membrán permeabilitás

Vérellátás

Lipoidoldékonyság

Megoszlás nagysága - pH - pKa

Plazmafehérjékhez való kötődés

Intracelluláris kötődés

MEGOSZLÁS 3.A GYÓGYSZEREK DISZTRIBÚCIÓJÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

Gyógyszer - Adagja, a beadási módja

MEGOSZLÁS 4.A SZÖVETEK VÉRELLÁTÁS

SZERV Perfúzió aránya(ml/perc/ml szövet)

A szív vérkibocsátás %-ban

CSONT 0.02 5AGY 0.5 14ZSÍR 0.03 4SZÍV 0.6 4VESE 4.0 22MÁJ 0.8 27IZOM 0.025 15BŐR 0.024 6

A vérplazmában a gyógyszerek szabad vagy kötött formában vannak.A hatóanyag kötődhetnek a plazmafehérjékhez, ritkábban más vérkomponensekhez pl. VVT.

A plazmafehérje-kötődés általános jellemzői

- A plazmafehérjékhez való kötődés aránya nagy eltérő lehet, az adott gyógyszertől függően 0 - >99% között változhat. A kötődés általában reverzibilis.- A kapillárisok falán csak a nem kötött gyógyszermolekula jut át; A nagyon erős plazmakötés csökkenti a megoszlás arányát a szövetekirányába, de egyben a gyógyszerhatás elnyújtottá teszi.- A plazmaproteinek különböző típusú gyógyszereket kötnek meg, egyes fehérjék többféle anyagot mások csak bizonyos típusokat.A szérumalbumin például a nagy számban savas, míg az α-1-savasglikoprotein több bázikus hatóanyagot köt meg. -A plazmafehérjékhez való kötődés a gyógyszerek hatását alapvetőennem változtatja meg. Fontos lehet azonban a kiválasztás és interakciók esetén.

MEGOSZLÁS 5.Kötődés a plazmafehérjékhez 1.


Különböző gyógyszerek jellegzetes kötőfehérjéi a plazmában

GYÓGYSZER Savi karakterű gyógyszerek

szalicilátok, szulfonamidok,barbiturátok, fenilbutazon,penicillinek, tetraciklinek, bilirubin, epesavak, zsírsavak, C-vitamin, probenecid

Albuminok

Bázikus gyógyszerek

streptomicin, klóramfenikol,digitoxin, kumarin,adenizin, kvinakrin, kinin

Globulinok, alfa1, alfa2, béta1, béta2, gamma


Egyes gyógyszerek plazmafehérjéhez nem kötött frakciója

Gyógyszer Kötetlen aránya (100 * fu)

Koffein 90Digoxin 77

Gentamicin 50Teofillin 85

Phenytoin 13Diazepam 4Warfarin 0.8

Fenilbutazon 5Dikumarol 3

MEMBRÁNBARRIEREK

Agy-vér gátAz agy-vér gát szerkezetének megfelelően, az ionizált poláris gyógyszerek(számos citosztatikus szer, méreg és antibiotikum) nagyon kis mértékben jut be az agyszövetbe. - A gyulladásos folyamatok, például meningitis esetében, fokozódhat az ionizált, gyengén oldódó hatóanyagok átjutása az agy-vér gáton.- Az agy-vér gát az újszülött állatokban még nem teljesen fejlődik ki.

Placenta barrierA lipoidoldékony anyagok sokkal könnyebben átjutnak a placentán mint a poláris gyógyszerek. Azoknak a hatóanyagok amelyek kisebb a molekulatömege (<600) jobb a penetrációjuk, mint a nagyobb molekulák.- Az anyák szervezetébe beadott gyógyszer többé-kevésbé mindig átjut a magzatba, amit a vemhes állatok kezelésekor mindig figyelembe kell venni. - Speciális szállító vegyületek (pl. a P-glycoprotein transzporter) a magzat szervezetéből eltávolítják a gyógyszereket.

MEGOSZLÁS 6.

Megoszlási térfogat (Volume of distribution Vd) a gyógyszermegoszlás mértékének jellemzésére alkalmazott farmakokinetikai fogalom (élettani jelentősége nincs).

Megoszlási térfogat kiszámításához a gyógyszer ismert adagját (tömeg) kell iv. beadni, ezután rögtön meg kell mérni a kezdeti plazmakoncentrációt (tömeg/térfogat). Az így kapott értékeket kell elosztani egymással:

Vd= a beadott gyógyszer mennyisége (mg) = dóziskezdeti plazmakoncentráció (mg/l) B

MEGOSZLÁS 7.

- A megoszlási térfogat mértékegysége a térfogat egysége (liter). - A legtöbb esetben a kezdeti plazmakoncentráció meghatározását az elimináció alapján extrapoláció útján határozzák meg (C0).

A vízterek standard átlagos térfogata és aránya70-kg felnőtt ember esetén: plazma = 3 liter (4-5%)extracellularis folyadék = 12 liter (16%)teljes vízmennyiség = 41 liter (≈ 60%)

A megoszlási térfogattal kapcsolatos jellemzők:A legtöbb hatóanyag Vd értéke nem reprezentálja a szer tényleges megoszlását a folyadékterekben. A látszólagos megoszlási térfogat értéke tájékoztat a megoszlásalapvető jellegéről:

- Azok a gyógyszerek, amelyek jól oszlanak meg nagy Vd értékkel bírnak, míg kedvezőtlen megoszlás esetén az éték kisebb. - Nagyon alacsony Vd-érték esetén a hatóanyag intenzíven kötődik a plazmafehérjékhez.- Ha a Vd értéke nagy azt jelzi, hogy a gyógyszer erősen kötődik a perifériás szövetekben.

Az egyéb változok mellett, a Vd értékét befolyásolja az életkor, a nem , a testtömeg, egyes betegségek (pl. ödéma, ascites).

MEGOSZLÁS 8.

GYÓGYSZER-METABOLIZMUS

A biotranszformació a gyógyszerek eliminációjának fontos része; a gyógyszerek többsége a szervezetbe történ bekerülést követően valamilyen lebontási folyamatban átalakul. A gyógyszerek lebontása a szervezetbe történő beadást követően azonnal megkezdődik.A metabolizáció során az eredeti gyógyszer (anyamolekula) egy vagy több új molekulává alakul, ezeket a származékokat metabolitnakhívjuk.A biotranszformáció során legtöbbször az anyamolekulánál polárosabb, de hatástalanabb vegyület képződik, ami lehetővé teszi a gyógyszer gyors kiürülését a szervezetből. Amennyiben a metabolit hatástalan, az anyamolekula átalakítása csökkenti a szer hatását. Az un. I. fázisú reakciókban a metabolit az anyamolekulától eltérő hatásra is szert tehet, vagy mérgező bomlástermékké alakulhat.A metabolitok gyógyszertani szempontból aktívak is maradhatnak, néha még jobban, mint az anyamolekula. (pl. pro-drug)

Gyógyszer-metabolizmus 1.

Az élőszervezetek folyamatosan ki vannak téve olyan nem tápanyagjellegű molekulák expozíciójának, amelyek a sejtekben akkumulálódva károsak lehetnek a szervezet számára. Ezeket a potenciálisan károsító anyagokat xenobioticumoknaknevezik.

A xenobioticumokat - szintetikus gyógyszereket, természetes mérgeket és antibiotikumokat - a szervezet speciális enzimek segítségével lebontja.Ezen enzimek tipikus képviselői a citokróm P-450 oxidázok,UDP-glucuronosyltransferázok, és a glutathion S-transferázok.Az enzimek ezen csoportja két szakaszban hat, az első fázisban a xenobiotikumok oxidációja történik (első fázisú reakció), ezután a második fázisban egy vízoldékony csoporttal konjugálódik a gyógyszer (második fázisú reakció).

A kis molekulák lebomlása zömében a májszövetben, redox-jellegűenzimek (citokrómok) révén megy végbe.


A biotranszformáció során a vegyületből inaktív bomlástermékek jönnek létre (leggyakrabban), de a metabolitok mutathatnak

• fokozott• vagy csökkent hatékonyságot, • az eredetitől eltérő biológiai hatást, • toxikus hatást, • aktíválódást inaktív elő-gyógyszerből.

A metabolitok általában polárosabbak, mint az anyamolekula.A nagyobb polaritás a savi és bázikus hordozók (tubuláris szekréció)segítségével megnöveli a vese-clearence értékét; egyben csökkenti a tubuláris reabszorpció mértékét is.


A gyógyszerek átalakulása a májban történik, néhány speciális gyógyszer esetében elsődlegesen és döntő módon az átalakulás helye ettől eltérő lehet.

A biotranszformáció katalizációját olyan enzimrendszerek végzik,amelyek egyben részt vesznek az endogén szubsztrátok lebomlásában is (pl. szteroid hormonok).

oA gyógyszerek lebomlásának mértéke változó, számos tényező szabályozza, a szer adagolása, más gyógyszer, táplálás; ohormonális státusz; genetikai tényezők; betegségek (pl. csökkent keringési, légzési kapacitás); életkor, fejlettség o(a nagyon idős és a nagyon fiatal egyedek egyaránt érzékenyebbeklehetnek részben a metabolizáló enzimek kisebb kapacitása miatt);

oa máj státusza (az adagolásnál figyelembe kell venni a májelégtelenség tényét, ha a gyógyszer elsősorban a metabolizmus révén és a májon át ürül).


Első fázisú (nem-szintetizáló) reakciókAz I. fázisú reakciókban a gyógyszerek enzim-katalizált átalakulása történik, konjugáció nélkül. Az első fázis reakciótípusai az oxidáció, redukció, dealkiláció és hidrolízis; segítségükkel gyakran olyan funkcionális csoport (pl. –OH) jöhet a molekulában létre, amely előfeltétele a lebomlás második fázisában a konjugációnak.

Második fázisú (szintetizáló) reakciókA II. fázisú reakciókban konjugáció történik. A konjugációt végző enzimek a molekulát vagy annak metabolitját különböző a szervezetben lévő (endogén) anyagokhoz kötik. A II. fázisú reakciókban egy funkcionális csoportra (aktív centrumra)Is szükség van, amely révén a konjugáció létrejön.A II. fázisú reakciók az “aktivált hordozók ” szintéziséhez közvetett módon energiát igényelnek, az endogén szubsztrátok ekképpen aktivált formája képes a konjugációra (pl. UDP-glükuronát).

Gyógyszer-metabolizmus 5.A biotranszformációs reakciók csportosítása

Az I. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek acitokróm P-450 enzimek, aldehid és alkohol dehidrogenázok,deaminázok, észterázok, amidázok, and epoxid-hydratázok.

A II. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek glükuronil transzferáz (glükuronsavas konjugáció), szulfotranszferáz(szulfát konjugáció), transzaciláz (aminósavas konjugáció), acetilt.-áz, etilt.-áz, metilt.-áz és glutation transzferáz.

Ezek az enzimek számos szövettípusban fellehetőek; némelyikük a vérplazmából is kimutatható.A sejten belüli lokalizációjuk a citoplazmában, a mitokondriumokbanés az endoplazmatikus retikulumban van

A gyógyszerek csak azokat az enzimeket képesek indukálni amelyek az endoplazmatikus retikulumban találhatóak .


A citokrom P-450 monoxigenázok központi szereppel bírnak a gyógyszerek metabolizmusában .

A citokrom P-450 (rövidítve “CYP-450”) monooxigenázoknak számos családja ismert (emlősökben legalább 18). Ezek a különböző enzimek a xenobiotikumok egy meghatározott körét metabolizálják, de az egyes családokban átfedés van a szubsztrát specificitás tekintetében.

Ennek az enzimrendszernek van a legnagyobb jelentősége az I. fázisú biotranszformációs reakciókban.

A citokróm P-450 családokat arab számokkal jelölik pl. CYP1, CYP2.

A családokon belül alcsaládok vannak amelyeket betűveljelölnek pl. CYP2A, CYP2B.

Továbbá az alcsaládokon belül az egyes enzimek jelöléséreegy újabb arab számot használnak CYP3A1, CYP3A2.

Gyógyszer-metabolizmus 7.Citokrom P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 1.

Gyógyszer-metabolizmus 7.Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 2.

A citokróm P-450 enzimek sok reakciót katalizálnak, például• aromás és alifás hidroxiláció; • dealkiláció a nitrogén, kén és oxigénatomokon; • heteroatomok oxidációja a nitrogén és kénatomon; • redukció a nitrogénatomon; • észter és amid hidrolízis.A májban a citokrom P-450 enzimek mintegy fele CYP3A

alcsaládhoz tartozik, valamint ez az alcsalád felelős a klinikailag fontos gyógyszerek legalább 50%-nak metabolizmusáért.

CYP3A4 enzim leggyakrabban előforduló típus.

Enzyme Drug Substrate Inhibitors Inducers

CYP1A2 Clozapine, imipramine, mexiletine, naproxen, tacrine, sertraline

Cimetidine, fluvoxamine, ticlopidine

Omeprazole, tobacco

CYP2C9 Diclofenac, glipizide, ibuprofen, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tamoxifen, tolbutamide, warfarin

Amiodarone, fluconazole, isoniazid

Rifampin

CYP 2C19 Amitriptyline, clomipramine, cyclophosphamide, diazepam, omeprazole, phenytoin, progesterone

Fluoxetine, fluvoxamine, ketoconazole, omeprazole, ticlopidine

Rifampin

CYP 2D6 β-blockers:Metoprolol, propranolol, timololAntiarrhythmic agents:MexiletineCNS agents:Amitriptyline, clomipramine, codeine, desipramine, imipramine, dextromethorphan haloperidol, paroxetine, risperidone, thioridazine

Amiodarone, bupropion, chlorpheniramine, cimetidine, clomipramine, fluoxetine, haloperidol, methadone, paroxetine, quinidine, ritonavir

Fontosabb citokróm P-450 enzimek 1.

Fontosabb citokróm P-450 enzimek 2.

Enzyme Drug Substrate Inhibitors Inducers

CYP3A4,5,7 Calcium channel blockers:Diltiazem, felodipine, nifedipine, verapamilHMG-CoA reductaseinhibitors: Atorvastatin, lovastatin, simvastatinCNS agents: Alprazolam, buspirone, diazepam, methadone, midazolam, triazolamMacrolide antibiotics:Clarithromycin, erythromycinAnticancer agents:Cyclophosphamide, tamoxifen, vinblastine, vincristineHIV protease inhibitors:Indinavir, ritonavir, saquinavirOther: Chlorpheniramine, cyclosporine, quinidine, tacrolimus

Amiodarone, cimetidine, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluvoxamine, grapefruit juice, indinavir, imatinib, isoniazid, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, verapamil

Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, St. John's wort, troglitazone

LokalizációA citokrómok elsődlegesen a májban vannak, itt mérhető a legnagyobb specifikus és a legnagyobb általános enzimaktivitás egyaránt, Megtalálhatóak azonban számos egyéb szövetben, a mellékvese, a petefészek és a here szövetben, valamint minden olyan szövetben aholA szteroidok szintézise és lebontás folyik. A sejteken belül az enzimek az endoplazmatikus reticulumban vannak. A lipidmembránhoz történő kötődés révén a lipoid-oldékony gyógyszerek lebomlása felgyorsul.

A reakció mechanizmusaA reakciók alapja az, hogy a gyógyszer oxidálódik, majd az oxigén tovább redukálódik vízzé. A reakcióba a NADPH is kapcsolódik.Az aromás hidroxiláció reakciója az alábbiaknak megfelelően írható le


Genetikai polimorfiaGenetikai polimorfiát figyeltek meg emberek bizonyos csoportjaiban egyes klinikailag fontos citokróm típusok esetén (CYP2C és CYP2D ). Ezek az enzimek bizonyos szempontokból (Vmax, Km) jellemzőek.

IndukcióIdukció egyaránt létrehozható gyógyszerekkel vagy endogénszubsztrátokkal (hormonok). Az alkalmazott hatóanyagok indukálhatnak egy enzimet, vagy az enzimek csoportját. Az alkalmazott gyógyszer induktív hatása befolyásolhatja más szerek lebomlását, ami gyógyszer interakciók egyik fontos oka.A gyógyszerek saját lebontásukat is fokozhatják (metabolikus tolerancia) A klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek széles köre hozhat létre indukciót (gyógyszer–gyógyszer interakció), mint az omeprazol, rifampin, carbamazepin stb.


GátlásAz enzimgátlás létrejöhet kompetitív és nem kompetitív (a gyakorlatban gyakrabban) úton. Eredményeképpen csökken az egyes gyógyszerek vagy endogén szubsztrátok (pl. tesztoszteron) metabolizmusa.

Az orvosi gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek közül több is okozhat gátlóhatást. Ilyenek például a cimetidin, a fluconazol, a fluoxetin és az erythromycin, ez egyben a gyógyszerek közötti interakció egyik fontos típusa.

Néhány vegyület, amely gátlolja a CYP3A4 enzimet egyben gátolhatja a P-glikoproteineket (Multidrug Efflux TransporterP-glycoprotein) (pl. amiodaron, clarithromycin, erythromycin, ketoconazol).


Glükuronil transzferáz

Általános jellemzőkGlükuronil transzferáz egy csoportja az enzimeknek amelyek a II.- fázisú gyógyszerlebontásban részt vesznek. Szubsztrát specifikus, de részleges átfedés van más enzimekkel.A glükuronsav konjugációját katalizálja a gyógyszermolekulák aktív központjához, úgy mint -OH, -COOH, -SH és -NH2.

A reakció mechanizmusaAz UDP-glükuron-sav tekinthető az aktív glükuron átadónak, amely UTP-ből és glükóz-1-foszfátból képződik.A glükuronil transzferáz így képessé válik arra, hogy katalizálja a xenobiotikumok aktív magjának a konjugációját.

Lokalizáció és indukcióA glükuronil transzferáz elsődlegesen az endoplazmatikusretikulumban lelhető föl.Ez az egyetlen ismert II. fázisú enzimtípus amelyik gyógyszerekkel indukálható, amiből az is következik, hogy a gyógyszer-gyógyszer interakciók egyik oka lehet.


KIÜRÜLÉS / ELIMINÁCIÓ

A különböző gyógyszerek és azok bomlástermékei a kiválasztódás (excretio) révén főleg a veséken át a vizelettel és a bélsárral ürülnek a szervezetből.

Amennyiben a kiürülés nem teljes, a testidegen anyagok akkumulálódhatnak, ami később károsan hathat a szervezetre.

•A gyógyszerek eliminációja történhet a vizelettel, a bélsárral (a fel nem szívódott vagy az epével kiválasztott szerek), a nyállal, azizzadással, a könnyel (az újszülöttekbe gyógyszert vehetnek fel) és a tüdő (pl. alkoholok és inhalációs általános érzéstelenítők).

•A gyógyszerek kiürülésének szempontjából az előbb említett utak mindegyike szóba jöhet, de az alkalmazott szerek többsége a veséken át a vizelettel ürül a szervezetből. Ez a legfontosabb út a gyógyszerek kiválasztása szempontjából.

A gyógyszerek kiürülése 1.

Másik gyakori elimináció amikor a gyógyszereket a májsejtek választják ki és az epével a bélbe ürülnek, majd a bélsárral távoznak a szervezetből (pl. rifampincin, indometacin, ösztradiol). A gyógyszerek újra felszívódhatnak a bél lumenéből, létrehozva entero-hepatikus recirkulációt. A gyógyszer szervezetben való jelenléte ezért időben nyújtottá válik.


A vesén át történő kiürülés

A vesén át történő gyógyszer kiválasztás három egymástól elkülönülő folyamat eredője: vese glomerulusai filtráció, a tubulusokaktív szekréció révén eliminálják a hatóanyagokat. A kiválasztott anyagok egy része azonban a tubulusokból passzív módon reabszorbeálódhat.

Kiválasztódás a vesén át 1.Filtráció (passzív)Számos gyógyszer kis molekulatömeggel bír ezért a glomerulusokbanszabadon filtrálódhat.A szérumproteinekhez erősen kötődő anyagok filtrációja kisebb, mert a plazmafehérjék túl nagyok.A glomeruláris filtráció aránya újszülött egyedekben akár 30–40%-alis kisebb lehet mint a felnőttekben.

Szekréció (aktív)A vese proximális tubulusaiban két szállítómechanizmus felelős a Gyógyszerek ultrafiltrátumba történő kiválasztásáért. Az egyik rendszer a szerves savakat, míg a másik a bázisokat választja ki. A folyamat a koncentrációgrádiens ellenében zajlik és energiát igényel.A szállítófehérjék kötőhelyeiért folytatott versengés miatt, ez a folyamat is az egyik kiváltó oka lehet a gyógyszer interakcióknak. A plazmafehérjékhez való kötődés a tubuláris szekréciót csak kis mértékben gátolja, mert a gyógyszerek affinitása nagyobb a szekréciót végző szállító rendszerhez, mint a szérumproteinekhez.


Kiválasztás a vesén át 2.

ReabszorpcióA reabszorpciót a vesetubulusok végzik; csak néhány vegyület, köztük a szervezet számára fontos anyagok (pl. glükóz) képesek aktívan reabszorbeálódni.A nem ionizált gyenge savak és bázisok reabszorpciójaegyszerű passzív diffúzióval megy végbe. A folyamat a szer lipoidoldékonysága, a pK értéke, valamint a vizelet és vér közötti koncentrációgrádiense alapján jön létre. A reabszorpciót a vizelet pH értékének változása befolyásolja, mert az meghatározza a gyenge savak és bázisok ionizációjának a mértéket. Például a vizelet savanyítása csökkenteni fogja az ionizált savi karakterű vegyületek arányát ami elősegíti azok reabszorpcióját.


A gyógyszerek renalis clearanceA renalis clearance megadja, hogy a vesék egységnyi idő alatt (perc, óra) mekkora térfogatú plazmát tisztítanak meg az adott vegyülettől. Számítása:

ahol U = a gyógyszer koncentrációja a vizeletben milliliterenként (/ml), V = a kiválasztott vizelet mennyisége percenként (/perc)P = gyógyszer koncentrációja a plazmában milliliterenként (/ml),

Amennyiben a gyógyszer csak filtrációval választódik ki (pl. inzulin) aclearance meg fog egyezni a glomeruláris filtrációs rátával (GFR; 125–130 ml/perc).Amikor a kiválasztás filtrációval és szekrécióval teljes mértékben történik (pl. para-amino-hippursav) a gyógyszer clearance meg fog egyezni a teljes plazma clearance-vel (650 ml/perc). A 130 és 650 ml/min közötti clearance értékek arra utalhatnak, hogy a szer filtráció és szekréció révén választódik ki a vesékben, de részlegesen reabszorbeálódik.


A teljes test clearancet (Total body clearance, Cl) a renalisclearance (Clr)és a metabolikus clearance (Clm) összege adja.

Számítása:Clr = ke * Vd (renalis clearance) ésClm = km * Vd (metabolikus clearance) megjegyzendő a Cl = Clr + Clmami kiszámítható még úgy is Cl=Dózis/AUC

A veséken át történő gyógyszerkiválasztást számos tényező befolyásolja, az állat kora (fiatal állatokban a kiválasztás mechanizmusai nem fejlődtek ki teljesen), más gyógyszer, betegség. Veseelégtelenségben a renalis clearance szignifikánsan csökken.Ez a gyógyszerek nagyobb plazmaszintjét eredményezheti.A kis terápiás indexű vegyületek adagolása estén ezért a pontos,egyedi adag megállapítása szükséges.


Kiválasztás a májjal

A máj a test méretéhez képest viszonylag nagy szerv (1500 g/70 kg),rendkívül jó a vérellátása (1 ml/g/perc), ezért nagy jelentősége lehet a xenobiotikumok kiválasztásában.A máj extrakciós arányát (hányadát) úgy számolják ki, hogy a máj által eltávolított gyógyszer mennyiségét elosztjuk a májba jutott teljes gyógyszermennyiséggel. Amennyiben az adott szer kizárólag a májjal választódik ki, akkor ez az arány 1. A májon át nagyon jól eliminálódó gyógyszerek esetében a máj-clearance elérheti akár az 1500 ml/perc értéket is.

- A máj gyógyszerkiválasztó szerepének elemzésekor figyelembe kellvenni a korábban már tárgyalt first-pass hepaticus metabolismust is(first-pass effect). - A máj betegségei, májelégtelenség esetén azok a gyógyszerek,amelyek egyébként a first-pass hatás révén metabolizálódnának a szokásosnál nagyobb koncentrációt érhetnek el a plazmában, ezértAz ilyen betegekben egyedi dózisbeállítás szükséges.


A gyógyszerek kiürülése 8.A first-pass miatt az orálisan adott szerek biológiai hasznosulása csökken.Például, ha egy adott szer máj- extrakciós hányadosa 1, akkor a biológiai hasznosulása 0%. A lidokain esetében az extrakció aránya 0,7, ezért az orális biológiai hasznosulása 30%

AZ ENTROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓÉS A GYÓGYSZEREK KIÜRÜLÉSE

farmakokinetika - users.atw.huusers.atw.hu/aokszote/download.php?fname=./03... · a farmakokinetika...

Documents