farmacopéia brasileira 5 ed. volume 2 - anvisa

8/7/2019 Farmacopia Brasileira 5 ed. volume 2 - Anvisa

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639Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaANIS ESTRELADOAnisi stellati fructus

Illicium verumHook. f. - MAGNOLIACEAE

A droga constituda pelos frutos secos, contendo, nomnimo, 7,0% de leo voltil, com, no mnimo, 80% deanetol.

NOMES POPULARES

Badiana, badiana-da-china.

CARACTERSTICAS

Caractersticas organolpticas.O pericarpo da droga possui odor aromtico agradvel e sabor doce e anisado; asemente inodora e tem um sabor desagradvel.

DESCRIO MACROSCPICA

O fruto mltiplo, composto habitualmente de 8 folculos,algumas vezes at 11, dispostos horizontalmente emforma de estrela, em volta de um eixo central (columela),ordinariamente achatado na altura dos bordos dos carpelos.A columela continua frequentemente num pedicelo pequeno, curvo, claviforme e frgil, que poucas vezes seencontra ligado aos frutos. Os folculos, de 10,0 mm a20,0 mm de comprimento, desigualmente desenvolvidos,lenhosos, careniformes, achatados lateralmente, de cor castanho-acinzentada, terminam em pice obtuso e curvo.Cada folculo anguloso na base, onde se xa ao eixocentral; o bordo inferior do folculo espesso e rugoso; o bordo superior aberto em dois lbios delgados e lisos decada lado da fenda; as faces laterais rugosas apresentam, perto da base, uma parte mais lisa, clara e semi-elptica, pela qual os carpelos esto em contato entre si. Na poca damaturao o folculo torna-se deiscente e abre-se no bordosuperior (sutura ventral), por uma larga fenda, que deixa ver sua face interna lisa e brilhante, de cor castanho-amarelada,e uma nica semente oval, castanho-avermelhada oucastanho-amarelada, dura e brilhante, truncada na base,onde se distinguem o hilo e a micrpila bastantes prximos

um do outro. A semente contm um invlucro frgil e umalbmen oleoso que circunda um pequeno embrio. Diferede Illicium anisatumL. (= Illicium religiosumSieb. etZucc.) por esta ltima apresentar folculos menores e maisovalados, sutura ventral mais larga e pednculo reto, noclaviforme.

DESCRIO MICROSCPICA

O epicarpo, em vista frontal, mostra clulas poligonais,marrons, irregulares, de paredes pouco espessadas. Aepiderme do epicarpo apresenta estmatos grandes,

anomocticos, no muito frequentes, e cutcula com estriasirregulares bem acentuadas. O mesocarpo constitudo,em sua parte externa, por parnquima de clulas de paredes castanho-avermelhadas, contendo amido, podendoser observados, neste tecido, idioblastos secretores-

oleferos esfricos, com paredes nas; em sua parteinterna, o mesocarpo formado de clulas menores, de paredes espessas; no limite dessas duas zonas, localizam-se numerosos feixes vasculares. O endocarpo formado por uma camada de clulas alongadas radialmente,sob forma de paliada, de 60 m de comprimento, emmdia; na parte correspondente deiscncia (sutura

ventral), essas clulas tornam-se menores, com paredesdesigualmente espessadas e pontoadas, e as clulas poligonais da zona mesocrpica vizinha transformam-se num macio esclertico. O eixo central (columela), o pednculo (pedicelo) e o mesocarpo contem numerosasclulas esclerticas caractersticas. Os astroescleredes do pedicelo e do mesocarpo so muito grandes e usualmentesolitrios; eles podem ser irregularmente rami cadosou podem ter projees mais curtas e a ladas. Outrosescleredes do mesocarpo so encontrados em grupos,mas so alongados, com paredes espessadas e pontoadas.O tegumento seminal formado por camadas distintas. Otegumento externo est representado por um tecido hialinoformado por 2-3 camadas de clulas, seguido por umtegumento constitudo por um estrato de osteoescleredes,com clulas alongadas radialmente, de paredes espessadase pontoadas; seguem-se vrias camadas de clulas de paredes ligni cadas, espessadas e pontoadas, denominadasmacroescleredes, sendo as camadas interiores de paredesdelgadas; o tegumento interno limitado por uma camadade clulas com cristais de oxalato de clcio. Na zonamicropilar ocorrem braquiescleredes. O endospermacompe-se de clulas poligonais com gros de aleuronacom cristalides e gotas de leo. O embrio pequeno.Difere de Illicium anisatumL. (= Illicium religiosumSieb.

et Zucc.) por esta ltima apresentar raros astroesclereides,sendo estes no rami cados; os escleredes do mesocarposo arredondados, nunca alongados.

DESCRIO MICROSCPICA DO P

O p atende a todas as exigncias estabelecidas paraa espcie, menos os caracteres macroscpicos. Socaractersticas: colorao castanho-avermelhada;fragmentos formados por clulas marrons do epicarpo,com cutcula fortemente estriada; fragmentos de clulas parenquimticas do mesocarpo, com clulas de leo

arredondadas; escleredes volumosos, irregularmenterami cados, oriundos do pedicelo; escleredes alongados,oriundos do mesocarpo, com paredes espessadas e pontoadas; fragmentos formados por clulas colunares doendocarpo, com paredes levemente espessadas, ligni cadas,com pigmentos nas paredes terminais; massas amareladasde clulas pequenas, de paredes bastante espessadas e pontoadas, provenientes da zona da sutura carpelar; clulasesclerticas (osteoescleredes isolados, macroescleredese braquiescleredes), oriundas do tegumento da semente,dispostas em paliada; fragmentos hialinos do tegumentoexterno da semente; cristais tabulares de oxalato declcio; pores de albmen com gros de aleurona comcristalides.


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640 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaIDENTIFICAO

A. Proceder conforme descrito emCromatogra a emcamada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplacade slica-gel GF254, com espessura de 250 m comofase estacionria e tolueno como fase mvel. Aplicar,separadamente, em forma de banda, 6 L daSoluo (1),10 L daSoluo (2),e 4 L daSoluo (3).

Soluo (1):ferver 1g de folculos modos, sem sementes,com 10 mL de etanol a 90% (v/v) durante 2 minutos. Filtrar.

Soluo (2):mistura de leo voltil e ter etlico (1:30).

Soluo (3): dissolver 3 L de anetol em 1 mL de tolueno.

Desenvolver o cromatograma. Aps secagem daplaca,examin-la sob luz ultravioleta (254 nm). O cromatogramaapresenta mancha de uorescncia atenuada, na mesmaaltura obtida com aSoluo (3), anetol possui Rf aproximado de 0,6. Em seguida, nebulizar com anisaldedo

SR e colocar em estufa de 100 C a 105 C, durante 5minutos. A mancha correspondente ao anetol apresentacolorao levemente violcea.

B. Ferver 1g de folculos modos, sem sementes, com10 mL de etanol a 90% (v/v) durante 2 minutos. Filtrar e separar o ltrado em duas partes. Parte 1: em tubo deensaio adicionar ao ltrado 10 mL de gua destilada.Ocorre opalescncia devido ao anetol. Parte 2: adicionar ao ltrado 25 mL de gua destilada. Em seguida, extrair duas vezes com 20 mL de ter de petrleo. Evaporar o ter de petrleo e adicionar ao resduo 2 mL de cido actico.Transferir para um tubo de ensaio e adicionar trs gotas decloreto frrico SR. A seguir adicionar lentamente 2 mL decido sulfrico. Na interface entre os dois lquidos forma-se, imediatamente, um anel pardo devido presena deanetol.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (5.4.2.2).No mximo 2,0%.

gua (5.4.2.3).No mximo 7,0%.

Cinzas totais (5.4.2.4).No mximo 6,0%.

DOSEAMENTO

leos Volteis

Proceder conforme descrito em Determinao de leosvolteis(5.4.2.7). Usar balo de 250 mL contendo 100 mLde gua como lquido de destilao. Reduzir o fruto a pgrosseiro. Proceder imediatamente determinao do leovoltil, a partir de 20 g da droga pulverizada. Destilar por 2 horas.

Anetol

Proceder conforme descrito emCromatogra a a gs (5.2.17.5).Utilizar cromatgrafo equipado com colunacapilar de 30 m de comprimento e 250 m de dimetrointerno, preenchida com polidifenildimetilsiloxano,com espessura do lme de 0,25 m. Utilizar detector de

ionizao de chama. Como gs de arraste utilizar hlio presso de 80 kpa e velocidade linear de 1,0 mL/minuto.Como gases auxiliares chama do detector, utilizar nitrognio, ar sinttico e hidrognio na razo de 1:1:10,respectivamente. Programar a temperatura da coluna de60 C a 300 C, a 3 C por minuto (total: 80 minutos), atemperatura do injetor a 220 C e a temperatura do detector

a 250 C.Soluo amostra:mistura de leo vottil e ter etlico(2:100).

Procedimento:injetar 1 L desta soluo no cromatgrafo ags, utilizando diviso de uxo de 1:50. O anetol apresentatempo de reteno linear (ndice de Kovats) de 1277. Aconcentrao relativa obtida por integrao manual oueletrnica. O teor de anetol no inferior a 80,0%.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipiente, bem fechado, ao abrigo da luz e do calor.


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641Farmacopeia Brasileira, 5 edio aa

Figura 1 -Aspectos macroscpicos e microscpicos do fruto da Illicium verumHook. f.

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Complemento da legenda daFigura 1. As escalas correspondem: emA, B, C (1) a 1 cm; emD (2) a 500 m; emE, F (3) a 500 m.

A.aspecto do fruto.B. detalhe de um folculo em vista dorsal.C. detalhe de um folculo em vista ventral.D. detalhe de trs folculos vistos emA. E. seco transversal do pericarpo na poro indicada emD. F. fruto; ep. epicarpo.G. detalhe do endocarpo na regio comissural.


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642 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaa

Figura 2 -Aspectos macroscpicos e microscpicos da Illicium verumHook. f.

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Complemento da legenda daFigura 2. As escalas correspondem: emA (1) a 1 cm; emB (2) a 100 m; emC, D (3) a 500 m.

A. semente em vista lateral.B. semente em seco longitudinal.C. braquiescleredes da zona micropilar.D. seco transversal da semente na poroindicada em B. Outros detalhes: endosperma (e); embrio (eb); hilo (hi); micrpila (mi); tegumento (t).


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Figura 3 -Aspectos microscpicos do p Illicium verumHook. f.

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Complemento da legenda daFigura 3. As escalas correspondem em: emA-K (1) a 100 m; emL-N(2) a 500 m.

A - epicarpo com estmato anomoctico e cutcula estriada.B - clulas do parnquima do mesocarpo.C - clulas da zona comissural com paredesespessadas.D -clula do endocarpo fora da zona comissural.E -esclereide.F -idioblasto com gotas de leo.G - poro do mesocarpo com idioblastosoleferos e esclereides.H -clulas do endosperma com glbulos lipdicos e gros de aleurona.I -osteoescleredes em seco transversal; Ia. os mesmosem seco tangencial.J - cristais prismticos de oxalato de clcio.K - clulas da camada cristalfera.L - braquiescleredes da regio comissural.M -macroesclerede alargado do mesocarpo, com paredes espessas e pontoadas.N -escleredes volumosos e rami cados do pedicelo.


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644 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaANTIMONIATO DE MEGLUMINA

OH N

CH3

OH

OH

OH

OH

H

. HSbO 3

C7H17 NO5.HSbO3; 365,98antimoniato de meglumina; 05587Trioxoantimonato(1-) de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glicitol[133-51-7 ]

Antimoniato de meglumina constitudo do sal de antimnio pentavalente de N -metilglucamina. Contm, no mnimo,26% e, no mximo, 28% de antimnio pentavalente (Sb5+)em relao ao antimoniato de meglumina.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P branco, levemente amarelo.

Solubilidade.Solvel em gua, praticamente insolvel emetanol, ter etlico e clorofrmio.

IDENTIFICAO

A.Dissolver 6 g da amostra em 20 mL de gua. Acidi car 2 mL dessa soluo com cido clordrico SR e adicionar tioacetamida SR preparada no momento de uso. Forma-se precipitado alaranjado.

B. Dissolver 6 g da amostra em 20 mL de gua. Diluir 1mL dessa soluo com 9 mL de gua. Acidi car com 5 mLde cido sulfrico a 0,3% (v/v) e adicionar 4 mL de iodetode potssio mercrico alcalino SR. Aps alguns segundosdesenvolve-se colorao amarela.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (5.2.19).5,5 a 7,5. Determinar em soluo a 30% (p/v)em gua isenta de dixido de carbono.

Antimnio trivalente.Proceder conforme descrito em Espectrometria de absoro atmica com gerao dehidretos (5.2.13.1.2), sistema em batelada, atomizaoem cela de quartzo, comprimento de onda de 217,6 nm eresoluo do monocromador de 0,20 0,10 nm.

Soluo amostra: preparar soluo da amostra a 0,3% (p/v)em gua e diluir essa soluo por um fator a 500 vezesutilizando o mesmo solvente.

Soluo padro: preparar soluo de antimnio trivalentea 0,1% (p/v), por diluio de tartarato de potssio e

antimnio (C4H4KO7Sb. H2O) em gua.Soluo redutora: preparar, imediatamente, a soluo detetraidroborato de sdio a1% (p/v) em hidrxido de sdioa 0,1% (p/v).

Soluo de cido ctrico: preparar soluo de cido ctricoa 4% (p/v) em gua.

Procedimento: adaptar o frasco de reao no sistema gerador de hidretos, esperar 30 segundos para purga do sistema e proceder determinao conforme demais recomendaesdo fabricante, espec cas para o equipamento utilizado.O intervalo mximo para a mistura daSoluo amostra diluda ou daSoluo padrocom a Soluo de cidoctrico,dever ser de 5 segundos antes da introduo noequipamento. Construir a curva analtica com alquotasde 0,1 mL deSoluo padrode antimnio nas seguintesconcentraes: 0,1 mg/L; 0,2 mg/L; 0,3 mg/L; 0,4 mg/L e0,5 mg/L, preparadas, diariamente, por diluio sequencialcom gua. Colocar entre 0,20 mL e 0,80 mL daSoluoamostra diluda ou daSoluo padrode antimnio nofrasco de reao e adicionar 10 mL deSoluo de cidoctrico.No mximo 0,04 mg de antimnio trivalente por mililitro da soluo de antimoniato de meglumina a 0,3%(p/v), correspondem a 1,33% de antimnio trivalente da

substncia analisada.Metais pesados.As determinaes devero ser feitas por Espectrometria de absoro atmica (5.2.13.1)com fornode gra te ou gerao de hidretos, por espectrometria deemisso ptica com plasma indutivamente acoplado ou por espectrometria de massa com plasma indutivamenteacoplado. No mximo 9 mg/L na soluo de antimoniatode meglumina a 30% (p/v), correspondente a 0,003% (30 ppm) de metais pesados na substncia analisada, parao somatrio da concentrao dos seguintes elementos:alumnio, arsnio, bismuto, cdmio, chumbo, cobre,cromo, mangans, mercrio, nquel e zinco.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Espectrometria de absoroatmica (5.2.13.1), utilizar oMtodo I . Empregar asseguintes condies: chama ar mais acetileno, comprimentode onda 217,6 nm, resoluo do monocromador de 0,20 0,10 nm.

Soluo amostra: preparar soluo de antimoniato demeglumina a 30% (p/v) em gua e diluir, em seguida, por um fator de 2500 vezes com cido clordrico 6M .

Soluo padro: preparar soluo de antimnio trivalentea 0,1% (p/v), em gua, utilizando tartarato de potssio eantimnio (C4H4KO7Sb.0,5H2O).

Procedimento: construir a curva analtica com aSoluo padro de antimnio nas seguintes concentraes:10 mg/L, 20 mg/L, 30 mg/L, 40 mg/L e 50 mg/L por diluio sequencial em cido clordrico 6M . A partir daconcentrao de Sb determinada, calcular o teor de Sb noantimoniato de meglumina.


Em recipientes bem fechados.


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645Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaROTULAGEM

Observar a legislao vigente.

CLASSE TERAPUTICA

Antiprotozorio.

ANTIMONIATO DE MEGLUMINASOLUO INJETVEL

Contm, no mnimo, 92,0% e, no mximo, 108,0% deantimnio pentavalente (Sb5+) em relao quantidadedeclarada de Sb5+. Cada 1,5 g de antimoniato de megluminacontm 405 mg de Sb5+.

IDENTIFICAO

A.Acidi car 2 mL da soluo injetvel com cido clordricoSR e adicionar tioacetamida SR preparada no momento deuso. Desenvolve-se um precipitado alaranjado.

B. Diluir 1 mL da soluo injetvel com 9 mL de gua.Acidi car essa soluo com 5 mL de cido sulfrico a 0,3%(v/v) e adicionar 4 mL de iodeto de potssio mercricoalcalino. Aps alguns segundos desenvolve-se coloraoamarela.

CARACTERSTICAS

Determinao de volume (5.1.2).Cumpre o teste.pH (5.1.19).5,5 a 7,5.

ENSAIOS DE PUREZA

Antimnio trivalente.Diluir a soluo injetvel com gua por um fator de 50 000 vezes e proceder conforme descritoem Antimnio trivalentena monogra a de Antimoniato demeglumina.

Metais pesados.Proceder conforme descrito emMetais pesadosna monogra a de Antimoniato de meglumina. Nomximo 0,0009% (9 mg/L) da soluo injetvel.

TESTES DE SEGURANA BIOLGICA

Esterilidade (5.5.3.2.1).Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2).No mximo 0,5 UE/mg de antimoniato de meglumina.

Toxicidade (5.5.2.3). Cumpre o teste. Injetar, viaintravenosa, o equivalente a 1 mg/g de peso do animal..

DOSEAMENTODiluir a soluo injetvel por um fator de 2500 vezes comcido clordrico 6M e proceder conforme descrito em

Doseamento na monogra a de Antimoniato de meglumina.



ROTULAGEM


ARNICAArnicae os

Arnica montana L. ASTERACEAE; 09894

A droga constituda pelos captulos orais secos, inteirosou parcialmente fragmentados. Deve conter no mnimo 0,4% p/p de sesquiterpenos lactnicos totais expressos emtiglato de helenalina, calculados com referncia a drogaseca.

CARACTERSTICAS

Caractersticas organolpticas. Odor aromtico eagradvel; sabor acre e amargo.

DESCRIO MACROSCPICA

As ores esto agrupadas em in orescncias do tipocaptulo heteromorfo, de colorao amarelo-alaranjada. Ocaptulo constitudo por um pednculo, um receptculo,

ores radiais liguladas e ores do disco tubulosas. O

captulo, quando fechado, mede cerca de 2 cm de dimetroe quando com as ores radiais distendidas, mede de 5cm a 6 cm de dimetro. O pednculo, quando presente,mede de 2 cm a 3 cm de comprimento. O receptculo,quando privado das ores, tem um dimetro entre 6 mme 10 mm e uma profundidade de 15 mm e levementeconvexo, alveolado e recoberto de tricomas brancos, curtose duros. O receptculo apresenta um invlucro constitudo por 18 a 24 brcteas ovalado-lanceoladas, veludosas naface abaxial, dispostas em 1 ou 2 sries imbricadas. Cada brctea involucral apresenta pice agudo e bordo inteiro,ciliado, medindo de 8 mm a 10 mm, mais raramente at 15mm de comprimento. As brcteas internas tm cor verde parda e so mais curtas; as brcteas externas so verdes;ambas apresentam a face abaxial recoberta de tricomasverde-amarelados, visveis com lente. As ores liguladasradiais so zigomorfas e femininas, em nmero de 14 a 20,e medem de 20 mm a 30 mm de comprimento. Cada or ligulada apresenta um clice reduzido, denominado papus,o qual formado por uma srie de cerdas esbranquiado-amareladas grossas, rgidas, medindo de 4 mm a 8 mmde comprimento. O limbo da corola oblongo, de cor amarelo-alaranjada e apresenta de 7 a 10 nervuras paralelas,culminando em 3 lbulos pequenos e desiguais. Os estamesno so completamente desenvolvidos, sendo, portanto,estamindios, e apresentam anteras livres. O ovrio nfero, estreito, de colorao parda, mede de 4 mm a 5 mmde comprimento e apresenta 4 ou 5 arestas longitudinais pouco evidentes, alm de um estilete bifurcado em 2ramos estigmticos curvos e re exos. As ores tubulosas


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646 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaado disco so actinomorfas e perfeitas, em nmero muitomaior do que as ores liguladas, e medem at 15 mmde comprimento. Cada or tubulosa apresenta um clicereduzido, denominado papus, o qual formado por umasrie de cerdas esbranquiado-amareladas rgidas, comat 8 mm de comprimento. A corola curta, de coloraoamarelo-alaranjada, mede cerca de 8 mm de comprimento

e tem 5 lobos triangulares re exos. Os estames so 5,frteis e esto soldados pelas anteras formando um tubo;as tecas so elipsoidais e o conetivo prolonga-se numaescama triangular. O ovrio nfero, estreito, de colorao parda, mede de 4 mm a 8 mm de comprimento e apresenta4 ou 5 arestas longitudinais visveis, alm de um estilete bifurcado em 2 ramos estigmticos curvos e re exos. Osfrutos, quando presentes, so aqunios pardos, coroados ouno pelo papus.

DESCRIO MICROSCPICA

As brcteas involucrais, em vista frontal, apresentam a faceabaxial da epiderme com clulas de paredes anticlinaisonduladas e estmatos do tipo anomoctico; face adaxialcom clulas alongadas, de paredes anticlinais poligonaisa pouco onduladas, sem estmatos. Na face abaxialencontram-se diferentes tipos de tricomas: abundantestricomas tectores unicelulares ou bicelulares, pontiagudos,formados por clulas de paredes pouco espessadas,geralmente retos, sendo os tricomas bicelulares formados por uma clula proximal curta e uma distal mais longa,ligadas entre si por uma parede inclinada; raros tricomastectores pluricelulares, unisseriados, com 3 a 10 clulas,formados por 1 a 3 clulas proximais curtas e 2 a 4 clulasdistais longas; tricomas tectores pluricelulares unisseriados, particularmente abundantes nas margens das brcteas;tricomas tectores pluricelulares com clulas proximaisde tamanho uniforme e clula distal mais longa; tricomasglandulares numerosos, com pedicelo uni ou bisseriado, comcabea glandular grande, globosa ou ovide, pluricelular,abundantes na face abaxial; tricomas glandulares com omesmo aspecto descrito, porm mais curtos, com pedicelounisseriado, mais frequentes na face adaxial; raros tricomasglandulares de aspecto claviforme. Em seco transversal,a brctea apresenta um parnquima fundamental frouxo,com feixes vasculares correspondentes s nervuras de cada

brctea. O receptculo, em vista frontal, apresenta epidermesemelhante das brcteas, com tricomas tectores de 2 a 5clulas. Em seco transversal, observa-se um parnquimafundamental frouxo, com feixes vasculares e canaissecretores. As cerdas do clice, na forma de papus, socompostas cada uma por 2 a 3 leiras de clulas alongadas,agudas na poro distal, e por um maior nmero de leirasde clulas na poro proximal; estas clulas assemelham-ses clulas dos tricomas geminados, com suas extremidadesdistais agudas, expostas e livres, orientadas em direo aoextremo distal da cerda. A corola da or ligulada, em vistafrontal, apresenta epiderme da face adaxial com clulas de paredes anticlinais poligonais, papilosas, principalmentena poro distal e mediana da lgula, com papilas curtase arredondadas, sendo visveis estrias epicuticulares egotas lipdicas; a epiderme da face abaxial apresentaclulas de paredes anticlinais alongadas, quase retas, masvisivelmente onduladas na poro distal. Os estmatos so

anomocticos. Na face abaxial, especialmente na regiodo tubo, ocorrem tricomas de diferentes tipos: tricomastectores unisseriados e pluricelulares, formados por 4 ou5 clulas, de tamanho mais ou menos igual e de paredes pouco espessadas, com a clula distal pontiaguda; tricomastectores unisseriados e pluricelulares, formados por 1 a 3clulas proximais de paredes espessadas e 2 a 4 clulas

distais de paredes delgadas; tricomas glandulares de pedicelo unisseriado e pluricelular, com cabea globosaunicelular a pluricelular; tricomas glandulares de pedicelo bisseriado e pluricelular, com cabea globosa bisseriada, bicelular a pluricelular. Em seco transversal, o meso lo formado por um parnquima frouxo, atravessadolongitudinalmente ao eixo da lgula por feixes vascularesem igual nmero aos das nervuras paralelas. A corola da

or tubulosa, em vista frontal, apresenta epiderme comclulas de paredes anticlinais levemente onduladas nasduas faces da poro distal das ptalas, e mais poligonais na poro mediana, as clulas da regio do tubo tm paredesanticlinais poligonais; na poro distal e triangular de cada ptala ocorrem papilas digitiformes. Gotas lipdicas podemestar presentes. As ores de corola tubulosa apresentam osmesmos tipos de tricomas que aqueles encontrados nas

ores de corola ligulada. As anteras, em seco transversal,mostram um endotcio espessado nas paredes laterais.A escama triangular da extremidade distal do conetivoapresenta, em vista frontal, clulas de paredes anticlinaisretas e espessadas. Os gros de plen so triporados,arredondados, com exina equinada, e medem cerca de 30m. O ovrio, em vista frontal, apresenta epiderme comclulas alongadas, recoberta de tricomas glandulares de pedicelo curto e cabea claviforme a globosa, pluricelular,

com at 8 clulas dispostas em 2 leiras, e de tricomastectores pluricelulares, bisseriados, com clulas geminadas,cujas paredes adjacentes so pontoadas, pouco espessadas,e com poro celular distal aguda e s vezes b da. A parede do ovrio pode mostrar placas reticuladas de cor castanha ou preta, devido presena de tomelanina. Osramos estigmticos do estilete apresentam em sua porodistal tricomas unicelulares cnicos, pontiagudos. Sob otapete formado por estes tricomas observam-se papilasarredondadas. O fruto, quando presente, tem as mesmascaractersticas epidrmicas do ovrio, principalmente osdois tipos de tricomas e as placas de tomelanina evidentes.

DESCRIO MICROSCPICA DO P

O p atende a todas as exigncias estabelecidas para aespcie, menos os caracteres macroscpicos. Examinar ao microscpio utilizando soluo de hidrato de cloral.So caractersticas: pores de epiderme das brcteasinvolucrais com estmatos e tricomas como os descritos,mais abundantes na face abaxial; tricomas ou seusfragmentos, conforme descritos; fragmentos de corolasliguladas, com tricomas conforme descritos; fragmentosda poro distal da corola ligulada cobertos de papilasarredondadas; fragmentos de corolas tubulosas comtricomas conforme descritos; fragmentos da poro distalda corola tubulosa cobertos de papilas digitiformes;fragmentos de ovrio com os dois tipos de tricomascaractersticos, como descritos acima; pores do papus ou


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647Farmacopeia Brasileira, 5 edio aafragmentos de cerdas do papus conforme descritos; grosde plen triporados, arredondados, com exina equinada.

IDENTIFICAO

Proceder conforme descrito emCromatogra a em camadadelgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel GF254, com

espessura de 250 m, como suporte, e mistura de cidofrmico anidro, gua, metil-etil-cetona e acetato de etila(10:10:30:50) como fase mvel. Aplicar, separadamente placa, em forma de bandas de 20 mm, a 1 cm de distncia,15 L de cada uma das solues, descritas a seguir.

Soluo (1): a 2 g da amostra pulverizada, adicionar 10mL de metanol e aquecer em banho-maria (60 C), sobagitao, durante 5 minutos. Resfriar a soluo e, emseguida, ltrar.

Soluo (2):dissolver 2 mg de cido cafeico, 2 mg decido clorognico e 5 mg de rutina em metanol e ajustar o

volume para 30 mL com metanol.Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com soluo de difenilborato deaminoetanol SR e, depois, com soluo de macrogol400 a 5% (p/v) em metanol. Aquecer a placa durante 5minutos a 100-105 C. Deixar secar ao ar e examinar sobluz ultravioleta 365 nm. O cromatograma obtido paraa Soluo (2)apresenta, na parte inferior, uma zona de

uorescncia amarelo-alaranjada (rutina); na parte medianado cromatograma observa-se uma zona de uorescnciadevido ao cido clorognico e, na parte superior, uma zonade uorescncia azulada (cido cafeico). O cromatogramaobtido com aSoluo (1)mostra, na parte inferior, poucoacima da zona correspondente rutina, uma banda de

uorescncia azul-esverdeada, uma banda de uorescnciaazulada (cido clorognico) pode ser visualizada um poucomais acima; na sequncia, de baixo para cima, podem ser observadas uma zona de uorescncia castanho-amareladaa amarelo-alaranjada; trs zonas de urorescnciacastanho-amarelada a amarelo-alaranjada e, pouco abaixoda zona correspondente ao cido cafeico, uma banda de

uorescncia azul-esverdeada.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (5.4.2.2). No superior a 5,0% decaules com um dimetro superior a 5 mm.

Cinzas totais (5.4.2.4). No superior a 10,0%.

Perda por dessecao (5.2.9). No superior a 10,0% em1 g da amostra pulverizada, determinada em estufa a 100 105 C, durante 2 horas.

DOSEAMENTO

Sesquiterpenos lactnicos totais

Proceder conforme descrito emCromatogra a a lquidode alta e cincia(5.2.17.4)utilizando santonina como padro interno. Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 225 nm; coluna de 0,12 m de comprimento

e 4 mm de dimetro interno, empacotada com slicaoctadecilsililada (4m); uxo da Fase mvel de 1,2 mL/min.

Eluente A: metanol.

Eluente B:gua.

Gradiente da Fase mvel:adotar o sistema de gradientedescrito na tabela a seguir:

Tempo(minutos)

Fase mvel A (%)

Fase mvel B (%)

Eluio

0-3 62 38 Isocrtico3-20 6255 3845 Gradiente linear 20-30 55 45 Isocrtico30-55 5545 4555 Gradiente linear 55-57 450 55100 Gradiente linear 57-70 0 100 Isocrtico70-90 62 38 Isocrtico

Soluo de padro interno: dissolver imediatamente antesdo uso 0,01 g de santonina exatamente pesado em 10 mLde metanol.

Soluo amostra:em balo de fundo redondo de 250mL, introduzir 1 g da amostra pulverizada. Adicionar 50 mL de uma mistura de volumes iguais de metanol egua isenta de dixido de carbono e aquecer, sob re uxo,em banho-maria a 50 C - 60 C, durante 30 minutosagitando frequentemente. Deixar esfriar e em seguida,

ltrar utilizando ltro de papel. Transferir o ltro cortado

em pedaos grandes e o resduo para o balo de fundoredondo, adicionar 50 mL de uma msitura de volumesiguais de metanol e gua isenta de dixido de carbonoe aquecer, sob re uxo, em banho-maria a 50 C - 60 C,durante 30 minutos, agitando frequentemente. Repetir aoperao duas vezes. Reunir os ltrados, adicionar 3 mL daSoluo de padro internoe evaporar, a presso reduzida,at a obteno de um volume de 18 mL. Lavar o balo defundo redondo com gua isenta de dixido de carbono ecompletar 20 mL com as guas de lavagem. Transferir asoluo para uma coluna cromatogr ca com cerca de 0,15m de comprimento e cerca de 30 mm de dimetro interno,contendo 15 g de slica kieselguhr para cromatogra a.Deixar em repouso durante 15 minutos e, depois, eluir com200 mL de uma mistura de volumes iguais de acetato deetila e cloreto de metileno. Evaporar o eluato secura, num balo de fundo redondo de 250 mL. Dissolver o resduoem 10 mL de metanol, adicionar 10 mL de gua isenta dedixido de carbono e, em seguida, 7 g de xido de alumnioneutro. Agitar durante 2 minutos, centrifugar (10 min,6.000 r/min) e ltrar utilizando ltro de papel. Evaporar secura 10 mL do ltrado. Dissolver o resduo em 3 mL deuma mistura de iguais volumes de metanol e gua isenta dedixido de carbono e ltrar.

Procedimento:injetar separadamente, 20 L daSoluode padro internoe da Soluo amostra.Calcular a porcentagem de sesquiterpenos lactnicos totais, expressosem tiglato de helenalina, segundo a expresso:


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648 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaem que

FLS = rea total dos picos correspondentes aossesquiterpenos lactnicos que aparecem depois do pico dasantonina no cromatogramaFS = rea sob o pico correspondente santonia nocromatograma obtido com aSoluo amostram = massa da tomada de ensaio, em gramasC = concentrao da santonina naSoluo de padrointerno utilzada naSoluo amostra(mg/mL)V = volume (em mL) daSoluo de padro interno utilizado naSoluo amostra1,187 = fator de correo entre o tiglato de helenalina e asantonina


Em recipientes opacos, bem fechados, ao abrigo da luz ecalor.


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Figura 1 - Aspectos macroscpicos emArnica montanaL.

______________

Complemento da legenda daFigura 1.

A aspecto de um ramo com in orescncias.B captulo oral: or tubular ( t); or ligulada ( l); pednculo (pd).C captulo oral desprovido deores tubulosas: or ligulada ( l); receptculo (rc); pednculo (pd).D aspecto da droga seca: or tubular ( t); or ligulada ( l); receptculo (rc);

pednculo (pd).


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650 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaa

Figura 2 Aspectos macroscpicos e microscpicos emArnica montanaL. ______________


A or ligulada: ovrio (ov); papus (pap); estigma b do (eg); lgula (l).B or tubulosa; ovrio (ov); papus (pap); estame com antera soldada (ea);estigma b do (eg); corola (co).C or ligulada: lgula (l).D or tubulosa: ovrio (ov); papus (pap); estigma b do (eg).E detalhe de uma cerdado papus: gro de plen (gp).F superfcie externa do ovrio: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).G fragmento do papus.H detalhe de umacerda do papus: gro de plen (gp); papus (pap); tricoma tector (tt).


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Figura 3 Aspectos microscpicos emArnica montanaL.

______________


A corte transversal da brctea: epiderme (ep); parnquima (p); feixe vascular (fv); tricoma gladular (tg); base do tricoma glandular (btg).B e C detalhes dos tricomas grandular e tector: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).D superfcie externa do ovrio vista de cima: tricoma glandular com cabea bicelular (tgb), com corpo bisseriado.E aspectos dos tricomas glandulares.F e G fragmento da epiderme inferior: tricoma glandular (tg); tricoma glandular com cabea bicelular (tgb).


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652 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaARTEMTER Artemetherum

O

OCH3 O O

HCH 3

H H

CH 3OCH 3

C16H26O5; 298,37artemter; 00885(3 R ,5aS ,6 R ,8aS ,9 R ,10S ,12 R ,12a R)-Decaidro-10-metoxi-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12 H -pirano[4,3- j]-1,2-

benzodioxepina[71963-77-4]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% deC16H26O5, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P no, cristalino e branco.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, muitosolvel em cloreto de metileno e acetona e facilmentesolvel em etanol absoluto e acetato de etila.

Constantes fsico-qumicas.

Faixa de fuso (5.2.2): 86 C a 90 C.

Poder rotatrio espec co(5.2.8): +166 a +173.Determinar em soluo a 1% em etanol absoluto.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) daamostra, dispersa em brometo de potssio, apresentamximos de absoro somente nos mesmos comprimentosde onda e com as mesmas intensidades relativas daquelesobservados no espectro de artemter SQR, preparado demaneira idntica.

B. A mancha principal do cromatograma daSoluo (4),obtida em Substncias relacionadas, corresponde em posio, cor e intensidade quela obtida com aSoluo (5).

C.A 30 mg da amostra, adicionar 1 mL de etanol absolutoe 0,1 g de iodeto de potssio. Aquecer em banho-maria.Desenvolve-se colorao amarela.

D.Dissolver 10 mg da amostra em 2 mL de etanol absoluto,em cpsula de porcelana. Adicionar tres gotas de vanilinaSR. Desenvolve-se colorao rosa.

ENSAIOS DE PUREZA

Substncias relacionadas 1.Proceder conforme descritoem Cromatogra a em camada delgada(5.2.17.1),utilizando slica-gel G, como suporte, e mistura de ter de petrleo e acetato de etila (70:30), como fase mvel.Aplicar, separadamente, placa, 10 L de cada uma dassolues, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo (1): soluo a 10 mg/mL da amostra em acetona.

Soluo (2): soluo a 0,05 mg/mL da amostra em acetona.

Soluo (3): soluo a 0,025 mg/mL da amostra emacetona.

Soluo (4): soluo a 0,10 mg/mL da amostra em acetona.

Soluo (5): soluo a 0,10 mg/mL de artemter SQR emacetona.

Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar a placa com vanilina SR e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundriaobtida no cromatograma com aSoluo (1), diferente damancha principal, no mais intensa que aquela obtidacom aSoluo (2)(0,5%) e no mais que uma mancha mais intensa que aquela obtida com a soluo (3)(0,25%).

Substncias relacionadas 2.Proceder conforme descritoem Doseamento . Preparar a Solues (1)e a Soluo (2) como descrito a seguir.

Soluo (1): soluo a 10 mg/mL da amostra em fasemvel.

Soluo (2): soluo a 0,05 mg/mL da amostra em fasemvel.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L de cadasoluo. Registrar os cromatogramas e medir a rea sobos picos. A soma das reas de todos os picos secundriosobtidos com aSoluo (1),exceto a do pico principal, no maior que o dobro da rea sob o pico principal, obtido coma Soluo (2)(1,0%) e a rea de nenhum pico maior queaquela do pico principal obtido com aSoluo (2)(0,5%). No mais que um pico obtido com aSoluo (1)apresentarea superior metade da rea sob o pico principal obtidocom aSoluo (2)(0,25%). Desconsiderar os picos comrea inferior a 0,1 vezes a rea sob o pico principal obtidocom aSoluo (2).

Perda por dessecao (5.2.9).Determinar em 1 g daamostra. Dessecar sob pentxido de fsforo em estufa a 60C, sob presso reduzida, por 4 horas. No mximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10).No mximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito emCromatogra a a lquidode alta e cincia(5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo providode detector ultravioleta a 216 nm; coluna cromatogr cade 250 mm de comprimento e 4 mm de dimetro interno,empacotada com slica quimicamente ligada a grupo


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653Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaoctadecilsilano (5 m), mantida a 30 C; uxo da Fasemvel de 1,5 mL/min.

Fase mvel : mistura de acetonitrila e gua (62:38).

Soluo amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,da amostra em fase mvel, de modo a obter soluo a 4 mg/mL.Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente pesada,de artemter SQR em fase mvel, de modo a obter soluoa 4 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L daSoluo padroe daSoluo amostra , registrar os cromatogramase medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C16H26O5 na amostra, a partir das respostas obtidas com aSoluo padroe aSoluo amostra .

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTOEm recipientes bem fechados, protegidos da luz.

CLASSE TERAPUTICA

Antimalrico.

ARTEMTER SOLUO INJETVEL

Contm, no mnimo, 95,0% e, no mximo, 105,0% daquantidade declarada de C16H26O5.

IDENTIFICAO

A.Transferir volume da soluo injetvel equivalente a 50mg de artemter para bquer, adicionar 25 mL de acetona,agitar e ltrar. Evaporar o ltrado a 40 C e secar o resduoem dessecador por 24 horas. Proceder conforme descritono testeA.de Identi caoda monogra a de Artemter .

B. A mancha principal do cromatograma daSoluo (4),obtida em Substncias relacionadas, corresponde em

posio, cor e intensidade quela obtida com aSoluo (5).C. Adicionar 6 mL de etanol absoluto a um volumeda soluo injetvel equivalente a 30 mg de artemter.Transferir cinco gotas para cpsula de porcelana e adicionar uma gota de vanilina SR. Desenvolve-se colorao rosa.

CARACTERSTICAS

Determinao de volume (5.1.2).Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Substncias relacionadas 1.Proceder conforme descritoem Substncias relacionadas 1, por Cromatogra a emcamada delgada (5.2.17.1), na monogra a de Artemter .Preparar as solues como descrito a seguir.

Soluo (1): diluir volume da soluo injetvel em acetona,de modo a obter soluo a 10 mg/mL.

Soluo (2): diluir aSoluo (1)em acetona, de modo aobter soluo a 0,05 mg/mL.



Soluo (5): soluo a 0,10 mg/mL de artemter SQR emacetona.

Substncias relacionadas 2.Proceder conforme descritoem Substncias relacionadas 2, por Cromatogra a alquido de alta e cincia (5.2.17.4), na monogra a de

Artemter . Preparar as solues como descrito a seguir.

Soluo (1): diluir volume da soluo injetvel em fasemvel, de modo a obter soluo a 10 mg/mL.

Soluo (2): diluir aSoluo (1)em fase mvel, de modo aobter soluo a 0,05 mg/mL.


Esterilidade (5.5.3.2.1).Cumpre o teste.

Pirognios (5.5.2.1).Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento da monogra ade Artemter . Preparar aSoluo amostracomo descrito aseguir.

Diluente:mistura de isopropanol e acetonitrila (75:25).

Soluo amostra: diluir volume da soluo injetvel nodiluente, de modo a obter soluo a 4 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L dasSolues padroe amostra , registrar os cromatogramas e medir asreas sob os picos. Calcular a quantidade de C16H26O5 nasoluo injetvel, a partir das respostas obtidas para as

Solues padroe amostra .


Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz, emtemperatura inferior a 25 C.

ROTULAGEM



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654 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaARTESUNATO

Artesunatum

O

OCH3

O O

HCH3

H H

CH 3O

HOOC

O

C19

H28

O8; 384,42

artesunato; 09673ster 1-[(3 R,5aS ,6 R,8aS ,9 R,10S ,12 R,12a R)-decaidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12 H -pirano[4,3- j]-1,2- benzodioxepina-10-lico] do cido butanodiico[88495-63-0]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% deC19H28O8, em relao substncia anidra.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P no, cristalino, branco ouquase branco.

Solubilidade.Muito pouco solvel em gua, muito solvelem cloreto de metileno, facilmente solvel em etanol eacetona.


Faixa de fuso (5.2.2): 132 C a 135 C.

Poder rotatrio espec co (5.2.8): +2,5 a +3,5. Determinar em soluo a 1% (p/v) em cloreto do metileno.

IDENTIFICAOA. O espectro de absoro no infravermelho(5.2.14)daamostra, dispersa em brometo de potssio, apresentamximos de absoro somente nos mesmos comprimentosde onda e com as mesmas intensidades relativas daquelesobservados no espectro de artesunato SQR, preparado demaneira idntica.

B. Proceder conforme descrito emCromatogra a emcamada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel G, comosuporte, e mistura de tolueno e acetato de etila (95:5),como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 2 L decada uma das solues, recentemente preparadas, descritasa seguir.

Soluo (1): soluo a 0,10 mg/mL da amostra em tolueno.

Soluo (2): soluo a 0,10 mg/mL de artesunato SQR emtolueno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar a placa com anisaldedo SR e aquecer a 120 C por 5 minutos. Examinar sob luz ultravioleta(254 nm). A mancha principal obtida com aSoluo (1) corresponde em posio, cor e intensidade quela obtidacom aSoluo (2).

C.Dissolver 0,1 g da amostra em 40 mL de etanol absoluto,agitar e ltrar. A 20 mL do ltrado, adicionar 0,5 mL decloridrato de hidroxilamina SR e 0,25 mL de hidrxido desdio SR. Aquecer em banho-maria at a fervura, resfriar e adicionar duas gotas de cido clordrico SR e duas gotasde cloreto frrico a 5% (p/v). Desenvolve-se coloraovioleta.

D.Dissolver 0,1 g da amostra em 40 mL de etanol absoluto,agitar e ltrar. Evaporar 20 mL do ltrado em banho-mariaat volume de 5 mL. Transferir cinco gotas para cpsula de porcelana e adicionar uma gota de vanilina SR. Aps 30minutos, desenvolve-se colorao vermelha.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (5.2.19).3,5 a 4,5. Determinar em suspenso a 1%(p/v) em gua isenta de dixido de carbono.

Substncias relacionadas 1.Proceder conforme descritoem Cromatogra a em camada delgada (5.2.17.1),utilizando slica-gel G, como suporte, e mistura de ter de petrleo, acetato de etila e cido actico glacial (48:36:1),

como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 10L de cada uma das solues, recentemente preparadas,descritas a seguir.

Soluo (1): soluo a 5 mg/mL da amostra em cloreto demetileno.

Soluo (2): soluo a 0,05 mg/mL da amostra em cloretode metileno.

Soluo (3): soluo a 0,025 mg/mL da amostra em cloretode metileno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar a placa com vanilina SR e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundria obtida nocromatograma com aSoluo (1), diferente da mancha principal, no mais intensa que aquela obtida com aSoluo (2)(1,0%) e no mais que uma mancha maisintensa que aquela obtida com aSoluo (3)(0,5%).

Substncias relacionadas 2.Proceder conforme descritono mtodoB. de Doseamento . Preparar as solues comodescrito a seguir.

Soluo (1): soluo a 4 mg/mL da amostra em acetonitrila.

Soluo (2): soluo a 0,04 mg/mL da amostra emacetonitrila.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L de cadasoluo. Registrar os cromatogramas e medir as reas sob


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655Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaos picos. A soma das reas de todos os picos secundriosobtidos com aSoluo (1),exceto a do pico principal, no maior que o dobro da rea sob o pico principal, obtido coma Soluo (2)(2,0%) e a rea de nenhum pico maior queaquela do pico principal obtido com aSoluo (2)(1,0%). No mais que um pico obtido com aSoluo (1)apresentarea superior metade da rea sob o pico principal obtido

com aSoluo (2)(0,5%). Desconsiderar os picos comrea inferior a 0,1 vezes a rea sob o pico principal obtidocom aSoluo (2).

Metais pesados (5.3.2.3).Utilizar o Mtodo III . Nomximo 0,002% (20 ppm).

gua (5.2.20.1).Determinar em 2 g da amostra. Nomximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas.No mximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Empregar um dos mtodos descritos a seguir.

A.Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra em 25mL de etanol. Titular com hidrxido de sdio 0,05M SV,utilizando duas gotas de fenolftalena SI como indicador.Cada mL de hidrxido de sdio 0,05M SV equivale a19,221 mg de C19H28O8.

B.Proceder conforme descrito emCromatogra a a lquidode alta e cincia(5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo providode detector ultravioleta a 216 nm; coluna de 125 mm decomprimento e 3 mm de dimetro interno, empacotada

com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5m), mantida a 30 C; uxo da fase mvel de 0,6 mL/min.

Tampo pH 3,0: dissolver 1,36 g de fosfato de potssiomonobsico em 900 mL de gua. Ajustar o pH para 3,0 comcido fosfrico, completar o volume para 1000 mL comgua e homogeneizar.

Fase mvel : mistura deTampo pH 3,0e acetonitrila(50:50).

Soluo amostra: dissolver quantidade exatamente pesadada amostra em acetonitrila, de modo a obter soluo a 2mg/mL.

Soluo padro: dissolver quantidade exatamente pesadade artesunato SQR em acetonitrila, de modo a obter soluo a 2 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L daSoluo padroe daSoluo amostra, registrar os cromatogramase medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C19H28O8 na amostra, a partir das respostas obtidas com aSoluo padroe aSoluo amostra.


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM


CLASSE TERAPUTICA

Antimalrico.

ARTESUNATO COMPRIMIDOS

Contm, no mnimo, 90,0% e, no mximo, 110,0% daquantidade declarada de artesunato (C19H28O8).

IDENTIFICAO

A.Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidadedo p equivalente a 50 mg de artesunato para bquer,adicionar 25 mL de acetona, agitar e ltrar. Evaporar o

ltrado em banho-maria e deixar o resduo em dessecador,sob slica-gel, por 24 horas. O resduo obtido responde aotesteA.de Identi caoda monogra a de Artesunato.

B.O tempo de reteno do pico principal do cromatogramada Soluo amostra, obtida no mtodoB.de Doseamento ,corresponde quele do pico principal daSoluo padro.

C. Proceder conforme descrito no testeB.de Identi cao da monogra a de Artesunato. Preparar aSoluo (1)comodescrito a seguir.

Soluo (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do p equivalente a 5 mg de artesunato para bquer, adicionar 50 mL de etanol absoluto, agitar e ltrar.Evaporar 2 mL do ltrado em banho-maria e dissolver oresduo em 2 mL de acetona.

D.Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidadedo p equivalente a 0,1 g de artesunato. Prosseguir conformedescrito no testeD. de Identi caoda monogra a de Artesunato.

CARACTERSTICAS

Determinao de peso (5.1.1).Cumpre o teste.Teste de dureza (5.1.3.1).Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2).Cumpre o teste.

Teste de desintegrao (5.1.4.1).Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitrias (5.1.6).Cumpre o teste.Proceder conforme descrito no mtodoB.de Doseamento .

ENSAIOS DE PUREZA

Substncias relacionadas 1.Proceder conforme descritoem Substncias relacionadas 1, da monogra a de Artesunato. Preparar as solues como descrito a seguir.

Soluo (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do p equivalente a 0,1 g de artesunato com 20


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656 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaamL de cloreto de metileno e ltrar, de modo a obter soluoa 5 mg/mL.

Soluo (2): diluir aSoluo (1)em cloreto de metileno, demodo a obter soluo a 0,05 mg/mL.

Soluo (3): diluir aSoluo (2)em cloreto de metileno, demodo a obter soluo a 0,025 mg/mL.

Substncias relacionadas 2.Proceder conforme descritoem Substncias relacionadas 2, da monogra a de Artesunato. Preparar as solues como descrito a seguir.

Soluo (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do p equivalente a 0,4 g de artesunato para bquer e adicionar 20 mL de etanol. Agitar vigorosamente e ltrar.Transferir 5 mL do ltrado para balo volumtrico de 25mL e completar o volume com Fase mvel .

Soluo (2): transferir 1 mL daSoluo (1)para balovolumtrico de 100 mL e completar o volume com Fase

mvel .


Contagem do nmero total de micro-organismosmes los (5.5.3.1.2).Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patognicos (5.5.3.1.3). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Empregar um dos mtodos descritos a seguir.A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir,exatamente, quantidade do p equivalente a 0,5 g deartesunato para balo volumtrico de 50 mL e adicionar 40 mL de etanol. Agitar mecanicamente por 10 minutos,completar o volume com o mesmo solvente e ltrar. Titular 25 mL do ltrado com hidrxido de sdio 0,05M SV,utilizando duas gotas de fenolftalena SI como indicador.Cada mL de hidrxido de sdio 0,05M SV equivale a19,221 mg de C19H28O8.

B.Proceder conforme descrito no mtodoB.de Doseamento

da monogra a de Artesunato. Preparar aSoluo amostra como descrito a seguir.

Soluo amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.Transferir, exatamente, quantidade do p equivalente a 0,25 gde artesunato para balo volumtrico de 25 mL, adicionar 20 mL de etanol e agitar mecanicamente por 10 minutos.Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e ltrar. Transferir 5 mL do ltrado para balo volumtricode 25 mL e completar o volume com Fase mvel .

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L dasSolues padro e amostra , registrar os cromatogramas e medir

as reas sob os picos. Calcular a quantidade de C19H28O8 nos comprimidos, a partir das respostas obtidas para asSolues padroe amostra .


Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM


ASCORBATO DE SDIONatrii ascorbas

C6H7 NaO6; 198,11ascorbato de sdio; 00107Sal de sdio do cidoL-ascrbico (1:1)

[134-03-2]

Contm, no mnimo, 99,0% e, no mximo, 101,0% deC6H7 NaO6 em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P branco ou amarelado, cristalino.Solubilidade.Facilmente solvel em gua, ligeiramentesolvel em etanol e praticamente insolvel em cloreto demetileno.


Poder rotatrio espec co(5.2.8): +103 a +108,determinado em uma soluo 100 mg/mL em gua.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho(5.2.14)daamostra, dispersa em leo mineral, apresenta mximos deabsoro somente nos mesmos comprimentos de onda ecom as mesmas intensidades relativas daqueles observadosno espectro de ascorbato de sdio SQR, preparado demaneira idntica.

B.Pesar 1 g de amostra e dissolver em 50 mL de gua. A 4mL desta soluo, adicionar 1 mL de cido clordrico 0,1M . A soluo resultante reduz o tartarato cprico alcalinoSR lentamente temperatura ambiente e mais rapidamentesob aquecimento.

C. Responde s reaes do on sdio(5.3.1.1).D. Preparar uma soluo 10% (p/v) da amostra. A 1 mLdesta soluo, adicionar 0,2 mL de cido ntrico SR e 0,2mL de nitrato de prata 1,7% (p/v). Ocorre formao de precipitado cinza.


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657Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaENSAIOS DE PUREZAAspecto da soluo.Dissolver 5 g de amostra em gua ecompletar para o volume de 50 mL com o mesmo solvente.Essa soluo no mais intensamente colorida que asoluo padro preparada pela diluio de 5 mL daSoluode referncia de cor descrita a seguir, em 95 mL de cidoclordrico 1% (p/v). Proceder conforme descrito emCor de

lquidos(5.2.12).Soluo de referncia de cor : misturar 1,5 partes dasoluo base de cloreto frrico, 1,2 partes da soluo basede sulfato cprico, 1,5 partes da soluo base de cloretocobaltoso e 0,8 partes de cido clordrico 1% (p/v).

pH (5.2.19).7,0 a 8,0. Determinar na soluo 10% (p/v).

Impurezas orgnicas volteis. Proceder conformedescrito emCromatogra a gasosa (5.2.17.5). Utilizar cromatgrafo provido de detector de ionizao de chamas,utilizando mistura de nitrognio, ar sinttico e hidrognio

(1:1:10) como gases auxiliares chama do detector; colunacapilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de dimetrointerno, preenchida com fase estacionria ligada de fenil emetilpolisiloxano (5:95), com espessura do lme de 5 m;temperatura da coluna de 35 C a 260 C (35 C mantidadurante 5 minutos, aumentar a 175 C a 8 C por minuto,aumentada a 260 C a 35 C e mantida a esta temperatura por pelo menos 16 minutos), temperatura do injetor a 70 Ce temperatura do detector a 260 C; utilizar hlio como gsde arraste; uxo do gs de arraste de 1 mL/minuto.

Soluo amostra: Dissolver em 50 mL de gua, livre decompostos orgnicos, exatamente, cerca de, 1 g de amostra.

Soluo padro: preparar uma soluo, em gua livre decompostos orgnicos, contendo, em cada mL, 10 g decloreto de metileno, 1 g de clorofrmio, 2 g benzeno, 2g de dioxana e 2 g de tricloroetileno.

Injetar, separadamente, 1 L daSoluo amostraeda Soluo padrono cromatgrafo gs. Obter oscromatogramas e medir a rea sob os picos. Identi car, baseado no tempo de reteno, qualquer pico presenteno cromatograma da soluo amostra. A presena e aidenti cao dos picos no cromatograma devem ser estabelecidas comparando os cromatogramas daSoluoamostra e Soluo padro. Limites: Benzeno 2 ppm,clorofrmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno500 ppm e tricloroetileno 100 ppm. Cumpre o teste.

cido oxlico.Deixar as seguintes preparaes emrepouso por 1 hora. A opalescncia da preparao amostrano maior que a da preparao padro.

Preparao amostra:Dissolver 0,25 g de amostra em 5mL de gua. Adicionar 1 mL de cido actico diludo e 0,5mL de cloreto de clcio SR. No mximo 0,3% (3000 ppm).

Preparao padro: Dissolver 70 mg de cido oxlico em

gua e completar para o volume de 500 mL com o mesmosolvente. A 5 mL desta soluo, adicionar 1 mL de cidoactico diludo e 0,5 mL de cloreto de clcio SR.

Sulfatos (5.3.2.1).Dissolver 1,6 g da amostra em 40 mL degua e proceder conforme descrito em Ensaio limite para

sulfatos, utilizando 0,5 mL de soluo padro de cidosulfrico 0,005M . No mximo 0,015% (150 ppm).

Cobre. Proceder conforme descrito em Espectrometriaatmica (5.2.13.1.1). Utilizar espectrofotmetro providode chama alimentada com mistura de ar-acetileno, lmpadade ctodo oco de cobre e selecionar a linha de emisso em324,8 nm.

Soluo amostra:Transferir 2 g da amostra para frascovolumtrico de 25 mL e completar o volume com cidontrico SR. No mximo 5 ppm de cobre.

Ferro. Proceder conforme descrito em Espectrometriaatmica (5.2.13.1.1).Utilizar espectrofotmetro provido dechama alimentada com mistura de ar-acetileno, lmpadade ctodo oco de ferro e selecionar a linha de emisso em248,3 nm.

Soluo amostra:Transferir 5 g da amostra para frascovolumtrico de 25 mL e completar o volume com cidontrico SR. No mximo 2 ppm de ferro.

Nquel. Proceder conforme descrito em Espectrometriaatmica (5.2.13.1.1).Utilizar espectrofotmetro provido dechama alimentada com mistura de ar-acetileno, lmpadade ctodo oco de nquel e selecionar a linha de emisso em232,0 nm.

Soluo amostra:Transferir 10 g da amostra para frascovolumtrico de 25 mL e completar o volume com cidontrico SR. No mximo 1 ppm de nquel.

Metais pesados (5.3.2.3).Dissolver 2 g de amostra emgua e completar para o volume de 20 mL. Transferir 12mL desta soluo e proceder conforme descrito emMtodo I . No mximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecao (5.2.9).Determinar em 1 g deamostra, em estufa a 105 C at peso constante. No mximo0,25%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra e dissolver emuma mistura de 100 mL de gua e 25 mL de cido sulfrico9,8% (p/v). Titular imediatamente com iodo 0,1M SV e

adicionar 3 mL de amido I prximo ao ponto nal. CadamL de iodo 0,1M SV equivale a 9,905 mg de C6H7 NaO6.


Em recipientes no metlicos, protegidos da luz.

ROTULAGEM


CATEGORIA

Excipiente.


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658 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaATADURA DE GAZE

A atadura de gaze constituda por faixa contnua de gaze puri cada do tipo I, rmemente enrolada, de largura ecomprimento variveis, isenta de apos e enovelamentos.

A atadura de gaze, desenrolada previamente, devesatisfazer todas as exigncias estabelecidas para o tecidode gaze hidr la puri cada, determinadas de acordo comas respectivas tcnicas e s especi caes a seguir.

CARACTERSTICAS

Comprimento. Determinar medindo ao longo da linhamediana da atadura, desenrolada e alisada sem trao; ocomprimento no dever ser menor que 98% do indicadona rotulagem.

Largura. Medir a largura em trs pontos uniformementeespalhados ao longo da atadura aberta. A mdia das trsmedidas deve apresentar variao dimensional de, nomximo, 2% em relao ao declarado na rotulagem.

Nmero de os.Determinar o nmero de os da urdidurae da trama em 5 reas de 1 cm x 1 cm, na linha central daatadura, em pontos de intervalos regulares, pelo menos a30 cm da extremidade e calcular o nmero de os em umarea de 5 cm x 5 cm.

Peso. Determinar o peso de todo o rolo da atadura e,utilizando os resultados das medidas anteriores, calcular o peso por metro quadrado.

Poder absorvente. Sustente a atadura, devidamentedesenrolada horizontalmente, quase em contato com umasuperfcie de gua destilada e deixar cair, delicadamente,sobre o lquido; a atadura deve submergir completamenteno espao de tempo de 30 segundos.

Substncias medicamentosas ou adesivas.A atadura degaze, quando impregnada de substncias medicamentosasou misturas adesivas deve apresentar concentraouniforme. No deve conter substncias em concentraescapazes de provocar acidentes txicos ou reacionais.


Esterilidade (5.5.3.2.1).Aplicvel quando a atadura declarada estril. Cumpre o teste.

ROTULAGEM


ATENOLOLAtenololum

NH 2

OO NCH3OH

CH 3

H

C14H22 N2O3; 266,34atenolol; 009114-[2-Hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]propoxi]benzenoacetamida[29122-68-7 ]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% deC14H22 N2O3, em relao substncia dessecada.

DESCRIOCaractersticas fsicas.P cristalino, branco ou quase branco.

Solubilidade.Muito pouco solvel em gua, facilmentesolvel em metanol, solvel em cido actico glacial eetanol, pouco solvel em cloreto de metileno, muito poucosolvel em acetona, praticamente insolvel em acetonitrila.

Constantes fsico-qumicas

Faixa de fuso(5.2.2): 152 C a 155 C.

Poder rotatrio (5.2.8): +0,10 a -0,10. Determinar emsoluo a 1 % (p/v) em gua.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho(5.2.14)daamostra, previamente dessecada, dispersa em brometode potssio, apresenta mximos de absoro somentenos mesmos comprimentos de onda e com as mesmasintensidades relativas daqueles observados no espectro deatenolol SQR, preparado de maneira idntica.

B. O espectro de absoro no ultravioleta(5.2.14), nafaixa de 230 nm a 350 nm, de soluo a 0,01% (p/v) emmetanol, exibe mximos e mnimos somente nos mesmoscomprimentos de onda de soluo similar de atenolol SQR.A razo entre os valores de absorvncia medidos em 275nm e 282 nm est compreendida entre 1,15 e 1,20.

C. Proceder conforme descrito emCromatogra a emcamada delgada(5.2.17.1), utilizando slica-gel GF254,como suporte, e mistura de hidrxido de amnio e metanol(3:97), como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa,10 L de cada uma das solues, recentemente preparadas,descritas a seguir.

Soluo (1): soluo a 10 mg/mL da amostra em metanol.

Soluo (2): soluo a 10 mg/mL de atenolol SQR emmetanol.


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659Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaDesenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com aSoluo (1)corresponde em posio,cor e intensidade aquela obtida com aSoluo (2).

ENSAIOS DE PUREZA

Cloretos.Dissolver 1 g da amostra em 100 mL de cidontrico 0,15M, adicionar 1 mL de nitrato de prata SR ehomogeneizar. Qualquer turbidez desenvolvida no maisintensa que a de mistura de 1,4 mL de cido clordrico 0,02M, 98,6 mL de cido ntrico 0,15M e 1 mL de nitrato de prata SR. No mximo 0,1% (1000 ppm).

Pureza cromatogr ca.Proceder conforme descrito nomtodoB. de Doseamento. Preparar aSoluo (1)e aSoluo(2)como descrito a seguir.

Soluo (1): dissolver quantidade exatamente pesada daamostra em Fase mvel de modo a obter soluo a 0,1 mg/

mL.Soluo (2): transferir 0,5 mL daSoluo (1)para balovolumtrico de 100 mL e diluir com Fase mvel , de modoa obter soluo a 0,5 g/mL.

Procedimento:injetar, separadamente, 50 L da soluo(1) e da Soluo (2), registrar os cromatogramas por, nomnimo, seis vezes o tempo de reteno do pico do atenolole medir as reas dos os picos. Nenhum pico secundrioobtido com aSoluo (1)deve apresentar rea superior metade da rea sob o pico principal obtido com aSoluo(2) (0,25%). A soma das rea sob os picos secundrios

obtidos com aSoluo (1)no deve ser superior rea sobo pico principal obtido com aSoluo (2)(0,5%).

Perda por dessecao (5.2.9).Determinar em 1 g daamostra. Dessecar em estufa a 105 C, at peso constante. No mximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10).Determinar em 1 g da amostra. No mximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Empregar um dos mtodos descritos a seguir

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria deabsoro no ultravioleta(5.2.14). Pesar, exatamente, cercade 25 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar o volume para 50 mL com o mesmo solvente. Diluir,sucessivamente, em metanol, at concentrao de 0,01 %(p/v). Preparar soluo padro na mesma concentrao,utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvncias dassolues em 275 nm, utilizando metanol para o ajuste dozero. Calcular o teor de C14H22 N2O3 na amostra, a partir dasleituras obtidas.

B. Proceder conforme descrito emCromatogra a liquidade alta e cincia(5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo providode detector ultravioleta a 226 nm; coluna de 250 mm decomprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotadacom slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5

m), mantida temperatura ambiente; uxo da Fase mvel de 0,6 mL/minuto.

Fase mvel : dissolver 1,1 g de heptanossulfonato de sdioe 0,71 g de fosfato de sdio dibsico anidro em 700 mLde gua. Se necessrio, ajustar o pH em 3,0 com acidofosfrico SR. Adicionar 300 mL de metanol e 2 mL dedibutilamina e homogeneizar.

Soluo amostra: dissolver quantidade exatamente pesadada amostra em Fase mvel de modo a obter soluo a 10g/mL.

Soluo padro: dissolver quantidade exatamente pesadade atenolol SQR em Fase mvel de modo a obter soluoa 10 g/mL.

Injetar replicatas de 10 L daSoluo padro.A e cinciada coluna no menor que 5000 pratos tericos. O fator de cauda no maior que 2,0. O desvio padro relativodas reas de replicatas dos picos registrados no maior que 2,0%. Procedimento: injetar, separadamente, 10 L da Soluo padroe daSoluo amostra,registrar os cromatogramase medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C14H22 N2O3 na amostra a partir das respostas obtidas com aSoluo padroe aSoluo amostra.



ROTULAGEMObservar a legislao vigente.

CLASSE TERAPUTICA.

Anti-hipertensivo.

ATENOLOL COMPRIMIDOS

Contm, no mnimo, 90,0% e, no mximo, 110,0% daquantidade declarada de C14H22 N2O3.

IDENTIFICAO

A.O espectro de absoro no ultravioleta(5.2.14), na faixade 230 nm a 350 nm, daSoluo amostraobtida no mtodoA.de Doseamento , exibe mximos de absoro em 275 nme 282 nm, idnticos aos observados no espectro daSoluo padro.

B.O tempo de reteno do pico principal do cromatogramada Soluo amostra, obtida no mtodoB.de Doseamento ,corresponde quele do pico principal daSoluo padro.

CARACTERSTICAS

Determinao de peso (5.1.1).Cumpre o teste.


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661Farmacopeia Brasileira, 5 edio aacorrespondem aqueles dos picos principais daSoluo padro.

CARACTERSTICAS


Teste de dureza (5.1.3.1).Cumpre o teste.Teste de friabilidade (5.1.3.2).Cumpre o teste.


Uniformidade de doses unitrias (5.1.6).Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de contedo. Transferir cada comprimido para balo volumtrico, obtendo soluode clortalidona a concentrao de 0,025% (p/v). Adicionar mistura de gua e acetonitrila (1:1) equivalente a 50% dovolume do balo. Agitar mecanicamente por 20 minutos atdesintegrao total do comprimido e completar o volumecom o mesmo solvente. Prosseguir conforme descrito nomtodo de Doseamento a partir daSoluo padro.

TESTE DE DISSOLUO(5.1.5)

Meio de dissoluo: cido clordrico 0,01M , 900 mL

Aparelhagem: ps, 50 rpm

Tempo : 45 minutos

Procedimento: aps o teste, retirar alquota do meio dedissoluo e proceder conforme descrito em Doseamento .Preparar aSoluo amostra, aSoluo padroe o Diluente como descrito a seguir.

Diluente: mistura de acetonitrila e cido sulfrico 1,8M (1000:32).

Soluo amostra:mistura de 10 mL da amostra e 3 mL do Diluente.

Soluo padro: preparar soluo de atenolol SQR emmistura de gua e Diluente(750:225), obtendo soluo a0,00085 L mg de atenolol e 0,00085 L mg de clortalidona, por mililitro, onde L e L so as quantidades declaradas, nos

comprimidos, de atenolol e clortalidona, respectivamente.Tolerncia: no menos que 80% (Q) da quantidadedeclarada de C14H22 N2O3 e 70% (Q) da quantidadedeclarada de C14H11ClN2O4S se dissolvem em 45 minutos.




DOSEAMENTO

Empregarum dos mtodos descritos a seguir:

Proceder conforme descrito emCromatogra a a lquidode alta e cincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo providode detector ultravioleta a 275 nm; coluna de 250 nm decomprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotadacom slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5m), mantida temperatura ambiente; uxo da Fase mvel de 1,7 mL/minuto.

Fase mvel : mistura de gua, acetonitrila e cido sulfrico1,8 M (740:250:8) e 930 mg de octilsulfato de sdio por litro de mistura.

Soluo amostra: pesar e pulverizar 10 comprimidos.Transferir quantidades de p equivalente a 25 mg declortalidona para balo volumtrico de 50 mL, adicionar 40 mL da mistura de gua e acetonitrila (1:1) e agitar mecanicamente por 20 minutos. Completar o volume como mesmo solvente, homogeneizar e ltrar. Transferir 25 mLdo ltrado para balo volumtrico de 50 mL e completar ovolume com gua, obtendo soluo a 0,25 mg/mL.

Soluo padro: dissolver quantidade exatamente pesadade atenolol SQR e clortalidona SQR em mistura de gua eacetonitrila (3:1) para obter soluo a 1 mg/mL e 0,25 mg/mL, respectivamente.

Injetar replicatas de 10 L daSoluo padro. Os temposde reteno relativos so cerca de 0,8 para atenolol e 1,0 para clortalidona. A resoluo entre atenolol e clortalidonano deve ser menor que 3,0. O desvio padro relativo dasreas de replicatas dos picos registrados no deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L daSoluo padroe daSoluo amostra, registrar os cromatogramase medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C14H22 N2O3e C14H11ClN2O4S na amostra a partir das respostas obtidascom aSoluo padroe aSoluo amostra.



ROTULAGEM



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662 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaaAZATIOPRINAAzathioprinum

C9H7 N7O2S; 277,26azatioprina; 009846-[(1-Metil-4-nitro-1 H -imidazol-5-il)tio]-9 H -purina[446-86-6 ]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 101,5% deC9H7 N7O2S, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P amarelo plido.

Solubilidade.Praticamente insolvel em gua, etanol eclorofrmio. Solvel em solues diludas de hidrxidosalcalinos e pouco solvel em solues diludas de cidosminerais.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho(5.2.14)daamostra, previamente dessecada, dispersa em brometode potssio, apresenta mximos de absoro somentenos mesmos comprimentos de onda e com as mesmasintensidades relativas daqueles observados no espectro deazatioprina SQR, preparado de maneira idntica.

B. O espectro de absoro no ultravioleta(5.2.14), nafaixa de 230 nm a 350 nm, de soluo a 0,00075% (p/v) preparada em cido clordrico 0,1M, exibe mximo deabsoro em 280 nm, idntico ao observado no espectro desoluo similar de azatioprina SQR.

C.Aquecer 20 mg da amostra com 100 mL de gua e ltrar.A 5 mL do ltrado, adicionar 1 mL de acido clordrico e10 mg de zinco em p e deixar em repouso por 5 minutos.Desenvolve-se colorao amarela. Filtrar. Adicionar 0,1mL de nitrito de sdio SR e 0,1 g de cido sulfmico.Agitar at desaparecimento das bolhas. Adicionar 1 mL de2-naftol SR. Produz-se precipitado rosa.

ENSAIOS DE PUREZA

Acidez ou alcalinidade.Agitar, exatamente, 2 g da

amostra com 100 mL de gua por 15 minutos. Filtrar. Nomximo 0,1 mL de hidrxido de sdio 0,02M gasto para neutralizar 20 mL do ltrado, utilizando vermelho demetila SI como indicador. No mximo 0,1 mL de cido

clordrico 0,02M gasto para neutralizar 20 mL do ltrado,utilizando vermelho de metila SI como indicador.

Limite de mercaptopurina.Proceder conforme descritoem Cromatogra a em camada delgada(5.2.17.1),utilizando slica-gel GF254, como suporte, e mistura de1-butanol, etanol e gua (4:1:1), como fase mvel. Aplicar,separadamente, placa, 5 L de cada uma das solues,recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo(1): soluo da amostra a 20 mg/mL em amnia SR.

Soluo(2): soluo de mecarptopurina a 0,2 mg/mL emamnia SR.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Emseguida, submeter a vapores de iodo. Qualquer manchasecundria obtida no cromatograma com aSoluo (1),diferente da mancha principal, no mais intensa queaquela obtida com aSoluo (2)(1,0%).

Perda por dessecao (5.2.9).Determinar em 0,5 g daamostra. Dessecar em estufa a vcuo 105 C, por 5 horas. No mximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10).No mximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Empregar um dos mtodos descritos a seguir

A. Proceder conforme descrito emTitulaes em meiono aquoso(5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,25 gda amostra e dissolver em 25 mL de dimetilformamida.Titular com hidrxido de tetrabutilamnio 0,1M SV,determinando o ponto nal potenciometricamente. CadamL de hidrxido de tetrabutilamnio 0,1M SV equivale a27,726 mg de C9H7 N7O2S.

B. Por Espectrofotometria de absoro no ultravioleta(5.2.14). Transferir, exatamente, cerca de 0,1 g deazatioprina para balo volumtrico de 500 mL e acrescentar 300 mL de cido c1ordrico 0,1M. Deixar em banho-maria por 30 minutos. Resfriar e completar o volumecom o mesmo solvente. Homogeneizar. Realizar diluioat concentrao de 0,001% (p/v), utilizando o mesmosolvente. Preparar soluo padro nas mesmas condies. Medir a absorvncia das solues em 280 nm, utilizandocido clordrico 0,1M para o ajuste do zero. Calcular oteor de C9H7 N7O2S na amostra, a partir das leituras obtidas.Alternativamente, realizar os clculos considerando A(1%, 1 cm) = 628, em 280 nm, em cido c1ordrico 0,1M.





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663Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaCLASSE TERAPUTICA

Imunossupressor.

AZITROMICINAAzithromycinum

O

O

N

O

CH 3

OH

CH3

OHOH

O

CH3O

CH 3CH 3

CH3

CH3

CH 3

CH 3

CH 3

OH

OCH 3

O CH 3

N(CH 3)2OH

H

C38H72 N2O12; 748,98C38H72 N2O12.2H2O; 785,02azitromicina; 00997azitromicina diidratada; 00998(2 R ,3S ,4 R,5 R ,8 R ,10 R,11 R ,12S ,1 3S ,1 4 R)-13-[(2,6-Didesoxi-3-C -metil-3-O-metil--L-ribo -hexopiranosil)oxi]-2-etil-3,4,10-triidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)--D- xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona[83905-01-5](2 R ,3S ,4 R,5 R ,8 R ,10 R,11 R ,12S ,1 3S ,1 4 R)-13-[(2,6-Didesoxi-3-C -metil-3-O-metil--L-ribo -hexopiranosil)oxi]-2-etil-3,4,10-triidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)--D- xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-onadiidratada[117772-70-0]

Apresenta potncia de, no mnimo 945 g e, no mximo,1030 g de azitromicina (C38H72 N2O12) por miligrama, emrelao substncia anidra.

DESCRIO

Caractersticas fsicas.P cristalino branco.

Solubilidade.Muito pouco solvel em gua, solvel emclorofrmio, facilmente solvel em etanol e metanol.Muito pouco solvel em solues de hidrxidos alcalinos.Ligeiramente solvel em solues cidas.

Constantes fsico-qumicas Poder rotatrio espec co (5.2.8): -45 a -49, em relao substncia anidra. Determinar em soluo a 2% (p/v) emetanol, a 20 C.

IDENTIFICAO

O espectro de absoro no infravermelho(5.2.14) daamostra, dispersa em brometo de potssio, apresentamximos de absoro somente nos mesmos comprimentosde onda e com as mesmas intensidades relativas daquelesobservados no espectro de azitromicina SQR, preparado demaneira idntica.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (5.2.19).9,0 a 11,0. Determinar em soluo a 0,2%(p/v), em mistura de gua e metanol (1:1).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Mtodo IV . Nomximo 0,0025% (25 ppm).

gua (5.2.20.1).No mximo 5,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10).Determinar em 1 g de amostra.Umedecer a amostra com 2 mL de cido ntrico e cincogotas de cido sulfrico. No mximo 0,3%.

Cristalinidade.Suspender algumas partculas da amostraem leo mineral, transferir para uma lmina de vidroe examinar por meio de microscpio dotado de luz polarizada. As partculas exibem birrefringncia, que seextingue ao movimentar a amostra por meio de ajuste domicromtrico.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiolgico de

antibiticos (5.5.3.3.1)pelo mtodo de difuso em gar,utilizando cilindros.

Micro-organismo: Micrococcus luteusATCC 9341.

Meios de cultura: meio de cultura nmero 1, paramanuteno do micro-organismo, meio de cultura nmero3, para padronizao do inculo e meio de cultura nmero11, para camada base e preparao do inculo.

Soluo amostra: pesar, exatamente, cerca de 25 mg daamostra, transferir para balo volumtrico de 25 mL comauxlio de 10 mL de metanol. Agitar mecanicamente por 15

minutos e completar o volume com metanol. Filtrar. Diluir,sucessivamente, a soluo resultante, emTampo fosfatode potssio 0,1 M, estril, pH 8,0 (soluo 2), de modo aobter solues a 0,1 g/mL, 0,2 g/mL e 0,4 g/mL.

Soluo padro: pesar, exatamente, cerca de 25 mg deazitromicina SQR, transferir para balo volumtricode 25 mL e completar o volume com metanol. Diluir,sucessivamente, a soluo resultante, emTampo fosfatode potssio 0,1 M, estril, pH 8,0 (soluo 2), de modo aobter solues a 0,1 g/mL, 0,2 g/mL e 0,4 g/mL.

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura nmero

11 em cada placa, esperar solidi car, adicionar 5 mL deinculo a 1% e acrescentar, aos cilindros, 0,2 mL dasSolues amostrae padro recentemente preparadas.Calcular a potncia da amostra, em g de azitromicina por


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664 Farmacopeia Brasileira, 5 edioaamiligrama, a partir da potncia do padro e das respostasobtidas com aSoluo padroe com aSoluo amostra.




CLASSE TERAPUTICA

Antibacteriano.

AZITROMICINA CPSULAS

Apresenta potncia de, no mnimo, 90,0% e, no mximo,110,0% do valor declarado de C38H72 N2O12.

IDENTIFICAO

Pesar as cpsulas, remover o contedo e pes-lasnovamente. Transferir o equivalente a 0,25 g deazitromicina para balo volumtrico de 50 mL, dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.Filtrar. Evaporar o ltrado em banho-maria e pesar 1,5 mgdo resduo. Proceder conforme descrito em Identi cao da monogra a de Azitromicina.

CARACTERSTICAS



Uniformidade de doses unitrias (5.1.6).Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

gua (5.2.20.1).No mximo 5,0%.




DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento da monogra ade Azitromicina. Preparar Soluo amostracomo descrito

a seguir.Soluo amostra: pesar 20 cpsulas, remover ocontedo e pes-las novamente. Transferir quantidadedo p equivalente a 25 mg de azitromicina para balo

volumtrico de 25 mL e completar o volume com metanol.Agitar por 15 minutos e ltrar. Diluir, sucessivamente, asoluo resultante, emTampo fosfato de potssio 0,1 M,estril, pH 8,0 (soluo 2), de modo a obter solues nasconcentraes entre 0,1 g/mL e 0,4 g/mL.



ROTULAGEM


AZITROMICINA P PARA SUSPENSOORAL

Azitromicina p para suspenso oral mistura deazitromicina com um ou mais agentes aromatizantes,tampes, adoantes e agentes suspensores. Apresenta potncia de, no mnimo, 90,0% e, no mximo, 110,0%, dovalor declarado de azitromicina (C38H72 N2O12).

IDENTIFICAO

Transferir quantidade do p equivalente a 0,2 g deazitromicina para balo volumtrico de 50 mL, completar o volume com metanol. Homogeneizar e ltrar. Evaporar o ltrado em banho-maria, at obter o resduo. Prosseguir conforme descrito em

Identi caoda monogra a da

Azitromicina.

CARACTERSTICAS

Determinao de volume (5.1.2).Cumpre o teste.Determinar no frasco do diluente.

pH (5.2.19).8,5 a 11,0. Reconstituir a suspenso comodescrito no rtulo do produto.

Determinao de peso (5.1.1).Cumpre o teste. Determinar no p no reconstitudo.

Uniformidade de doses unitrias (5.1.6).Aplicadoquando o p envasado em dose nica. Cumpre o teste.Reconstituir a suspenso como descrito no rtulo do produto.

ENSAIOS DE PUREZA

gua (5.2.20.1).No mximo 1,5%.





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665Farmacopeia Brasileira, 5 edio aaDOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento da monogra ade Azitromicina. Preparar aSoluo amostracomo descritoa seguir.

Soluo amostra: reconstituir a suspenso como descritono rtulo do produto. Transferir volume da suspensooral, recentemente homogeneizada e livre de bolhas,contendo o equivalente a 0,2 g de azitromicina, para balovolumtrico de 20 mL com auxlio de 10 mL de metanol.Agitar e completar o volume com mesmo solvente. Filtrar.Transferir 5 mL do ltrado para balo volumtrico de50 mL e completar o volume comTampo fosfato de potssio 0,1 M, estril, pH 8,0

farmacopéia brasileira 5 ed. volume 2 - anvisa

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