farmacología general de los anestésicos locales

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Página siguiente ANESTESIA REGIONAL GENERALIDADES FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES AUTOR: JAIME JARAMILLO MEJÍA Especialista en Anestesiología y Reanimación. Universidad El Bosque – Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá DC. Especialista en Anestesiología Pediátrica, Universidad Autónoma de México, Hospital Infantil Federico Gómez, México DF. Coordinador Nacional del Comité de Anestesiología Pediátrica de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación, SCARE. Anestesiólogo de la Unidad de Cirugía Ambulatoria de la Clínica Palermo. Anestesiólogo del Servicio de Cirugía Ambulatoria de la Unidad de Servicios el Salitre, Compensar. Bogotá DC.

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Una completa resvisióm de la farmacología de los anestésicos locales

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    ANESTESIA REGIONAL

    GENERALIDADES

    FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

    AUTOR:

    JAIME JARAMILLO MEJA

    Especialista en Anestesiologa y Reanimacin. Universidad El Bosque Fundacin Santa Fe de Bogot, Bogot DC. Especialista en Anestesiologa Peditrica, Universidad Autnoma de Mxico, Hospital Infantil Federico Gmez, Mxico DF. Coordinador Nacional del Comit de Anestesiologa Peditrica de la Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin,

    SCARE. Anestesilogo de la Unidad de Ciruga Ambulatoria de la Clnica Palermo. Anestesilogo del Servicio de Ciruga Ambulatoria de la Unidad de Servicios el Salitre,

    Compensar. Bogot DC.

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    ANESTESIA REGIONAL

    TABLA DE CONTENIDO

    Pgina

    Farmacologa de los anestsicos locales 4 Introduccin 4 Qumica de los anestsicos locales 5

    El pH y el pK de los anestsicos locales 5 El envase de los anestsicos locales 7 Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica 8

    Mecanismo de accin de los anestsicos locales 10

    Los efectos sobre el potencial de accin 10 Los efectos sobre el potencial de accin 11 Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular 15 Los efectos sobre la membrana celular 17

    Los efectos a nivel intracelular 18 Los efectos de las formas isomricas sobre los diferentes tejidos 18 Mecanismos para explicar la toxicidad sistmica de los anestsicos locales

    19

    Migracin hacia el sitio de accin 20 Velocidad de difusin 21 Concentracin del anestsico en el sitio de efecto 22 Bloqueo diferencial 23 Volumen del anestsico en el sitio de efecto 24

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    Absorcin de los anestsicos locales 25 Flujo sanguneo local 26 Liposolubilidad 27 Distribucin de los anestsicos locales 28 Unin a las protenas plasmticas 28 Distribucin del anestsico a los rganos 29

    Metabolismo y eliminacin de los anestsicos locales 32 Aminoesteres 32 Aminoamidas 33

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    FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

    Jaime Jaramillo

    Introduccin

    Los anestsicos locales son drogas que bloquean la generacin y la propagacin del impulso

    elctrico en todas las clulas excitables. Sin embargo, su efecto es ms notable en el tejido

    nervioso (nervios perifricos, mdula espinal y cerebro) y en el msculo estriado (esqueltico

    y cardaco).

    Cuando se inyecta un anestsico local en un tejido, este toma dos vas:

    Migra hacia el nervio, se concentra en el axn, se une al receptor de tetradotoxina, inhibe el potencial de accin y ocasiona el efecto clnico que se estaba buscando

    cuando se decidi administrarlo.

    Viaja hacia los vasos sanguneos, se concentra en el plasma, ocupa los otros canales de sodio, especialmente los que estn localizados en el corazn y en el

    cerebro y ocasiona los efectos txicos que el anestesilogo siempre quiere evitar

    cuando realiza un bloqueo.

    Por el momento, la segunda situacin es ineludible y escapa al control del anestesilogo. Se

    esta trabajando intensamente para lograr que el anestsico local permanezca mucho tiempo

    cerca del nervio, cumpliendo con su funcin de inhibir la transmisin del potencial, para

    lograr una analgesia prolongada, sin que pueda ser arrastrado tan fcilmente por el flujo

    sanguneo local. Se han planteado varias alternativas para alcanzar este objetivo, entre las

    cuales vale la pena mencionar la encapsulacin del anestsico local en liposomas y el

    desarrollo de molculas de muy alto peso molecular.

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    Por el momento, para prevenir las catstrofes que pueda ocasionar el paso del anestsico

    hacia los vasos sanguneos, el anestesilogo debe tomar las siguientes medidas, como son:

    Seleccionar el anestsico local menos txico. Utilizar la va de abordaje ms segura. Extremar todas las precauciones al momento de inyectar el anestsico local, para

    evitar una inyeccin intravascular inadvertida.

    Conocer las dosis mximas permitidas. Prepararse para enfrentar las complicaciones. Aprender a reconocer y a tratar las complicaciones.

    Qumica de los anestsicos locales

    Idealmente, una solucin comercial de anestsico local debe tener las siguientes

    caractersticas:

    Un pH ajustado al pK y a la temperatura ptimas para cada anestsico local. Una concentracin efectiva del principio activo para cada indicacin clnica. Sin vasoconstrictor. Sin preservativo.

    El pH y el pK de los anestsicos locales

    Los anestsicos locales en su forma sinttica pura son bases dbiles, las cuales son muy

    solubles en los lpidos pero muy poco solubles en agua. No obstante, como las

    presentaciones ms usadas se comercializan como lquidos, los anestsicos locales deben ser

    envasados como un compuesto hidrosoluble, para lo cual la molcula debe ser presentada en

    forma de sales cidas (pH entre 4 y 7), lo cual se logra agregando un radical cido, que

    habitualmente es un hidrocloruro (HCl). Entonces, una solucin de anestsicos locales esta

    compuesta por una mezcla en equilibro de sales de amonio, que contiene molculas en su

    forma congojada, es decir que unen un in hidrgeno al tomo de nitrgeno, y molculas en

    su forma no ionizada, es decir que han liberado el in hidrogeno.

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    Para que el anestsico sea soluble en el tejido, debe ser inyectado en forma de cido, pero

    para que pueda atravesar las membranas lipdicas (aponeurosis, fascias, perineuro,

    endoneuro, epineuro, pared celular) la molcula debe perder el hidrogenin (H+). Despus

    de que el H+ es liberado, se une a un radical hidroxilo (OH+) para formar agua. Despus de

    que el anestsico atraviesa cada una de las membranas, se encuentra disuelto en otra solucin

    y esto hace que una vez ms tenga que atraer a un hidrogenin (H+), el cual debe ser

    aportado por el agua del tejido. Por ltimo, para unirse a sus sitios de accin, el anestsico

    local debe llegar al receptor desde adentro de la clula y por ello debe atravesar la membrana

    celular en su forma liposoluble, de la misma forma que se explic anteriormente, y al llegar al

    citoplasma, donde debe trocar una vez ms su forma a la molcula hidrosoluble, y para ello

    debe atraer otra vez un hidrogenin (H+).

    El pKa de una solucin es el pH al cual el 50% de las molculas se encuentran en forma de

    cido y el otro 50 % en forma de base. Cada solucin de anestsico tiene su Pk ideal, que

    para la mayora de los anestsicos locales vara entre 7,5 y 9. Cuando se inyecta una solucin

    comercial de anestsico local a la temperatura ambiente (20o C), cuyo pH vara entre 3,5 y

    5,5; el anestsico debe captar los iones hidrgeno que se encuentran disponibles en el tejido,

    y esto ocasiona que una proporcin considerablemente mayor de las molculas se presenten

    en su forma onizada (H+), las cuales no son capaces de atravesar las membranas y por este

    motivo se retrasa el inicio de la accin del medicamento.

    De la misma manera que la temperatura modifica el pH, los cambios de temperatura influyen

    en el pKa del frmaco. Cuando se calienta una solucin del anestsico local, se disminuye el

    pKa y el pH, y la temperatura de esta solucin se acerca ms al pH para la temperatura de un

    tejido normal (pH 7,4 a temperatura de 37 C). Esto quiere decir que el calentamiento de la

    solucin aumenta la cantidad de frmaco no ionizado (que es capaz de atravesar las

    membranas), con lo cual se acorta el perodo de latencia y se mejora la calidad del bloqueo.

    Como la Lidocana y la Mepivacana con epinefrina tienen una gran brecha entre el pH de la

    solucin y el pKa ptimo del anestsico, se recomienda agregar bicarbonato de sodio para

    aumentar el pH de la solucin. Esta maniobra facilita la difusin de anestsico en los tejidos,

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    mejora la disponibilidad del principio activo en el sitio de accin y acorta el tiempo de

    latencia. En cambio, cuando se adiciona bicarbonato a las preparaciones comerciales que

    tienen un pKa muy cercano al pH, como la Bupivacana, la Levobupivacana y la

    Ropivacana, el principio activo se precipita en forma de cristales y se inactiva.

    Se recomienda usar las soluciones comerciales como vienen, sin mezclarlas ni diluirlas, pues

    el cambio de su pH puede alterar su estabilidad o su biodisponibilidad. La dilucin de una

    preparacin comercial de anestsico local con solucin salina (pH = 5) acidifica la mezcla y

    retrasa el inicio de su accin. Algo similar sucede cuando se adiciona una ampolla de

    adrenalina comercial a una solucin de anestsico local, pues la adrenalina contiene bisulfito

    de sodio, que le confiere un pH cido (pH= 3,45), y por ello la adicin de adrenalina a una

    solucin de anestsico retrasa el inicio de su accin. Tampoco se aconseja mezclar en la

    misma jeringa dos presentaciones comerciales diferentes, por los siguientes motivos: puede

    inactivar una porcin desconocida de anestsico, el pH de la solucin comercial de cada

    anestsico es titulado hasta lograr el mejor equilibrio entre la estabilidad y la

    biodisponibilidad del principio activo, y el pH de una solucin comercial puede ser

    inadecuado para otra preparacin comercial.

    El envase de los anestsicos locales

    Pero no slo el pH y el pK son importantes, las cargas elctricas y la configuracin

    tridimensional de las molculas del anestsico local tambin juegan un papel crtico en la

    biodisponibilidad del medicamento. Por ejemplo, las cargas elctricas pueden ser

    modificadas o inactivadas por el material en el cual se envasa el producto. Se ha demostrado

    que el vidrio y el metal interactan vigorosamente con el anestsico; por este motivo, el

    frasco de vidrio que va a contener un anestsico local debe ser sometido a un proceso de

    aislamiento electromagntico en su interior. En cambio, el polipropileno no tiene este

    problema; por eso, hoy en da se prefiere envasar el medicamento en estos recipientes. Otra

    ventaja del recipiente plstico es que permite moldear su obertura para que la jeringa se

    pueda acoplar directamente al frasco, con lo cual se evita el riesgo de punciones accidentales

    al momento de llenar la jeringa. Esto se conoce como Sistema Duofit. Figura 1.

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    Figura 1. Envase de los anestsicos locales.

    Los anestsicos locales que se expenden en la presentacin de frasco vial para dosis

    mltiples, como los frascos de Lidocana y de Bupivacana con epinefrina y los cartuchos

    para uso odontolgico, contienen un preservativo (metilparabeno o metabisulfito) para

    prevenir la oxidacin del vasoconstrictor y como agente antibacteriano. Todos estos

    preservativos pueden ocasionar reacciones alrgicas y neurotoxicidad, y por ello no se

    recomienda su uso para bloqueos del neuroeje.

    Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica

    La molcula de anestsico local puede concebirse como una llave, que para poder entrar en

    la chapa debe estar elaborada en un material compatible, y que para poder abrir la cerradura

    debe encajar con las guardas en las tres dimensiones.

    Cada molcula de principio activo esta compuesta por 4 porciones:

    Un anillo de benceno, que se orienta hacia los lpidos de las membranas, y por eso se le llama extremo lipoflico. Habitualmente es un anillo bencnico substituido; la

    adicin de cadenas en esta porcin aumenta la liposolubilidad de la molcula.

    Una unin ster o amida, que determina el grupo (aminoester o aminoamida) y su metabolismo (plasmtico o heptico).

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    Una cadena hidrocarbonatada, que habitualmente es un alcohol con dos tomos de carbono; el aumento del tamao de la cadena incrementa la liposolubilidad de la

    molcula.

    Una terminacin amino, que se orienta hacia las interfases lquidas, y por eso se le llama extremo hidroflico. Entre los anestsicos del grupo amino-amida, las

    diferencias en la terminacin hidroflica permite separarlos en dos familias:

    9 Aminas terciarias o cuaternarias: Lidocana, Prilocana, Etidocana. 9 Pipecoloxilididas: las diferencias entre los anestsicos del grupo

    pipecoloxilidida se encuentran en la cadena que se une al tomo de nitrgeno,

    que es la terminacin amida. Al anillo de piperidina se le une una cadena lateral

    que puede contener:

    1 carbono (grupo metil): Mepivacaina. 4 carbonos (grupo butil): Bupivacana. 3 carbonos (grupo propil): Ropivacana.

    El carbono que une la terminacin pipecoloxilidida con la cadena intermedia

    es asimtrico, porque cada uno de sus enlaces est unido a un radical

    diferente. De acuerdo con la posicin espacial que toma el radical hidroxilo

    con respecto al carbono asimtrico, la luz que pasa por una solucin que

    contiene las molculas del anestsico local puede ser desviada hacia:

    La derecha (dextro R (+), del latn Rectus) La izquierda (levo S(-), del latn Sinister) No desviarse (con isomera o mezcla racmica).

    Aunque cada una de estas molculas tiene composicin qumica idntica, los radicales que se

    unen al carbono asimtrico forman una imagen en espejo, y por eso se llaman

    estereoismeros. La Lidocana no tienen formas isomricas, pero la Prilocana y la

    Etidocana s. Todas las molculas del grupo pipecoloxilidida tienen isomeros. La mayora de

    preparaciones comerciales son mezclas racmicas (1:1) de las dos formas isomricas; es decir,

    que 50% de las molculas se encuentran en forma R y el 50% en forma S. Figura 2.

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    Figura 2. Estructura de los anestsicos locales

    Con el nimo de reducir la toxicidad, la tendencia de los ltimos aos ha sido presentar los

    anestsicos locales como formas S puras, de tal manera que las soluciones comerciales de

    una nueva presentacin de la Bupivacana (Levo-bupivacana) y de la Ropivacana contienen

    99.9% de formas S y 0.1% de formas R.

    Mecanismo de accin de los anestsicos locales

    Los efectos sobre el potencial de accin

    En todas las clulas excitables, la energa potencial para conducir los impulsos nerviosos

    proviene del desequilibrio inico que se genera entre los dos lados de una membrana

    semipermeable. En lo seres vivos, la tendencia natural al equilibrio inico entre los dos lados

    de una membrana es contrarrestada por unas enzimas que requieren energa para ser

    activadas y para poder funcionar, llamadas la ATPasas de sodio y de potasio. En las clulas

    nerviosas, las ATPasas de sodio y de potasio mantienen y crean el desequilibrio inico que se

    necesita para asegurar la transmisin de los impulsos nerviosos.

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    Como resultado del trabajo constante de las ATPasas, que permanentemente estn

    excluyendo una molcula de potasio por cada tres molculas de sodio que entran, la

    membrana celular se mantiene hiperpolarizada, pues tiene un potencial de reposo que vara

    entre 50 y 90 mV. Los cambios en los componentes de esta corriente y la activacin de

    algunas puertas de entrada, que tambin depende de la corriente, conducen a la alteracin del

    potencial de reposo. Durante un potencial de accin, los canales de sodio se abren

    brevemente para permitir la entrada de una pequea cantidad de iones de sodio al interior

    de la clula, lo cual despolariza la membrana celular. A continuacin, se desarrolla una

    corriente ms lenta que permite el flujo de iones de potasio al exterior de la membrana

    celular; como resultado de esto, se repolariza la membrana y se restaura la neutralidad

    elctrica. Posteriormente, durante el periodo de reposo, las enzimas se encargan de restaurar

    la composicin inica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.

    Los anestsicos locales alteran el potencial de accin con una intensidad que es directamente

    proporcional a la concentracin en el sitio de efecto. El anestsico local impide que el

    estmulo alcance el umbral suficiente para desencadenar un potencial de accin. Desde el

    punto de vista electrofisiolgico, se ha observado que los anestsicos locales deprimen la

    primera fase del potencial de accin; es decir, reducen la amplitud y la velocidad de la

    conduccin, sin cambiar el umbral.

    Esto sucede primordialmente porque el anestsico local se une al canal de sodio y altera el

    flujo de estos iones en el poro de la membrana celular.

    Los efectos sobre el canal de sodio

    El canal de sodio es una glicoprotena grande compuesta de cuatro dominios que se repiten y

    cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminocidos. Probablemente, los dominios

    forman una estructura alfa-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se

    une el anestsico local esta localizado en la subunidad alfa, muy cerca del poro por donde se

    conducen los iones sodio.

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    Segn su actividad durante las fases del potencial de accin, los canales de sodio pueden

    estar en distintos estados (reposo, cerrado, abierto e inactivo). La despolarizacin induce la

    transicin desde el estado de reposo, por secuencia desde el estado cerrado al abierto o

    conductivo. Los canales abiertos eventualmente pueden estar en un estado inactivo, o no

    conductivo; los canales en reposo o parcialmente cerrados tambin pueden ser llevados al

    estado inactivado, sin que hayan sido abiertos. Durante la repolarizacin subsecuente, se

    revierte la activacin convirtiendo los canales abiertos al estado cerrado o en reposo; al

    mismo tiempo, los canales en estado inactivo retornan al estado de reposo.

    Contrario a lo que se cree, el anestsico no acta bloqueando el canal como lo hace el corcho

    que tapa una botella. El fenmeno es ms complejo, porque se especula la unin del

    anestsico local al canal de sodio puede alterar su funcin de tres maneras:

    El anestsico local se une al receptor en estado abierto y conductivo (activado) y esto altera su conductancia a los iones de sodio.

    El anestsico local se une al receptor en estado de reposo e impide que este se convierta a un estado inactivo.

    El anestsico local se une al receptor inactivo e impide que el canal de sodio cambie su conformacin tridimensional al ser activado por el potencial de accin.

    De acuerdo con la teora del receptor modulado de Hille, la afinidad del receptor por el

    anestsico local vara con el estado del receptor:

    Las formas cargadas de la molcula actan primordialmente como bloqueadores del receptor en su estado activo, se unen a l desde su interior, y la unin con el receptor

    abierto es mas estrecha que en el estado inactivo.

    Las formas neutras de la molcula pueden unirse al canal en todos los estados y probablemente actan en la interfase de la membrana.

    De acuerdo con la teora del receptor protegido de Starmer y Grant, la afinidad del

    receptor por el anestsico no vara, pero el acceso de la misma al receptor depende de la

    conformacin del canal. La diferencia es difcil de demostrar experimentalmente, pero en

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    ambas teoras se supone que durante varios estmulos repetidos una fraccin creciente del

    nmero total de receptores es ligado por la droga, lo cual los modifica hacia un estado no

    conductivo, hasta producir el bloqueo fsico.

    El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza.

    Probablemente, la membrana se hiperpolarizan porque se reduce la inactivacin del canal de

    sodio y entran algunos cargas positivas al interior de la clula, o porque se eleva la

    concentracin de calcio extracelular y esto fija cargas negativas en lado externo de la

    membrana.

    La velocidad con la cual el anestsico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace

    es diferente para cada medicamento:

    La Lidocana se une y se desune muy rpidamente a su sitio de enlace. Figura 3.

    Figura 3. Estructura molecular de la Lidocana.

    La Bupivacana tambin se une rpidamente, pero permanece unida al receptor por mucho ms tiempo, porque se requiere un nivel de hiperpolarizacin mayor para

    deshacer el enlace que el observado con la Ropivacana y con la Lidocana.

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    La afinidad del receptor por el anestsico local determina su potencia y el tiempo que dura su

    unin determina la duracin del efecto. Estas dos caractersticas dependen de varios factores:

    El pH adentro y afuera de la membrana celular. En general, la acidez intracelular incrementa la afinidad y la duracin.

    El Pka del anestsico local. En general, las formas protonadas (H+) establecen una unin ms estable que las formas neutras. Figura 4.

    Figura 4. Formas protonadas del anstesico local.

    La hidrosolubilidad, la hidrofobicidad y la liposolubilidad (son dos conceptos distintos) del anestsico local. En general los anestsicos ms hidrofbicos y ms

    liposolubles son ms potentes y establecen uniones ms firmes, no solo con el

    receptor, tambin con los lpidos de membrana, con las enzimas de membrana y con

    las protenas del tejido donde han sido inyectados.

    El peso molecular del anestsico. El peso molecular de los anestsicos locales que se usan en la practica clnica vara entre 220 (Prilocana) y 329 (Ropivacana) Daltons.

    Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duracin del enlace, y en consecuencia

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    mayor duracin del efecto clnico, al menos in vitro. En los sujetos vivos otros

    factores, como la liposolubilidad y el cambio del flujo sanguneo local, determinan en

    mayor grado la duracin del efecto clnico.

    Aunque no se tiene certeza sobre el mecanismo preciso de accin de los anestsicos locales,

    la teora del receptor modulado puede ayudar a explicar tres fenmenos clnicos:

    El bloqueo dependiente de frecuencia, pues a medida que se aumenta la frecuencia de despolarizacin se aumenta el tiempo en el cual los receptores estn

    activados y en consecuencia se aumenta la captacin del anestsico local por el

    receptor.

    Los anestsicos locales ms liposolubles son ms potentes, pero tambin son ms txicos, pues son capaces de ligarse ms fcilmente al receptor.

    El efecto clnico y la toxicidad de los anestsicos locales que tienen mayor peso molecular son ms prolongados, y tambin es muy difcil de revertir su

    efecto.

    Al parecer no existe un sitio nico de accin de los anestsicos locales, puesto que los

    cambios en el canal de sodio explican solo de manera parcial sus efectos.

    Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular

    Los estudios electrofisiolgicos han demostrado que los anestsicos locales inhiben otros

    canales, diferentes de los canales de sodio. Los anestsicos locales interfieren con la

    conductancia de los canales tipo L de Ca++, de los canales de corriente lenta de K+ y con los

    canales de Cl- (GABA), y por esto tambin modifican el potencial de accin durante la fase

    de repolarizacin. La afinidad de los diferentes anestsicos locales y de sus formas isomricas

    por estos receptores es muy variable; se ha postulado que la alta afinidad de las formas

    levgiras de los anestsicos ms liposolubles por este tipo de receptores en el miocardio y en

    el cerebro puede contribuir a su toxicidad. En cambio, la Lidocana interacta poco con

    estos canales, y en consecuencia casi no modifica la repolarizacin celular, hecho que puede

    explicar su menor capacidad para desencadenar arritmias. Figura 5.

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    Figura 5. Efecto de los anestsicos locales sobre el canal del sodio.

    Tambin se ha demostrado que el anestsico local interacta con otras protenas asociadas a

    la membrana, como por ejemplo: la adenil ciclasa y la guanetidil ciclasa; la protena sensible a

    la calmodulina; y las enzimas de las bombas ionicas, ATPasa de Na+/k+ y ATPasa de

    Ca2+/Mg2+. Tambin inhiben la accin de la fosfolipasa A2 (en consecuencia, inhiben la

    sntesis de las prostaglandinas y prostaciclinas) y de la fosfolipasa C (en consecuencia,

    interfieren con la activacin de la proteinkinasa C que es mediada por el inositol trifosfato).

    Los anestsicos locales tambin interfieren la transmisin sinptica en la mdula espinal, en

    el cerebro y en el corazn. Bloquean los canales de calcio presinpticos, los cuales estimulan

    la liberacin de neurotransmisores, y entorpecen el acople de calcio que depende del ATP

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    con las vesculas presinpticas que contienen catecolaminas (norepinefrina y dopamina), lo

    cual impide que estas vesculas liberen su contenido a la sinapsis. Adems, interactan con

    varios sitios de unin postsinpticos, como los receptores nicotnicos de acetilcolina, los

    receptores de histamina, los receptores GABA, y los receptores de N-Metil-D-Aspartato

    (NMDA).

    An no ha sido aclarada la contribucin de estas interacciones con su efecto anestsico en la

    medula espinal y en el cerebro, y con su toxicidad sistmica.

    Los efectos sobre la membrana celular

    Se han identificado otros sitios en la membrana celular donde los anestsicos pueden unirse

    y ocasionar cambios en el potencial de accin o en la funcin celular.

    Las membranas celulares estn compuestas por fosfolpidos y se han identificado al menos

    tres regiones diferentes:

    Una regin que contiene cargas positivas y negativas (zwittercationic), que hace interfase con los solventes en agua.

    Una regin con alta densidad dipolar, localizada muy cerca a los esteres que se unen a los grupo de cidos grasos del glicerol o las ceramidas.

    Una regin apolar, que contiene hidrocarbonos.

    Los anestsicos locales interactan con las molculas de lpidos y con la interfase

    hidrosoluble de manera diferente en cada una de las regiones de la membrana. La estructura

    bipolar de los anestsicos locales interacta con la regin polar de los lpidos, ya que las

    formas protonadas se unen a las cabezas polares de los fosfolpidos, mientras que las formas

    no protonadas se ubican en la parte ms profunda de la membrana. Se ha demostrado que

    esta interaccin modifica la conformacin estructural de la membrana y altera su

    conductancia a varios iones, pero todava no se ha establecido una relacin directa entre

    estos cambios fisicoqumicos de la membrana y una accin especifica.

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    Los efectos a nivel intracelular

    A nivel intracelular, se ha demostrado que los anestsicos locales pueden interferir con los

    sistemas de segundo mensajero. Este efecto reduce la disponibilidad de calcio, de magnesio y

    de fosfatos de alta energa para el retculo sarcoplsmatico y para las miofibrillas del msculo

    liso y estriado, lo cual explica en parte su efecto vasodilatador y depresor del miocardio.

    Los anestsicos locales tambin actan dentro de las organelas intracelulares, pues pueden

    atravesar el citoplasma y llegar hasta la mitocondria, donde deprimen el potencial de accin

    de la membrana mitocondrial e interfieren con el metabolismo de los fosfatos de alta energa.

    En estudios con mitocondrias y con partculas submitocondriales aisladas se ha demostrado

    que los anestsicos locales inhiben la F1-adenosisna trifosfato sintetasa (ATPasa), la

    traslocacin del nucletido de adenina y el transporte de electrones a lo largo de la cadena

    respiratoria. Adems, desacoplan la fosforilacin oxidativa. Todos estos fenmenos

    ocasionan disminucin en la sntesis de ATP. Se ha encontrado que la inhibicin en la

    sntesis de ATP y en el consumo de oxgeno por parte de la mitocondria son severamente

    deprimidos por la Bupivacana, mientras que la Lidocana los modifica muy poco y la

    ropivacana lo hace de una manera intermedia.

    Por otra parte, se encontr, que a diferencia de lo que ocurre con los canales de Na+, de K+,

    de Ca++ y de Cl-, no existe diferencia en los efectos entre las formas isomricas (R o S) de las

    aminoamidas sobre las mitocondrias. Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el

    efecto de los anestsicos locales sobre la mitocondra depende de su capacidad para penetrar

    hasta esta organela intracelular; es decir, que depende fundamentalmente de su

    liposolubilidad.

    Los efectos de las formas isomricas sobre los diferentes tejidos

    La accin de las formas isomericas sobre el receptor de sodio de los nervios perifricos y su

    afinidad por estos canales es similar, y por esto su eficacia clnica in vitro es igual. En

    cambio, la afinidad de los receptores de sodio de los tejidos cardaco y cerebral por las

    formas R(+) es mayor, y la afinidad de los receptores diferentes al canal de sodio,

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    especialmente los canales lentos de K+ y de Ca++, por la molcula de anestsico local est

    muy influenciada por su forma inica y por su forma isomrica. De tal forma que las

    reacciones adversas de toxicidad sistmica son ms frecuentes, ms severas y ms duraderas

    cuando el paciente ha sido expuesto a las formas protonadas (+) de un ismero R de un

    anestsico local.

    Mecanismos para explicar la toxicidad sistmica de los anestsicos

    locales

    Aunque los estudios de laboratorio no pueden extrapolarse directamente a las organismos

    vivos, los mecanismos que se han descrito en algunos modelos de experimentacin pueden

    dar algunas luces para entender mejor la toxicidad de los anestsicos locales, en los sistemas

    cardiovascular y nervioso.

    Se sabe que los anestsicos locales ms liposolubles, especialmente la Bupivacana y la

    Etidocana, son capaces de producir un paro cardiaco imposible de revertir. Varias

    observaciones de laboratorio pueden ayudar a explicar este fenmeno clnico:

    La inhibicin de la contraccin que induce una concentracin alta de estos anestsicos en una fibra aislada de msculo cardiaco no se revierte con el lavado del

    anestsico, ni con estmulos elctricos supramximos, como sucede con la Lidocana.

    Aunque las formas S de la Bupivacana (Levobupivacana) y de la Ropivacana son menos cardiotxicas, cuando se induce un paro cardaco en un animal los intentos de

    resucitacin son poco exitosos luego de haber sido expuestos a una dosis txica de

    Bupivacana y de Levobupivacana; el ndice de recitaciones exitosas es mayor

    cuando se han expuesto a la Ropivacana, y siempre es posible resucitarlos cuando

    han sido expuestos a la Lidocana.

    Las drogas que incrementan la sntesis de fosfatos de alta energa, como la amiodarona y la mezcla insulina-K-glucosa, mejoran los resultados de la reanimacin.

    La explicacin a estos fenmenos puede encontrase en una deficiencia severa de energa

    intracelular inducida por los anestsicos locales ms liposolubles.

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    Por definicin, los efectos que ocasiona una dosis efectiva de anestsico local sobre una

    membrana excitable son reversibles. Sin embargo, se ha descrito que concentraciones muy

    altas del anestsico local pueden ocasionar un dao en los axones que previamente estaban

    sanos, como sucede con el dficit neurolgico transitorio que se asocia con el uso de

    Lidocana al 5 % en la anestesia subdural, y que los axones sometidos a estmulos lesivos

    (isquemia o enfermedad degenerativa) pueden sufrir lesiones permanentes, an con las

    concentraciones que se usan habitualmente en la prctica clnica. Tambin, se ha descrito que

    la infiltracin con Bupivacana de los puntos gatillo para el tratamiento de los sndromes

    miofasciales puede ocasionar necrosis de las miofibrillas, hecho que no ha sido observado

    con Lidocana. Se ha postulado que estos daos de los tejidos nervioso y muscular pueden

    ser provocados por una disminucin de la energa intracelular hasta niveles que

    comprometan su viabilidad.

    Migracin hacia el sitio de accin

    La anestesia local o regional consiste en inyectar una solucin de anestsico local lo ms

    cerca posible del tejido nervioso cuya transmisin queremos interrumpir.

    La anestesia loco-regional se clasifica segn el tejido nervioso que es sometido a la accin del

    anestsico:

    Bloqueos centrales: acta sobre las neuronas y los axones de la mdula espinal y de los ganglios sensitivos; por ejemplo, subdural, epidural y caudal.

    Bloqueos de plexos: acta sobre los axones contenidos en los troncos nerviosos; por ejemplo, plexo cervical, plexo braquial, plexo lumbar, etc.

    Bloqueos perifricos: acta sobre los axones contenidos nervios perifricos; por ejemplo, los nervios citico, femoral, safeno, radial, mediano, cubital, trigmino,

    facial, etc.

    Anestesia local: Acta sobre las fibras nerviosas terminales y los corpsculos de las terminaciones nerviosas libres; por ejemplo la anestesia tpica en las mucosas, la

    infiltracin en el tejido subcutneo y por absorcin en la piel de una crema (EMLA).

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    Las tcnicas de anestesia regional buscan acortar la distancia que debe recorrer el anestsico

    local desde el tejido donde fue inyectado hasta su sitio de accin. Durante su recorrido el

    anestsico local debe atravesar varias estructuras, entre otras:

    Las fascias que separan al tejido del paquete vasculonervioso. Los tabiques que separan el nervio de los vasos sanguneos El epineuro. El perineuro. El endoneuro La membrana celular del axn.

    Velocidad de difusin

    La velocidad con la cual el anestsico local viaja desde el sitio de inyeccin hasta el sitio de

    accin puede ser explicada mediante la ecuacin de Fick, que plantea lo siguiente: La

    velocidad de la difusin (dQ/dt) de una droga a travs de una membrana biolgica en estado estable es

    directamente proporcional al coeficiente de difusin de la droga en la membrana (D), al coeficiente de particin

    de la droga entre su fase lquida y membranosa (K), al gradiente de concentracin (C) y al rea de la membrana (A), e inversamente proporcional al espesor de la membrana () (dQ/dt -D K c

    A/ ) .

    Esto quiere decir que el anestsico local inicia su efecto clnico ms rpidamente si tiene un

    pKa cercano al pH fisiolgico, y si se inyecta en un alto volumen y con una mayor

    concentracin. Tambin quiere decir que la velocidad ser lenta si la aguja que lo inyecta

    queda muy distante del nervio, o debe atravesar capas mas gruesas, o si el anestsico es

    menos liposoluble. Al principio, el gradiente de concentracin entre los dos sitios tiende al

    infinito y la velocidad de difusin es rpida. Pero, poco a poco, la diferencia va

    desapareciendo, hasta que el gradiente es cero, momento en el cual se logra la concentracin

    mxima dentro del axn.

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    Concentracin del anestsico en el sitio de efecto

    La mayora de las molculas de anestsico no llegan al sitio de accin. Por eso, la

    concentracin clnica efectiva de la solucin que se inyecta debe ser muchas veces superior a

    la concentracin mnima necesaria para inhibir el potencial de accin en la fibra nerviosa.

    La concentracin mnima eficaz para producir un bloqueo reversible de la conduccin

    nerviosa es proporcional al dimetro de la fibra nerviosa. En general, las fibras mas delgadas

    (C, B y A delta ) se inhiben a menor concentracin que las fibras ms gruesas (A beta A alfa).

    Un nervio perifrico contiene varios tipos fibras nerviosas:

    Las fibras C: no tienen vaina de mielina, conducen los impulsos autonmicos postganglionares, son las ms pequeas, y son importantes en la percepcin del dolor

    visceral y los reflejos.

    Las fibras B: tienen una pequea vaina de mielina, son un poco mas gruesas, y conducen los impulsos autonmicos postganglionares.

    Las fibras A: tienen vaina de mielina y son las ms gruesas; segn su funcin, el dimetro y el tipo de sensacin que conducen, se dividen en 4 tipos :

    9 A delta: transmiten el dolor y la sensacin trmica 9 A gama: Transmiten los impulsos motores y el tono muscular involuntario. 9 A beta: Transmiten el tacto y la presin. 9 A alfa: Transmiten los impulsos motores somticos y la propiocepcin.

    En la clnica se observa que las fibras no se bloquean al mismo tiempo. Luego de administrar

    un anestsico local, la prdida de la funcin sigue, aproximadamente, el siguiente orden:

    Actividad vegetativa (vasomotricidad), por bloqueo de las fibras B. Sensibilidad al calor, por bloqueo de las fibas A delta y C . Sensibilidad al fro - vibratoria - mecnica posicional, por bloqueo de las

    fibras A gama .

    Sensibilidad tctil, por bloqueo de las fibras A beta . Actividad motora - sensibilidad a estmulo elctrico, por bloqueo de las fibras A

    alfa.

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    La reversin del bloqueo se produce en orden inverso.

    Bloqueo diferencial

    Se ha observado que es posible bloquear solamente la actividad neurovegetativa, o el control

    vasomotor y la sensibilidad al dolor, sin alterar la sensibilidad al tacto o la actividad motora.

    A este fenmeno se le conoce como bloqueo diferencial. Adems de las diferencia en la

    concentracin mnima inhibitoria de las fibras, el bloqueo diferencial puede ser explicado por

    la forma como el anestsico penetra y se distribuye dentro del nervio y por el bloqueo

    dependiente de uso de frecuencia.

    La penetracin del anestsico local dentro del nervio es ms veloz y mayor si su Pka es ms

    bajo y la concentracin que se logra dentro del nervio es mayor si este es ms liposoluble. El

    anestsico local penetra en los troncos nerviosos y en los nervios desde afuera hacia adentro;

    esto quiere decir que las fibras que estn localizadas en la zona ms exterior son baadas por

    el anestsico ms prontamente y a una concentracin ms alta que las fibras que estn

    localizadas en el centro del nervio. Tambin quiere decir que dentro de un nervio algunas

    fibras pueden expuestas a una concentracin inhibitoria mnima eficaz, mientras que en otras

    fibras la concentracin puede ser insuficiente para inhibir el potencial de accin. Aunque

    cada tronco nervioso tiene una distribucin peculiar de sus fibras, generalmente las fibras

    ms delgadas (neurovegetativas y sensitivas) se ubican en la periferia y las ms gruesas

    (motoras) en el centro del nervio, tambin llamado core. Por este motivo, cuando se aplica

    un anestsico local que tenga un pKa alto y que sea poco liposoluble (como la Ropivacana) a

    una concentracin baja (menor del 0,2%) es posible obtener un bloqueo simptico y del

    dolor, sin provocar un bloqueo completo de la sensibilidad o de la funcin motora.

    Cuando en el laboratorio de experimentacin se expone una clula aislada que es baada por

    una solucin que contiene una concentracin constante de un anestsico local y se

    despolariza a una frecuencia inferior a 0,5 Hz, se obtiene una nivel determinado de

    inhibicin del potencial accin (inhibicin tnica); si mediante un marcapaso externo, se

    aumenta la frecuencia de despolarizacin de esta clula, se observa que el nivel de inhibicin

    del potencial de accin va aumentando en la medida en que se aumenta la frecuencia de

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    despolarizacin (inhibicin fsica). Este fenmeno se conoce como bloqueo dependiente del

    uso de frecuencia.

    El bloqueo dependiente del uso de frecuencia es una caracterstica intrnseca de cada

    anestsico local. La inhibicin fsica es poco evidente si una clula es expuesta a la Lidocana

    o a la Etidocana, pero es ms manifiesta si se expone a la Ropivacana y es muy notoria si se

    expone a la Bupivacana. As mismo, la respuesta de los clulas al estimulo fsico en

    presencia de un anestsico local no es igual en el tejido cardiaco que en las fibras nerviosas.

    Cada tiene clula tiene su propia frecuencia de despolarizacin en estado basal, y esta

    frecuencia se incrementa con el estmulo. En la clnica, el bloqueo dependiente de frecuencia

    explica tres hechos importantes:

    Las fibras nerviosas perifricas que tienen frecuencia de despolarizacin ms alta captan ms rpido algunos anestsicos locales.

    El periodo de latencia de un anestsico local puede acortarse aumentando la frecuencia de despolarizacin del nervio que va a ser bloqueado, lo cual puede ser

    logrado mediante el movimiento voluntario los msculos que inerva este nervio y

    mediante el estimulo tctil repetitivo en la zona de la piel que corresponde a al

    mismo nervio.

    El efecto clnico y la toxicidad de los anestsicos locales, especialmente de la Bupivacana y de la Ropivacana, se incrementa al aumentar la frecuencia de

    despolarizacin de las clulas, como sucede cuando las extremidades tienen actividad

    muscular involuntaria, las neuronas tienen actividad convulsiva o el miocardio entra

    en taquicardia o fibrilacin.

    Volumen del anestsico en el sitio de efecto

    Como ya se explic, el canal de sodio, es el sitio donde se une la mayor parte del anestsico

    local. Estos receptores se concentran en los ndulos de Ranvier de los axones mielinizados y

    a lo largo de todo el axoplasma de las fibras C. En las fibras mielinizadas el estmulo se

    transmite en forma saltatoria, con despolarizaciones sucesivas en los nodos de Ranvier. Los

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    troncos nerviosos estn conformados por un conjunto de axones, que estn recubiertos por

    una membrana peculiar, el axolema, que envuelve el axoplasma. Los nervios perifricos,

    estn envueltos, adems, por otra membrana adicional, llamada la vaina de Schwann. Cuando

    las fibras tienen un recubrimiento de mielina, este se organiza en varias capas, a intervalos

    regulares; estos intervalos son los nodos de Ranvier y son los sitios donde la membrana

    celular del axn se pone en contacto con el espacio extracelular.

    Para producir un bloqueo completo del impulso nervioso es necesario baar con una

    concentracin efectiva de anestsico local varios nodos de Ranvier. Para interrumpir

    completamente la propagacin del potencial de accin se requiere disminuir ms del 75% la

    conductancia al sodio como mnimo en tres nodos sucesivos. La inhibicin de uno o dos

    canales deprime la intensidad y retrasa la velocidad del impulso, pero no inhibe

    completamente su transmisin; cuando el anestsico local entra en contacto con una porcin

    estrecha del nervio, o la concentracin del anestsico es baja, el potencial de accin se reduce

    de manera paulatina y decreciente en cada nodo, pero no se interrumpe completamente el

    paso del estmulo, y ste recupera su intensidad normal en el siguiente nodo. Como la

    mayora de los nervios perifricos contienen fibras mielinizadas, es importante baar con la

    solucin de anestsico local al menos 15 mm de su longitud, para poder abarcar tres nodos

    de Ranvier.

    La importancia clnica de este hecho es evidente, pues explica porque los bloqueos que se

    realizan con un volumen o con una concentracin insuficiente ocasionan una anestesia

    parcial o inadecuada.

    Absorcin de los anestsicos locales

    Lo ideal seria que el anestsico local se limitara a ocupar los receptores en el nervio

    perifrico, y que despus de abandonarlo fuera eliminado del organismo, sin afectar otros

    tejidos. Infortunadamente, hasta ahora, esto es imposible. El estudio de la absorcin,

    distribucin, biodegradacin y eliminacin de los anestsicos locales se rige por los mismos

    principios farmacocinticos que se aplican a todos los medicamento.

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    La migracin del anestsico desde su sitio de accin hacia los tejidos desde donde puede ser

    absorbido por la circulacin, para que posteriormente se distribuya a los rganos encargados

    de su metabolismo y eliminacin, sigue el mismo camino que acabamos de describir, pero en

    sentido inverso.

    La velocidad con la cual el anestsico local es absorbido hacia la circulacin es directamente

    proporcional al flujo sanguneo del tejido donde se inyecta, e inversamente proporcional

    a su liposolubilidad y a la proporcin del medicamento que se une a las protenas.

    Flujo sanguneo local

    Como ya se explic, el principio de Fick ayuda a explicar la migracin del anestsico.

    Inicialmente, el gradiente de concentracin entre el tejido y los compartimentos aledaos,

    bien sea el espacio intravascular o intraneural, tiende al infinito y por eso el anestsico viaja

    rpidamente. A diferencia del nervio, donde la concentracin dentro del axoplasma va

    aumentando progresivamente, en el espacio intravascular la concentracin plasmtica se

    mantiene baja, gracias al flujo constante, a la dilucin en un gran volumen de distribucin y

    al metabolismo.

    Cuando el flujo sanguneo en el tejido donde se deposit el anestsico local disminuye, el

    gradiente de concentraciones tiende a cero y la velocidad de la migracin disminuye. Por el

    contrario, cuando el flujo sanguneo aumenta, el gradiente de concentraciones tiende al

    infinito y la velocidad de la migracin aumenta.

    El anestsico local por si mismo es capaz de modificar el flujo sanguneo del tejido donde

    fue inyectado. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este fenmeno:

    Aumento o disminucin en la liberacin local de sustancias vasoactivas. Bloqueo de las fibras terminales del sistema neurovegetativo, simptico y

    parasimptico.

    Inhibicin o estmulo de la concentracin del msculo liso en las arteriolas, por cambios en los segundos mensajeros, en la energa y en el calcio.

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    El resultado final depende de la suma y resta de estos cambios, y esta es otra caracterstica

    que diferencia a los anestsicos locales. Excepto la Cocana y la Ropivacana, los dems

    anestsicos aumentan el flujo sanguneo local. La adicin de un vasoconstrictor, como la

    epinefrina, a la solucin del anestsico que causa vasodilacin, anula este efecto o incluso

    puede inducir vasoconstriccin, con lo cual se disminuye su absorcin sistmica, se aumenta

    la intensidad del bloqueo y se prolonga la duracin de la accin. La concentracin optima

    para producir estos efectos es de 5 mcg de adrenalina por cada mililitro de la solucin del

    anestsico; es decir, 1 gramo de adrenalina por cada 200.000 mL de solucin, una de

    concentracin de 1:200.000. Sin embargo, la adicin de epinefrina a la Ropivacana y a la

    Cocana, no reduce la absorcin sistmica ni aumenta el tiempo de bloqueo, pero si pone en

    riesgo de isquemia al tejido; por estos motivos, no hay preparaciones comerciales de

    Ropivacana con epinefrina, ni se recomienda su uso.

    Naturalmente, la epinefrina que se inyecta en el tejido tambin se absorbe y ocasiona efectos

    sistmicos. La adicin de adrenalina puede ser peligrosa en los pacientes con angina de

    pecho, hipertensin no controlada, arritmias cardacas, insuficiencia tero-placentaria y en

    tratamiento con inhibidores de la Mono-amino-oxidas (IMAO). Tampoco se recomienda su

    uso para bloqueos en territorios con alto riesgo de isquemia y en anestesia regional

    intravenosa.

    Liposolubilidad

    A mayor liposolubilidad, mayor penetracin del anestsico en todas las membranas celulares

    y por ende mayor permanencia en el tejido nervioso. El anestsico local se une a las

    protenas en muchos sitios: en el tejido donde fue inyectado, en el nervio, en los receptores

    de la membrana celular del axn, en el plasma, en los rganos distantes al sitio de inyeccin y

    en los receptores localizados en clulas diferentes al nervio perifrico. El anestsico que se

    une a las protenas funciona como un depsito de droga en cada uno de estos sitios, pues

    solamente pueden pasar las membranas ( para llegar hasta el nervio o hasta el endotelio y la

    circulacin sistmica) las molculas de anestsico local que no se han ligado con las

    protenas. Esto quiere decir que a mayor porcentaje de unin con las protenas, mayor

    cantidad de molculas del anestsico permanecen en estos sitios, y durante mayor tiempo se

    mantiene una concentracin efectiva en la cercana de los receptores. Por tanto, la duracin

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    del efecto de un anestsico local es inversamente proporcional al porcentaje de unin a las

    protenas.

    Distribucin de los anestsicos locales

    La distribucin del anestsico local en el cuerpo est determinada por su unin a las

    protenas y por el flujo sanguneo a los rganos. Una vez que el anestsico local se encuentra

    en la sangre, se distribuye entre el espacio extracelular (donde un porcentaje importante se

    une a las protenas plasmticas), y el espacio intracelular (donde otro porcentaje importante

    se une a las protenas de todas las clulas sanguneas. Como los eritrocitos son la porcin

    ms importante, la mayora del anestsico se une a ellos. Queda una pequea porcin del

    anestsico local en forma libre, es decir sin unirse a las protenas.

    Unin a las protenas plasmticas

    Cada protena tiene varios sitios donde puede unirse el anestsico local. Se sabe que la alfa1-

    glicoprotena cida tiene pocos sitios de enlace, pero que estos sitios tienen una alta afinidad

    por las molculas del anestsico local. En cambio, la albmina es muy rica en sitios de unin,

    pero la afinidad de esta protena por las molculas del anestsico es baja; el resultado es que

    la mayor parte del anestsico se une a las molculas de glicoprotena cida.

    El enlace qumico entre el anestsico y el sitio de unin en la protena se hace mediante

    fuerzas de Van der Waals. Esto quiere decir que no es un enlace covalente, sino una

    atraccin entre dipolos, los cuales son enlaces dbiles que pueden romperse fcilmente. En

    consecuencia, el porcentaje de unin a las protenas y la fraccin de molculas libres estn

    ntimamente relacionados con el pH y con el ambiente inico en la sangre y en los tejidos.

    El nmero de sitios de enlace, tanto en las protenas como en los tejidos de depsito, est

    determinado genticamente, como tambin lo estn el pH y las concentraciones de lactato y

    de electrolitos. Todos estos factores pueden ayudar explicar las enormes variaciones que se

    han encontrado entre las especies cuando se investigan las dosis letales, y las dosis txicas, as

    como las dificultades para extrapolar algunos experimentos en animales a la prctica clnica.

    En trminos generales, los perros toleran mejor las dosis txicas que los ovejos y que los

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    monos; aunque los investigadores no se han puesto de acuerdo, al parecer la susceptibilidad

    de los ltimos es la que ms se asimila a la de los humanos.

    Por otra parte, como ya se explico anteriormente, cada anestsico local tiene una afinidad

    especfica por las protenas. En teora, los anestsicos que tienen un porcentaje alto de unin

    a las protenas, como la Bupivacana y la Ropivacana, son ms seguros que aquellos con bajo

    porcentaje de unin, como la Lidocana, porque la fraccin de droga libre es ms baja, y en

    consecuencia la cantidad de molculas que puede abandonar la circulacin para unirse con

    los receptores del corazn y del cerebro es menor. Sin embargo, esto es cierto slo para los

    pacientes sanos y en condiciones clnicas normales.

    El fenmeno se explica mejor mediante ejemplos. Si inyectamos accidentalmente en una

    vena 100 mg de Lidocana a un paciente sano, el 60% de esta dosis se unira a las protenas,

    es decir que 40 mg estaran libres en el plasma; si inyectamos los mismos 100 mg de

    Bupivacana al paciente, tendremos el 96% unido a las protenas, lo cual quiere decir que la

    fraccin libre es 10 veces menor (4 mg). Como la Bupivacana es 4 veces ms potente que la

    Lidocana, el riesgo de sufrir toxicidad es mayor con la Lidocana que con la Bupivacana

    (40mg Vs. 16 mg). Pero, si sufrimos este accidente con un paciente en estado de acidosis e

    hiponatremia, en quien la unin a las protenas puede estar reducida en un 30% pues las

    fuerzas de Van der Waals se rompen en estas circunstancias, la situacin es muy diferente,

    porque la fraccin libre de Lidocana pasara a ser del 60 % (es decir que se incrementara 0,5

    veces) mientras que la fraccin libre de la Bupivacana pasara a ser del 40% (un incremento

    de 10 veces). En este caso el riesgo de sufrir toxicidad sistmica es mayor con la Bupivacana

    que con la Lidocana (160 mg Vs. 60mg).

    Este mecanismo tambin puede explicar la mayor susceptibilidad a la toxicidad sistmica

    inducida por los anestsicos locales (especialmente por las aminas de larga accin) que se ha

    reportado en los pacientes con compromiso de su estado general o sometidos a

    procedimientos que implican grandes cambios fisiolgicos, en quienes generalmente se

    presentan alteraciones del equilibrio cido-bsico y trastornos hidroelectrolticos.

    Distribucin del anestsico a los rganos

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    La cantidad de anestsico que llega a las diferentes clulas del cuerpo es directamente

    proporcional al flujo sanguneo que recibe cada rgano. No debe extraar entonces que los

    efectos sistmicos de los anestsicos locales se manifiesten principalmente en el cerebro y en

    el corazn. Tambin se observan efectos importantes en el msculo esqueltico. Los efectos

    directos del anestsico local sobre las clulas sanguneas (plaquetas y leucocitos), sobre el

    sistema nervioso autnomo y sobre algunas glndulas exocrinas y endocrinas pueden ayudar

    a explicar algunos de los beneficios que se le atribuyen a la anestesia regional, sobre todo en

    lo referente a la modulacin de la respuesta al trauma quirrgico y a la reduccin de los

    fenmenos tromboemblicos.

    Es importante advertir que la concentracin arterial de un anestsico local, que es la que

    realmente llega a los rganos, es bastante inferior a la concentracin venosa. Esto se debe a

    dos hechos:

    Cuando el anestsico local hace su primer paso por el hgado, aproximadamente el 40% es eliminado de la circulacin.

    Cuando el anestsico hace su primer paso por el pulmn, es secuestrado en este sitio por un receptor especfico, posiblemente localizado en el endotelio, y por el

    parenquima. Este sitio de captacin puede ser inhibido por el Propanol y se satura

    fcilmente con la Bupivacana, pero no con la Lidocana.

    El estudio farmacocintico de los anestsicos locales revela que ellos pueden enmarcarse en

    un modelo abierto de tres compartimentos. Luego de inyectar una dosis intravenosa de

    anestsico local, la curva de concentracin plasmtica-tiempo muestra varias fases, con

    pendientes diferentes: inicialmente, se observa una cada muy rpida, que corresponde a la

    fase de redistribucin en la sangre; la segunda fase, corresponde a rganos ricamente

    irrigados luego, la pendiente se hace menos inclinada, lo cual corresponde a la redistribucin

    en los rganos menos irrigados; y finalmente, la pendiente es casi plana en su descenso y

    tarda mucho en llegar a cero, lo cual se conoce como fase de eliminacin.

    La concentracin plasmtica de un anestsico est determinada primordialmente por dos

    factores: volmenes de distribucin y aclaramiento plasmtico. El primer factor depende de

    la caractersticas fisicoqumicas del anestsico, especialmente la hidrosolubilidad, la

    liposolubilidad y la unin a protenas. El segundo factor depende de las vas metablicas que

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    usa el medicamento y de la facilidad con la cual puede ser metabolizado, del flujo sanguneo

    heptico, de la funcin del hgado, de la tasa de filtracin glomerular y del pH de la orina.

    Cada sitio de inyeccin tiene una curva farmacocintica peculiar. Cuando se inyecta el

    anestsico en un tejido ricamente irrigado, como las mucosas o el espacio intercostal, el pico

    mximo de la curva muestra un mayor valor, este se logra ms rpidamente y el tiempo que

    se demora el anestsico en ser eliminado es ms breve que cuando el anestsico se inyecta en

    un tejido pobremente irrigado, como el tejido subcutneo o el espacio subdural. La adicin

    de vasoconstrictor modifica estas curvas; generalmente retrasa y disminuye el pico mximo

    de concentracin del anestsico local y atena las pendientes en las fases de redistribucin y

    de eliminacin. La magnitud de estos cambios depende de los siguientes factores:

    El tejido donde fue inyectado el anestsico. El tipo, la dosis y la concentracin del anestsico local. El tipo, la dosis y la concentracin del vasoconstrictor.

    Se afirma que la farmacocintica de los anestsicos locales es lineal, porque la concentracin

    plasmtica guarda una correlacin lineal con la dosis y con la velocidad de infusin. En

    trminos generales, esto quiere decir que a mayor dosis, mayor concentracin plasmtica, y

    mayor riesgo de toxicidad sistmica. Sin embargo, la correlacin entre la dosis y la toxicidad

    no es tan lineal y el comportamiento clnico difiere ampliamente a concentraciones

    plasmticas semejantes. Esto se debe a que las manifestaciones txicas son provocadas por

    una fraccin muy pequea del anestsico, pues se deben primordialmente a la unin de las

    molculas libres no ionizadas en su forma isomrica R con los receptores en las membranas

    excitables de los rganos blanco. Como ya se explic, son muchos los factores que

    determinan cuanta proporcin del anestsico local termina disponible en las formas que

    pueden unirse con el receptor, y la variabilidad (entre las especies, los sujetos de la misma

    especie y an en el mismo paciente en circunstancias diferentes) es enorme.

    Los factores que determinan de manera predominante los coeficientes de particin de cada

    uno de los agentes en los diferentes tejidos son la unin a las protenas (en el plasma, en los

    eritrocitos y en los tejidos) y el gradiente de pH entre el plasma y el agua de los espacios

    extravasculares en cada rgano. Por ejemplo, el pH del agua en el intersticio pulmonar es de

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    mucho ms cido que el plasma (pH=6.7) y esto crea un gradiente que favorece el paso del

    anestsico hacia el pulmn; algo similar sucede en el cerebro y el en corazn cuando han

    estado sometidos a un estado de hipoperfusin, con lo cual se incrementa la toxicidad del

    anestsico. Por otra parte, en el estmago y en el rin se crea una trampa inica que atrae

    el anestsico hacia el jugo gstrico y hacia la orina, y lo secuestra en estos sitios; este

    mecanismo puede proteger contra la toxicidad sistmica, pero su importancia no ha sido

    aclarada. El mecanismo de trampa inica tambin es muy importante para explicar el paso de

    los anestsicos locales a travs de la placenta y hacia el feto.

    Metabolismo y eliminacin de los anestsicos locales

    Los anestsicos locales se eliminan mediante su transformacin a sustancias ms polares, que

    son fcilmente removidas por los riones. En general, el organismo tiene enzimas de sobra

    para metabolizar tanto los aminoesteres como las aminoamidas.

    El metabolismo de los anestsicos locales est determinado por la estructura qumica de la

    unin entre el anillo bencnico y la cadena hidrocarbonatada. Cuando esta unin se realiza

    mediante un grupo ster, el metabolismo del anestsico se hace fundamentalmente en el

    plasma y lo realizan las pseudo-colinesterasas plasmticas. Cuando la unin se hace mediante

    un grupo amino, el metabolismo se hace principalmente por oxidacin en los microsomas

    del hgado. Ambos tipos de anestsicos sufren una degradacin espontnea dentro del

    nervio, pero la contribucin de este mecanismo a la eliminacin del anestsico y a la

    desaparicin de su efecto carece de relevancia.

    Aminoesteres

    Los aminoesteres se metabolizan principalmente por hidrlisis del grupo ester. Esta

    hidrlisis es mediada por las pseudocolinesterasas en el plasma y por las estearasas de los

    eritrocitos. En el hgado tambin se llevan a cabo algunas reacciones hidrolticas; estas

    reacciones son extensas, muy rpidas y difcilmente saturables, excepto en los pacientes con

    deficiencia de colinesterasas, en quienes una dosis habitual puede provocar efectos txicos

    prolongados.

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    Pero, por otra parte, la Procana y sus derivados (Cloroprocaina y Tetracaina) se degradan en

    dos molculas: dietil-amino-etanol y cido para-amino-benzoico (PABA). Esta ltima

    sustancia hace parte de muchos productos y medicamentos; como este metabolito

    frecuentemente est implicado en reacciones de hipersensibilidad, se piensa que puede ser el

    responsable de las reacciones alrgicas asociadas con la Procana.

    Aminoamidas

    El metabolismo de las aminoamidas es ms complejo y menos rpido, puesto que involucra

    reacciones de la fase I (oxidacin) y de la fase II (hidroxilacin y conjugacin). Adems, es

    probable saturar las enzimas y la tasa del metabolismo es limitada por el flujo y la funcin del

    hgado, ya que el coeficiente de particin sangre/tejido es muy alto. Por estos motivos,

    cuando se comparan con los aminoesteres, generalmente se encuentra que las

    concentraciones plasmticas son mayores, que existe mayor tendencia a acumularse con

    dosis sucesivas y que las efectos txicos suelen ser mas prolongados.

    La Prilocana se metaboliza muy rpidamente; la Lidocana y la Mepivocaina tienen una

    velocidad intermedia; y la Ropivacana, la Bupivacana y la Etidocana (en este orden) son las

    que tienen el metabolismo ms lento.

    El metabolismo de las aminoamidas se realiza en varios pasos. Primero, se debe convertir la

    base de amida en un cido aminocarboxlico y en un derivado cclico de la anilina;

    usualmente, el metabolismo completo involucra la hidroxilacin del fragmento que contiene

    la anilina y la N-dealkilacin del cido aminocarboxlico. El metabolismo de la Lidocana ha

    sido meticulosamente estudiado, pues la medicin de las substancias que resultan de este

    proceso ofrece informacin muy sensible y altamente especfica de la perfusin esplcnica y

    del funcionamiento de los hepatocitos. Se sabe que el metabolismo se realiza

    primordialmente en los microsomas, especficamente en el citocromo p450 IIIA.

    Algunos de los metabolitos que se producen en la degradacin de las aminoamidas son

    activos y pueden contribuir a los efectos secundarios. La degradacin de la Prilocana

    produce Orto-Toloidina, la cual puede inducir metahemoglobinemia a altas concentraciones.

    La Lidocana produce monoetil-glicenexylidido (MEGX) y glicilxilidida (GX), que tienen

    menor efecto que la Lidocana, pero su vida media es ms prolongada y esto puede explicar

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    el efecto antiarrtmico residual de la Lidocana; as mismo, ambos pueden contribuir a la

    toxicidad sobre el sistema nervioso central.

    Una porcin pequea (0.2 %) del anestsico se elimina a su primer paso por el rin, y en el

    10% se excreta en su forma original, a pesar de haber pasado por el hgado; el 90% restante

    se elimina por la orina, en forma de metabolitos inactivos. La acidificacin de la orina

    incrementa la excrecin renal del anestsico y de sus metabolitos.

    Todos los anestsicos son molculas pequeas que pasan por los filtros de hemodilisis y de

    hemodiafiltracin. Estos recursos han sido empleados para tratar la toxicidad sistmica

    ocasionado por las aminoamidas de larga accin en personas con funcin renal normal y en

    pacientes con falla renal crnica, quienes son ms susceptibles a presentar estos cuadros por

    varios motivos: disminucin en la concentracin de protenas, anemia, desequilibrio

    hidroelectroltico, aumento en la sensibilidad de los receptores y reduccin en las tasas de

    eliminacin.

    PresentacinTabla de ContenidoIntroduccinQumica de los anestsicos localesEl pH y el pK de los anestsicos El envase de los anestsicosLas relaciones entra la estructura y la actividad farmacolgicaMecanismo de accinLos efectos sobre el potencial de accinLos efectos sobre el canal de sodioLos efectos sobre otros receptoresLos efectos sobre la membrana celularLos efectos a nvel intracelularLos efectos de la formas isomricas

    Mecanismo para explicar la toxicidadMigracin hacia el sitio de accinVelocidad de infusinConcentracin del anestsico en el sitio de efectoBloqueo diferencialVolumen del anestsico en el sitio de efectoAbsocrcin de los anestsicosFlujo sanguneo localLiposolubilidad

    Distribucin de los anestsicosUnin a protenasDistribucin a los rganos

    Metabolismo y eliminacinAminosteresAminoamidas