¿qué aporta la farmacología al con la farmacología de los anestésicos locales, con la suma de...

370 Volumen 65 · Nº 6 · Simposio 2007

¿qué aporta la farmacología al uso de los anestésicos locales?

Médico anestesiólogo, Hospital Juan P.

Garrahan, Buenos Aires

Profesor titular de Farmacología,

Universidad de Morón

Tesorero de la Sociedad Argentina de

Farmacología y Terapéutica (2007-2008)

Dr. Miguel Ángel PaladinoFARMACOLOGíA APLICADA A LA ANESTESIA REGIONAL CENTRAL

¿Por qué nuevos anestésicos locales?La elección de un anestésico local específico para un determinado bloqueo loco regional dependía, por lo general, de la identificación de los siguientes factores:

Comienzo de la acciónDuración de la anestesia Toxicidad.

Hoy, la utilización de los anestésicos locales ha aumentado debido a nuevas indicaciones, y con los nuevos usos, el conocimiento básico no alcanza. En términos farmacológicos, ello significa que se debe conocer la farmacoci-nética y la fisiofarmacología de los distintos anestésicos locales para tomar determinacio-nes en lo referente a la dosis a utilizar, como también las concentraciones y volúmenes del fármaco adecuado a esa indicación, para ese paciente. Comparando con la clínica médica, antes era suficiente decir “este paciente es diabético”, pero hoy debemos conocer en qué etapa de su alteración fisiológica y fisiopato-lógica él se encuentra1.

Un adecuado anestésico local debe com-binar varias propiedades. La latencia es im-portante para que el tiempo requerido para la iniciación de la anestesia sea lo más breve posible. El empleo de estos medicamentos re-quiere la administración de una dosis eficaz y segura para lograr la analgesia perioperatoria, pero no excesiva que lleve a producir efec-tos indeseables. Estos efectos se relacionan, indudablemente, con la farmacología de los anestésicos locales, con la suma de alteracio-nes farmacocinéticas y farmacodinámicas de los pacientes expuestos a la cirugía y con las posibles interacciones con los fármacos anes-

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tésicos y otros medicamentos que el enfermo esté tomando. Numerosas veces el efecto in-deseable es el bloqueo motor, generalmente asociado al bloqueo analgésico, por lo que suele preferirse la selectividad del bloqueo o bloqueo diferencial. No debe ser irritante para el tejido al que se aplica ni causar daños per-manentes a la estructura nerviosa. Su toxici-dad sistémica debe ser baja porque eventual-mente se absorbe de su sitio de aplicación. Algunos pacientes necesitan de analgésica prolongada, que dure días, semanas y hasta meses, como por ejemplo en el control del do-lor crónico2.

Lamentablemente, los compuestos que se han estudiado hasta ahora para la anestesia de tan larga duración tienen toxicidad local. Pro-ducen, por lo general, neurólisis con esfacelo y necrosis de los tejidos vecinos, y hasta también lesión transversal parcial o total de la médula espinal con parálisis permanente si la reacción se produce en la cercanía del raquis 3.

Además de la manipulación de la estructu-ra molecular de los anestésicos locales, exis-ten otras técnicas que buscan prolongar la duración de su efecto. Una de ellas es la inclu-sión de los anestésicos dentro de liposomas u otras sustancias que permitan una liberación prolongada del fármaco 4.

La mayoría de los anestésicos locales de uso común cumplen solo algunos de estos requisi-tos, por lo que pensamos que los nuevos anes-tésicos locales deben reunir estas propiedades:

Mayor seguridadMenor latenciaDuración adecuada a las nuevas indicacionesSelectividad de acciónMenor toxicidad

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Modificaciones de las propiedades físicas de la moléculaEn la industria farmacéutica, las investigacio-nes en el campo de los anestésicos locales se orientan a ampliar el espectro terapéutico para brindar más posibilidades con menos efectos adversos, principalmente en el siste-ma nervioso central y en el corazón, además de un efecto más prolongado.

Las propiedades físicas de liposolubilidad, pKa (ionización) y unión a proteínas se pue-den relacionar directamente con la potencia anestésica local, el comienzo de la acción y la duración de la acción, respectivamente, mien-tras que la estructura química determina el metabolismo y la eliminación de los fármacos del organismo. La hidrosolubilidad está direc-tamente relacionada con el grado de ioniza-ción e inversamente con la liposolubilidad.

A medida que aumenta la potencia de un anestésico local también lo hace su toxicidad. De esta manera, la investigación farmacéutica sigue intentando desarrollar nuevos agentes anestésicos capaces de reunir las condiciones de máxima eficacia y seguridad 5.

FIguRA I

ESTRuCTuRA quíMICA BáSICADE LOS ANESTÉSICOS LOCALES.

Subunidad

1 2 3 4

Núcleoaromático

CO O (CH2)n NR1

R1

Unión

Éster

Cadenahidrocarbonada

Amina

MM CO (CH2)n NR1

R1

Amida

Todos los anestésicos locales responden a una estructura química superponible que se puede dividir en cuatro subunidades (Figura 1).

Subunidad 1: núcleo aromático. Es un anillo bencénico sustituido, principal

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responsable de la liposolubilidad de la mo-lécula. La unión de más grupos al núcleo aumenta la liposolubilidad. Subunidad 2: unión éster o amida.Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada, la cual de-termina el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres son meta-bolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y las amino-amidas lo hacen a nivel hepático, siendo estas últimas más resistentes a las variaciones térmicas. Subunidad 3: cadena hidrocarbonada. Generalmente es un alcohol con dos áto-mos de carbono. Influye en la liposolubi-lidad de la molécula, la cual aumenta con el tamaño de la cadena, como también la duración de acción y la toxicidad. Subunidad 4: grupo amina.Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a proteínas plasmáticas; puede ser una amina terciaria o cuaternaria 2.

De los substitutos del átomo de nitrógeno depende el carácter hidrosoluble de la molé-cula. El tipo de enlace éster o amida determina el lugar de catabolización del anestésico. Los del grupo éster se inactivan fundamentalmen-te en el plasma por la seudocolinesterasa plas-mática. En cambio, los anestésicos del grupo amida se inactivan esencialmente por metabo-lismo hepático. El enlace amida (N=H) produ-ce una metabolización hepática lenta capaz de explicar la duración prolongada del fármaco y la aparición de metabolitos todavía activos.

La modificación de la molécula también in-duce cambios en su capacidad de unión a las proteínas plasmáticas, la que en parte deter-mina la potencia y duración de acción.

Los anestésicos locales son bases débiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un ácido fuerte para obtener una sal estable y soluble en agua a un pH de 4 a 7. También los anes-tésicos locales tipo éster son rápidamente hi-drolizados en medio alcalino, por lo que sus preparaciones tienen un pH menor.

Posiblemente en el futuro se encontrarán otros compuestos químicos de farmacodina-

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¿Qué aporta la farmacología al uso de los anestésicos locales?


mia distinta y, por lo tanto, una farmacología distinta, más segura y predecible. Pero por ahora esa posibilidad es aún lejana.

Los enantiómerosLa familia química pipecoloxilidida (PPX) está formada por los siguientes anestésicos loca-les: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, levo-bupivacaína y ropivacaína, etidocaína y prilo-caína. Son compuestos quirales, con un átomo de carbono asimétrico, que pueden existir en su forma de isómero enantiomérico 6.

Los fármacos quirales tienen un átomo de carbón asimétrico conocido como centro quiral, responsable de la formación de los dos enan-tiómeros S y R. Recibe el nombre de molécula quiral aquella que no se puede superponer con su imagen especular, presentando al menos dos configuraciones diferentes una imagen es-pecular de la otra, constituyendo así una pareja de enantiómeros. Uno de ellos gira el plano de polarización de la luz hacia la derecha (dextró-giro) y se identifica con la letra R; el otro gira el plano de polarización de la luz hacia la izquierda (levógiro) y se identifica con la letra S.

Aunque los isómeros S y R tienen una acti-vidad farmacológica semejante, su importan-cia clínica radica en que un mismo fármaco puede tener diferente actividad biológica. La introducción de anestésicos locales enan-tioméricos ha renovado el interés por estos aspectos, ya que los levo isómeros o S- en general poseen un perfil de menor toxicidad sistémica.

Ante la posibilidad de separar los enantió-meros que conforman los diversos fármacos quirales que existían en el mercado, se ha tra-bajado en diversos isómeros, entre ellos los de los anestésicos locales. Los fármacos qui-rales sintéticos son mezclas racémicas de los enantiómeros R y S con características físicas y químicas idénticas, pero que pueden produ-cir efectos biológicos diferentes. El término “quiralidad” literalmente significa “estar re-lacionado con las manos” y se ha usado por más de 100 años en relación con la estructura molecular. La mano derecha y la izquierda son imágenes en espejo una de la otra. No obs-tante, no pueden ser sobrepuestas cuando las palmas están dirigidas en la misma dirección. Este mismo principio se aplica a los fármacos que existan en formas dextrógiras y levógiras pero que no son superponibles; estas formas son conocidas como isómeros o enantiómeros R y S. La mayoría de los preparados comer-ciales están disponibles en forma racémica de anestésicos locales, excepto la ropivacaína y la levobupivacaína, constituida tan solo por el enantiómero S7,8 (taBLa i).

TABLA I

SINOPSIS, ISOMERíA

isomeríaMisma fórmula molecular y distintas propiedades

isómeros constitucionalesMismos átomos con distinta conectividad (diferente fórmula estructural)

EstereoisómerosMismos átomos con diferente disposiciónespacial

isomería conformacionalDiferentes conformaciones

isomería configuracionalDiferentesconfiguraciones

EnantiómerosEstereoisómeros que son imágenes especulares

DiastereoisómerosEstereoisómeros que no son imágenes especulares

Ejemplos de dos imágenes especulares que no pueden superponerse sobre un plano

FARMACOLOGíA APLICADA A LA ANESTESIA REGIONAL CENTRAL

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El primer anestésico local enantiomérico apro-bado para uso clínico a principios de la década del 90 fue el clorhidrato de ropivacaína, segui-do del cloruro de levobupivacaína en 19999.

NH

CH 3

CH 3

CO HCI-02

H

N

C3H7

LEA+103. S- (-) ropivacaína.

R, S - (+) bupivacaína.

NH

CH 3

CH 3

CO HCI-02

H

N

C4H9

Por ejemplo, los S-enantiómeros de los anes-tésicos locales amida producen mayor vaso-constricción y tienen menor toxicidad sistémi-ca que las formas dextrógiras9.

Las dosis adecuadasLa toxicidad sistémica es el resultado de una sobredosis relativa o absoluta de anestésicos locales. Los efectos sistémicos están en rela-ción con la dosis administrada, la presencia o no de adrenalina, la vascularidad del sitio de inyección, el tipo de anestésico local, la velocidad de destrucción del fármaco, la inte-racción con otros fármacos y la edad y estado físico del paciente. Los efectos tóxicos de los anestésicos locales se deben a los cambios en la configuración de los canales de sodio en el sistema nervioso central, fundamentalmente el cardiovascular.

Las dosis máximasEl concepto de dosis máxima para cualquier fármaco ha sido una preocupación para el mé-dico clínico. Para evitar la aparición de efectos indeseables, los fabricantes fijaban las dosis, generalmente, extrapolando las experiencias en animales de ensayo, las mismas que rela-cionaban dosis administradas, concentración sanguínea y efecto farmacológico. Así, en Es-tados Unidos la dosis máxima de lidocaína era de 300 mg, sin adrenalina, mientras que para la Comunidad Europea era de solo 200 mg10,11.

Sin embargo, con estas dosis se fueron en-contrando discordancias en el uso diario, lo que motivó un replanteo. En algunos estudios farmacocinéticos se halló la misma concentra-ción sanguínea luego de administrar lidocaína a razón de 300 mg en un bloqueo intercostal, 500 mg en un bloqueo epidural, 600 mg en un bloqueo interescalénico y 1000 mg en un bloqueo de piel en el miembro inferior.

Esto despertó el interés de los investigado-res y se consideró que las dosis máximas de-bían ser expresadas en mg por kg. Importan-tes estudios demostraron que muchas veces la dosis administrada no se relacionaba con las concentraciones plasmáticas, y que en al-gunos casos se presentaban efectos indesea-bles aun respetando las dosis indicadas como seguras. Ello llevó a importantes revisiones, que trataron de relacionarlas con modifica-ciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Por eso es necesario revalorar la necesidad de usar la menor dosis posible de anestésico local, a fin de evitar las sobredosis relativas o absolutas que muchas veces pueden produ-cir técnicas como la epidural o del plexo bra-quial. Este concepto reviste una importancia fundamental en la dosificación máxima de un anestésico local. Debemos entender que las “dosis habituales” son solo orientadoras y de-ben vincular relación con estado del paciente. Lo que varía en cada uno de ellos es la magni-tud del efecto.

La anestesia axial intradural necesita de muy baja dosis para cumplir su objetivo. Ello se debe a su rápida difusión por el líquido ce-falorraquídeo, que la hace una anestesia segu-ra desde el punto de vista farmacológico 12.


Características farmacocinéticas de los anestésicos locales El primer paso del anestésico hacia el nervio es la dispersión o el movimiento en masa de la solución inyectada. Los grandes volúmenes se dispersan más, pero también es mayor la su-perficie de absorción. El fármaco se inyecta en el medio que rodea al nervio, pero este medio no siempre es igual. La densidad y permeabili-dad de los diferentes tejidos que rodean a la fi-bra no son iguales. El medio líquido que rodea a las raíces nerviosas en el espacio raquídeo es distinto de los tejidos que rodean al nervio ciá-tico que se encuentra protegido por gran can-tidad de tejido fibroso y graso. En otros ner-vios periféricos estos tejidos son mínimos. La difusión está determinada por el gradiente de concentración, por lo cual, cuanto más alejado se encuentre el nervio del lugar de inyección, menor cantidad y concentración del anestésico local llegará al mismo. A lo largo del trayecto es adsorbido por los tejidos en función de su liposolubilidad y su riqueza vascular.

El peligro de ocurrencia de reacciones ad-versas es directamente proporcional a la con-centración del anestésico local alcanzada en el órgano blanco. Estas variaciones pueden ser muy amplias y tienen que ver con modi-ficaciones farmacocinéticas basadas en dife-rencias individuales de cada paciente (edad, sexo, enfermedad agregada, etc.), las que modifican básicamente la concentración de fármaco disponible para atravesar las mem-branas celulares2.

Muchas veces esta concentración no tiene correlación directa con la concentración san-guínea. La administración de una determina-da dosis en distintos puntos del organismo da lugar a niveles máximos sanguíneos dife-rentes. Como la toxicidad está relacionada con los niveles sanguíneos que se esperan alcanzar según las distintas vías de administración, es importante conocerlos. Los niveles sanguíneos de fármaco libre que se consiguen tras la inyec-ción de un anestésico local dependen de varios factores:

La dosis y concentración del fármacoadministrado

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La absorción del fármaco en el lugar deadministraciónLa unión a proteínas plasmáticasLa biotransformación y eliminación delfármaco en la circulación

Los niveles sanguíneos mantenidos en el tiempo dependerán de la relación entre la do-sis administrada y su distribución, la biotrans-formación y la eliminación del fármaco de la circulación13.

En algunos pacientes pueden variar las condiciones farmacocinéticas (taBLa ii).

En el recién nacido, la absorción del anes-tésico local puede influir notablemente en el volumen de distribución y depender de las modificaciones en el sistema circulatorio, de-biéndose tener en cuenta el escaso tejido adi-poso. La fracción de fármaco libre en plasma es mayor en lactantes que en niños y adultos. Por ejemplo, para la lidocaína es del 48% en el primer grupo y del 26% en el segundo. La unión a proteínas en el niño es el 50% compa-rada con la del adulto. La tasa de alfa 1 gluco-proteínas es menor en el recién nacido, nor-malizándose hacia el sexto mes de vida. En cambio, la tasa de albúmina es menor en pre-maturos. El flujo sanguíneo hepático en los infantes está disminuido por el ductus venoso o por el aumento de presión intraabdominal. El clearance de fármacos metabolizados en el hígado del niño será menor y más variable, debido a la falta de desarrollo de la fase de conjugaciones hasta el tercer año de vida14.

El anciano es más susceptible a presentar toxicidad, también por variaciones farmacoci-néticas. Existe un aumento de la fracción libre como consecuencia de la menor fijación del anestésico local a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina; se altera la re-lación tisular lípidos/agua, el metabolismo es menor por disminución del flujo sanguíneo hepático y hay una disminución de los siste-

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mas enzimáticos. Por otra parte, el paciente anciano tiene una serie de variaciones fisioló-gicas, como las cardiovasculares y respirato-rias, como así también variaciones fisiopato-lógicas por patologías asociadas que impiden una adecuada compensación de las modifica-ciones hemodinámicas.

Después de su absorción sistémica, los anestésicos locales actúan sobre el sistema cardiovascular. El sitio principal de acción es el miocardio, donde producen disminución de la excitabilidad eléctrica, de la velocidad de conducción y de la fuerza de contracción. Los efectos cardiovasculares se ven, generalmen-te, sólo después de alcanzar altas concentra-ciones sistémicas y de producirse efectos en el SNC. Ante esa situación clínica, el organis-mo responde con taquicardia y vasoconstric-ción. En algunos ancianos, estas acciones no se pueden realizar por sus variaciones fisioló-gicas o por la medicación que reciben en for-ma concomitante (ver más abajo).

Durante el embarazo, los cambios hormona-les asociados aumentan la susceptibilidad de la membrana al fármaco anestésico; la progeste-rona es la principal responsable de este hecho, ya que aumenta selectivamente los efectos de-presores de la bupivacaína en la fibra miocár-dica. La disminución de la capacidad buffer del organismo y la unión a las proteínas plasmáti-cas disminuida en un 30% permiten que haya más fármaco libre en el plasma.

Situaciones clínicas como hipercapnia, hi-poxemia y acidosis, asociadas con taquicar-dia, aumentan la toxicidad de los anestésicos locales y el tiempo de unión de la bupivacaína con su receptor cardíaco, aumentando su toxi-cidad. Es necesario recordar que los cambios de pH varían el volumen de distribución de los anestésicos locales, por lo cual la acidosis au-menta la fracción del anestésico local no unida a las proteínas plasmáticas. En todas aquellas patologías que alteren el volumen de distribu-ción o la excreción de los anestésicos locales –por ejemplo, hipoproteinemia, desnutrición, neumopatías, anemias, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, sepsis, etc.–, aumenta la duración y la magnitud de su efecto farma-cológico. Deben tenerse en cuenta algunas

interacciones medicamentosas con fármacos que el paciente toma habitualmente, debido a la mayor posibilidad de incrementar la mag-nitud de los efectos cardíacos por disminu-ción de su capacidad de compensación. Los bloqueantes cálcicos aumentan la duración de los bloqueos, siendo mayor el riesgo de in-crementar los efectos del anestésico local so-bre la contractilidad miocárdica, en particular la bupivacaína. Los inhibidores de la enzima convertidora y los antagonistas de la angio-tensina también disminuyen la capacidad de compensación cardiovascular. Los beta blo-queantes aumentan el riesgo de toxicidad2,15.

TABLA II

FACTORES quE MODIFICAN LA FARMACOCINÉTICADE LOS ANESTÉSICOS LOCALES2

Alteración del volumende distribución

recién nacidoancianodesnutriciónhipoproteinemiaacidosis

Disminución dela excreción

recién nacidoancianoinsuficiencia hepáticainsuficiencia cardíaca

Disminución de lacompensaciónhemodinámica

Beta bloqueantesBloqueantes cálcicosEnalaprilLosartan

MultifactorialSepsisShock

Bloqueo diferencial sensitivo-motorAlgunos anestésicos locales tienen la capaci-dad de producir un bloqueo preferentemen-te sensitivo, con menor o escasa afectación motora. El ejemplo clásico es la bupivacaína, que lo produce cuando es utilizada a bajas concentraciones (< 0,25%) pero no a concen-traciones del 0,5%. Este efecto se debe a que, por su alto pKa, pocas moléculas en forma no iónica están disponibles para atravesar las gruesas membranas lipídicas de las fibras mielinizadas, mientras que con ese pKa resul-ta suficiente para atravesar la membrana de las fibras amielínicas.



Como regla general, las pequeñas fibras nerviosas parecen ser más susceptibles que las grandes a la acción de los anestésicos lo-cales. Las fibras nerviosas más pequeñas de mamíferos son amielínicas y en conjunto se bloquean más fácilmente que las mielínicas. Sin embargo, el espectro de sensibilidad de las fibras amielínicas se superpone, en cier-to grado, al de las mielínicas; así, por ejem-plo, algunas fibras mielínicas A delta se blo-quean antes y con menores concentraciones de anestésico que casi todas las fibras C. La sensibilidad a los anestésicos locales no está determinada, pues, únicamente por el tamaño de las fibras, sino también por el tipo anató-mico de las mismas. Esto no es sorprendente debido a la gran diferencia del modo fisiológi-co de conducción del estímulo, que en las fi-bras mielínicas es saltatorio, mientras que en las fibras amielínicas es continuo. Otros fac-tores aún desconocidos pueden determinar la susceptibilidad de una fibra a un anestésico local. Aunque hay acuerdo general sobre la velocidad diferencial del bloqueo producido por anestésicos locales en fibras de diferen-te tamaño, no está totalmente aclarado si un efecto diferencial similar se produce después de un tiempo suficiente para alcanzar el equi-librio total del anestésico local con el tejido. La sensibilidad de una fibra nerviosa a los anestésicos locales no parece depender de si la fibra es sensitiva o motora.

La estimulación computada sugiere que el factor de seguridad para la conducción en una población homóloga de fibras mielíni-cas de un nervio somático, por ejemplo, tie-ne que ser en gran medida independiente de su diámetro. El bloqueo diferencial no puede deberse a diferencias en las concentraciones mínimas necesarias para bloquear axones de diámetros diferentes, sino que puede resultar de diferencias de las longitudes críticas de los axones que deben exponerse al anestésico, pues los más pequeños tienen menor longitud crítica debido, también, a su menor distancia internodal. En las primeras etapas del desa-rrollo de la acción anestésica, las pequeñas longitudes discretas de las partes más acce-sibles del tronco nervioso son las primeras en

exponerse al anestésico cuando este se difun-de hacia adentro a lo largo de diversas rutas intrafasciculares. De esta manera, las fibras más pequeñas se bloquean más rápidamen-te que las mayores. El mismo razonamiento explica su recuperación más lenta cuando el proceso se invierte.

La sensibilidad diferencial al bloqueo que muestran las fibras de diferente tamaño tie-ne gran importancia práctica y puede explicar por qué existe un orden definido según el cual las funciones sensitivas de un nervio son afec-tadas por los anestésicos locales. Afortunada-mente para el paciente, la sensación de dolor es generalmente la primera en desaparecer, y está seguida, a su vez, por las sensaciones de frío, calor, tacto y presión profunda, aunque hay gran variación interindividual16.

absorción desde el sitio de administraciónLos primeros estudios in vitro sugerían que cuanto más concentrado fuese el fármaco más rápido se absorbía y mayor era el nivel sanguíneo, aunque los más modernos no han podido demostrar esa teoría, salvo para la mepivacaína. El nivel sanguíneo es deter-minado por la masa de fármaco y no por su concentración. Es probable que el factor limi-tante sea la capacidad del anestésico para ser fijado por un determinado tejido. Si las zonas de captación se saturan, el fármaco libre (no fijado) pasa más rápidamente a la sangre2.

La absorción del anestésico local se rela-ciona con:

LiposolubilidadTamaño molecularLa relación pk- pHUnión a proteínasVascularización del tejido Vasoactividad del anestésico inyectadoAñadido de un agente vasoconstrictor.El grupo aromático presente en un extre-

mo de la molécula de anestésico local es el principal determinante de la liposolubilidad de estos agentes. Desde el punto de vista clí-nico, la potencia del anestésico local va au-mentando hasta que se alcanza un coeficiente de partición lipídica de cuatro.

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Los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Existe una correlación entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestésicos locales y su potencia anestésica, entendida esta como la relación entre la dosis y la magnitud del efecto. El fármaco más po-tente es el que necesita de menos dosis para igual efecto.

Un factor que incide en la eficacia anesté-sica es el poder vasodilatador y de redistri-bución hacia los tejidos, propiedad intrínseca de cada anestésico local. La lidocaína es más vasodilatadora que la mepivacaína, mientras que la etidocaína es más liposoluble que la bupivacaína.

Los anestésicos locales no son activos cuando están unidos a proteínas, por lo que del grado de esa unión dependerán la activi-dad, la toxicidad y el metabolismo de estos fármacos. Las proteínas plasmáticas más im-portantes a las que se unen son la albúmina y la alfa 1 glucoproteína ácida.

La distribución depende de la forma unida a las proteínas:

a la alfa1-glicoproteína ácida: de gran es-pecificidad pero poca capacidad. a la albúmina: de baja especificidad pero de gran capacidad.

La alfa1-glicoproteína ácida aumenta en estados neoplásicos, en el dolor crónico, en los traumatismos y enfermedades inflamato-rias, en la uremia, en el posoperatorio y en el infarto de miocardio. Por su mayor unión a las proteínas, disminuye la fracción libre y con ello la fracción que atraviesa la membrana, por lo cual el efecto es menor. Por el contrario, dis-minuye en neonatos, embarazo y cirugía, lo que favorece la forma libre y, por tanto, la toxicidad.

La rapidez de comienzo es proporcional al logaritmo de la concentración; esto significa que duplicando la concentración solo se acele-

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ra un poco el comienzo del bloqueo, salvo, cla-ro está, que se bloqueen fibras más gruesas, lo que no se consigue con concentraciones más diluidas, pues no llegan al centro del nervio. Al aumentar la concentración manteniendo el volumen, se incrementa la dosis total y por lo tanto son mayores los efectos colaterales y la toxicidad sistémica. En el bloqueo de los ner-vios periféricos de mayor grosor, como el del plexo braquial, el bloqueo motor se desarrolla con frecuencia antes que el sensitivo debido a que en los haces centrales la distribución de las fibras motoras es más periférica que la de los axones sensitivos2.

La relación pk- pHLa acidosis aumenta la fracción libre de fár-maco no unida a proteínas, por lo que favore-ce la toxicidad.

Como los anestésicos locales son bases dé-biles, estas soluciones de sales son muy ácidas, condición que afortunadamente aumenta la estabilidad del anestésico local y de cualquier sustancia vasoconstrictora acompañante. Sin embargo, siempre debe existir una pequeña cantidad de amina no protonada, forma en la que el fármaco puede penetrar en los tejidos y producir una acción anestésica. La forma farma-cocinéticamente activa de los anestésicos loca-les es la no ionizada, capaz de atravesar más rápida y eficientemente las diferentes barreras biológicas (epineuro, perineuro, endoneuro, mielina y vaina de Schwann) hasta llegar a los canales iónicos, lo que se traduce clínicamente en un menor período de latencia16.

Numerosas investigaciones en las que los anestésicos se aplicaron a troncos nerviosos aislados o a la córnea, donde la capacidad de buffer de los líquidos tisulares es limitada, han mostrado que el agregado de base a las soluciones anestésicas locales aumenta su actividad. No obstante, las soluciones alcali-nas de los fármacos no son más efectivas clí-nicamente. La explicación probable es que, en las condiciones en que se encuentran general-mente para el uso clínico, cualquiera sea el pH del anestésico local se iguala rápidamente al de los líquidos extracelulares.



Todos los anestésicos locales comúnmente usados contienen un átomo de nitrógeno ter-ciario (o secundario), por lo que pueden existir como amina terciaria o secundaria sin carga, o como catión amonio sustituido cargado posi-tivamente, según la constante de disociación (pKa) del compuesto y el pH de la solución.

La pKa de cualquier anestésico local de uso común varía entre 7,8 y 9, de modo que solamente del 5 al 20% de los agentes se en-cuentra en forma de base libre con el pH de los tejidos. Esta fracción, aunque pequeña, es importante, porque generalmente el fármaco debe difundirse a través del tejido conjuntivo y otras membranas celulares para llegar a su sitio de acción, y habitualmente se acepta que solo puede hacerlo en la forma de amina no cargada. Una vez que el anestésico llega al nervio, la molécula activa en las fibras nervio-sas sería el catión.

Cuando el pH es bajo y la conducción está blo-queada, casi todo el anestésico está en su forma catiónica. Esto indica que el catión se combina con algún receptor de la membrana para impe-dir la producción de un potencial de acción.

Como dijimos antes, el inicio de acción de los anestésicos locales está condicionado por el pKa de cada fármaco. El porcentaje de io-nización de un determinado anestésico local presente en forma básica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4, es inversamen-te proporcional al pKa de ese anestésico local. Por lo tanto, fármacos con un pKa bajo tendrán un inicio de acción rápido, mientras que en los fármacos de pKa mayor será más retardado.

Otro factor que influye en la latencia es la concentración del anestésico local utilizado, por lo que fármacos con baja toxicidad que pueden utilizarse a concentraciones elevadas, como la 2-clorprocaína, tienen un inicio de ac-ción más rápido que el que se pudiera esperar por su pKa de 916.

TABLA III

RELACIÓN PK-PH

Fármaco pKa Base no ionizada a pH

6,8 7 7,2 7,4 7,6

Bupivacaína 8,1 4,8 7,4 11 17 24

Lidocaína 7,9 7,4 11 17 24 33

Procaína 8,9 0,8 1,2 2 3,1 4,8

Como vemos, las variaciones de pH tisular modifican la fracción no ionizada, que es la capaz de atravesar las membranas celulares, modificando la eficacia del fármaco

La irrigación del tejido obviamente tiene gran importancia. Por ejemplo, se requiere mu-cho menos anestésico para lograr el bloqueo subaracnoideo que para el bloqueo peridural, porque las raíces espinales están más expues-tas al anestésico local en el espacio subarac-noideo. Además, el fármaco es absorbido más rápidamente hacia la sangre en el espacio peri-dural por la rica irrigación del mismo. El fárma-co se absorbe más rápido cuando se inyecta en un músculo luego de un ejercicio intenso de un deportista que en el músculo casi atrofiado de una persona postrada en cama.

Flujo sanguíneo tisular: los cambios en la irrigación sanguínea tisular y en el pH del me-dio modifican la permanencia del fármaco en el nervio. Al elevar el pH tisular, aumenta la fracción de base no ionizada, acelerándose el comienzo del bloqueo. Pero cuando el tejido que rodea al nervio a anestesiar tiene un pH bajo (ácido), por ejemplo cuando existe un absceso, la fracción no ionizada es muy baja, como vimos en la taBLa iii. En este caso, mu-chas veces el bloqueo anestésico en la zona no es posible. Como se dijo previamente, el agregado de adrenalina a la solución produce vasoconstricción, la que no solo disminuye la absorción del anestésico, sino que baja el pH del tejido, y esta acidosis relativa disminuye la forma no ionizada dificultando la difusión del anestésico hacia afuera del nervio. La absor-ción depende de diversos factores. La concen-tración final del fármaco en el centro del nervio va a depender de la dilución en los tejidos que


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rodean al nervio, de las barreras de diferentes tejidos al tejido nervioso, de la irrigación de la región y su actividad metabólica, del pH de la zona (ionización) y de su temperatura. Ade-más, es importante determinar si la llegada al torrente circulatorio es rápida o lenta, lo que depende de si la inyección se realiza por vía in-travascular, de la región infiltrada, etc.

Es preciso prestar debida atención a la do-sis total del anestésico, a la concentración y volumen de la solución, al sitio de inyección y al empleo o no de vasoconstrictores para re-ducir la rapidez de absorción.

La absorción sistémica se relaciona con:

El número y tamaño de los capilares en el sitio de inyección.El flujo sanguíneo local, con mayor influen-cia en lactantes y niños que en adultos.El elevado coeficiente de partición sangre/tejido del fármaco.El agregado de vasoconstrictores.

El grado de absorción de los anestésicos locales se realiza en orden decreciente de acuerdo con las siguientes estructuras anató-micas: tráquea, nervios intercostales - espa-cio caudal - espacio epidural - plexo braquial - nervios periféricos dístales - tejido celular subcutáneo2,16.

Modificación del comienzo de acción de los anestésicos localesDe acuerdo con lo explicado en el párrafo anterior, podemos decir que se han utiliza-do diversas técnicas para facilitar el inicio de acción de los anestésicos locales. Casi todas consisten en la manipulación de las caracte-rísticas fisicoquímicas de los fármacos. El co-mienzo de acción del anestésico depende de varios factores: aquellas sustancias de tama-ño molecular más pequeño, como la lidocaí-na o la mepivacaína, tendrán un período de latencia menor que las de gran tamaño, como la bupivacaína o la ropivacaína. La liposolu-bilidad puede aumentar el tiempo de llegada del anestésico local al nervio, como ocurre con la bupivacaína, ya que ella permite una

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mayor unión a los tejidos que rodean al ner-vio. La relación pKa del fármaco con el pH del tejido produce una mayor fracción de base no ionizada del anestésico en condiciones de di-fundir hacia el nervio.

El inicio de acción de los anestésicos loca-les está condicionado por el pKa de cada fár-maco y el pH del medio donde se inyecta. El ajuste del pH es una técnica antigua para dis-minuir el tiempo de inicio de acción del anes-tésico, pudiéndose lograr una reducción de 50% del tiempo de latencia. El aumento de la forma libre del fármaco mediante la elevación del pH está limitado por la solubilidad de di-cha forma libre en la solución. Cada fármaco tiene un pH al cual la solución está saturada, es decir, la forma libre de fármaco es máxima. Lo único que sucede a valores más altos de pH es que el fármaco precipite en la solución.

Además de acortar el tiempo de inicio, la adición de adrenalina eleva el tiempo de ac-ción, debido a la vasoconstricción local que provoca que el fármaco permanezca más tiempo en el lugar en el cual se deposita du-rante la inyección.

Otra técnica es el calentamiento de la solu-ción de anestésico local.

La combinación de fármacos es también una atractiva posibilidad, aunque hasta hoy no se ha encontrado una que sea ventajosa. Incluso hay asociaciones que son negativas, como la clorprocaína con bupivacaína, que predice un bloqueo de duración menor. Con li-docaína y bupivacaína el efecto es ligeramen-te superior. La mezcla de diferentes fármacos puede alterar sus características físicas, entre ellas el pH de la misma, lo que hace variar al-guna de sus condiciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.

La adición de adrenalina 1:200,000 a la ro-pivacaína 0.5% y bupivacaína al 0,5% no re-duce el tiempo de latencia para la analgesia, anestesia o el bloqueo motor, ni prolonga la duración del bloqueo sensorial o motor. La adición de adrenalina tampoco modificó las propiedades farmacocinéticas de la ropiva-caína, obteniéndose concentraciones plasmá-ticas similares en ambos grupos, pero sí las de la lidocaína y la mepivacaína17.



recuperaciónDurante la recuperación del bloqueo se in-vierte el gradiente de difusión. El centro del nervio contiene una cantidad de medicamen-to superior a la de la capa externa, ya que al estar bañada por el líquido intersticial, pierde más fármaco con mayor facilidad. La sensa-ción normal comienza a recuperarse en la par-te proximal del sector bloqueado. La difusión desde el nervio y la absorción por el lecho vascular son los factores más importantes en el cese del efecto. Tampoco el aumento de la concentración prolonga demasiado la dura-ción del efecto, siendo más importante la li-posolubilidad para lograrla.

toxicidadLa toxicidad de todos los medicamentos que utilizamos en medicina depende de muchos factores, entre los cuales los relacionados con la forma intrínseca del fármaco, con la forma de administración y con los problemas pro-pios del paciente que los recibe.

La toxicidad sistémica aguda por anestési-cos locales es consecuencia de una inyección intravascular súbita, a menudo inadvertida, o de la absorción masiva del fármaco desde el sitio de inyección. El riesgo de inyección in-travascular de anestésicos locales está pre-sente en la mayoría de las técnicas de anes-tesia-analgesia regional, y la severidad de las reacciones tóxicas depende de la velocidad de inyección, de la potencia e isomería de los anestésicos locales, así como de la dosis to-tal administrada. El estado físico del paciente también tiene un papel importante en las ma-nifestaciones clínicas de toxicidad por anes-tésicos locales, y algunos factores aumentan esa toxicidad (taBLa iV).

Además de la toxicidad sistémica, hay da-tos que confirman la toxicidad local de los anestésicos locales que se pone de manifies-to en los tejidos donde se los inyecta, de ma-nera primordial en las fibras musculares y en el tejido nervioso del neuroeje.

TABLA Iv

TOxICIDAD DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES,DETERMINADA POR NuMEROSOS FACTORES

Potencia del anestésico local.

Dosis total y concentración.

Vía de administración. Obviamente, la vía más tóxica será la endovenosa.

Velocidad de administración. A mayor velocidad, mayor toxicidad.

Uso de vasoconstrictores. Disminuyen la velocidad de absorción.

Velocidad de absorción y difusión.

Interacciones medicamentosas.

Variaciones fisiológicas del paciente. Se debe disminuir la dosis en niños, ancianos,

Variaciones fisiopatológicas: enfermedades agudas y crónicas, neuropatías, anemia, insuficiencia renal y hepática.

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La ventana terapéutica de los fármacos anestésicos es muy estrecha, lo que facilita sus efectos tóxicos cuando se rebasan las dosis máximas permitidas, y en ocasiones, cuando las concentraciones plasmáticas se elevan súbitamente, como es el caso de las inyecciones intravasculares accidentales o la absorción inapropiada de los anestésicos locales. En 2004, Rosenberg revisó las dosis recomendadas dependientes del tipo de blo-queo nervioso, de las variantes farmacocinéti-cas de los individuos y, desde luego, de las ca-racterísticas o propiedades de cada fármaco en especial, sin hallar evidencias suficientes para fijar las dosis máximas12.

Estas han sido fijadas por extrapolación de estudios en animales, por casos anecdóticos de toxicidad y en estudios clínicos basados en con-centraciones plasmáticas con dosis variables.


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La clínica nos dice que debemos considerar el tipo de bloqueo, con o sin vasoconstrictor, tipo y condiciones del paciente y los factores farma-cocinéticos de cada anestésico local18 (taBLa V).

TABLA v

DOSIS MáxIMAS PERMISIBLES

Bupivacaína 1,5 miligramos/kg

Bupivacaína con epinefrina 2 miligramos/kg

Levobupivacaína 1,5 a 2 miligramos/kg

Lidocaína 3 miligramos/kg

Lidocaína con epinefrina 7 miligramos/kg

Ropivacaína 2-3 miligramos/kg

A nivel local, pueden producir edema, in-flamación, abscesos (siempre se debe procu-rar una rigurosa asepsia, tanto en la técnica como en las soluciones anestésicas), isque-mia (debe prestarse mucha atención al uso concomitante de vasoconstrictores) y hema-monas, potencialmente peligrosos según su localización (valorar siempre el estado de coa-gulación del paciente).

Puede producirse también una lesión ner-viosa motivada por una causa mecánica (lesión directa de la fibra nerviosa, causada por la agu-ja o por compresión de dichas fibras debido a la inyección de un volumen demasiado gran-de de anestésicos locales), o bien de carácter físico-químico (debida al contacto directo del anestésico local con la fibra nerviosa). En este sentido, debe recordarse que la clorprocaína puede producir trastornos graves de la conduc-ción nerviosa, con lisis de la vaina de mielina y degeneración axonal. Estas lesiones se ven in-crementadas cuando se utiliza adrenalina12.

Los síntomas de la toxicidad sistémica son el resultado de una estimulación sobre el sis-tema nervioso central (SNC) y concomitante depresión de los centros medulares y siste-mas respiratorio y cardiovascular. Suele guar-dar relación con la dosis y responder a niveles plasmáticos altos.

La incidencia de reacciones adversas neu-rológicas asociadas con los anestésicos loca-les puede estar relacionada con la dosis total administrada y también depender del anesté-sico empleado, de la vía de administración y del estado físico del paciente. Muchos de es-tos efectos pueden ser atribuidos a las técni-cas de administración, con o sin participación del anestésico.

Las reacciones alérgicas son raras y pueden aparecer como resultado de la hipersensibili-dad al anestésico local. Estas reacciones se caracterizan por signos como urticaria, prurito, eritema, angioedema (incluyendo edema larín-geo), taquicardia, estornudos, náuseas, vómi-tos, mareos, síncope, sudor excesivo, fiebre elevada y, posiblemente, sintomatología anafi-lactoide (incluyendo hipotensión severa)15.

Existe una serie de medidas de fácil aplica-ción y muy eficaces para prevenir la toxicidad de los anestésicos locales. Ellas son19:

Seleccionar el anestésico local adecuado a cada situación clínica. Utilizar siempre la dosis mínima que pro-porcione una anestesia satisfactoria, no sobrepasando en ningún caso la dosis máxima permitida. Se recomienda utilizar un volumen adecua-do, a la mínima concentración posible. Se procederá a la inyección lenta de la me-dicación, haciendo aspiraciones frecuentes para descartar que estemos realizando una inyección intravenosa. Se utilizará vasoconstrictor siempre que sea posible, omitiéndolo en aquellos casos en que esté contraindicado.

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taquifilaxia Se denomina taquifilaxia a la necesidad de consumir dosis cada vez mayores de un me-dicamento para conseguir los mismos efectos logrados inicialmente. Este fenómeno con-siste en la disminución del efecto clínico de un fármaco con las sucesivas reinyecciones, lo que obliga a aumentar la dosificación y a acortar el intervalo de administración. Parece que está relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque también pudiera tener relación con un edema perineural y micro he-morragias. Otra explicación sería la sensibili-zación del sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos16.

Los anestésicos locales y su uso raquídeoLa inyección de anestésicos locales en el es-pacio subaracnoideo produce anestesia raquí-dea. La anestesia neuroaxial subaracnoidea (espinal) ya pasó la prueba del tiempo. En 1898, en una experiencia en su propia persona, Au-gust Bier comprobó los síntomas que produce la inyección subaracnoidea de cocaína, dando inicio a lo que hoy es una de las técnicas anes-tésicas más populares y seguras en anestesio-logía. Esta técnica fue rápidamente adoptada en Europa y el resto del mundo. La raquianes-tesia tiene una historia muy interesante y ha sido influenciada por diversos factores. La modificación en el tipo de agujas utilizado, la síntesis de nuevos anestésicos locales y la se-lección de los distintos pacientes en los que se experimentaba el procedimiento son algunas de las variables que determinaron su perfec-cionamiento. Su uso en cirugía ambulatoria es aún muy controvertido. La lidocaína fue el fár-maco más popular debido a su confiabilidad, rápido inicio de acción y pronta recuperación. Sin embargo, algunos datos de neurotoxici-dad secundarios a su utilización intratecal nos han obligado a buscar nuevos fármacos. Para resolver los problemas de irritación momentá-nea de las raíces posteriores y del síndrome de cauda equina se desarrolló una amplia línea de investigación de nuevos anestésicos locales, como la ropivacaína y levobupivacaína. Estos fármacos, por lo menos en teoría, son menos

cardio y neuro tóxicos y pueden ser usados por vía intratecal. El concepto de dosis bajas ha revolucionado la raquianestesia al facilitar una rápida recuperación. La mezcla de anes-tésicos locales con opioides y/o clonidina ha mejorado la calidad de la anestesia neuroaxial por vía subaracnoidea, con una analgesia más prolongada en el posoperatorio.

El desarrollo de esta técnica se ha caracteri-zado por amplias variaciones en su popularidad. Su mayor aceptación actual es el resultado de adelantos técnicos en la seguridad de los nuevos anestésicos locales y en la calidad de las agujas, y la mejor comprensión sobre la ocurrencia de complicaciones y cómo eliminarlas20.

Las novedosas agujas espinales hacen que el fantasma de la cefalea posraquídea sea me-nos probable. Esas agujas de diseños especia-les, junto con los avances en las característi-cas fisicoquímicas de los anestésicos locales y fármacos adyuvantes, nos permiten realizar anestesia subaracnoidea en un amplio grupo de pacientes. Con una dosis única de anesté-sicos locales y adyuvantes se logra una anes-tesia profunda, con óptima analgesia, con o sin bloqueo motor en la mayoría de los proce-dimientos ambulatorios quirúrgicos, con nivel de bloqueo sensitivo por debajo de T6. Los bloqueos neuraxiales conllevan una pérdida de la eferencia simpática, analgesia sensorial y compromiso de la actividad motora, depen-diendo de la dosis, concentración y volumen de anestésicos locales a utilizar. Además de lo anterior, recientes estudios muestran que la variabilidad interindividual en cuanto a volu-men de líquido cefalorraquídeo, histología de las raíces nerviosas y ultra estructura de las meninges juegan un papel importante en la comprensión y el uso de esta técnica21.

Los nuevos conceptos fisiológicos introdu-cidos permiten el manejo, con un mejor funda-mento científico, de condiciones que algunos todavía insisten en llamar “complicaciones”, pero la evidencia y experiencia llevan a consi-derarlas como parte de los efectos que sobre la fisiología de diferentes sistemas orgánicos debiera esperarse con el uso de esta técnica (ver en este volumen el artículo de Fisiología).


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Las sustancias utilizadas en anestesia ra-quídea tienen acción selectiva sobre el tejido nervioso. Después de la inyección de anesté-sicos locales en el espacio subaracnoideo ocu-rre una dilución en el LCR antes de alcanzar los sitios efectores en la médula espinal; de ahí que la variabilidad individual de volumen de líquido cefalorraquídeo en la región lumbar (28 a 81 ml, mayor en los niños), demostrada por estudios de resonancia magnética, juegue un papel primario en relación con la velocidad de comienzo del bloqueo nervioso para el uso de un anestésico local, en la altura por derma-tomas del bloqueo y en la velocidad de regre-sión de los síntomas sensitivos y motores.

Como hemos dicho previamente, el umbral de bloqueo en las fibras nerviosas depende de su espesor. Las raíces sensitivas son las primeras a ser afectadas, y con una adecua-da dilución del anestésico es posible deprimir solo la sensibilidad. Al principio, el paciente tie-ne algunas parestesias, seguidas de sensación de pesadez de los miembros inferiores. Luego se deprimen los distintos tipos de sensibilidad en el orden siguiente: dolor cutáneo localiza-do, temperatura, sentido del tacto, sensibilidad muscular, tendinosa y articular. El proceso tie-ne lugar en un plazo que va desde los 2 a los 8 minutos, con promedio de 4 minutos.

A continuación se afectan las raíces simpá-ticas y se producen diversos fenómenos vaso-motores. Estos efectos tienen lugar en unos 5 minutos, especialmente el aumento de tem-peratura de la piel y la vasodilatación periféri-ca. También desaparecen el dolor no localiza-do o las sensaciones dolorosas que se transmiten por fibras amielínicas. Las raíces motoras son las últimas en afectarse. Para ello son necesarias concentraciones elevadas de anestésicos locales. En las extremidades, los músculos extensores se paralizan antes que los flexores. La depresión motora llega al máximo en plazo de 3 a 20 minutos22.

Las soluciones hiperbáricas tienden a dise-minarse más en el espacio subaracnoideo que

las isobáricas, a menos que el paciente sea mantenido en posición sentado por varios mi-nutos después de la inyección. La cantidad de anestésico local crea un efecto mayor sobre el nivel anestésico logrado: con 10-12 mg de bupivacaína hiperbárica se obtiene un nivel de anestesia de T10, mientras que con 12-20 mg de bupivacaína hiperbárica se obtiene un nivel cercano a nivel de T4. La administración del anestésico local en forma continua sigue siendo un factor más importante que la con-centración y el volumen22,23.

Destino de los anestésicos inyectados por vía raquídeaEl espacio subaracnoideo no es farmacociné-ticamente homogéneo; posee un flujo lento de fármacos en el LCR, el cual se combina con un rápido consumo de los tejidos intra y perite-cales, lo que interfiere con la dosis, los resul-tados terapéuticos y los efectos secundarios. Las raíces nerviosas absorben con prontitud los agentes anestésicos. Por lo general, la concentración de estos en el líquido cefalorra-quídeo disminuye rápidamente después de la inyección, debido a cuatro factores24:

DifusiónDiluciónAbsorción por las vellosidades aracnoi-deas y directamente por el lecho vascular del parénquima nerviosoFijación Cuando un fármaco se inyecta directamente

en el espacio subaracnoideo espinal, su distri-bución es muy diferente a si es inyectado en el espacio epidural. Esta distribución se ve afec-tada por cuatro componentes anatómicos

Ausencia de grasa; No es necesario que el fármaco atraviese la duramadre en dirección a la médula espinal;El espacio subaracnoideo no tiene un plexo venoso tan importante como el espacio epidural El LCR permite que los agentes hidrosolubles tengan una migración rostral por efecto de masa o siguiendo la circulación del mismo.

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En cambio, los fármacos liposolubles, como el fentanilo, se fijaran ávidamente en los com-ponentes lipídicos de la médula espinal favore-ciendo un tiempo de latencia breve, una corta duración de acción y menor migración rostral.

Los fármacos tienen un flujo lento dentro del espacio subaracnoideo espinal, lo que combinado con un rápido consumo por los te-jidos intratecales, resulta en grandes gradien-tes del fármaco dentro del espacio intratecal. Estos gradientes repercuten en las dosis y la seguridad de la inyección subaracnoidea25.

Por lo general, el pH del líquido cefalorra-quídeo fluctúa entre 7.1 y 7.8, con valor medio de 7.4. Algunas soluciones anestésicas son de pH bajo, siendo probable que precipiten si el pH del líquido cefalorraquídeo está en los límites superiores. Por lo común, los medios de reacción alcalina potencian la acción de los anestésicos locales, pero la alcalinidad exce-siva hace precipitar la base anestésica. Para que la acción sea máxima, el anestésico de-berá estar en solución verdadera o coloidal a fin de proporcionar gran superficie libre. Las fibras nerviosas absorben enérgicamente las partículas de carga positiva26,27.

BupivacaínaDesarrollada en 1957, es un anestésico local racémico que contiene dos estereoisómeros, S- y R+, siendo este último el de mayor po-tencial tóxico. Ha mostrado ser un sustituto adecuado de la lidocaína intratecal para pro-cedimientos ambulatorios. El clorhidrato de bupivacaína hiperbárico al 0,5%, 5 mg/ml, y el clorhidrato de bupivacaína 0,75%, 7,5 mg/ml, son las presentaciones habituales de este fár-maco para uso neuroaxial. Las dosis usuales son de 15 a 18 mg, que se pueden disminuir para evitar algunos efectos adversos como retención urinaria y retraso en el tiempo de alta. La amplia disponibilidad de este anesté-sico local lo hace uno de los medicamentos de elección en cirugía ambulatoria. Sin em-bargo, es necesario utilizar dosis lo más ba-jas posibles, adicionadas de algún adyuvan-te. En anestesia subaracnoidea, la adición de opiáceos a los anestésicos locales constituye

una práctica encaminada a reducir la dosis de anestésico local, con lo que se disminuye la incidencia de complicaciones hemodinámi-cas producidas por los mismos, mejorando el bloqueo sensitivo debido al efecto sinérgico de ambos fármacos28,29. Ben Davis et al sugie-ren mini dosis de 4 mg de bupivacaína con 20 microgramos de fentanilo para la cirugía de reemplazo de cadera, resultando en menos efectos adversos a nivel hemodinámico en comparación con la dosis de 10 mg de bupi-vacaína sola28.

La mini dosis de 4,5 mg bupivacaína y 2,5 microgramos de sufentanilo provee aneste-sia satisfactoria en las pacientes para cesárea de urgencia, con estabilidad hemodinámica y baja incidencia de complicaciones. Los reque-rimientos de anestésicos locales están dismi-nuidos, y sería mayor su susceptibilidad a las alteraciones hemodinámicas producidas por los mismos29.

La formulación de uso peridural no debe ser administrada en el espacio subaracnoideo, pues en algunos países contiene metilparabeno.

La bupivacaína intratecal existe en una solu-ción hiperbárica por el agregado de glucosa. Las soluciones hiperbáricas de anestésicos locales se difunden en el LCR de una forma más uni-forme que las soluciones iso o hipobáricas, ya que esa difusión depende más de su baricidad que de otros factores que modulan la difusión intratecal de anestésicos locales isobáricos, como lo es el volumen de LCR. La difusión cefálica se puede modificar variando la posi-ción del enfermo dentro de los primeros 20 minutos después de inyectado el anestésico hiperbárico.

MepivacaínaEste anestésico local ha sido utilizado por vía intratecal desde 1960. Pertenece a la misma familia química de la lidocaína (PPX). Tiene un tiempo de inicio de acción breve, con du-


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ración intermedia y baja toxicidad. Posee un rápido metabolismo hepático y se excreta por los riñones. Se ha dicho que sus característi-cas clínicas son similares a las de la lidocaína, con una potencia aproximada de 1.3:1. Produ-ce síndrome de irritación transitoria de las raí-ces posteriores entre 0 y 30%30.

LevobupivacaínaEs un enantiómero S(-) puro de bupivacaína. Los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, exceptuando la dirección de rota-ción del plano de la luz polarizada. Se podrían predecir sus ventajas frente a la bupivacaína por conocerse la toxicidad de las formas S(-) respecto a las mezclas racémicas. Se trata de un levoisómero de larga duración de acción, con un perfil clínico semejante al de la mezcla racémica de la bupivacaína, pero con menor espectro de toxicidad. La dosis letal de levo-bupivacaína endovenosa es 1.3 a 1.6 veces mayor que la de la bupivacaína racémica, y ambas tienen una equipotencia anestésica por la vía neuroaxial, En efecto, la levobupivacaí-na poseería un menor potencial arritmogéni-co y un menor efecto inotrópico negativo so-bre el músculo cardíaco, además de presentar una menor acción depresora sobre el sistema nervioso central. Su eficacia y la calidad de la anestesia conseguida tras administración epidural en cirugía y obstetricia son muy se-mejantes a las de la bupivacaína. La levobu-pivacaína y la ropivacaína son homólogas, y solo se diferencian en el número de carbonos de su estructura. Se comportan en forma far-macológica semejante, atribuyéndosele a la ropivacaína un bloqueo motor de menor du-ración. Para la vía subaracnoidea, la levobu-pivacaína solo ha sido aprobada en Europa. Se ha utilizado la l-bupivacaína intratecal al 0.75% en dosis de 10 a 15 mg en operación cesárea, liposucción, hernioplastía inguinal, colpoperineorrafia, prótesis total de cadera, histerectomías y cirugía ortopédica de extre-

midades inferiores, observándose una rápida instalación del bloqueo motor, mientras que el bloqueo sensitivo se instala lentamente y con una extensión no predecible31.

Ha mostrado una duración de acción más prolongada que la bupivacaína, y es probable que el S-enantiómero sea menos vasodilatador que la mezcla racémica. La inyección de 15 mg de l-bupivacaína al 0.5% por vía lumbar en 20 pacientes de cirugía de extremidades inferiores mostró anestesia quirúrgica satisfactoria en 18 casos, con un tiempo medio de inicio de 2 mi-nutos y una duración media de 388 minutos. El bloqueo motor completo se obtuvo a los 5 mi-nutos y duró 266 minutos32,33.

Las reacciones adversas a la levobupivacaína son las características de las asociadas a otros anestésicos del tipo amida. La causa principal de estas reacciones suele relacionarse con altas concentraciones del fármaco en plasma, con un nivel de bloqueo sensitivo alcanzado como re-sultado de una dosis excesiva, con la inyección intravascular accidental o la lenta degradación metabólica del fármaco. Los sistemas afecta-dos pueden incluir al sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio34-37.

ropivacaínaFue identificada como anestésico local en 1957, dentro del grupo químico de las PPX e introducida en clínica para uso peridural y loco-regional. Es el primer anestésico local levoisomérico introducido en el comercio. Es menos soluble que la bupivacaína y la menos tóxica de esta familia de fármacos, con un acentuado bloqueo diferencial. Múltiples in-vestigaciones clínicas probaron su eficacia y seguridad cuando es inyectada en el espacio subaracnoideo, y en algunos países europeos está aprobada para uso intratecal. Es liposolu-ble, con dos tercios de la potencia de la bupi-vacaína, por lo que teóricamente favorece una mejor recuperación, haciéndola elegible para



cirugía ambulatoria. No obstante, algunos es-tudios han demostrado que en dosis equipo-tentes con la bupivacaína, el período de recu-peración es similar en ambos fármacos17,37.

La introducción de la ropivacaína en el ar-senal anestesiológico fue una novedad que aportó nuevas posibilidades terapéuticas. La ropivacaína es un anestésico local de larga duración. Su estructura molecular está rela-cionada con las de la bupivacaína y la mepi-vacaína, pero la novedad reside en su presen-tación como enantiómero S (-) puro, en tanto que aquellas son mezclas 1:1 de los isómeros R (+) y S (-) 4.

La ventaja de las formas S (-) respecto a las formas R (+) y las mezclas racémicas es su me-nor toxicidad.

Existen investigaciones recientes centra-das en la cardiotoxicidad diferencial de los estereoisómeros de la bupivacaína; en todas ellas se ha encontrado una toxicidad cardíaca máxima asociada a las formas R (+), mientras que la toxicidad mínima corresponde a las for-mas S (-) y las mezclas racémicas quedan en un punto intermedio.

Se halló que en voluntarios sanos tiene 2/3 de la potencia de la bupivacaína, con mayor incidencia de efectos colaterales, en particular el dolor lumbar bajo, aunque la posibilidad de síndrome de irritación transitoria de las raíces posteriores es de 0 al 1%.Otros encontraron que 15 mg de ropivacaína intratecal produje-ron un bloqueo motor y efectos hemodinámi-cos similares a 10 mg de bupivacaína, pero con anestesia menos potente.

Ropivacaína, bupivacaína, levobupivacaína y mepivacaína son alternativas seguras a la lidocaína subaracnoidea, ajustando las dosis según el paciente y el tipo de cirugía39,40.

Tanto la ropivacaína como la levobupiva-caína comercializadas carecen de glucosa, por lo que debemos agregar 90 mg de dextrosa (0.18 ml dextrosa al 50%) por ml de anestésico local para obtener una baricidad de 7.5%38.

Sameridina La sameridina es un nuevo compuesto sinteti-zado por la industria farmacéutica.

Su característica principal es que reúne propiedades de anestésico local y acción analgésica (es agonista parcial de los recep-tores opioides mu) cuando se administra por vía neuroaxial. Puesto que en el bloqueo ra-quídeo suele utilizarse una combinación de anestésicos locales y opiáceos para cubrir el espectro del dolor somático y visceral, la sameridina ofrecería la ventaja de poseer am-bas propiedades en la misma molécula.

Los estudios toxicológicos de la sameridina en ratas han demostrado la ausencia de neu-rotoxicidad tras su administración intradural. También se realizaron estudios que compara-ron los efectos de la administración intraveno-sa de sameridina o morfina sobre la ventilación. Estos estudios muestran que la depresión res-piratoria por la sameridina está en relación di-recta con sus niveles plasmáticos, y que la do-sis clínica de sameridina (0,15 mg/kg) no posee efectos significativos sobre la ventilación41-43.

Entre los estudios que buscan demostrar la eficacia y ventajas de la sameridina, encon-tramos algunos que comparan, por ejemplo, los efectos de un rango de dosis de sameri-dina intratecal con una dosis fija de lidocaína intratecal para herniorrafias. Los resultados señalan que con dosis de 15-20 mg de sameri-dina espinal se consigue una anestesia similar a la obtenida con 100 mg de lidocaína, pero aporta una analgesia residual que reduce la necesidad de morfina posoperatoria en las 4 horas siguientes a la intervención. Otros estu-dios de investigación de las características de la anestesia espinal por sameridina en cirugía ortopédica señalan que con dosis de 15-25 mg se consigue una buena calidad de anestesia quirúrgica y un bloqueo motor más profundo a dosis mayores, sin prolongarse nunca más allá del bloqueo sensitivo y con ausencia de altera-ciones electrocardiográficas y respiratorias.

Aunque es aún muy pronto para extraer conclusiones definitivas, parece que el princi-pal interés clínico de la sameridina se centrará en la investigación de su componente opioide con relación al alivio del dolor posoperatorio.


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anestésicos locales liposomales Una limitación importante de los anestésicos locales empleados en las técnicas locorregio-nales es su duración relativamente breve en comparación con la del dolor; este se instaura una vez desaparecido el bloqueo, lo que pro-voca el malestar del paciente y obliga a repetir la inyección del anestésico o a recurrir a otros métodos de tratamiento.

Además de la manipulación de la estructura molecular de los anestésicos locales, existen otras técnicas que buscan prolongar la dura-ción de su efecto. Una de ellas es la inclusión de los anestésicos dentro de liposomas.

Los liposomas son formas farmacéuticas pertenecientes a los denominados “vectores de segunda generación”. Son vesículas sub-microscópicas formadas por un núcleo acuo-so central rodeado de una o varias capas bi-moleculares de fosfolípidos. Esta estructura compartimental permite que durante el pro-ceso de elaboración los liposomas puedan incorporar diversos principios activos, tanto hidrosolubles como liposolubles. Empleándo-los como vectores de distintos fármacos, se ha conseguido reducir la toxicidad de algunos de ellos, protegerlos frente a la degradación enzimática o química en el organismo, o pro-longar el mantenimiento de niveles eficaces del fármaco en el lugar de acción.

En un editorial publicado por Duncan et al se revisan los trabajos de diversos equipos de investigación durante la pasada década, centrados en el estudio de la inclusión en li-posomas de distintos anestésicos locales, en especial lidocaína y bupivacaína. Puesto que ni el método de elaboración de las vesículas, que afecta a la liberación del anestésico local, ni la elección de animales de experimentación son uniformes entre los grupos, resulta difícil sacar conclusiones definitivas. No obstante, parece ser que las preparaciones liposomales de lidocaína y bupivacaína liberan lentamente el anestésico local al funcionar las capas lipí-dicas como una barrera frente a su difusión desde el lisosoma. Aunque el estudio de la actividad del bloqueo nervioso con estas pre-paraciones tampoco ha sido muy cuidadoso, parece que la duración del bloqueo motor es

mayor con las formas liposomales del anesté-sico local. Los estudios toxicológicos apuntan a que los liposomas también reducen la toxi-cidad sistémica de los anestésicos locales en animales de experimentación44.

La preocupación teórica respecto a una li-beración excesivamente lenta del agente anes-tésico para cubrir los objetivos del bloqueo podría superarse combinando las formas lipo-somales con formas en solución, para mante-ner los niveles adecuados en todo momento.

Realmente, los estudios en humanos han sido escasos y poco concluyentes. Lo cierto es que la bupivacaína liposomal, por ejemplo, podría ofrecer muchas características desea-bles (mayor duración de acción, menor blo-queo motor, menor toxicidad sistémica). En el ámbito del tratamiento del dolor crónico ya se ha administrado la bupivacaína liposomal en procesos cancerosos, demostrando una anal-gesia más prolongada respecto a la consegui-da tras la administración en solución simple. En cualquier caso, los beneficios de las formas liposomales de los anestésicos locales no po-drán ser confirmados en tanto no se efectúen estudios clínicos sistematizados de los que no hay noticia hasta la fecha44.

Evaluación fármaco económicaEn la búsqueda de un modelo asistencial de gran calidad, seguridad y eficacia, la aneste-siología ha tenido que perfeccionar sus mé-todos, de tal forma que se ha generado un rápido avance tanto en fármacos como en las técnicas y monitorización anestésica, con una premisa clara: la seguridad del paciente predomina siempre sobre las consideracio-nes económicas. Pensar en ahorro de costos en anestesia exige no solo tener en cuenta el



precio de los medicamentos, sino también el resultado y los efectos asociados. La farma-coeconomía no se restringe a considerar solo costos, sino también considera la eficacia, la seguridad y los cambios en la calidad de vida de los pacientes. De este modo, podríamos decir que, dentro de los objetivos que persi-gue la evaluación económica de medicamen-tos, está la búsqueda de maximización de beneficios, en el sentido amplio, ante la mi-nimización de costos. No se trata de gastar lo menos posible, sino de hacer el mejor uso de los recursos económicos que disponemos. Así, es imprescindible seleccionar bien y utilizar bien los medicamentos; para lo primero, es necesario considerar todas las consecuencias de cada elec-ción, incluyendo costos, eficacia, seguridad, etc.

Para el logro de estos objetivos, uso y elec-ción racional de los medicamentos, la farma-coeconomía es una herramienta de utilidad45.

Por su relación costo-beneficio, el bloqueo raquídeo se considera, a priori, conveniente. No son demasiados los trabajos en los que se realiza esta evaluación, pero existe la im-presión generalizada de que la analgesia neu-roaxial puede resolver con gran eficacia, y a un costo relativamente bajo en material y per-sonal, la cirugía infraumbilical.

Un trabajo uruguayo sobre cesáreas, re-petido luego de seis años, mostró que las di-ferencias han disminuido llamativamente de US$ 47.2 para raquianestesia y US$ 68.7 para general en 1997 a US$ 19.7 y US$ 22.3, respec-tivamente. Esto demuestra que, con vocación y conocimiento del tema, se pueden obtener cifras claras de la situación nacional sin correr el riesgo que la extrapolación de resultados internacionales conlleva46-48.

Pueden hacerse comparaciones de costos y de la relación costo-eficacia entre tratamien-tos alternativos del mismo grupo terapéutico. El punto de vista o perspectiva empleada en una evaluación económica puede ser diferen-te en función del objetivo del estudio. En ge-neral, se recomienda “emplear la perspectiva

de la sociedad”, esto es, que todos los cos-tos y beneficios sean identificables con inde-pendencia de quien los soporta o recibe. Sin embargo, en ocasiones se emplea el punto de vista de quienes realizan el estudio: el sistema sanitario o un financista de servicios sanitarios, de los propios pacientes o de sus familiares49.

ConclusionesLa anestesia subaracnoidea es una técnica segura, eficaz y de bajo costo para los even-tos quirúrgicos que se adapten a su uso. Es posible realizar un bloqueo regional con un inicio rápido y un efecto anestésico bastan-te predecible. Aún es necesario vigilar datos sobre neurotoxicidad de algunos anestésicos locales relacionados con las dosis y la posi-bilidad de eventos cardiovasculares en los pacientes jóvenes. La respuesta está en fun-ción de la farmacocinética, la farmacodina-mia, las consecuencias fisiológicas normales del bloqueo y el estado fisiopatológico del paciente; es decir, en qué grado van a variar las respuestas orgánicas de ese paciente con la magnitud del efecto de los fármacos y téc-nicas utilizadas para la anestesia regional. Si bien la anestesia espinal es una técnica vieja, fácil de hacer y con gran popularidad, mucho queda por conocerse en relación con elemen-tos anatómicos, fisiológicos y farmacológicos relacionados. Al estudiar este aspecto de la farmacología de los anestésicos locales y sus asociaciones con opioides, es importante de-terminar las relaciones entre las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y su compor-tamiento en el organismo, y delimitar el papel de la farmacocinética en la respuesta global del mismo a la anestesia regional. Compren-der estas relaciones no es sencillo.


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¿qué aporta la farmacología al con la farmacología de los anestésicos locales, con la suma de...

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