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Università degli Studi “MAGNA GRÆCIA” CATANZARO
Cattedra di Farmacologia
“FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI”
30 novembre 2017
Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum. Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico morfina, codeina, papaverina Terminologia: OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dall’oppio
OPPIO (dal greco opos= succo)
GLI OPPIACEI Per “oppiacei”, s’intendono quelle sostanze
che derivano dall’oppio, una sostanza lattiginosa in forma solida, raccolta per incisione dalle capsule immature del Papaver Somniferum. Possono essere naturali o di sintesi e svolgono la loro azione interagendo con i recettori oppioidi:
μ(mu) ⇒ β-endorfine κ(kappa) ⇒ dinorfina δ(delta) ⇒ encefaline (met e leu encefaline) σ (sigma) ⇒ Pentazocina Orphanin receptor ⇒ Nociceptina
Met-Enkephalin β-MSH
γ-MSH α-MSH β-Endorphin CLIP β-PLH (42-101)
N-terminal fragment ACTH β-LPH
CNS
Signal ACTH
ACTH Biosynthesis from POMC (Proopiomelanocortin)
Arg-
Lys-
Arg-
Arg-
Lys-
Arg-
Lys-
Arg-
Lys-
Lys-
Ar
g-Ar
g-
Lys-
Arg-
Lys-
Lys-
Lys-
Arg-
Lys-
Lys-
Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Endogenous Opioid System Have Interrelated
Roles in the Biology of Addictive Diseases
Endogenous Opioids
(mu, kappa; delta ?)
β-End
adrenal
CRF
POMC
Cortisol
hypothalamus
ACTH
anterior pituitary
(Nociceptina)
Nociceptina
ß-Endorfina . Basal ganglia . Ipofisi . Cortex . N. arcuato ipotalamo . Amigdala . N. tratto solitario midollo allungato
Encefaline ampia distribuzione Neuroni brevi – circuiti locali Cervello e midollo spinale Dinorfine ampia distribuzione
Endomorfina 1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
Endomorfina 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
• ippocampo - corteccia- PAG- LC- N. rafe- midollo spinale
•Cortex •Ipotalamo •LC
•PAG •Midollo spinale
Distribuzione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori
Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro
Ligando Attività ORL1 Note
Nocicettina Agonista ad altaaffinità
L’affinità 500 volte > che per i µ ed o κ5000 volte > per i δ
[Tyr1]Nocicettina Agonista ad altaaffinità
Affinità 100 volte > che per i µ ed o κ100 volte > per i δ
Nocicettina (2-17) Attività ridotta Nessuna affinità per i recettori cerebraliNocicettina (1-11) Virtualmente inattiva
Human Opioid Receptors µ, δ, and κ
LaForge, Yuferov and Kreek, 2000
extracellular fluid
cell interior
cell membrane
AA identical in 3 receptors AA identical in 2 receptors
AA different in 3 receptors
HOOC
H2N
S
S
µ δ κ
* Tutte alterate dall’uso cronico di eroina
Ruolo del recettore mu oppioide e del sistema correlati all’endorfina nelle normali funzioni
fisiologiche* Funzioni neuroendocrine
– Sistemi che rispondono allo stress includendo l’asse-ipotalamo-ipofisi-surrene
– Funzione riproduttiva incluso l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Risposta al dolore Funzione immunologica Funzione gastrointestinale Funzione cardiovascolare Funzione polmonare ? Umore, affettività, cognitività
Variabilità genetica, poliformismo (SNPs) del singolo nucleotide: definizioni
• SNP - Il poliformismo di un singolo nucleotide, cioè un nucleotide o una base o coppia di basi che differisce dalla norma
• Regione codificatrice — quella parte di gene che codifica per una proteina
• Frequenza allelica: : <1% bassa o rara 1–5% intermedia >5% alta o frequente
Variante Esone Proteina Corrispondente Frequenza (posizione del nucleotide) collocazione dominio modificazione aminoacidica allelica A118G 1 N-terminus Asn 4 Asp (N40D) 10.5% (26 eterozigote; 3 omozigote) C17T 1 N-terminus Ala 6 Val (A6V) 6.6% (14; eterozigote 3 omozigote) G24A 1 N-terminus Mutazione 2% sinonima (6 eterozigote) G779A 3 CL3 Arg 260 His (R260H) <1% (1 eterozigote) G942A 3 EL3 Mutazione <1% sinonima (1 eterozigote)
Poliformismo di un singolo nucleotide nel gene del recettore mu oppioide
* Il nucleotide di posizione 1 è la prima base dello start codon. Bond et al., 1998
Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro
Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro
D. fenantrenici morfinosimili
D. fenil- piperidinici D. metadonici D. benzomorfani
Farmaci oppiacei
Morfina Eroina Codeina Nalorfina Levallorfano Naloxone
Petidina Fentanil Sulfentanil Alfentanil
Metadone Destropro- possifene
Pentazocina Ciclazocina
Etorfina
Buprenorfina
D. della tebaina
Recettori per oppioidi e loro ligandi Recettore
δ κ µ
Trasduzione
Gi/o Gi/o Gi/o
Ligandi naturali Leu-encefalina Met.encefalina
Dinorfina Dinorfina (1-8)
β-endorfina endomorfina
Agonisti sintetici DPDPE U69593 DAMGO
Antagonisti selettivi Natrindolo Nor-BNI CTOP
Antagonisti non selettivi
Naloxone Naloxone Naloxone
Sottotipi di
recettori
Effetti Farmacologici Agonista specifico
Antagonista specifico
µ1 Analgesia sovraspinale, euforia, obnubilamento del sensorio, dipendenza,
antitosse, emesi
β-endorfina Morfina Codeina Fentanyl
Tramadolo
CTOP Naloxone
Naltrexone
µ2 Depressione del centro del respiro, stipsi, riduzione della reattività alla
pCO2
β-endorfina Morfina Codeina
CTOP Naloxone
Naltrexone
κ1,2,3… Analgesia spinale, sedazione, poliuria (ADH), miosi
Dinorfina Ketociclazocina
U-50488H BRL 53001A
NOR-BNI Naloxone
Buprenorfina
δ1,2.. Convulsioni, ipotensione, analgesia, depressione respiratoria, dipendenza,
tolleranza, epilessia
Leu-encefalina Met-encefalina
Naloxone Naltrindole
σ Disforia, allucinazioni, stimolaz. respiratoria, stimolaz. vasomotoria
SFK 10047
Morfina/eroina Self-Administration
L’aumento delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d’abuso è correlato positivamente ai loro effetti di rinforzo e gratificazione La riduzione delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d’abuso sono ben correlate alle fasi di astinenza e/o al craving acuto
Correlazione tra concentrazioni ematiche e cerebrali delle droghe e loro effetti sugli
eventi dipendenza-correlati
Azione selettiva sui recettori Lipofilia,
Legame alle proteine plasmatiche
Caratteristiche farmacologiche degli oppiacei
Efficacia a basse dosi. Effetti collaterali di tipo centrale e
periferico. Dipendenza.
FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI
Forza di legame dell’oppiaceo con il suo recettore = AFFINITA’ Maggiore è l’affinità di un determinato farmaco, maggiore sarà la dose di un altro oppiaceo, capace di legarsi con lo stesso recettore necessaria per spiazzarlo.
Agonista
parziale
Morfina/Eroina
Metadone
Fentanyl
Agonista Antagonista
Naloxone
Naltrexone
Buprenorfina
Tramadolo
Codeina
RECETTORI DEGLI OPPIACEI
Dose
Effe
tto
Fentanyl, Morfina, Metadone
Buprenorfina, Tramadolo, Codeina
Farmacologia degli oppiacei: “Effetto-tetto”
Recettore µ Recettore κ Recettore σ
Azione agonista principalmente sui recettori µ, ma con una certa azione su altri recettori
•Morfina, Eroina, Codeina •Fentanil, Metadone, Tramadolo
Azione antagonista sui recettori κ, con azione agonista parziale sui recettori µ •Buprenorfina
+ + + +
Analgesia sopraspinale Depressione respiratoria Euforia/sedazione Dipendenza fisica Diminuzione della motilità GI Costrizione pupillare
Analgesia spinale Sedazione/disforia Costrizione pupillare
Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dilatazione pupillare
Gli antagonisti come il Naloxone e Naltrexone agiscono sui recettori µ, κ e σ
+ - -
-
RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE
Mesencefalo
Bulbo
Midollo
Sostanza grigia periacqueduttale
Nucleo del Rafe magno
Funicolo Postero-laterale
µ
κ δ
RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL’INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE
ANALGESIA µ1 ALTERAZIONI FUNZIONALI A CARICO DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE •Nausea/vomito µ1 •Sedazione µ1 •Allucinazioni σ •Disforia σ •Iperalgesia, allodinia µ1. µ2. •Mioclono δ •Alterazioni cognitive, stato confusionale, agitazione σ •Depressione respiratoria µ1. µ2 δ
RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL’INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE
ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL’APPARATO GASTRO-ENTERICO
•Rallentato svuotamento gastrico •Spasmo dello sfintere di Oddi •Stipsi µ2 Riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali •Vomito
ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL’APPARATO GENITO-URINARIO
•Ritenzione urinaria ALTRE ALTERAZIONI FUNZIONALI
•Ridotta secrezione salivare •Liberazione di istamina
OPPIOIDI G. Meccanismo d’azione.
1. Anatomia dei recettori µ per gli oppioidi: nucleo accumbens (N. Acc.), area ventrale tegmentale (VTA), caudato, talamo, corteccia, midollo spinale.
2. Azione a livello talamico => Analgesia 3. Azione a livello del midollo spinale => Analgesia 4. Azione a livello del sistema mesolimbico dopaminergico
=> Ricompensa a. Inibisce il release di GABA a livello del VTA
Disinibizione DA => attività DA
OPPIOIDI Effetti desiderati: Euforia, sedazione (sonnolenza,
stato sognante = "being on the nod"), riduzione dell’ansia e di varie altre forme di stress, analgesia.
Depressione del riflesso della tosse*. Effetti soggettivi: Sonnolenza, difficoltà nella
concentrazione, apatia, riduzione dell’attività fisica, letargia, estremità pesanti e corpo caldo.
Effetti indesiderati: Disforia, dizziness, nausea, vomito, costipazione*, spasmi delle vie biliari, ritenzione urinaria.
*usi terapetici non correlati all’analgesia
L’esposizione iniziale alla droga d’abuso può produrre effetti che sono interpretati dagli individui come “desiderabili” o “piacevoli” Per es. “fenomeni di ricompensa e gratificazione” Questi effetti possono portare al craving farmacologico portando all’autosomministrazione e la ricerca della droga I siti primari dove le droge d’abuso agiscono con meccanismi di ricompensa e di gratificazione sono stati identificati in specifiche zone del cervello, ricche di terminali o corpi cellulari dopaminergici, Il sistema mesolimbico e mesocorticale (n. accumbens) e anche l’amigdala e il giro del cingolo.
Effetti di rinforzo o di ricompensa delle droghe d’abuso
OPPIOIDI
Scelta del farmaco con affinità ed efficacia analgesica
Caratteristiche farmacodinamiche Azione selettiva sui recettori µ1
Caratteristiche farmacocinetiche Facilità di somministrazione, basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche.
Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata
Emivita = circa 2 ore
Durata d’azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazioni a lento rilascio)
Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata
L’eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. L’eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta l’eroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina.
Morfina
Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6-glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide (inattivo)
FARMACOLOGIA DELLA MORFINA E’ caratterizzata da:
•Potenziale azione d’abuso ed induzione di dipendenza •Sindrome di astinenza alla sospensione? •Possibile rischio di overdose •Depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 3-6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore
EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA ED ANALOGHI
SNC analgesia ⇑ soglia dolorifica ⇓ reattività al dolore euforia (disforia) attivazione VTA ( µ) (k-disforia) sedazione depressione del locus ceruleus depress. respir. ⇓ sensibilità alla CO2 miosi stimolaz. n. Edinger-Westphal rigidità tronco emesi attivazione CTZ antitosse inibizione del centro della tosse S. CARDIOVASCOLARE ipotensione da rilascio di H vasodil. cerebrale dopo aumento di PCO2 ⇑ PIC S. NEUROENDOCRINO ⇑ ADH, PRL, GH ⇓ LH , CRF
S. GASTROINTESTINALE Stomaco ⇓ secrez. HC1 e motilità Piccolo intestino ⇓ secrez. biliare, pancreatica, intestinale Ipertonicità-atonia ⇑ Assorbimento H2O Sfintere Oddi Contrazione Colon ⇓ attività peristaltica S. GENITOURINARIO ⇓ flusso ematico renale ⇑ tono vescicale e uretrale Utero ⇓ tono, prolungamento del travaglio S. IMMUNITARIO ⇓ funzione dei linfociti T, natural killer (animale) β-endorfina aumenta attività citotossica di monociti umani in vitro. Ha anche effetto chemiotattico.
CODEINA Agonista debole, solo 10% dell’effetto analgesico
della morfina Agisce prevalentemente dopo trasformazione in
morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia.
Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%)
Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza
Durata d’azione 4-6 ore Dose iniziale: 30-60 mg/4h Dosaggio massimo: 300 mg/die
FARMACOLOGIA DELLA CODEINA E’ caratterizzata da:
•Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina •Minore sindrome di astinenza alla sospensione rispetto alla morfina •Basso rischio di overdose •Solitamente associata a paracetamolo •Lieve effetto sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2.
La dissociazione dai recettori µ per la forma IM e per la forma OS porta a una somministrazione ogni 4-6 ore
E’ attiva anche per os (60% attività vs somm. Par. per ridotto metabolismo di 1° passaggio) 10% viene convertito in morfina. E’ poco analgesica L’effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina
FARMACOLOGIA DELLA CODEINA
FARMACOLOGIA DEL TRAMADOLO E’ caratterizzata da: •Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina
•Scarsa sindrome di astinenza alla sospensione
•Basso rischio di overdose
•Aumentata disponibilità di 5-HT e NA
•Scarso effetto sulla depressione respiratoria collegata alla bassa stimolazione dei recettori µ2.
•La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore
E’ caratterizzata da:
FARMACOLOGIA DELLA BUPRENORFINA • Minor potenziale d’abuso • Induzione di minor grado di dipendenza • Maggiore facilità della sospensione (sindrome astinenza più lieve) • Notevole affinità di legame ai recettori e riduzione degli
effetti degli analgesici puri, non ha effetto massimale • Ridotto rischio di overdose
A ciò contribuisce anche l’antagonismo sui recettori κ che produce un effetto protettivo sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM o SL porta a
una somministrazione ogni 4-6 ore
Distribuzione
Altamente lipofilo (VD: 2.5 L/kg) Emivita: 2-5 ore Cervello, fegato e bile (a) Tessuto adiposo (b) La BPN passa la BEE (la nor-BPN no) Presente nel capello ma non utile per il
monitoraggio terapeutico
BPN: caratteristiche farmacodinamiche Sui recettori μ: Alta affinità recettoriale (25-50 volte maggiore della morfina);30 volte più potente della morfina nel provocare e soggetti dipendenti (1)
Agonista parziale Lenta dissociazione dal recettore (Kdiss: 40’) (2)
Sui recettori κ: Alta affinità recettoriale Effetto antagonista
(1) Jasinski & Preston, 1996 (2) Boas & Villiger (1995) Br J Anaesthesia
Capacità di occupazione dei recettori μ
BPN (2 mg /die): 36-61% recettori μ, ma con alta variabilità regionale;
BPN (16 mg/die): 79-95% recettori μ;
MTD (30-90 mg/die): 22-35% recettori μ (2)
Zubieta, Neuropsychopharmacology, 2000
Occupazione della buprenorfina al
recettore µ misurata con 11C-Carfentanil
Controllo e volontario eroinomane abbinato (placebo BUP 0, su BUP 2mg e su BUP 16mg sublinguale) Corteccia occipitale BP = 1 (nessun recettore opp. mu)
Buprenorfina agonista parziale che a basse dosi sostituisce
gli oppioidi ma ad alte dosi li antagonizza.
Può essere somministrato per via sublinguale ogni 24-48 our in alternativa al metadone.
I maggiori problemi nella detossificazione e nel mantenimento dell’astinenza sono rappresentati dalla componente motivazionale legata agli effetti sul CNS responsabili della sensazione di “craving”, inoltre, la dipendenza condizionata e fattori sociali svolgono un ruolo importante
Azione selettiva sui recettori µ1 basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche
Caratteristiche dell’analgesico ottimale
Efficacia a basse dosi, maggiore riserva recettoriale e minori effetti collaterali di tipo
centrale e periferico.
Individualizzazione della dose
Dipende dalle caratteristiche:
farmacocinetiche
Lunga emivita
farmacodinamiche Agonista puro o agonista parziale
Riduzione degli effetti collaterali
farmacocinetiche R ilascio lento e prolungato
Dipende dalle caratteristiche:
• farmacodinamiche Selettività recettoriale (µ1, µ2, κ)
FARMACOLOGIA DEL FENTANYL E’ caratterizzata da: • Elevato effetto analgesico (70-100 volte > vs morfina) • Modesto potenziale d’abuso e scarsa induzione di
dipendenza • Ridotta frequenza di sindrome di astinenza alla sospensione • Basso rischio di overdose • Lieve depressione respiratoria collegata alla bassa
stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM porta a una
somministrazione ogni 1-2 ore, mentre la forma transdermica con più lunga durata d’azione richiede una applicazione ogni 72 ore.
FARMACOLOGIA DEL FENTANYL
E’ caratterizzata da:
• Basso rischio di rilascio di istamina dalle mastzellen e minore possibilità di effetti cardiocircolatori, prurito
• Minore incidenza di stipsi (effetto µ2) • Non provocare spasmo dello sfintere di Oddi • Non riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali • L’effetto è dose-dipendente Jaffe JH & Martin WR, 1992
Fentanyl Agonista puro e selettivo dei recettori µ
non ha effetto tetto
Dose
Effe
tto
Fentanyl
Buprenorfina, tramadolo, codeina
PUNTI D’AZIONE (PRESINAPTICO E POSTSINAPTICO) DEGLI OPPIOIDI A LIVELLO DELLE CORNA POSTERIORI DEL MIDOLLO SPINALE
Fibra c 2° neurone
Inibizione presinaptica
OPPIOIDI e Far. Oppiacei
Inibizione postsinaptica
Nocicettori
Termocettori
Meccanocettori
Lamina I Lamina II Lamina n
Corno dorsale
RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE
Mesencefalo
Bulbo
Midollo
Sostanza grigia periacqueduttale
Nucleo del Rafe magno
Funicolo Postero-laterale
µ
κ δ
TACHICHININE Le tachinine endogene, ampiamente distribuite nel SNC
e nel SNP sono tre: sostanza P (SP), neurochinina A (NKA) e neurochinina B
(NKB) I neuroni sensoriali nocicettivi esprimono SP e NKA e li
rilasciano sia a livello periferico che delle corna dorsali. L’infiammazione incrementa l’espressione di SP
L’attivazione dei nocicettori favorisce il rilascio di SP e contribuisce all’infiammazione neurogenica; il rilascio di SP nelle corna dorsali contribuisce al fenomeno dell’eccitazione
I recettori tachininergici sono tre – NK1, NK2, NK3 – ed i relativi agonisti sono rispettivamente SP, NKA e NKB
I recettori NK1 mediano principalmente la trasmissione nocicettiva e l’infiammazione neurogenica
L’antagonista fisiologico della SP è la Dinorfina.
RAPPRESENTAZIONE DELLO SCHEMA FUNZIONALE DEL SISTEMA DISCENDENTE
Centri superiori
2° neurone Corno dorsale
+ - -
Fibra C
Oppioidi - Interneuroni
Endorfinici2 +
+ Neuroni Endorfinici1 GABA 5-HT -
-
Neuroni Endorfinici1
Oppioidi -
PAG
Nucleo Raphe Magno
Funicolo dorso laterale Midollo Spinale
Vie ascendenti (afferenze nocicettive)
LC
NA -
ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE
30-40% dei pazienti affetti da neoplasia presentano dolore al momento della diagnosi
65-85% dei pazienti con malattia avanzata hanno dolore
85-95% dei pazienti potrebbe ottenere un adeguato controllo del dolore con una corretta terapia farmacologica
Non trattare il dolore significa:
Peggiorare • Funzionalità • Sonno • Funzione cognitiva • Qualità della vita
Provocare • Depressione • ↓ socializzazione • ↑ ricorso al sistema
sanitario • ↑ spese
NALOXONE
Antag µ. 1 mg ev blocca 25 mg eroina 10-15 mg per bloccare effetti da pentazocina •L’Assorbimento è buono ma viene completamente metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. Per via parenterale. • Antagonizza la depressione respiratoria in 1-2 min. • L’azione dura 1- 4 ore • Azione neuroprotettiva (κ ?) • FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo • consumo energetico -- effetto anoressizzante
NALTREXONE
•Ha t 1/2 14 ore e durata d’azione di 24 ore. •100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: •depres resp., •diagnosi di dipendenza fisica, •uso compulsivo oppioidi, alcolismo.
Morfina: gradi di Tolleranza Grado di
Tolleranza elevato Grado di
Tolleranza lieve Grado di
Tolleranza assente/basso
Analgesia, euforia, disforia, sedazione,
depressione respiratoria,
eff. antidiuretico, nausea e vomito,
soppressione della tosse
Effetti cardiovascolari
Miosi, costipazione
USO CLINICO DEGLI OPPIACEI Analgesia 10 mg morfina, nel dolore da cancro Catetere epidurale o subaracnideo 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore) Tosse Diarrea : Laudano o tintura di oppio Anestesia fentalyl 0.02-0.75 mg/Kg in associazione a droperidolo con o senza protossido d’azoto
LOPERAMIDE CLORIDRATO (Imodium®)
Indicazioni: Trattamento sintomatico della diarrea acuta; in aggiunta alla reidratazione nella diarrea acuta negli adulti e nei bambini sopra i 4 anni; diarrea cronica, solo negli adulti. Avvertenze: malattie epatiche; gravidanza. Controindicazioni: Condizioni nelle quali l’inibizione della peristalsi dovrebbe essere evitata, quando si sviluppi distensione addominale, o in condizioni quali colite ulcerosa e colite da antibiotici. Effetti indesiderati: Crampi addominali, vertigini, sonnolenza e reazioni cutanee, inclusa orticaria; sono anche riportati ileo paralitico e gonfiore addominale.
Sindrome di astinenza Crisi di astinenza si manifesta dopo 6-10 h dall’ultima somministrazione di eroina, massima a 36-48 h. Scompare dopo 5g. Metadone: da sintomi molto attenuati che raggiungono valori massimi dopo vari giorni e scompaiono dopo 2 settimane. Sintomi immediati: sono stati riportati ad una ⇓ della liberazione di DA nel n. accumbens e ⇑ della liberazione NE. CLONIDINA.
Dipendenza fisica
Insorge anche con basse dosi di morfina Sintomi da sospensione: “disturbi simil influenzali vomito diarrea algie e dolori multipli piloerezione spasmi dilatazione pupillare
Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche
Possibili meccanismi di tolleranza e dipendenza provocati da trattamento cronico con oppioidi:
Down regulation recettoriale oppioide Modificazione della concentrazione di proteine G I meccanismi di tolleranza potrebbero implicare
alterazioni dell’adenilato-ciclasi Aumento di peptidi ad attività antagonizzante
l’attività oppioide
Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche
Down Regulation recettoriale oppioide Il trattamento cronico con oppioidi modifica i
recettori oppioidi che si trovano in uno stato dinamico e quindi sensibili alle concentrazioni di ligandi endogeni ed esogeni
Tale fenomeno è stato documentato nelle cellule NG108-15, nei neuroni dell’ippocampo e nel cervello di ratti neonati e sembrano dipendere dall’attivazione dei recettori µ e δ
Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche
Modificazione della concentrazione di proteine G
La concentrazione di proteine G viene
modificata nel cervello e nel midollo spinale Una elevata riduzione della concentrazione
delle proteine G può modificare il segnale di trasduzione
Le proteine G sono presenti in diversi tipi di recettori, cosicché ogni modificazione del segnale di trasduzione che avviene potrebbe probabilmente coinvolgere differenti tipi di recettori
Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche
Aumento di peptidi ad attività antagonizzante l’attività oppioide
L’azione antagonista potrebbe essere diretta
non contro i recettori degli oppioidi ma contro gli effetti mediati dagli oppioidi, come i sistemi dei secondi messaggeri.
NEURONE NORADRENERGICO
Situazione normale
Astinenza
MORFINA
MORFINA
recettori noradrenergici
LIBERAZ. DI NORADRENALINA RISPOSTA
NORMALE
AUMENTATA
Trattamento cronico NORMALE
Trattamento acuto DIMINUITA
Effetti del trattamento acuto o cronico con morfina sulla trasmissione noradrenergica
METABOLISMO OSSIDATIVO DI ALCUNI FARMACI ATTRAVERSO IL CITOCROMO P450
Isoenzima Substrato CYP2D6 Triciclici (amine secondarie), paroxetina, antipsicotici, β-bloccanti, flecainide, codeina, morfina, tramadolo, metadone, propafenone, chinidina CYP1A2 Fenacetina, caffeina, teofillina, imipramina CYP2C19 Mefenitoina, imipramina, diazepam, hexobarbital CYP3A3/4 Ciclosporina, eritromicina, terfenadina, astemizolo, chinidina, ketoconazolo, calcio-antagonisti, imipramina, lovastatina, steroidi, codeina, morfina, metadone, buprenorfina, tramadolo, triazolobenzodiazepine
TOLLERANZA E DIPENDENZA La dipendenza viene causata dagli agonisti dei
recettori µ e la sindrome da astinenza è precipitata dagli antagonisti di questi recettori
La dipendenza può essere: - fisica, associata alla sindrome da astinenza,
dura pochi giorni - psicologica, correlata al desiderio imperioso,
dura mesi o anni
Alcuni analgesici oppiacei, per es. la codeina, la pentazocina e la buprenorfina, sono molto meno efficaci nel causare dipendenza fisica o psicologica
METADONE
E’ un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D- •assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore • 90% legato a proteine plasmatiche • si accumula a livello tissutale, alla sospensione viene rilasciato lentamente . T/2 15-40 ore • < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta Impieghi: • analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m. • trattamento di eroinomani
Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro
METADONE Limiti dovuti alle caratteristiche intrinseche
Effetti collaterali Efficacia Farmaco-
dinamica Interazioni
farmacologiche
Caratteristiche intrinseche
Stipsi Sudorazione profusa Riduzione libido e potenza sessuale Formulazione con dolcificanti
Variabilità risposta individuale Viraggio vs. abuso altre sostanze
Determina dipendenza fisica Sindrome da astinenza protratta Astinenza neonatale
Rifampicina Farmaci depressivi SNC Inibitori proteasi
Interazioni Farmacologiche ed effetti collaterali del metadone
Interazioni farmacocinetiche – Fenitoina – Rifampicina Accelerano la biotrasfromazione del metadone,
comparsa di sintomi astinenziali da lievi a moderati - Etanolo Inibizione della biotrasformazione del metadone - Amprenavir (inibitore delle proteasi) - Abacavir (inibitore della transcriptasi inversa) Sono induttori del citocromo P450 e determinano
riduzioni della concentrazione plasmatica del metadone
Principali problemi relativi all’uso e alla prescrizione medica di agonisti long-Acting dei recettori mu
degli oppioidi
1) Per mancanza di informazione ed educazione
continua in farmacologia clinica
2) Scoperta e sviluppo di agonisti a lungo termine dei recettori mu degli oppioidi per il trattamento della dipendenza e del dolore cronico
3) Aumento del numero di agonisti short acting dei
recettori mu indicati attualmente come agonisti long acting per il trattamento del dolore cronico
A. Mancanza di una adeguata o aggiornata educazione medica sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica degli agonisti dei recettori mu degli oppioidi
continua
1) Mancanza di informazioni statistiche sull’incidenza e
sulla prevalenza di soggetti che durante l’uso terapeutico diventano dipendenti
2) Mancanza di conoscenze riguardanti:
la vulnerabilità genetica; le modificazioni indotte nel cervello dall’uso cronico di droghe; fattori ambientali fattori legati all’individuo
Tutti fattori che contribuiscono alla vulnerabilità di sviluppare tossicodipendenza
B. Mancanza di una adeguata educazione della classe medica sui meccanismi alla base della tolleranza e anche di metodologia per l’approccio medico nell’assistenza a persone che fanno uso terapeutico o abuso di oppiacei
continua
1) Medico (e personale paramedico) con inadeguate conoscenze (o inadeguato accesso alle informazioni!)
2) Tempo insufficiente per valutare con attenzione ciascun paziente e individuare il tipo di intervento.
3) Medici che per profitti o per altri motivi
diventano solo “prescrittori di ricette” 4) La mancanza di educazione medica adeguata
può portare nel tempo a interventi inadeguati
C. Fattori legati al personale medico e paramedico
* Questi primi due punti sono probabilmente quelli più attinenti alla realtà clinica *
Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico
•Stipsi
•Nausea e vomito
•Sedazione e sonnolenza
•Ritenzione urinaria
•Orticaria
Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti
•Dipendenza (sindrome astinenza)
•Disforia allucinazioni
•Depressione respiratoria
•Miosi (segno patognomico)
•Coma e morte da overdose
Gli oppiacei sono tutti uguali ?
Le conoscenze scientifiche sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche degli oppiacei attualmente disponibili ci permettono di migliorare la terapia del dolore e quella delle tossicodipendenze