farmacologÍa de la vejiga
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Universidad Autónoma del Estado de Morelos Facultad de Medicina. FARMACOLOGÍA DE LA VEJIGA. Elguea Lopez Aidee M., Gutierrez Rosales Aldo, Piña Ramirez L. Eduardo. Generalidades. The neural control of micturition . Clare J. Fowler, Derek Griffiths & William C. de Groat . - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
FARMACOLOGÍA DE LA VEJIGA
Elguea Lopez Aidee M., Gutierrez Rosales Aldo, Piña Ramirez L. Eduardo.
Universidad Autónoma del Estado de MorelosFacultad de Medicina
The neural control of micturition. Clare J. Fowler, Derek Griffiths & William C. de Groat. Nature Reviews Neuroscience , 453-466 (June 2008)
Generalidades
El control farmacológico del tracto urinario inferior se
ejerce a nivel del SNC y SNP
Rol de los neurotransmisores , algunos mecanismos inciertos
en SNC.
Conclusiones en base a diseños experimentales.
GABA
Glutamato
Serotonina
Dopamina
Opioides
Mecanismos GABAérgicos
Ácido gamma amino butírico.
Inhibidor universal en SNC
Receptores: GABA a, b y c.
Es complicado definir una distribución exacta de las vía
GABAérgicas y su rol en el TUI.
Los efectos han sido analizados por una diversidad de estudios.
Andersson , 2002. Tras la admo de Muscimol (agonista GABAa) y Baclofeno (agonista GABAb) vía IV, intratecal o intraventricular, se inhibió la micción en ratas.
Se ha sugerido que dichas acciones pueden ser útiles para controlar los trastornos de la micción causados por la activación de las fibras C (irritación, inflamación, frío,etc.)
Igawa, 1993. Tras la admo intratecal de agonistas GABAa y GABAb, se observó un aumento de la capacidad vesical y disminución de la presión.
Gabapentina
Designada originalmente como anticonvulsivo GABA mimético; actualmente (2003) se sabe que no interacciona con rec GABA.
Se une a la unidad α2ɖ voltaje dep de los canales de calcio
Carbone, 2003. Disminución de síntomas y mejora de parámetros dinámicos en pacientes con SD.
Kim, 2004. 14 de 31 pacientes con VS y nicturia que habián fallado con antimuscarínicos mejoraron significativamente.
Pharmacology of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments of Urinary Incontinence. Pharmacological Reviews 56(4):581-631, Dic 2004
Mecanismos Glutamatérgicos
Principal neurotransmisor excitatorio en el SNC de
mamíferos.
Receptores postsinápticos:
NMDA
AMPA
Kruse, 1990. Tras la admo de Glut exógeno en el tronco encefálico de gatos descerebrados, se observó un aumento de contracciones vesicales en frecuencia y amplitud, se produjo micción.
Groat, 1999. Admo en CPM, efecto igual al mencionado
Pharmacology of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments of Urinary Incontinence. Pharmacological Reviews 56(4):581-631, Dic 2004
Mecanismos Serotoninérgicos
Fisiología y respuestas farmacológicas de la vejiga y uretra. Yoshimura N. Campbell – Walsh, Urología. 9ª ed, 2008.
Metabolito activo del triptófano.
Diversidad de funciones
Núcleo del rafé, sistema límbico, ganglios basales,
núcleos autonómicos lumbosacros y somáticos
(Onuf)
Circuito inhibitorio (Groat, 2002)
Siete rec. conocidos: 5-HT1a, 5HT2 y 5-HT7.
Ramage,2006. Experimentos en ratas y gatos; tras la admo de IRS o receptores agonistas: Depresión de la contracción vesical y aumento del umbral de volumen para inducir micción
Se relaciona a la inhibición de los estímulos del puente a los núcleos parasimpáticos en la
médula espinal.
IRS para el tratamiento SD/VS?
Movig, 2002. Reportes de incontinencia secundaria a tratamiento con Sertralina.
15/1000
Duloxetina, mejores resultados
Mecanismos Dopaminérgicos
Ejerce efectos inhibidores y facilitadores sobre el reflejo
miccional.
Sustantia nigra
5 receptores; D1, D2
D1 – inhibición del reflejo de la micción
D2 - facilitador
Seki 2001. Tras la admo. de antagonista D1 (SCH23) se facilitó el reflejo miccional en ratas.
Yoshimura, 2003. Hiperactividad detrusora suprimida en ratas Parkinsonianas por agonistas D1 con Pergolida.
Kontani, 1990. Agonistas D2 (quinpirola, bromocriptina), se facilitó la via refleja miccional en ratas, gatos y monos.
Fisiología y respuestas farmacológicas de la vejiga y uretra. Yoshimura N. Campbell – Walsh, Urología. 9ª ed, 2008.
Receptores Opiodes
Distribución amplia en SNC
Mecanismos no bien conocidos.
Anderson, 2004. Tras la admo. de Naloxona a ratas anestesiadas, se indujo la
micción en todas.
Limitaciones en relación a los efectos no deseados: Náusea, vómito, prurito,
dependecia y su potencial para causar retención urinaria.
Tramadol. (ɥ agonista débil). Pandita, 2003. Aumento del umbral de presión y capacidad vesical.
Inhibe 5 HT y la recaptura de NA
Fármacos indicados para mejorar el almacenamiento de orina en la vejiga
Fármaco Mecanismo Indicaciones Dosis
Imipramina Inhibe principalmente la recaptación de Serotonina, en menor proporcion Noradrenalina. No interfiere con la Dopamina.
Enuresis Adolescentes: 10-25mg VO antes de dormir. Máx. 75 mgNiños: Max 2.5mg/kg/día o 50mg.
Amitriptilina Inhibe la recaptación de Serotonina y Noradrenalina. No interfiere con la dopamina.
Enuresis Niños < 6 a: 10mg al acostarse6-12: 10-20 mg12-16: 20-25mg
Duloxetina Inhibe la recapturación de Serotonina, Noradrenalina y débilmente la de Dopamina.
Incontinencia por estrés
40 – 60 mg BID
Blancos Periféricos:Acetilcolina
NEUROTRANSMISOR Sinapsis en ganglios del SNS y SNP Se libera por exocitosis en
terminales nerviosas..
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
ACh
Nicotínicos Muscarinicos
M1-M5
Receptores Colinergicos
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326
Síntesis y exocitosis de ACh
Transporte de ColinaNa
Acetilcolintransferasa
Acetil CoA
AchAlmacenada en vesiculas
Ca
ExocitosisButirilcolinesterasa
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Receptores Colinérgicos
NICOTINICOS MUSCARINICOS
• Uniones neuromusculares de nervios somáticos, ganglios
autónomos y músculo esquelético.
• 5 subunidades de proteínas en musculo esquelético y 2
subunidades en ganglios.
• Conformar canales iónicos activados por ligandos (Na)
• DESPOLARIZACION Y PROPAGACION DEL
POTENCIAL.
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Receptores ColinérgicosMUSCARINICOS
Cel. Efectoras autónomas : auriculares, NS, AV.Musculo liso.Glándulas exocrinas y endotelio vascular.
Identificado al menos cinco genes diferentes denominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para receptores muscarínicos.
M1: Neuronas simpaticas posganglionares y SNC.M2: Musculo liso y cardiaco.M3: Celulas glandulares y musculo liso (vascular)).
> Metabolismo del Fosfatidil inositol y movimiento de Ca
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Señalización por IP3
/ diacilglicerol (DAG).
Mecanismo de Acción:
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Señalización por AMPc. .
Mecanismo de Acción:
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326
Importancia Clínica.
VEJIGA URINARIA
EFECTOS
CUERPO (TONO)
AUMENTO (EX)
ESFINTER DISMINUCIÓN (INH)
Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009
El músculo liso detrusor contiene receptores muscarinicosde los subtipos M2 Y M3 (+ importantes por contracción).
En situaciones de denervación vesical (vejiga neurógena) se cree que los receptores M2
pueden jugar un papel importante en la contractilidad anormal del detrusor.
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos
La vejiga y la uretra constituyen una unidad funcional controlada y coordinada
por el sistema nervioso central y periférico.
Los antimuscarínicos son los fármacos más empleados
en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
La contracción voluntaria o involuntaria del detrusor (músculo liso vesical) depende, fundamentalmente, de la estimulación de los receptores muscarínicos, producida por la Acetilcolina liberada por las terminales nerviosas parasimpáticas.
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
Jiménez Cidre et al.; Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos; Revista Médica de la Universidad de Navarra, Vol. 48, No. 4, 2004, 37 - 42
Fármacos Simpaticomiméticos
Antagonistas de receptores muscarinicos
Atropina, escopolamina, Tolterodina, oxibutinina, propantelina, trimetafán, Cisatracurio y suzametonio
TRACTO URINARIO1. Relajar los uréteres y vejiga2. Contraen el esfínter urinario.3. < presión intravesical , amplían la capacidad de la vejiga y
aminoran la frecuencia de las contracciones.
TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Naturales, semisinteticas y sintéticas
Especificidad por Vejiga
Antimuscarínicos
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
Importancia clínica
Eliminen la incontinencia en el 20 al 30%
Mejora significativa de los síntomas en el 50% de los pacientes, y ello a expensas de efectos secundarios no infrecuentes
Los efectos secundarios se deben a su actuación sobre los receptores muscarínicos en otras partes del cuerpo
Jiménez Cidre et al.; Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos; Revista Médica de la Universidad de Navarra, Vol. 48, No. 4, 2004, 37 - 42
Efectos adversos
Los fundamentales incluyen: sequedad de boca y mucosas en general, ojos secos, visión borrosa (parálisis de la acomodación), estreñimiento, reflujo esofágico, somnolencia, mareo, palpitaciones e intolerancia al calor. Ocasionalmente se puede presentar taquicardia supraventricular.
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
Contraindicaciones
Los anticolinérgicos, debido a sus efectos sistémicos,
estarán contraindicados en pacientes con glaucoma de
ángulo cerrado y en pacientes con uropatía obstructiva. En
estos últimos pacientes puede llevar a la retención de orina.
MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006
Fármacos Simpaticomiméticos
Agonistas de receptores colinérgicos muscarinicos de acción directa.
BETANECOL Y CARBACOL
TRACTO URINARIO1. Incrementan la contracción del uréter y del músculo liso vesical.2. Relajar el esfínter urinario3. Contraen el músculo pubovesical, incrementan la presión de
micción, disminuyen la capacidad de la vejiga y aumentan el peristaltismo ureteral.USOS:• Betanecol : se utiliza para estimular la actividad motora del
musculo liso del tracto urinario y evitar la retención urinaria.
TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008
Toxina botulínica
Proceso reversible
Axones se regeneran de 3 a 6 meses
Otros usosSustancia P CGRP Reduce ATP Reducción de receptores de
CAP
Inhibición de la liberación de la acetilcolinaTerminaciones nerviosas colinérgicas Disinergia del esfínter uretral SD neurogénica
Toxina botulínica (BTX)7 subtipos A y B
Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009
Canales ionicos
Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009
Canales de Calcio tipo L• Dependiente de voltaje• Contracción del miocito del detrusor• Nifedipino: SD
Canales de Potasio• KATP, SKCa, BKCa• Cromacalina y pinacidil
Vanilloides
Capsaicina
ResiniferatoxinaEstimulan y desensibilizan
dolor y neuropéptidos
Fibras C amielínicas
TPVR1•Ca y Na
Fibras nerviosas sensitivas
NERVIOS AFERENTES
Fibras Aδ mielinizadas de conducción lenta• Mecanoreceptores• Llenado vesical
Fibras C no mielinizadas de conducción lenta• Quimiorreceptores• Dolor• NEUROPLASTICIDAD:
SD NEUROGÉNICA
Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009
Noradrenalina y adrenalina
Almacenamiento• Axones posganglionares del
SNS• Exocitosis de vesículas dep.
de Ca• Depósito no vesicular no
dep. de Ca
Biosíntesis• Terminaciones nerviosas
presinápticas
Tirosina• Tirosina
hidroxilasa
Dopa• Dopa
descarboxilasa
Dopamina• Dopamina b-
hidroxilasaNoradrenalina
Rosenfold, Loose; Temas clave Farmacología; Wolters Kluger, 4ª edición; 2008
Receptores adrenérgicos
αα1
Cel. Efectoras sinápticas
posganglionares (Musc. Liso vascular)
α2
Terminaciones nerv. Presinápticas.
Plaquetas. Cels. Beta pancreáticas
A1 A2
Mecanismos de acción
Movilización de depósitos de Ca
Act. Proteínas G inh. Actividad de adenilciclasa dism. cAMP
Act. Proteínas G estimulando formación de IP3
Funciones
Vasoconstricción Inh. Lib. Insulina
Relajación intestinal Agregación plaquetaria
Midriasis Inh. Lib. Presináptica de NA y otros neurotransmisores
Rosenfold, Loose; Temas clave Farmacología; Wolters Kluger, 4ª edición; 2008
Receptores adrenérgicos
β
β-1
Aum. Contractilidad y velocidad de conducción de
lipolisis
Secreción de renina
β-2
Median vasodilatación y
relajación del músculo liso
Mecanismo de acción
Se activan mediante proteínas G que activan la adenilciclasa y aumento de cAMP
Rosenfold, Loose; Temas clave Farmacología; Wolters Kluger, 4ª edición; 2008
Fármacos simpáticomiméticos
Mecanismo de acción• Forma directa o indirecta activan receptores
adrenérgicos pre y postsinápticos• Mimetizan efectos de catecolaminas
endógenas
Tracto genitourinario• β-2= relajación• α-1= contracción
Rosenfold, Loose; Temas clave Farmacología; Wolters Kluger, 4ª edición; 2008
Receptores adrenérgicos α-AR
Vejiga normal• Acción no destacada
Hiperactividad del detrusor y obstrucción vesical• ↑ α1D: Noradrenalina relajación contracción• Tamsulosina
Función uretral• ♂: α1, ♀: α2• Tono y presión intrauretral• Estimulación de nervios hipogástricos y agonistas α-adrenérgicos ↑ presión
Tono uretral en mujeres• Tono de reposo por receptores α1
Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009
Receptores adrenérgicos β-AR
Detrusor• Estimulación de receptores β2 y β3• Relajación del músculo• Mediada a través de la estimulación del adenilatociclasa y la
acumluación de cAMP• Hiperactividad del detrusor
Inhibidores de la fosfodiesterasa• cAMP + PDE AMP• Aumento de los niveles basales de cAMP• Refuerzo de sensibilidad y eficacia de los agonistas β-
adrenérgicosWein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008
Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009