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Neurofisiologia
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA DA DOR
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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES, FÁRMACOS
ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DA DOENÇA,
ANALGÉSICOS NÃO OPIOIDES E FÁRMACOS USADOS NA GOTA
A resposta imune - A via da ciclo-oxigenase (COX) do metabolismo do ácido
araquidônico produz prostaglandinas (efeitos nos vasos sanguíneos, nas terminações
nervosas e nas células envolvidas na inflamação. Já a via da lipoxigenase produz
leucotrienos (poderoso efeito quimiotático nos eosinófilos, neutrófilos, macrófagos,
que também promovem broncoconstrição e alterações da permeabilidade vascular).
Estratégia terapêutica - Dois objetivos:
1) Aliviar os sintomas e preservar a função
2) Retardar ou deter o processo responsável pela lesão tecidual
Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs)
Farmacocinética
Absorção: A maior parte desses fármacos é bem absorvida, e sua biodisponibilidade
não é consideravelmente modificada pela presença de alimentos.
Metabolismo: em grande parte pelas CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado.
Excreção: Embora a excreção renal seja a via mais importante de eliminação final,
quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção
(circulação entero-hepática: quanto maior a extensão, maiores são as chances de
irritação do trato gastrointestinal inferior).
Ligação às proteínas plasmáticas: alta (98%), em geral à albumina.
Meia-vida: Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sinovial após
administração repetida. Os fármacos com meia-vida curta permanecem nas
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articulações por mais tempo do que o previsto por suas meias-vidas, enquanto os
fármacos com meias-vidas mais longas desaparecem do líquido sinovial em uma taxa
proporcional às suas meias-vidas.
Farmacodinâmica
Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina,
afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da
inflamação. A seletividade para a cicloxigenase-1 (COX-1, constitutiva) versus
cicloxigenase-2 (COX-2, induzida durante a inflamação) mostra-se variável e incompleta
nos AINEs. Todos os AINEs mais recentes são, em graus variáveis, anti-inflamatórios,
analgésicos e antipiréticos, e, à exceção dos agentes seletivos da COX-2 e dos
salicitatos não acetilados, todos inibem em alguma intensidade a agregação
plaquetária. Vários AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) reduzem a incidência de
câncer de colo quando administrados cronicamente.
Efeitos adversos:
1) No Sistema Nervoso Central (SNC): cefaleias, zumbido e tontura.
2) Cardiovasculares: Retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente, infarto
agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.
3) Gastrintestinais: Dor abdominal, náuseas, vômitos, e, raramente, ulceras ou
sangramentos.
4) Hematológicos: Raramente, trombocitopenia, neutropenia, ou até mesmo
anemia aplásica.
5) Hepáticos: Provas de função hepática anormais e, raramente, insuficiência
hepática.
6) Pulmonares: Asma.
7) Cutâneos: Exantemas de todos os tipos e prurido.
8) Renais: Insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.
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Ácido acetilsalicílico
Rapidamente absorvido no estômago e na porção superior do intestino delgado em
sua forma inalterada e sofre rápida hidrólise (meia vida de 15 minutos) a ácido acético e
salicilato (liga-se de modo não linear à albumina).
Mecanismo de ação: Inibição irreversível da COX plaquetária (efeito: 8 a 10 dias). Em
outros tecidos, a síntese de nova COX substitui a enzima inativada (efeito: 6 a 12
horas).
Usos clínicos: Diminuição da incidência de ataques isquêmicos transitórios, angina
instável, trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após
enxerto de derivação da artéria coronária. Pode ser usado ainda na fase aguda da
doença de Kawasaki, e no tratamento da pré-eclâmpsia/eclâmpsia em gestantes.
Efeitos adversos: além dos efeitos comuns dos AINEs, em doses antitrombóticas o
ácido acetilsalicílico pode gerar principalmente desconforto gástrico, úlceras
gástricas e duodenais. A síndrome de Reye pode acontecer quando da
administração de salicilatos concomitantemente a quadros virais.
Inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-2)
Os coxibes exercem efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos
semelhantes aos dos AINEs não seletivos, porém com metade dos efeitos adversos
gastrointestinais (efeitos adversos renais semelhantes). Não apresentam efeitos
cardioprotetores, sendo que a incidência de eventos trombóticos retirou vários
deles do mercado.
Inibidores não seletivos da cicloxigenase
Diclofenaco: Derivado fenil acético
Uma preparação que associa diclofenaco e misoprostol diminui a ulceração
gastrintestinal alta, mas pode resultar em diarreia. Outra associação de diclofenaco
com omeprazol também demonstrou ser efetiva na prevenção e sangramento
recorrente, mas os efeitos adversos renais foram comuns em pacientes de alto
risco.
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Preparações oftálmicas de diclofenaco podem ser feitas a 0,1% em solução
(prevenção da inflamação pós-operatória) ou 3% em gel (para tratamento de
ceratose solar).
Ibuprofeno: Derivado simples do ácido fenilpropiônico
O ibuprofeno mostra-se efetivo no fechamento do canal arterial em prematuros
com a mesma eficácia e segurança da indometacina, diminuindo menos o débito
urinário e provocando menos retenção hídrica.
O fármaco está relativamente contraindicado para indivíduos com pólipos nasais,
angioedema e reatividade broncospástica ao ácido acetil salicílico (inclusive o uso
concomitante de ibuprofeno e ácido acetilsalicílico pode diminuir o efeito anti-
inflamatório total).
Indometacina: Derivado indólico
Trata-se de um potente inibidor não seletivo da COX que também pode inibir as
fosfolipases A e C, reduzir a migração dos neutrófilos e diminuir a proliferação das
células T e B.
Com o uso de doses habituais, a indometacina apresenta os efeitos adversos
comuns aos outros AINEs, sendo que os efeitos gastrointestinais podem incluir
pancreatite. A cefaleia, que acomete 15 a 25% dos pacientes, pode estar associada a
tontura, confusão e depressão. Foi observada a necrose papilar renal. A
probenecida prolonga a meia-vida da indometacina ao inibir a depuração tanto
renal quanto biliar.
Cetoprofeno: derivado do ácido propiônico
Apesar de seu duplo efeito nas prostaglandinas e nos leucotrienos, o cetoprofeno
não é superior a outros AINEs em sua eficácia clínica. Os principais efeitos adversos
afetam o trato gastrintestinal e o sistema nervoso central.
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Cetorolaco: ácido heteroaril acético
É usado principalmente como analgésico, e não como fármaco anti-inflamatório
(embora tenha propriedades típicas dos AINEs). É um analgésico efetivo, que vem
sendo utilizado como substituto para a morfina em algumas situações envolvendo
dor pós-operatória leve a moderada. Quando usado com um opioide, pode diminuir
a necessidade de opioide em 25 a 50%. Entre os efeitos adversos comuns dos AINEs,
a toxicidade renal pode ser o mais comum com seu uso crônico.
Naproxeno: derivado do ácido naftilpropiônico
A fração livre do naproxeno é significativamente maior nas mulheres do que nos
homens, porém sua meia-vida e semelhante em ambos os sexos. A incidência de
sangramento gastrintestinal superior com preparação de venda livre é baixa, porém
ainda é duas vezes maior que a do ibuprofeno de venda livre. Foram observados
casos raros de pneumonite alérgica, vasculite leucocitoclástica e pseudoporfiria.
Piroxicam: oxicam
Sua meia-vida permite a administração de uma única dose ao dia. Quando é
administrado em doses acima de 20mg/dia, verifica-se uma incidência aumentada
de úlcera péptica e sangramento (até 9,5 vezes maior com o piroxicam do que com
os outros AINEs).
Sulindaco: pró fármaco sulfoxido
Suprime a polipose intestinal familiar e pode inibir o desenvolvimento de câncer de
colo, mama e próstata nos seres humanos. À semelhança do diclofenaco, o
sulindaco pode ter alguma tendência a causar elevação dos níveis séricos de
aminotransferases.
Escolha do AINE: toxicidade e custo-eficiência. Não existe um AINE melhor para
todos os pacientes, mas pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para
determinado indivíduo.
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Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs)
Abatacepte: agente biológico
Mecanismo de ação: Modulador de co-estimulação, inibe a ativação das células T (o
fármaco contém o ligante endógeno CTLA-4, que se liga ao CD80 e ao CD86,
inibindo, assim, a ligação ao CD28 e impedindo a ativação das células T.
Farmacocinética: Administrado em três doses de indução, na forma de infusão
intravenosa a cada duas semanas, seguidas de infusões mensais. A meia-vida sérica
normal é de 13 a 16 dias.
Indicações: diminuir os sinais e sintomas clínicos da artrite reumatoide, incluindo
redução da progressão radiográfica.
Efeitos adversos: Risco um pouco aumentado de infecção (à semelhança de outros
FARMDs biológicos), predominantemente do trato respiratório superior. Não se
recomenda o uso concomitante com antagonistas do TNF-alfa (incidência
aumentada de infecção grave).
Azatioprina: FARMD não biológico
Mecanismo de ação: supressão do ácido inosínico, da função das células B e T, da
produção de imunoglobulunas e da secreção de IL-2.
Farmacocinética: risco de mielossupressão em 0,3% da população (atividade baixa
ou reduzida da enzima metabolizadora, a tiopurina-metiltransferase).
Indicações: artrite reumatoide. Apresenta ainda eficácia em artrite psoriásica,
poliomiosite, lupus eritematoso sistêmico.
Efeitos adversos: pode haver aumento dos linfomas com o seu uso.
Cloroquina e hidroxicloroquina: FAMDs não biológicos; antimaláricos
Mecanismo de ação: Não está bem esclarecido. Foram propostos: a supressão de
respostas dos linfócitos T a mitógenos, diminuição da quimiotaxia dos leucócitos,
estabilização das enzimas lisossomais.
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Indicações: Foram aprovados para uso na artrite reumatoide, mas não são fármacos
antirreumáticos modificadores da doença muito eficazes. Em geral são necessários
3 a 6 meses para obter uma resposta. São utilizados no tratamento de
manifestações cutâneas, serosite e dor articular do lúpus eritematoso sistêmico,
sendo também utilizados na síndrome de Sjögren.
Efeitos adversos: Toxicidade ocular, dispepsia, náuseas, vômitos, dor abdominal.
Ciclosporina: FARMD sintético
Mecanismo de ação: Por meio da regulação da transcrição gênica, a ciclosporina
inibe a produção de IL-1 e IL-2 e, secundariamente, inibe a interação entre
macrófagos e células T.
Indicações: Está aprovada para o tratamento da artrite reumatoide, e retarda o
aparecimento de novas erosões ósseas.
Efeitos adversos: Em altas doses pode ser cardiotóxica, podendo ocorrer
esterilidade após administração crônica de doses antirreumáticas, particularmente
em mulheres.
Inibidores de TNF-alfa - Infliximabe (anticorpo monoclonal igG quimérico)
Mecanismo de ação: impedir a interação dos receptores de superfície celular p55 e
p75, resultando na infrarregulação da função dos macrófagos das células T.
Indicações: artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e doença
de Crohn.
Efeitos adversos: à semelhança de outros fármacos bloqueadores de TNF-alfa, o
infliximabe está associado a uma incidência aumentada de infecções bacterianas.
Pode estar associado à ativação de tuberculose latente.
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Analgésicos não opioides
Paracetamol (acetaminofeno): metabólito ativo da fenacetina
Mecanismo de ação: inibidor não seletivo da COX, que age no sítio do peróxido da
enzima, o que o distingue dos demais AINEs. A presença de altas concentrações de
peróxido, como ocorre na inflamação, reduza a sua atividade inibidora da COX.
Indicações: seus efeitos analgésico e antipirético são similares aos da aspirina, mas
tem fraca ação anti-inflamatória. É indicado, por exemplo, para quadros febris de
pacientes que tem contraindicação ao uso de aspirina.
Efeitos adversos: O efeito adverso agudo mais sério é a necrose hepática
potencialmente fatal. Em adultos, a hepatotoxicidade pode ocorrer após a ingestão
de uma única dose de 10-15g (150-200 mg/kg) de acetaminofeno; doses de 20-25g ou
mais são potencialmente fatais.
Dipirona: derivado pirazolônico não narcótico
Mecanismo de ação: Como a inibição da cicloxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não
é suficiente para explicar seu efeito antinociceptivo, outros mecanismos
alternativos foram propostos, tais como: inibição de prostaglandinas no sistema
nervoso central, e dessensibilização dos nociceptores periféricos envolvendo
atividade da via do óxido nítrico-GMPc no nociceptor.
Indicações: analgésico e antipirético.
Efeitos adversos: agranulocitose, pancitopenia, erupções medicamentosas fixas-
raros.
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Fármacos usados no tratamento da gota
Colchicina: derivado do açafrão-do-prado
Farmacocinética: absorção oral rápida, mas variável. Ligação às proteínas
plasmáticas: 39% (principalmente à albumina). Meia vida plasmática: 31 horas. Não é
removível por hemodiálise.
Indicações: Gota aguda e prevenção da gota aguda.
Efeitos adversos: Gastrintestinais (náusea, diarreia, dor abdominal);
mielossupressão; rabdomiólise.
Alopurinol: análogo da hipoxantina
Mecanismo de ação: redução da produção de urato pela inibição da xantina
oxidase.
Farmacocinética: é absorvido relativamente rápido por via oral, e o pico de
concentração plasmática é atingido entre 60-90 minutos. Cerca de 20% é excretado
nas fezes entre 48-72h e 10-30% é excretado inalterado na urina.
Indicações: Facilitar a dissolução de tofos e prevenir o desenvolvimento ou a
progressão da artrite crônica gotosa por diminuir a concentração de ácido úrico no
plasma a níveis abaixo da solubilidade; é indicado também para hiperuricemia
secundária associada a malignidades.
Efeitos adversos: reações cutâneas (erupções pruriginosas, eritematosas ou
máculo-papular. Às vezes urticariforme ou purpúrica).
Interações medicamentosas: o alopurinol aumenta o tempo de meia vida da
probenecida e melhora o seu efeito uricosúrico, enquanto a probenecida aumenta
o clearance de oxipurinol. Quando usado com azatioprina oral, a dosagem do
antineoplásico deve ser reduzida para 25-33% da dose usual. Alopurinol pode
interferir na inativação hepática de outras drogas, como a varfarina.
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Probenecida: derivado de ácido benzoico
Mecanismo de ação: inibição do transporte de ácidos orgânicos pelas barreiras
epiteliais.
Farmacocinética: é completamente absorvida depois de administração oral. Pico de
concentração plasmática é atingido em 2-4h. O tempo de meia vida no plasma é
dose dependente e varia de menos de 5 a mais de 8 horas. É hidroxilada a
metabólitos que retêm a função carboxil e a atividade uricosúrica.
Indicações: Não deve ser utilizada em pacientes com nefrolitíase ou com produção
excedente de ácido úrico. É indicada associação com anti-inflamatórios não
esteroidais precocemente no curso da terapia de gota, para evitar a precipitação de
um ataque de gota, que pode acontecer em 20% ou menos dos pacientes gotosos
que são tratados somente com probenecida. Altas doses de probenecida são
utilizadas como adjuvantes para prolongar o tempo de meia vida da penicilina e de
outros beta-lactâmicos.
Efeitos adversos: a probenecida é bem tolerada. Aproximadamente 2% dos
pacientes desenvolvem irritação gastrintestinal. A superdosagem pode resultar em
estimulação do sistema nervoso central, convulsões e morte por falência
respiratória.
Inibidores da Interleucina –1
Um estudo recente sugere que o canacinumabe, um anticorpo monoclonal anti IL-1-
beta totalmente humano pode produzir alívio rápido e duradouro da dor.
OPIOIDES, ANALGESIA E MANEJO DA DOR
Receptores e seus peptídeos endógenos:
Mu: endorfinas > encefalinas > dinorfinas
Delta: encefalinas > endorfinas e dinorfinas
Kappa: dinorfinas >> endorfinas e encefalinas
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Farmacocinética: os analgésicos opioides são, em sua maioria, bem absorvidos
quando administrados por via subcutânea, intramuscular e oral. Entretanto, devido
ao efeito de primeira passagem pode haver necessidade de a dose oral do opioide
ser muito maior do que a dose parenteral para a produção de um efeito
terapêutico. Embora o fluxo sanguíneo para o tecido adiposo seja bem menor do
que aquele para os tecidos ricamente perfundidos, o acúmulo desses fármacos
pode ser muito importante, em particular a administração frequente de grandes
doses ou a infusão contínua de opioides altamente lipofílicos, como o fentanil. O
metabolismo oxidativo hepático constitui a principal via de degradação dos
opioides fenilpiperidínicos (meperidina, fentanil, alfentanil, sulfentanil), restando
apenas pequenas quantidades do composto original inalterado para excreção. Os
opioides são convertidos, em grande parte, em metabólitos (principalmente
glicuronídeos), e então são excretados pelos rins/bile.
Efeito da morfina e seus substitutos sobre sistemas de órgãos
1) Sobre o sistema nervoso central: analgesia, euforia, sedação e depressão
respiratória, além de supressão da tosse, miose, rigidez de tronco, náuseas, vômitos
e variação da temperatura (morfina no hipotálamo anterior: provoca hipertermia,
enquanto que kappa-agonistas induzem hipotermia).
2) Efeitos periféricos: sistema cardiovascular (meperidina: ação antimuscarínica que
pode resultar em taquicardia), trato gastrintestinal (constipação), trato biliar, renal
(diminui a função), útero (podem prolongar o trabalho de parto), neuroendócrino
(estimulam a liberação de ADH, prolactina e somatotropina, porém inibem a
liberação de hormônio luteinizante) e prurido.
Tolerância: Embora o desenvolvimento de tolerância já comece com a primeira
dose de um opioide, tal problema em geral só se torna clinicamente manifesto
depois de 2 a 3 semanas de exposição frequente a doses terapêuticas habituais.
A tolerância aos efeitos sedativos e respiratórios de opioides dissipa-se dentro de
poucos dias após a interrupção de uso desses fármacos.
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Dependência: O desenvolvimento de dependência física acompanha
invariavelmente a tolerância à administração repetida de um opioide que tem
agonismo por receptor mu. A interrupção da administração do fármaco, resulta em
uma síndrome de abstinência característica, a qual reflete um rebote exagerado dos
efeitos farmacológicos agudos do opioide.
Adicção: A euforia, a indiferença a estímulos e a sedação habitualmente produzidas
pelos analgésicos opioides, em particular quando administrados por via
intravenosa, tendem a promover o seu uso compulsivo. Além disso, o adicto
apresenta efeitos abdominais que foram comparados a um intenso prazer sexual,
sendo que estes fatores constituem as principais tendências ao abuso de opioides e
são fortemente reforçados pelo desenvolvimento da dependência física.
Fentanil e Meperidina: Fenilpiperidinas
O subgrupo do fentanil (entre 25 e 50 vezes mais potente do que a heroína) inclui o
sufentanil (cinco a sete vezes mais potente que o fentanil), o alfentanil, e o
remifentanil.
A meperidina apresenta efeitos antimuscarínicos significativos, o que devem
constituir uma contra-indicação se a taquicardia for um problema.
Codeína e oxicodona: Fenantrenos
São ligeiramente menos eficazes do que a morfina e, com frequência, apresentam
efeitos adversos que limitam a dose máxima tolerada quando se procura obter uma
analgesia comparável àquela produzida pela morfina. A codeína, felizmente, possui
ação antitussígena útil em doses inferiores àquelas necessárias à produção de
analgesia.
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Tramadol
Analgésico de ação central (bloqueio de recaptação da serotonina, além da inibição
da função transportadora da norepinefrina).
A toxicidade inclui a associação com convulsões; o fármaco é relativamente
contraindicado em pacientes com história de epilepsia e com uso de outros
fármacos que rezem o limiar convulsivo.
Metadona: Fenileptilamina
É bastante usada no tratamento de abuso de opioides (a tolerância e a dependência
física desenvolvem-se mais lentamente com a metadona do que com a morfina).
Não apenas é um potente agonista dos receptores mu, como é capaz de bloquear
tanto os receptores NMDA quanto os transportadores de recaptação
monoaminérgicos. Essas propriedades dos receptores não opioides contribui para
explicar a sua capacidade de aliviar a dor de tratamento difícil (neuropática,
causada por câncer), em particular quando uma prova terapêutica anterior de
morfina não obteve sucesso.
Naloxona e naltrexona: antagonistas opioides derivados da morfina
A naloxona é um antagonista puro, preferido a agentes antagonistas-agonistas
fracos mais antigos, como a nalorfina e levalorfano.
A principal aplicação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem aguda
de opioides, sendo que a cuidadosa titulação da dose de naloxona pode eliminar o
prurido, as náuseas e os vômitos, preservando a analgesia. Para esse propósito,
foram aprovados análogos da naloxona e da naltrexona (brometo de
metilnatrexona, para o tratamento da constipação intestinal em pacientes com
doença avançada de estágio tardio, e a alvimopana, para o tratamento de íleo pós-
operatório após cirurgia de ressecção intestinal).