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FARMACODINAMIA

QF MARCELO VALENZUELA M

Universidad de Aconcagua


Farmacodinamia• Es la rama de la farmacología que comprende el

estudio de los mecanismos de acción de las drogas y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente farmacológicos que desarrollan las drogas.

• comprende el estudio de cómo la molécula de una droga o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica).


Receptores farmacológicos• En el organismo se liberan factores (neurotransmisores,

hormonas), que constituyen un mensaje, el que debe ser interpretado por otros tejidos o células (efectores), para producir un efecto fisiológico determinado.

• La lectura de este mensaje es realizada por estructuras que llamaremos RECEPTORES.

• Los receptores son macromoléculas generalmente proteicas que se encuentran ubicadas en las células y que poseen propiedades especificas como afinidad, selectividad, eficacia.


Receptores farmacológicos• En farmacología, se busca producir sustancias que imiten

(agonista) o bloqueen (antagonista) la acción de estos factores.

• La unión de fármacos y receptores (complejo fármaco-receptor) es por lo general una unión lábil y reversible.

• Estas macromoléculas proteicas se ubican entre los fosfolípidos de la membrana sobresaliendo a ambos lados de la célula o en el interior del citoplasma o núcleo celular.

• Se encuentran relacionados con otros componentes intracelulares, (enzimas) a las que activan o inactivan para generar un cambio funcional en la célula.


Receptores farmacológicos• Complejo fármaco-receptor: Genera una transformación configuracional, activando

segundos mensajeros, y se origina una respuesta funcional de la célula (efecto farmacológico)


Ej. Efectos Farmacológicos

• Contracción o relajación músculo liso.• Aumento o inhibición de la secreción de una

glándula.• Alteración de la permeabilidad de la Mb. Celular.• Apertura o bloqueo de un canal iónico.• Variaciones del metabolismo celular.• Activación o inhibición de enzimas y proteínas

intracelulares.


Tipos de receptores• Receptores de membrana• Son macromoléculas proteicas que se ubican entre los

fosfolípidos de la mb, generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma.

• Pueden ser o estar en contacto con canales iónicos, los que al ser activados pueden despolarizar o hiperpolarizar a la célula.

• Pueden estar asociados a sistemas enzimáticos. • Pueden formar complejos con proteínas bomba.


Mecanismo Receptor de Membrana


Vía AMPc

Mecanismo Receptor de Membrana


Vía IP3 y DAG

Tipos de receptores• Receptores intracelulares:– Pueden estar ubicados en el citoplasma, mitocondrias y/o en

el núcleo .– Pueden ser activados por hormonas esteroidales u otros

factores. – Cuando se forma el complejo viajan al interior del núcleo y en

contacto con el genoma (ADN) van a intervenir en la expresión de los RNA mensajeros, o van a intervenir a nivel de la traducción (síntesis de proteínas o enzimas).

– Para alcanzar estor receptores las moléculas de medicamento deben ser liposolubles.


Mecanismo Receptor Intracelular


Los efectos anabólicos se relacionan con los

receptores nucleares, la síntesis de RNAm, y

formación de proteínas citoplasmáticas.

Tipos de receptores• Receptores presinápticos o autorreptores:• Se ubican en la membrana axonal presináptica y su activación por

autacoides, neurotransmisores o fármacos provoca una inhibición o liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma, determinando la regulación de la liberación del neurotransmisor.


Receptores farmacológicos


Desde las primeras observaciones , se observo que existía una dependencia directa con la dosis del fármaco. No obstante, también se observó que al alcanzar cierto pick, el efecto no aumentaba aún con aumento de la dosis del fármaco.

Esto hizo suponer que dentro del organismo existían entidades físicas (receptores)con los que el fármaco era capaz de interactuar, y mientras mayores eran estas interacciones mayor era el efecto. Esto hasta que todos estos receptores estén ocupados por una molécula del fármaco.



Receptores asociados a proteína G

Son proteínas intracelulares que median la activación de sistemas enzimáticos. Estos receptores reciben su nombre porque una de sus asas de amino-ácidos se pone en contacto con la proteína G.

Los dominios son estimulados por agonistas (fármacos que promueven la activación del receptor), el receptor experimenta un cambio conformacional, una activación que llamaremos transducción, que lleva a la activación de la proteína G, la cual va a activar un sistema efector (adenilato-ciclasa, fosfolipasa, canales iónicos, fosfoquinasa, etc.) que lleva a una cascada de reacciones intracelulares.



Una vez activadas las proteínas G, pueden activar:Canales iónicosSistemas de Segundos Mensajeros

Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC)Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC)Sistema dela Fosfolipasa



transformándose en un canal iónico, permitiendo el paso de ión sodio y calcio que van a despolarizar la placa muscular (efector), aumentando el potencial electrónico y excitando a las fibras vecinas que desarrollan potencial de acción. En la repolarización puede salir potasio. A esto se le va a llamar receptor canal

Receptor ionotrópico

Un ejemplo de este grupo es el nicotínico. Al ser activado por acetilcolina, sufre un cambio físico en su estructura que lo lleva a iniciar una función



Receptor GABA

El receptor GABA se encuentra a nivel del SNC (médula espinal). Este receptor tiene zonas de unión para benzodiacepinas, barbitúricos, etanol, anestésicos generales, etc. Todas estas sustancias imitan la acción depresora del SNC que posee el GABA

Cuando el GABA se une al receptor se promueve la entrada de cloruro al tejido nervioso, este se hiperpolariza y se hace menos reactivo. Acá también actúan los antagonistas de benzodiacepinas, que se usan para combatir intoxicaciones por estas drogas.



Terminal noradrenérgico

El terminal noradrenérgico con vesículas que contienen noradrenalina. Esta vesícula se fusiona con la membrana presináptica y la noradrenalina se libera. La noradrenalina libre puede estimular receptores post-sinápticos (1), o receptores presinápticos α2 o 2 , o puede ser metabolizada por enzimas que la degradan

El transportador y recaptador (α2 ) de neurotransmisores, ubicado en la neurona presináptica es un receptor que puede ser modulado farmacológicamente, por ejemplo, con drogas de abuso (cocaína, anfetamina), con antidepresivos lo que es de importancia terapéutica, ya que la mayoría de los antidepresivos funciona sobre este tipo de receptores, es el caso de los antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, imipramina, amitriptilina que bloquean el mecanismo de recapta-ción de estos neurotransmisores.

Afinidad y Eficacia• Afinidad: Es La capacidad de unión o fijación del fármaco al receptor, por medio de enlaces más o menos resistentes.• Eficacia: Es la capacidad para producir alguna acción fisio-

farmacológica después de la fijación o unión del fármaco al receptor, también se conoce como actividad intrínseca

• Si como consecuencia de la unión del fármaco con el receptor se genera por medio de alguno de los mecanismos descritos un estímulo fisiológico, se dice que el fármaco posee afinidad y eficacia o actividad intrínseca.


Afinidad y Eficacia• Si por el contrario se logra la unión del fármaco con el

receptor pero no se genera un estímulo fisiológico, se dice que el fármaco posee afinidad pero no actividad intrínseca.

• Tanto la afinidad como la eficacia están determinadas por las propiedades físico-químicas de la droga.

• Las características estructurales químicas que determinan la eficacia o actividad intrínseca son diferentes de las que determinan la afinidad por el receptor.

• Un fármaco puede poseer afinidad, pero carecer de actividad Intrínseca


Afinidad y Eficacia• La intensidad del efecto farmacológico se relaciona con el

número de receptores ocupados por la droga. Cuando el número de receptores ocupados aumenta, la intensidad de la respuesta también es mayor.

• Generalmente cuando la ocupación alcanza el 1 al 5% de los receptores ya determina una respuesta celular.

• Otro factor que modifica la intensidad del efecto es la cinética de recambio de los receptores, pues como son de naturaleza proteica, están en permanente síntesis, ubicación en los sitios celulares, regulación y destrucción o biotransformación.


Especificidad• La especificidad de una droga depende principalmente de

su estructura espacial, pero también de su configuración química y propiedades físico químicas

• Siempre se busca la mas alta especificidad, con el objeto de disminuir los efectos adversos o secundarios


RECEPTOR EFECTO FARMACOLÓGICOa1 Contracción de musculo liso vasculara2 Control presináptico de liberación1 Estimulación de músculo liso cardíaco2 Relajación de musculo liso vascular y bronquial

Agonistas y Antagonistas• Fármaco agonista: es aquel que posee afinidad y eficacia.


Agonistas y Antagonistas• Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero no de

eficacia.


Agonistas y Antagonistas• Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y

eficacia, uno de ellos tiene mayor afinidad, entonces ocupa el receptor y tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la acción del segundo fármaco (es antagonista).

Agonistas y Antagonistas• Agonista parcial: Posee afinidad y cierta eficacia.


Agonistas y Antagonistas• Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto

que produce es inverso al del agonista.

Agonistas y Antagonistas


• Los Agonistas se unen al Receptor inactivo e inducen un cambio en la conformación del Receptor. (conformación activa)

• Los Antagonistas se unen al estado inactivo del Receptor sin producir un cambio conformacional.

Regulación de receptores• Los receptores además de regular o modular funciones en

el organismo, son a su vez objeto de mecanismos de regulación o autorregulación de su actividad.

• Down regulation o regulación en descenso: – Modula la respuesta celular ante la sobreestimulación y

sobreocupación de receptores.– Es un mecanismo de defensa celular– Se produce por cambios en el tipo de unión química ligando-

receptor, cambios en el número de receptores disponibles y en la afinidad del agonista con el receptor

– De importancia terapéutica.

Regulación de receptores• Up regulation o regulación en ascenso: – utilización continua o frecuente de fármacos antagonistas

competitivos, o ante la carencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno de súper sensibilidad.

– Se produce aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas

– Constituye un mecanismo de defensa celular auto- rregulatoria, para mantener funciones esenciales.


Regulación homoespecífica

• Un fármaco o ligando puede a través de la interacción con su receptor, regular la función, las propiedades y/o el número del receptor ESPECIFICO.

• La presencia continua del ligando, determina una disminución progresiva del número de receptores sensibles.

• Modificación estructural, cambio en el tipo de unión entre droga-receptor, internalización de receptores (degradación metabólica por enzimas lisosomales-reciclaje y externalización).


Regulación heteroespecífica

• Un fármaco puede activar varios receptores diferentes y un receptor puede ser activado por dos o más fármacos o ligandos.

• Ocurre cuando la activación de un sistema receptor determinado, produce la regulación o cambios en otro sistema receptor.

• Ej: Histamina a bajas concentraciones activa H1 y H2, a altas concentraciones puede activar receptores de Ach.


Mecanismos de acción


MEDIADOS POR RECEPTOR NO MEDIADOS POR RECEPTOR

Receptor propiamente tal:• Receptores de membrana• Receptores citoplásmicos• Receptores nucleares• Receptores post sinápticos• Receptores pre sinápticos

Efectos enzimáticosEfectos osmóticosRadioisótopos QuelaciónEfectos indirectos

Interacción fármaco-receptor• Afinidad• eficacia

Regulación de receptores• Down regulatión• Up regulatión

No mediados por receptores• Efectos sobre enzimas:– Algunas drogas actúan modificando reacciones celulares

que son desarrolladas enzimáticamente interaccionando sobre dichas enzimas.

– Es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática como mecanismo de acción de muchas drogas.

– Entre estas enzimas efectoras tenemos: acetilcolinoesteras, bomba de protones, transpeptidasa bacteriana, bomba Na/K, aldehido deshidrogenasa, tirosina hidroxilasa, MAO, entre otras


Efecto sobre enzimas• Acetilcolina esterasa:– enzima de membrana, cuya acción es degradar la

Acetilcolina (ACh), colocando termino a su acción fisiológica. – factible de modulación mediante fármacos. – La ACh está asociada a las funciones cognitivas .– Las persona con Alzheimer, tienen una disminución de la

ACh, y al inhibir esta enzima uno logra elevar la ACh a nivel central

– Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible por los pesticidas organofosforados siendo este el mecanismo de la intoxicación por estos productos.


• Este neurotransmisor afecta varios sistemas del cuerpo, por ej: el sistema cardiovascular (desacelera los latidos del corazón y la fuerza de contracción del mismo, dilatando los vasos sanguíneos); el sistema gastrointestinal, incrementando el peristaltismo; y el sistema urinario, aumentado la tensión de las paredes de la vejiga. La Ach desempeña un papel importantísimo en el proceso de aprendizaje y percepción sensorial cuando estamos despiertos. Es deficiente en el cerebro de aquellas personas que sufren de mal de Alzheimer.


Efecto sobre enzimas• Transpeptidasa Bacteriana: – inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas. – La transpeptidasa es indispensable para la síntesis de la

pared bacteriana. – Al interferirse la síntesis de la pared bacteriana, como el

medio intracelular bacteriano es muy hipertónico ingresa líquido a la célula bacteriana, y finalmente destrucción bacteriana.

– Así la penicilina es finalmente bactericida.


Efecto sobre enzimas• ATP ASA Na/K:

– Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes cardiotónicos

– siendo este uno de los efectos responsables de la acción inotrópica positiva que presentan los digitálicos.

• ATP asa de H+: – La bomba de protones de la mucosa gástrica es inhibida

por el omeprazol, así este agente actúa como anti secretor gástrico,

– Es de utilidad para el tratamiento de la úlcera gástrica.


Efecto sobre enzimas• Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa:

– Esta enzima es inhibida por las drogas analgésicas, antipiréticas o antiinflamatorias no esteroídeas.

– Se inhibe la síntesis de prostaglandinas, responsables de la inflamación, dolor y fiebre.


Acción por propiedades físico químicas

• Propiedades osmóticas: – Manitol: por sus propiedades y concentración osmótica actúa

como diurético y expansor de plasma. Eleva la osmolaridad del líquido tubular, inhibiendo la reabsorción de agua y electrolitos. Eleva la excreción urinaria de agua, sodio, cloro y bicarbonato.

• Agentes quelantes:– Son agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes

metálicos. Por ejemplo, dimercaprol que se une al mercurio, arsénico, al plomo produciendo quelación y de esta manera se eliminan estos agentes en caso de intoxicación.

• Radioisótopos y agentes radiopacos: – usados en imagenología


Interacciones medicamentosas• Interacción:– Modificación de la acción de un fármaco en magnitud o en duración debido a la administración previa o concomitante de otra sustancia.• Clínicamente relevante:– Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la dosis o intervención médica.– Cuando el uso concomitante de dos fármacos que interactúan puede ocurrir cuando ambos son utilizados según las recomendaciones terapéuticas.


Relevancia de las interacciones en la práctica clínica

• Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son debidos a efectos adversos de los medicamentos.

• Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a interacciones.


Mecanismos de interacción entre fármacos

• Interacciones químicas o farmacéuticas (inactivación química)• Interacciones farmacocinéticas (alteraciones del proceso ADME)• Interacciones farmacodinámicas (alteraciones a nivel del mecanismo de acción)


Mecanismos de interacción farmacocinética

• Absorción: Alteraciones de pH, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo• Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a

proteínas• Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción

enzimática• Eliminación: Alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción

tubular


Interacciones a nivel de la absorción

• Inhibición de la absorción por:– Fármacos con gran área superficial (antiácidos)– Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina)– Quelantes(cationes)•Alteración de la motilidad GI– Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida)– Disminución de la motilidad (anticolinérgicos, opiáceos)•Alteraciones del pH gastrointestinal (anti-H2, • IBPs)


Alteración de la absorción

• Fármacos con problemas en la absorción:


Interacciones a nivel de la absorción-efecto de la comida

• Con el estomago vacíotetraciclinas• Con comida itraconazol, saquinavir• Efectos sobre el metabolismo de fármacosZumo de pomelo


Interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas

Competencia entre fármacos por sitios de unión de proteínas o tisulares:

El incremento de la fracción libre puede llevar a un mayor efecto farmacológico:• Warfarina -sulfametoxazol• Digoxina - quinidina


Interacciones por desplazamiento de unión a proteínas

Las interacción por desplazamiento de fármacos de su unión a proteínas suelen ser poco relevantes en la clínica.Sin embargo debería prestarse atención a los

fármacos que:– Exhiben alta unión a proteínas (> 95%)– Tienen estrecho rango terapéutico– Tienen bajo volumen de distribución– Tienen vida media larga


Interacciones en el metabolismo

• Sistema CYP450Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada una codificada por un gen diferente, divididas en 4 familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F).


Sistema CYP450

Sustrato– Fármaco que se metaboliza por un sistema

enzimático.– Más del 50% de los fármacos metabolizados

son substratos de la isoenzima 3A4.Un extenso metabolismo en el tracto

gastrointestinal contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos fármacos.


Sistema CYP450 Inhibidores– Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo

de un sustrato de un isoenzima del CYP450.– Proceso competitivo y reversible.– El tiempo para el inicio y final depende de la vida

media del inhibidor.– Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo

regresa a la situación basal.– Hay inhibidores potentes, moderados o débiles.

Sistema CYP450 Inductores– Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad

de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína.

– Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor.

– Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.


Ejemplos


Interacciones a nivel de la eliminación

Alteraciones en la eliminación– Bloqueo de la secreción en el túbulo renal:Probenecid disminuye la eliminación de penicilina.

Alteración del pH urinario. -La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de asa, antidepresivos,... (ácidos). -La acidificación de la orina incrementa la eliminación de anfetaminas, metformina, morfina...(bases)


Interacciones clínicamente relevantes


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