farm-kinetik 14-15 slide.pdf

8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf

1/91


2/91

Drug Therapy Decision

Drug designed into a

dosage from that can

be given to a patient

Drug gets into the

body and reaches its

site of action

Drug acts to

produces its effect on

the body

Drug leaves the

body

Is the effect on the

body beneficial or

harmful to thepatient?PharmacologyPharmaceutics

Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Therapeutics


3/91

TERMINOLOGI BIOAVAIBILITAS :Ketersediaan hayati = kdr obat aktif yg

mencapai sirkulasi

ONSET : mula kerja obat / wkt yg dibutuhkan sejak obatdiberikan s.d timbul efek

DURASI : lama kerja obat / wkt yg dibutuhkan sjk timbul efek

.

PEAK EFFECT: efek puncak / wkt yg dibutuhkan sjk obatdiberikan s.d timbul efek maksimal

Rute administrasi obat = jalan msk obat

Metabolisme = eliminasi

First pass metabolism = eliminasi lintas pertama=first pass effect

Indeks terapi = rentang terapi = therapeutics window


4/91

Nn. T, 18 th, mahasiswa, mengeluh demam sejak tadi pagi.Untuk mengurangi keluhannya ia minum obat penurun panas(tablet Parasetamol 500 mg). 45 menit setelah obat diminum,badannya mulai berkeringat dan suhu badannya turun.

• Obat Parasetamol diminum lewat mulut → bekerjamempengaruhi pusat pengatur panas di otak → efek :

anas turun

ada er alanan obat dari mulut

s.d otak

Sdr. R, 25 tahun ditangkap polisi saat sedang pesta narkoba. Dikamarnya ditemukan ribuan tablet amfetamin. Untuk membuktikan bahwa dia seorang pemakai amfetamin, polisimeminta untuk dilakukan pemeriksaan sampel urine

• Obat diminum lewat mulut dalam bentuk tablet → obat dlm bent cair keluar bersama urine ada prosesdalam tubuh yang ‘ mengubah bentuk obat’


5/91

• what the body does to the drug

• Dinamika perjalanan obat dalam tubuh tuj :

berefek pd tubuh

• Syarat suatu obat dalam tubuh dapat memberikan efek:

• obat dapat mencapai tempat kerjanya

• pada dosis / konsentrasi tertentu

• untuk periode waktu tertentu


6/91

• Enteral : Oral, Mukosamulut(Sublingual, buccal), Rektal

• Parenteral: Intravena(i.v),intramuskuler(i.m), subkutan(s.c),intraperitoneal (i.p), intraarterial (i.a)

sistemik

• Dermal (kulit)

• Mukosa : mata, hidung, vaginal,, r rektal

• Inhalasi

• Injeksi : joint/bursa, cavumpleura,intratekhal

topikal

Prinsip pemilihan rute : tergantungtujuan terapi, berat penyakit, urgensi terapi, bagian tubuh yg perlu

diterapi, keadaan pasien,karakteristik obat, dll)


7/91


8/91


9/91


10/91

PER-injeksi


11/91


12/91


13/91

• proses dimana obat masuk ke dalamtubuh (sirkulasi) dari tempat iadiberikan

ABSORBSI

• roses dimana obat meninggalkansirkulasi dan masuk ke jaringan

• proses dimana enzim mengkatalisaperubahan kimia obat menjadi lebih polar(metabolit) shg mudah diekskresikan

METABOLISME

• proses dimana obat dan atau metabolitnyakeluar dari tubuh ( mis. obat keluar lewatginjal bersama urine)

EKSKRESI


14/91


15/91

ABSORBSI

proses dimana obat masuk ke sirkulasi dari tempat iadiberikan (oral: GIT, dermal : kulit, inhalasi : paru, dll)

Obat harus melalui beberapa membran semi-permeabel sebelum mencapai tempat kerjanya(kecuali i.v) MEKANISME TRANSPORT OBAT

melalui MEMBRAN

Proses Absorbsi menentukan : Seberapa besar obat aktif mencapai sirkulasi (bioavaibilitas)→ shg menentukanpula besar efek obat

Seberapa cepat obat masuk sirkulasi shg bisa memberiefek (onset)


16/91

Transpor Obat melewatiMembran

• carrier-mediated, tidak perlu ATP (mis.Glucose, vit B12)

Facilitateddiffusion

• carrier-mediated, perlu ATP (mis. Na+,K+, Ca++)

ActiveActive

transport transport

• transport obat larut air melalui pores(glomerular, capillary)Filtration

• mis. neurotransmitterExositosis-

Endositosis

• Transpor sebagian besar obatPassivediffusion


17/91

Transpor Obat melewati Membran


18/91

Transpor Obat melewatiMembran


19/91

Passive diffusion

Merupakan mekanismeabsorbsi utama sebagian

besar obat

• Obat bergerak melintasi membr lipid bilayer dr kompartemen dgkonsentr tinggi ke konsentr rendah

• Tdk butuh energi /carier

• larut lemak (lipid soluble) /koeff

Syarat obat mudahmelalui difusi pasif :

Koefisien partisi =

rasioantara kelarutan obat dlm

media lemak & dlm media air

• ukuranmolekul kecil (BM < 1000)

• tidakbermuatan (non-ion) / derajationisasi rendah

• Obat lipid-soluble melarut dlmmembran

• Obat water-soluble lewat kanalair/pores


20/91

Passive diffusion= mekanisme transport obat yang utama


21/91

Derajat Ionisasi

• sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah(asam lemah atau basa lemah

• sel membran bersifat hidrofobik lipid bilayer→ lbh permeable thd molekul non-ion)

Sifat kimia obat

Makin banyak yang ter-ionmakin sedikit yg diabsorbsi

• Obat asam lemah terionisasi jika beradapada lingkungan basa

• Obat basa lemah terionisasi jika beradapada lingkungan asam

pH lingkungan

• Amphetamin (pKa = 10), di lambung(pH=2) terabsorbsi sedikit karenabanyak yang terion

Contoh


22/91

Sifat Kimia Obat

Obat asam pH Obat basa pH

Asam salisilat 3,00 (lemah) Efedrin 9,36

Aspirin 3,49 (as lemah) Atropin 9,48

Kina 8,4


23/91

Hubungan derajat ionisasi dg pH

pKa = pH dimana 50% molekul obat dalam larutan

terionisasi

Persamaan HENDERSON-HASSELBACH

p - p a = ogBasa

Asam


24/91

% Ionized vs. pH

For HA acids:

% ionization = 100/(1 + 10(pKa – pH) )

For BH+ base:

on za on = + –


25/91


26/91

ION TRAPPING

Aspirin bersifat asam lemah (pKa=3.5)

Di lambung (pH 2-3), sebagian besar aspirin tidak

ter-ion absorbsi >>>

- , - Di sirkulasi (pH 7.4), aspirin sebagian besar ter-ion

once aspirin moves from stomach to blood is trapped in

blood (not move easily from blood back to stomach)


27/91

Faktor yg mempengaruhi

Absorbsi Obat

• makin luas laju & jml yg terabsorbsi >>>(absorbsi di lambung


28/91

GASTRIC EMPTYING

Meningkat pd :

• minum obat dgsegelas air dingin

•

Menurun pd :

• Minum obatbersama dgmakanan berlemak

• Berbaring miring kekanan

• Minum obatbersama obat ygbersifatantikolinergik

• Berbaring miring kekiri


29/91

Faktor yg mempengaruhi

Absorbsi Obat (lanjutan)

• makin motil jml Ox ygterabsorbsi


30/91

BIOAVAIBILITAS (F)

Ialah kadar obat yang bisa mencapai sirkulasi

setelah diabsorbsi

AUC

injected I.v.

AUC

oral

time

plasmaconcentrationofdrug

Bioavailability =

AUC oral

AUC injected i.v.

X 100

= area un er e curve


31/91


32/91

FIRST PASS METABOLISM

= Eliminasi pre-sistemik , first pass effect

Metabolisme yg terjadi sebelum obatmasuk ke sirkulasi sistemik

Dilakukan oleh : hepar (utama ), dindingusus halus

Akibatnya : Me ↓ effikasi obat (peroral). Dpt

diatasi dg memberikan dosis lebihtinggi

Misal: Propranolol (5 mg vs. 100 mg)

Extensive metabolism pemberiansecara peroral tdk memungkinkan Misal: Lidocaine


33/91


34/91

HEPATIC EXTRACTION RATIO (ERH)

Fraksi obat yang dieliminasi dari vena porta selamaabsorbsi terjadi

Bioavaibilitas (F) = 1- ERH

APLIKASI KLINIS HUBUNGAN


35/91

APLIKASI KLINIS HUBUNGAN

METABOLISME - BIOAVAIBILITAS

first pass metabolism bioavaibilitas

♥Pe ↓ bioav dosis p.o >>>dosis i.v tidakefektif liseril trinitrat, ro anolol, me eridin

Contoh obat yg alami first pass metabolism :Nifedipin, verapamil, aspirin, morfin, salbutamol


36/91


37/91


38/91

Faktor Kimiaacid or base

de ree of ionization

Faktor Fisiologisgastric motility

pH at the absorption site

RESUME

Faktor yg Mempengaruhi Absorbsi Obat

polarity

molecular weight

lipid solubility or...

partition coefficient

area of absorbing surfaceblood flow

pre absorptive hydrolysis

ingestion w/wo food


39/91

distribusi

• Merupakan proses dimana molekul obatyang diabsorbsi mulai meninggalkan tempatia diabsorbsi, masuk sirkulasi sistemik,bersama aliran darah menuju ke seluruhtubuh, melewati berbagai barier untuk

definisi

organ target.

• Dalam plasma, molekul obat berada dlmbentuk bebas dan tdk bebas (terikat dgprotein plasma)

• Protein Plasma :• Albumin –– mengikat obat asam

• α1-acid glycoprotein –– mengikat obat basa

Ik Ob d P i Pl


40/91

Ikatan Obat dengan Protein Plasma

Obat yg terikat prot → ukuran molekul menjadi > besar→sulit difusi pasif

Hanya fraksi obat bebas yg dpt berdifusi lwt dind kapiler,meninggalkan sirkulasi, terdistrib ke seluruh jaringan tubuh,mencapai tempat kerja, berikatan dg reseptor seluler & kmddimetabolisme & diekskresi.

.berikatan pd jenis protein yg sama→ ada kompetisi, tgt affinitas obat thd protein (obat yg memp aff >> dpt menggeserikatan prot dg obat aff


41/91

PRINSIP FARMAKOKINETIK


42/91

PRINSIP FARMAKOKINETIK


43/91

Obat yg Berikatan dgAlbumin

barbiturateprobenecid

benzodiazepinesstre tom cin

Obat yg Berikatan dg

1-glikoprot

alprenolollidocaine

bupivicaine

Ikatan Obat dg Protein Plasma Tidak Spesifik

bilirubinsulfonamides

digotoxintetracycline

fatty acidstolbutamide

penicillins valproic acidphenytoin

warfarinphenylbutazone

desmethylperazineprazosin

dipyridamolepropranolol

disopyramidequinidine

etidocaineverapamil

imipramine

Dampak adanya ikatan obat dengan protein plasma


44/91

Dampak adanya ikatan obat dengan protein plasma

Me↓ intensitas/efek maksimal ,

Me↑ durasi kerja bbrp obat, Memperlambat eliminasi obat

pada proses yg dikontrol oleh mekanisme difusi pasif

Rasio bound-unbound dpt berubah jk berinteraksi dg obatlain yg affinitasnya thd protein plasma lebih tinggi

O S S


45/91

VOLUME DISTRIBUSI

Makin banyak obat

terdistribusi ke

organ /jaringan

konsent obat di

p asma >

Makin banyak obat

terikat prot plasma

konsent obat di

plasma >> Vd


46/91

DRUG RESERVOIR

Adalah kompartemen tubuh yg menjadi tempatakumulasi obat → tdp “dynamic effects” pd avaibilitasobat

GIT as reservoirs (ion trapping)

asma pro e ns as reservo rs n rug Enterohepatic Circulation as reservoirs ------EKSKRESI

Cellular as reservoirs

Adipose (lipophilic drugs)

Bone (crystal lattice)


47/91

GIT sbg RESERVOIR

Basa lemah di lambung terionisasisulit / lambat

diabsorbsi secara pasif terkonsentrasi di lambung

(lambung sbg reservoir)

Sebalikn a obat asam lemah di usus.


48/91

tulang sbg RESERVOIR

Antibiotik Tetracyclin (& divalent metal ion-chelating agents yg lain), logam berat dpt

terakumulasi di tulang.

Mereka diadsorbsi di permukaan kristal tulang &

a rnya ersa u men a crys a a ce .

Tulang menjadi reservoir & dapat melepaskan

agen toksik (Pb, Radium, dll) secara lambat

(slow release) ke sirkulasi sistemikm’perpanjang half lifenya.


49/91

lemak sbg RESERVOIR

Bbrp obat lipid-soluble diakumulasi dlm jar lemak.Pd obesitas, kandungan lemak sekitar 50%, & pdsaat puasa masih sekitar 10% dari BB.

3 jam setelah pemberian thiopenthal, 70% dari

dosis thiopental yang diberikan dapat ditemukandi jar lemak .

Hewan yg terpapar DDT tiba-tiba meninggal saatia dipuasakan, krn DDT yg terdeposit di lemak ikut

dilepaskan, saat tjd proses pemanfaatan lemak sbgsumb energi.


50/91

FASE-FASE dlm DISTRIBUSI

Krn adanya perbedaan blood perfusion rate Fase IBbrp menit setelah absorbsi, sebagian besar

obat akan terdistribusi ke jantung, hepar,ginjal & otak.

aseObat terdistribusi lebih lambat ke muscle,

sebagian besar viscera, kulit & lemak

Fase III• Obat didistribusikan ke tempat reservoir :

protein plasma, protein jaringan, lemak &tulang.


51/91

Distribusi obat stl injeksi i.v

• Konsent obat dlm plasma stl injeksi i.vdibedakan dlm 3 tahap : dilusi awal & distribusi,redistribusi dan eliminasi (metab & renal)

• Injeksi i.v : bolus dan pelan/infus

,terikat prot→ prot plasma cpt tersaturasi → freedrug lbh byk

• Inj i.v pelan : mencapai onset lbh lama,krn freedrug lbh sedikit

Ob t b k j di CNS


52/91

Obat yg bekerja di CNS

Obat harus mampu melalui beberapa membran sel(sel di sal cerna, pembuluh darah, BBB, sel glia, dan neuron)

CNS :

-

Permeabilitas terbatas terhadap obat water-soluble pdsaat inflamasi

Pd saat tidak ada inflamasi, obat CNS perlu ‘carier’(menyerupai zat endogen)

Blood-Brain Barrier


53/91

Blood-Brain Barrier(BBB)

Hanya obat lipid-soluble yg dpt

melewati BBB.

Limits the ability of drugs to reach

,

other tissues

Empat komponen BBB


54/91

Empat komponen BBB

Tight Junctions pd kapiler otak

Glial cell foot processes membungkus sekelilingkapiler

Konsent protein 0 di CSF tekanan onkotikutk reabsorbsi prot dr luar plasma (-)konsent obat

Sel Endothelial di otak mengandung enzim ygmemetabolisme, menetralisir bbrp obat sebelummencapai LCS.

(mis. Enz MAO & COMT tdpt di sel endothel otak.Enzimtsb memetabolisme Dopamine sebelum ia

bisa mencapai CSF. Shg kita harus memberikan L-DOPA spy dopamine dapat sampai ke CSF ).


55/91

Bagian otak yg tdk dilindungi oleh BBB (shg lbhpermeable):

Pituitary gland

Pineal body

Area postrema

Median EminenceChoroid plexus capillaries

Meningitis: Akibat edema, BBB sedikit terbuka,shg Penicillin-G bisa masuk & dpt digunakanutk Tx (Penicillin-G juga secara aktif dipompakeluar dari otak sejak pertama kali ia melewatiBBB. )


56/91

Blood-Brain Barrier


57/91

METABOLISME OBAT

(BIOTRANSFORMASI)

DEFINISI


58/91

Adalah proses perubahan komposisi kimia obat yg dikatalisaoleh suatu enzim

Tujuan utama : terminasi aksi obat dalam tubuh

Sec umum, senyawa yg lipofilik diubah menjadi lebih polarshg lebih siap & mudah diekskresi.

He ar meru akan or an utama an melakukan fun si

metabolisme obat (selain oleh GIT, ginjal, paru, kulit) Theliver is the main detoxifying organ of the physical body.

Sebagian besar metabolisme obat terjadi sejak obat diabsorbsimasuk ke sirkulasi sistemik s.d terekskresi lewat ginjal.

Sebagian kecil terjadi di lumen usus halus (aktivitas bakteri)atau dinding usus (enzim)

METABOLISME OBAT


59/91

METABOLISME OBATobat mengalami perubahan menjadi tidak aktif

(active druginactive drug)mis.pentobarbital→ hydroxilated metabolites

obat menjadi lebih kuat (potent)

(pro drug drug (active)

m s. - opa→ opam nObat menjadi metabolit yang toksik

(drug toxic metabolite)

mis. Parathion→ paraoxon

Obat tidak mengalami perubahan / metabolismeapapun di hati diekskresi seluruhnya dalambentuk utuh (digoxin).


60/91

Fase I Fase II

Me polaritas

Me water- solubility

Ekskresi lewat ginjal/bile

Aktivitas farmakologistop / (most)

Me polaritas

mengalami fase I & II


61/91

hanya mengalami fase Itidak mengalami fase I, langsung fase IItidak berurutan (isoniazid :asetilasi (fase II) hidrolisa (fase I)

tidak mengalami fase I dan II

PHASE I

Parent Drug

PHASE II

Excreted Product

♥ Reaksi kimia yg tjd pada metabolisme obat :

Oksidasi (increase positive charge of atoms or molecules)


62/91

Hidrolisa (breakdown of a compound by adding water)

Konjugasi (combination of a drug with an acid in drug metabolism)

♥ Salah satu hasil reaksi kimia tsb adalah me↑ kelarutan obat dlm air shg

mudah larut dalam urine & empedu (menuju usus keluar bersama faeces)

Reaksi kimia terjadi dengan bantuan Enzim berfungsi


63/91

Reaksi kimia terjadi dengan bantuan NZIMEnzim berfungsi

mempercepat reaksi kimia, tanpa ia terlibat di dalamnya. Enzymebersifat specific to particular substrates but not selective ( adakompetisi)

Enzim yg terlibat biotransformasi terutama berasal dari membranendoplasmik retikulum (mikrosom)


64/91

FASE I

Reaksi utama : oksidasi (plg utama), reduksi,hidrolisa

Melibatkan mixed function oxidase system,

kompleks enzim yg membutuhkan :

ytoc rome s g term na ox ase

NADPH cytochrome p450 oxidase

Agen pereduksi (NADPH)

Molekul oksigen

Parent drugReaction

product


65/91

Note theFe2+ / Fe3+

valence

transitions.

binds ferric

state of

enzyme.

Electrons

from

NADPH via

reductase

product

1

25

6

7

Molecular

oxygen

3

4


66/91

1. Obat /substrat mengikat sitokrom P450 yaitu pd

bent Ferri yg teroksidasi (Fe3+

)→

membent kompleks binari2. Reduksi pd NADPH→memberikan elektronnya pd

NADPH sitokrom P450→mereduksi ferri menjadibent ferrous (Fe 2+)

3. Molekul O2 mengikatFe 2+ pd komplek sitokromP450-substrat

4. Transfer elektron II terjadi spt thp 2

→aktivasiikatan oksigen

5. Uptake 2 proton→release air(H2O), O2 teraktivasi,ferri teroksidasi

6. Hidrogen abstraction dr substrat → transient hidroksil & radikal substrat karbon (drug-OH)

7. Sitokrom P450 kembali pd keadaan semula

(berikatan dg Fe3+)

FASE II


67/91

FASE II Melibatkan enzim transferase

Glucuronidation (UDP glucuronosyltransferases) Glutathione (glutathione S-transferases)

Amino acid (glycine, glutamine)

Sulfate (sulfotransferases)

Acetylation (N-acetyltransferases)

Methylation (methyltransferases)

• Jk hasil fase I metabolit toksik / reaktif, fase II

harus mampu men- detoksifikasi (∴ jk metabolit

toksik >>>, enzim fase II terbatas tdk mampu

detoksifikasi INTOKSIKASI)

MIS. Parasetamol

METABOLISME ASETAMINOFENMETABOLISME ASETAMINOFEN


68/91

METABOLISME ASETAMINOFENMETABOLISME ASETAMINOFEN

1. Oksidasi

2. Reactive Intermediate

1. Oksidasi

2. Reactive Intermediate

.

4. Hepatic Cell Death

.

4. Hepatic Cell Death


69/91

Acetominophen Metabolism

Ac-glucuronide AcAc Ac-sulfate

Cytochrome PCytochrome P--450450

eac ve e ec rop c

compound (Ac*)

Ac*-protein

Hepatic cel l death

GSHGSH

GSGS--Ac* Ac*

Ac-mercapturate

Good Bad

A d H ti M t b li A ti it


70/91

Age and Hepatic Metabolic Activity

Hepatic drugHepatic drug

metabolic activitymetabolic activity

AgeAge

AdulthoodAdulthoodPubertyPubertyBirthBirth Old ageOld age

Inhibition / induction of drug

metaboli in en me


71/91

metabolizing enzyme Induksi enzim : dapat meningkatkan kecepatan

biotransmormasi dirinyasendiri, atau obat lain yangdimetabolisme oleh enzim yang sama menyebabkantoleransi Mekanisme Induksi :

Obat mengikat cytosolic receptor→komplek obat-rese tor→msk ke nukleus→menstimuli transkri si

DNA→

prod prot (sitokrom P450) .

Inhibis : biotransformasi obat diperlambat bioavailabilitas meningkat, efek menjadi lebih besar &lebih lama Mekanisme Inhibisi :

mgk: obat bertindak sbg kompetitor thd substrat obat menurunkan aktivitas sitokrom P450

Inducer metabolism


72/91

Inhibitor metabolism


73/91

Obat yg mempengaruhi Cytochrome P450


74/91

INDUKSI me metab

Polycyclic aromatichydrocarbons

Macrolide antibiotics

Anticonvulsants

INHIBISI me metab

Imidazole (Cimetidine,Ketokonazol, Flukonazol)

ar amazep n

Ethanol

Benzopyrene (found incigarette smoke)

Barbiturat

Dexamethason

Rifampisin Isoniazid

Klofibrat

Carbidopa Disulfiram

Grapefruit juice

Kuinidin

MAOI

Perokok berat asetilator kuat


75/91

Perokok berat asetilator kuat

Factors affecting drug metabolism Spesies & strain

U i


76/91

Usia.Kemampuan metab obat pd neonatus & geriatri rendah→ resiko

toksik >>Kloramfenikol pd bayi baru lahir→ Grey Baby Syndrome (akibat

kekurangan enz glukoronidase) Inhibition / induction of drug metabolizing enzyme Kompetisi(interaksiobat) :terjadi pad aobat yang dimetabolisir oleh

sistem enzim yang sama(contoh: alcohol danbarbiturates) Perbedaan individu:karena adan a enetic ol mor hisms seseoran

mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yangsama (acetylator, pseudocholinesterase deficiency and succinylcholine,Kaukasian→slow asetilasi thd isoniazid & prokainamid

Faktor Sex dan Hormonalpregnancy, adrenal insufficiency, diabetes, hipotiroid→ perub

kemampuan metab Diet (puasa→me↑metab, diet rendah protein & as lemak essensial→

me↓metab) Penyakit (hepatoma, Cirrhosis) Enviromental chemicals (alcohol, cigarette smoking, other chemicals)

TOLERANSI OBAT


77/91

TOLERANSI OBAT

Pd bbrp obat, pemberian obat secara berulang→

induksi enzim ↑↑ →

pemberian ulangan dg dosis yg sama → efek < efek

utk menimbulkan efek yg sama dibutuhkan dosis ygmakin lama makin besar TOLERANSI


78/91

EKSKRESI

Rute Ekskresi


79/91

Major routes

Renal (primary

route)

Biliary→ Feces

Pulmonary

Minor routes (but significance for other

reasons)

Mammary -Deliveryto baby

Salivary -Drug

monitoring

Ekskresi melalui ginjal


80/91

Ekskresi melalui ginjal

Fungsi utama ginjal :1. Ekskresi sebagian besar hasil

metabolisme

2. Mengatur keseimbangan airdan mineral

Proses ekskresi lewat ginjal :

I. Filtrasi→ glomerulus, prosespasif

II. Sekresi→ tubulus, proses

aktif III. Reabsorbsi→ tubulus,

proses pasif

Glomerular Filtration


81/91

Aliran darah ke ginjal ± 1,2-

1,5L/mnt

± 10% volume ini disaring melalui

pori-pori di glomerulus

Pori-pori membran kapilerglomerulus cukup besar

→molk kecil & sebag besar

molk obat bisa lewat, tapi sel

darah dan molekul besar (>60

kDa) tms prot plasmaBound-drug→ tdk bisa difiltrasi

Reabsorpsi tubular


82/91

> 99% dari 180L filtrat direabsorpsi

di tubulus→ 1,5L/hr diekskresi sbg

urin.

Solut & obat terlarut dlm filtrat dpt

ikut tereabsorpsi sec difusi pasif

(asal memenuhi syarat gradien

konsentrasi, koefisien partisi, derajat

pH urin = 4,5-7,0. Perubahan

pH urin→mempengaruhi

reabsorpsi pasif & ekskresiobat

pH urine bisa dipengaruhi obat

/ makanan-minuman

Pengasaman urin→ me↑

on sas an o o mo e u

Glukosa dlm filtrat tereabsorbsi di

tubular dgn carier

Obat yg sangat lipofiliktereabsorbsi

→ ekskresi sangat lambat

Pe↑ aliran urin (dgn asupan cairan

ataudgn diuretik →me↓waktu utk reabsorpsi.→me↑ ekskresi barbital

reabsorpsi asam lemah

(ex.salisilat)menunda

ekskresi.

Pembasaan urin→ me↑

ekskresi asam lemah, dan

sebaliknya.

Contoh: pada pasienkeracunan barbital (asam

lemah)→ pembasaan urin dg

natriumbikarbonat.

90% darah (tms obat yg terlarut bersamanya) yg tdk bisa

l l f l k k l b l

ACTIVE Tubular Secretion


83/91

melalui filtrasi akan mencapai kapiler peritubular.

obat akan ditransfer ke lumen tubular dengan sistem carrier ygrelatif nonselektif mentransport molekul melawan gradien

konsentrasi →active transport

ada 2 sistem sekresi renal aktif:

mentransport obat2 asamseperti penisilin,indometasi dan

glukuronida

mentransport obat2 asamseperti penisilin,indometasi dan

glukuronida

mentransport obat2 basaspt morfin, prokain&senyawa amonium

kwarterner.

mentransport obat2 basaspt morfin, prokain&senyawa amonium

kwarterner.

ACTIVE Tubular Secretion


84/91

Sistem transport ini dapat jenuh atau saling

berkompetisi dapat terjadi interaksi obat

Contoh: utk me↓ ekskresipenisilin (shgmemperpanjang durasi)→Penisilin diberikan bersama

Ikatan protein plasma tidak membatasi sekresi tubular

aktif, karena afinitas obat lebih tinggi terhadap carrierdibanding thd proteinplasma.

Sekresi tubular merupakanmekanisme paling efektif

pro enes asam organ

lemah yg dapat berkompetisi untuk sistemtransport aktif di tubulus).

Co-administrasi kuinidinmenurunkan klirens ginjaldigoxin shg meningkatkankadar serum digoxin

untu e m nas o at v a

ginjal. Contoh: penisilin, walaupun

80% terikat protein shgtidak terekskresi oleh filtrasiglomerulus, tapi hampirsempurna dikeluarkan daridarah saat melewati ginjalkarena sekresi tubular ygefisien

Contoh Obat / metabolitnya yg

disekresi di Tubulus


85/91

disekresi di Tubulus

ACIDS

Penicillin

As. salisilat

BASES

Pseudoefedrin

Trimethoprim

Klorothiazid

Probenesid

Konjugat as glukoronat

Konjugat as sulfonat

Lamivudin

Derivat guanidin

Tolazolin

Kuinin

Overview of Renal Physiology


86/91

Glomerular filtration of plasma

Tubular reabsorption Tubular secretion

Tubular secretion

Tubular

Reabsorbtion

Ekskresi bilier


87/91

Hati : organ ekskresi ,

berperan dlm pembent cairanempedu yg dialirkan ke usus &kmd dibuang bersama feses.

Sel-sel hepatosit mensekresi±1L cairan empedu/hari,terdiri dari: air, ion, garam

Bykobat diekskresikan via

empedu dlm bentuk metabolitnya (t.u konjugat glukoronida)

Obat (atau metabolitnya) ygmasukke GITvia empedubisa diekskresikan via feses,

empedu (penting untuk

absorpsi lipid), kolesterol &pigmen empedu.

Beberapa obat secara aktif disekresi ke dlm empedu &kmd ke GIT (umumnya dgnukuran 400-500Da)

Spy dpt diekskresi viaempedu, dibutuhkan guguspolar yg kuat.

direabsorpsi kembaliSIKLUS ENTEROHEPATIK Enterohepatic circulationas reservoir


88/91

Enterohepatic Cyclesbg Reservoir


89/91

Liver Liver 3

2

Common bile ductCommon bile duct

Small intestineSmall intestine

Portal veinPortal vein

41

Enterohepatic circulation

as drug reservoir


90/91

Bbrp obat diekskresi lewat sist billiari (kand

empedu) ke usus dlm bentuk aktif atau sbg

konjugat glukoronid

-

- konjugat → hidrolisa o/ enzim bakteri usus→ parent drug (free drug)→ direabsorbsi lg

Ex: kloramfenikol & steroidmengalami

siklus bilier ekstensif, sebelum akhirnya

dieksresi via urin


91/91

Akhirnyaa…

by Fath’s @ September 2014

farm-kinetik 14-15 slide.pdf

Documents