facultad de farmacia y bioquÍmica bioquimica

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESTABILIDAD ACELERADA Y A LARGO PLAZO DE

RESORCINOL Y AZUFRE EN CREMA en lotes PILOTO

INDUSTRIAL

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES

PARA OBTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO

AUTOR: Br. ZARATE TIRADO, KAROL JOSEPH

ASESOR: Q.F. MARÍN CACHO, FANNY TERESA

Trujillo – Perú

2 015

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

A Dios:

Quien me dio la vida, quien es fuente de

constante alivio y sabiduría en los

momentos difíciles, mostrándome que

puedo ser mejor día a día.

A mi madre:

Quien me enseño que la tenacidad y la

perseverancia serían las armas con las

que conquistaría todos mis sueños y que

con su amor y su ternura siempre me

acompaña y me da la fuerza necesaria

para enfrentar el mundo .Esto es por ti

mamá. Te amo



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Agradezco de manera especial a la Dra. Fanny

Marín Cacho, por su valiosa colaboración y

asesoramiento en la dirección de esta tesis.

A todas las personas que colaboraron de cualquier

manera para la culminación de este trabajo de

investigación.

Karol Joseph Zarate Tirado.

A mi familia:

Quienes me acompañaron en está lucha;

gracias por sus palabras de aliento y sus

sabios consejos.



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PRESENTACIÓN

Señores miembros del jurado dictaminador:

Dando cumplimiento a lo establecido para obtener el TITULO de Químico

Farmacéutico de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de

Trujillo, someto a vuestra honorable consideración y elevado criterio el presente

trabajo titulado: `` ESTABILIDAD ACELERADA Y A LARGO PLAZO DE

RESORCINOL Y AZUFRE EN CREMA en lotes PILOTO

INDUSTRIAL `` Con el que pretendo obtener el TITULO de Químico Farmacéutico.

Es propicia esta oportunidad para hacer extensivo mi más profundo sentimiento de

agradecimiento a nuestra Alma Mater y toda la plana docente que la conforma, por su

meritoria labor de educadores y por la formación profesional que nos han brindado a

través de sus enseñanzas y experiencias. De manera muy especial agradezco la valiosa

colaboración de los señores miembros del jurado.

Trujillo, Febrero del 2015

______________________________________

Zarate Tirado, Karol Joseph



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JURADO DICTAMINADOR

Q.F.RENGIFO PENADILLOS ROGER

PRESIDENTE

Q.F.MARÍN CACHO FANNY TERESA

MIEMBRO

Q.F.CASTILLO SAAVEDRA ERICSON FELIX

MIEMBRO



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ÍNDICE

Pág.

RESUMEN ................................................................................ i

ABSTRACT .............................................................................. ii

I. INTRODUCCIÓN ................................................................ 1

II. MATERIAL Y MÉTODO .................................................. 7

III. RESULTADOS ................................................................... 17

IV. DISCUSIÓN ....................................................................... 27

V. CONCLUSIONES ................................................................. 30

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................... 31

ANEXOS ............................................................................. 35



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I

RESUMEN

En el presente trabajo se realizó un estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo de

resorcinol y azufre en crema en lotes piloto industrial elaborado por un laboratorio

farmacéutico en la ciudad de Lima. Este estudio se realizó utilizando el método

volumétrico, y el método de cromatografía liquida de alta performance (HPLC), según

técnica interna de análisis (IAPT-121-00) propuesta por el laboratorio farmacéutico. Las

condiciones climáticas fueron asignadas para la zona climática IVa.

Los resultados del estudio de estabilidad acelerada de 6 meses y del estudio a largo

plazo de 18 meses, demuestran que el producto mantiene los parámetros de calidad

físicos químicos y microbiológicos al tiempo final del estudio.

Palabras Claves: Resorcinol y azufre en crema, estabilidad acelerada, estabilidad a

largo plazo.



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II

ABSTRACT

In this paper a study of long-term and accelerated stability, resorcinol and sulfur

cream batch industrial pilot plant developed by a pharmaceutical laboratory in the

city of Lima. This study was performed using the volumetric method, and the method

of high performance liquid chromatography (HPLC), according to internal analysis

technique (IAPT-121-00) proposed by the pharmaceutical company. Weather

conditions were assigned to the climatic zone IVa.

The results of accelerated stability study of 6 months and long-term study of 18

months, demonstrate that the product maintains the physical, chemical and

microbiological quality parameters the end time of the study.

Keywords: Resorcinol and sulfur cream, accelerated stability, long-term stability.



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I. INTRODUCCIÓN

La Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos Técnicos para

el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) da a conocer que el

propósito de los estudios de estabilidad es proporcionar la evidencia acerca de cómo la

calidad de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la

influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y

la luz. Establece un período de reanálisis para el medicamento, sustancia o el período de

validez del medicamento y las condiciones de almacenamiento recomendadas1.

En el país la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID)

es el ente regulador que busca garantizar la calidad de los medicamentos que circulan en el

territorio nacional mediante la “DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS” y otros documentos oficiales

como el MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE INSUMOS

DE USO MEDICOQUIRURGICO U ODONTOLOGICO ESTERILES Y PRODUCTOS

SANITARIOS ESTERILES, MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE

ALMACENAMIENTO DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y AFINES, entre otros

vinculados a los medicamentos. La estabilidad que es la aptitud de un principio activo o de

un producto para mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones

relativas a su identidad, concentración o potencia, calidad pureza y apariencia física. Los

estudios de estabilidad diseñan un conjunto de pruebas y ensayos que someten a un

producto en condiciones preestablecidas y que permitirá establecer un periodo de eficacia.

Los estudios de estabilidad acelerada están diseñados para lograr el incremento de la



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velocidad de degradación química o física de un producto, mediante condiciones de

almacenamiento extremas o exageradas en su envase original con el propósito de

monitorear las reacciones de degradación y predecir el periodo de vida bajo condiciones

normales de almacenamiento y la estabilidad a largo plazo el cual son estudios diseñados de

las características físicas , químicas y microbiológicas , bajo condiciones de

almacenamiento controladas , durante el periodo de vida útil propuesto del producto, en el

envase que se propone circular en el mercado. La estabilidad implica calidad, la cual es una

cualidad que se encuentra determinada por el material de empaque; ya que este conserva o

mantiene en condiciones óptimas, durante el tiempo de almacenamiento y uso, las

características químicas, microbiológicas, terapéuticas y toxicológicas que tenía en el

momento de ser fabricado.2,3

El químico farmacéutico debe tener un amplio conocimiento de los criterios de

niveles aceptables de estabilidad ya sea Química, donde cada ingrediente activo conserva

su integridad química y la potencia declarada en la etiqueta, dentro de los límites

especificados; Física, en el cual se conservan las propiedades físicas originales, entre ellas,

aspecto, palatabilidad, uniformidad, disolución y capacidad de suspensión; Microbiológica,

en el cual conserva la esterilidad o resistencia a la proliferación microbiana según los

requisitos especificados y los agentes antimicrobianos que están presentes conservan la

eficacia dentro de los límites especificados; Terapéutica, No se altera el efecto terapéutico;

Toxicológica, No se produce ningún aumento significativo de la toxicidad. Los factores que

afectan la estabilidad incluyen a todos los ingredientes, ya sean los terapéuticamente

activos o los necesarios para dar forma farmacéutica a las preparaciones, pueden modificar

la estabilidad de los fármacos y las formas farmacéuticas. Entre los principales factores



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ambientales que pueden disminuir la estabilidad se encuentran la exposición a temperaturas

adversas, a la luz, a la humedad, al oxígeno y al dióxido de carbono. Los principales

factores asociados a las formas farmacéuticas que influyen en la estabilidad de los fármacos

son el tamaño de la partícula (especialmente en emulsiones y suspensiones), el pH, la

composición del vehículo (p.ej., el porcentaje de agua "libre" y la polaridad total), la

compatibilidad de aniones y cationes, la fuerza iónica de la solución, el envase primario, los

aditivos químicos específicos, y la unión molecular y la difusión de fármacos y excipientes.

En las formas farmacéuticas, que ocurra hidrolisis, epidermización, descarboxilación,

deshidratación, oxidación, descomposición fotoquímica, influencia del pH, temperatura y

otras suelen disminuir la cantidad de fármaco activo y, por lo general, no generan indicios

visuales ni olfativos que las evidencien.4

La Organización Mundial de la Salud (OMS) al organizar el programa de pruebas

de estabilidad en todo el mundo distingue cuatro zonas climáticas: Zona I, templada; Zona

II, subtropical posiblemente con humedad elevada; Zona III, cálida y seca y por ultimo IV,

cálida y húmeda, diferenciado por sus características climáticas anuales prevalecientes. La

directiva sanitaria en el PERÚ establece las condiciones en la que realizan los estudios de

estabilidad dentro del cual se encuentran los países con clima tropical, el PERÚ se

encuentra en la zona climática IVa siendo las condiciones generales de almacenamiento:

para los estudios de estabilidad a largo plazo con temperatura de 30°C ± 2°C y humedad

relativa de 65% ± 5% con periodo mínimo de estudio de 12 meses y los estudios de

estabilidad acelerada con temperatura de 40°C ± 2°C y humedad relativa de 75% ± 5%

con periodo mínimo de estudio de 6 meses. 2, 5,6



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El desarrollo farmacéutico busca diseñar un producto de calidad desde su proceso

de fabricación, para entregar constantemente el rendimiento previsto del producto. La

información y el conocimiento adquirido en los estudios de desarrollo farmacéutico y

experiencia en la fabricación proporcionan la comprensión científica para apoyar la

creación del espacio de diseño .Es importante reconocer que la calidad no se pueden

ensayar en productos; es decir, la calidad debe ser construido en el diseño. Los cambios en

los procesos de formulación y fabricación durante el desarrollo y la gestión del ciclo de

vida deben ser vistos como oportunidades para adquirir conocimientos adicionales y

establecer además el apoyo del espacio de diseño. La sección de Desarrollo Farmacéutico

debe describir el conocimiento que establece el tipo de forma de dosificación seleccionado

y la formulación propuesta son adecuados para el uso previsto. Esta sección debe incluir

suficiente información en cada parte para proporcionar una comprensión del desarrollo del

medicamento y su proceso de fabricación.7

Cualquier principio activo que se pretenda comercializar para su utilización clínica

debe pasar una serie de etapas encaminadas a la obtención de un medicamento seguro y

eficaz, asegurando la máxima vida útil minimizando la degradación del activo o los activos

desde el diseño de la formulación evitando la interacción con los excipientes, entre activos

o interacción con el empaque primario, esto implica la selección de excipientes y la

realización de un proceso tecnológico de complejidad variable, es necesario el

conocimiento de las características físicas , químicas y biofarmaceuticas del principio

activo reconociendo si son amorfos , cristalinos y su polimorfismo , punto de fusión ,

solubilidad, fluidez, tamaño de partícula, ángulo de reposo, entre otros que se requieran

según la formulación y del proceso tecnológico para obtener un medicamento estable



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seguro y eficaz , por eso se desarrollan los estudios de estabilidad de los productos pilotos

industriales , para identificar los productos de degradación , las causas de alteración e

incompatibilidades, que resultan relevantes en la absorción , distribución y acción

terapéutica.8,9,10

Una crema es una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios

activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión generalmente aceite en agua con un

contenido de agua superior al 20%, el azufre y resorcinol en crema es utilizado como

auxiliar en el tratamiento del acné no severo , estos activos son agentes queratolíticos

suaves que disuelven la queratina y producen una cierta desagregación entre los

queratinocitos que, dependiendo de su fortaleza, se traduce en una mayor o menor

exfoliación del estrato córneo de la epidermis. Cuando ésta acción se lleva a cabo sobre los

corneocitos de las paredes de los folículos pilosebáceos, se favorece el vaciado del saco

piloso y la reducción del comedón o la desaparición del microcomedón. El azufre es un

agente terapéutico de larga tradición útil en una variedad de trastornos dermatológicos. Su

acción queratolítica es debido a la formación de sulfuro de hidrógeno a través de una

reacción que depende de la interacción directa entre azufre y partículas de

queratinocitos. Cuanto menor sea el tamaño de partícula, mayor es el grado de dicha

interacción y mayor es la eficacia terapéutica, aparte logra tener un efecto antifúngico,

antibacteriano, En el pasado, su uso se había extendido en trastornos dermatológicos tales

como acné vulgar, rosácea, dermatitis seborreica, caspa, pitiriasis versicolor, sarna, y las

verrugas. Los eventos adversos asociados con la aplicación tópica de azufre son raros y

consisten principalmente en reacciones en el sitio de aplicación suaves. El resorcinol no se

suelen presentar como monocomponentes en una preparación farmacéutica por eso se



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combina con azufre actuando en sinergia se utiliza a concentraciones comprendidas entre el

1 y el 10%, comportándose como antiséptico y queratolítico. A partir del 5% desarrolla una

cierta acción irritante. Su acción exfoliante se concreta en la producción de inflamación y

edema intraepidérmico en el estrato de Malpigio y el subsiguiente desprendimiento del

estrato córneo. Al igual que sucede con el ácido salicílico se puede llegar a dar una cierta

absorción sistémica.

Lo mencionado justifica la realización del estudio de estabilidad de resorcinol y

azufre en crema piloto industrial, como todo producto farmacéutico deben cumplir con

todos los requisitos de estabilidad química y microbiológica durante el tiempo de vida útil.

Por lo tanto, es importante evaluar la estabilidad de estos preparados en diferentes

condiciones de temperatura y humedad relativa.

OBJETIVO GENERAL:

Evaluar la estabilidad física, química y microbiológica de resorcinol y azufre en

crema en lotes piloto industrial.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

Determinar la estabilidad acelerada durante 6 meses de resorcinol y azufre en crema

en lotes piloto industrial.

Determinar la estabilidad a largo plazo durante 18 meses de resorcinol y azufre en

crema en lotes piloto industrial.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

A. MATERIAL:

Material de estudio

Se muestreo 20 unidades de resorcinol y azufre en crema piloto industrial por

fecha de análisis según estudio de estabilidad (10 unidades para estudio acelerado y

10 unidades para estudio a largo plazo) la cantidad a muestrear se determinó en base

al procedimiento de estudios de estabilidad de productos del sistema de gestión de

la calidad del laboratorio farmacéutico.

Material de vidrio

De uso común en laboratorio verificado frente a patrones.

Equipos: Los equipos utilizados en el presente trabajo fueron calibrados y

verificados.

Cromatógrafo de líquidos de alta performance HPLC

Marca: Agilent 1260Infinity LC

Alcance: Rango UV

Modelo: 1260 Quat pump Bomba

1260 ALS inyector

1260 TCC Horno

1260 VWD Detector

Serie: DEAB100546 Bomba

DEABE00976 Inyector



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DEAAK00708 Horno

DEABB00286 Detector

Balanza analítica XSE meter Toledo

Modelo: XP 105DR

Serie: B315210618

Cap. máxima: 120g

División de escala: 0.0001g

Potenciómetro Mettler Toledo - S500-Kit - pH/ION (ISE) Meter

Serie: B412422299

Tipo de modulo: pH/mV

Cocinilla eléctrica con regulador

Centrifuga

Reactivos:

Solución al 5% de sulfito de sodio

Agua purificada

Ácido acético al 20%

Formaldehído al 37% (solución comercial)

Almidón SR

Yodo 0.1N SV

Metanol HPLC



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B. METODO:

PLAN DE MUESTREO DE RESORCINOL Y AZUFRE EN CREMA

PILOTO INDUSTRIAL PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

La cantidad a muestrear se determinó en base al procedimiento de estudios de

estabilidad de productos del sistema de gestión de la calidad del laboratorio

farmacéutico.

La muestra tomada debe ser suficiente para los ensayos a realizarse durante el

estudio de estabilidad programada, incluyendo el reanálisis, para obtener un

estudio de estabilidad completo. Se recomienda tomar las muestras

aleatoriamente del producto terminado y no directamente del producto a granel

ni de aquel que se haya empacado en otro sitio. Quedando el muestreo a cargo

del analista de investigación y desarrollo.

RECOLECCION DE LA MUESTRA

Las muestras fueron escogidas al azar y se encontraron en sus envases

primarios perfectamente sellados y almacenados a 30°C ± 2°C y 65% ± 5% de

HR para el estudio de estabilidad a largo plazo y los estudios de estabilidad

acelerada con temperatura de 40°C ± 2°C y 75% ± 5% de HR.

Muestra: Resorcinol y azufre en crema en tubo colapsible de aluminio x 30 g,

barnizado interiormente.

Lote: 106973, 106983, 106993

Las muestras recolectadas fueron almacenadas en condiciones apropiadas hasta

su análisis



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MODO OPERATIVO

ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA

CONDICIONES

Temperatura 40°C ± 2°C

Humedad relativa 75% ± 5%

Selección de lotes 3 lotes piloto industrial

Duración de estudio 6 meses

Frecuencia de evaluación 0, 3 y 6 meses

ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

CONDICIONES

Temperatura 30°C ± 2°C

Humedad relativa 65% ± 5%

Selección de lotes 3 lotes piloto industrial

Duración de estudio 18 meses

Frecuencia de evaluación 0, 6, 12, 18 meses

TRABAJO EXPERIMENTAL

Se tomó como referencia los parámetros de las características fisicoquímicas

establecidos en la Técnica Analítica interna, propuesta por el laboratorio

farmacéutico para resorcinol y azufre en crema (IAPT-121-00). Técnica propia

, tomando como características cualitativas a : descripción , identificación y

cuantitativas a peso , pH y cuantificación.



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ANALISIS DE LA MUESTRA

- DESCRIPCIÓN: Esta prueba se basa en la observación, del

aspecto color y olor con referencia a parámetros ya establecidos.

Procedimiento:

Tomar una porción de crema con ayuda de una espátula y

extenderlo sobre una placa petri. Observar el aspecto, éste debe

ser:

Crema homogénea, color anaranjado oscuro a marrón claro, olor

característico.

- PESO: No menos de lo declarado:

30 g/tubo

- PH: Se determinó potenciométricamente:

7.0 - 9.0 (Directo)

- CUANTIFICACIÓN DE AZUFRE: Método Volumétrico:

8.00 (7.20 - 8.80) g/100 g (90.0% - 110.0%)

- CUANTIFICACIÓN DE RESORCINOL: Método

Cromatografía de Líquidos (HPLC):

2.00 (1.80 - 2.20) g/100 g (90.0% - 110.0%)



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NORMA TECNICA

Técnica propia

CONTROL FÍSICO-QUIMICO

Descripción:

Se trabajó mediante percepción sensorial. Empleando luz natural o

adecuada.

Peso:

Seleccionar una muestra de 10 envases llenos y quitar todas las

etiquetas cuyo peso pueda variar cuando se extrae el contenido del

envase. Limpiar a fondo y secar minuciosamente la parte externa de los

envases con un medio apropiado y pesar individualmente. Extraer

cuantitativamente el contenido de cada envase, cortándolo de manera tal

que quede abierto y lavándolo con un disolvente apropiado, si fuera

necesario, teniendo cuidado de retener el cierre y las otras partes de

cada envase. Secar y volver a pesar cada uno de los envases vacíos junto

con sus partes correspondientes. La diferencia entre los dos pesos es el

peso neto del contenido del envase.

pH:

Se determina en un potenciómetro con electrodo de vidrio previamente

calibrado en una solución buffer adecuada. Tomar aproximadamente 20

g de muestra en un beaker limpio y seco (exenta de burbujas de aire),

medir el pH directamente en un Potenciómetro adecuado con un

electrodo de Ag/AgCl cuando el equipo se estabilice a 25°C.



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Identificación de azufre- incineración a la llama:

Al quemar se percibe olor característico a azufre. Colocar una pequeña

porción de muestra en una espátula y proceder a incinerarla

directamente a la llama. Se percibe un olor característico a azufre.

Identificación de resorcinol HPLC

El tiempo de retención del pico principal de la solución muestra

corresponde al de la solución estándar, según se obtienen en el dosaje.

CUANTIFICACIÓN DE AZUFRE: Método Volumétrico:

Se siguió el procedimiento:

Nota: Trabajar por duplicado y realizar un blanco en las mismas

condiciones.

Procedimiento.-

Pesar con exactitud alrededor de 500 mg de crema (equivalente a 40 mg

de Azufre) en un balón de reflujo de 250 mL. Adicionar 40 mL de una

solución al 5% de sulfito de sodio en agua y 70 mL de agua purificada.

Agregar perlas de vidrio y llevar a reflujo por 1 hora agitando cada 5

minutos (el reflujo debe ser moderado, no intenso, se debe ebullir) para

disolver el azufre precipitado en las paredes del balón. Enfriar a

temperatura ambiente y enjuagar el refrigerante con 10 mL de agua

purificada. Adicionar 17 mL de ácido acético al 20%, 10 mL de

formaldehído al 37% (solución comercial) y diluir con agua purificada

hasta 150 mL.



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Adicionar 3 mL de almidón SR y titular con yodo 0.1N SV. El punto

final de la titulación es el primer viraje de carne claro a azul oscuro

observado de 10 a 20 segundos después de la adición de yodo 0.1N.

Cada mL de yodo 0.1N equivale a 3.206 mg de azufre.

Cálculos:

Azufre g/100 g = (GM – GB) x Fc x 3.206 x 100

W M

Dónde:

GM : Gasto de muestra en mL

GB : Gasto de blanco en mL

Fc : Factor de corrección

W M : Peso de la muestra expresada en mg

CUANTIFICACIÓN DE RESORCINOL:

Método Cromatografía de Líquidos (HPLC):

Fase móvil : Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de:

Agua purificada: Metanol HPLC (30: 70)

Detector : UV, 220 nm

Columna : L1 (octadecil silano) 250 mm x 4.6 mm x 5 µm

Flujo : 1.0 mL/minuto

Volumen de inyección: 5 µL

Tiempo de retención : 3.0 minutos aproximadamente

Tiempo de corrida : 5.0 minutos aproximadamente



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Aptitud del Sistema.-

Desviación estándar relativa: No más de 2.0% entre réplicas de

inyección del estándar.

Preparación del estándar.-

Pesa con exactitud alrededor de 50 mg de ER Resorcinol, transferir a

fiola de 50 mL, disolver y diluir a volumen con fase móvil.

Homogeneizar. Medir 10 mL de esta solución, transferir a fiola de 50

mL y diluir a volumen con fase móvil. Homogeneizar, filtrar por

membrana HV (Durapore) “Millipore o Water” 0.45 µm e inyectar.

(Conc. 0.2 mg/mL)

Preparación de la muestra.-

Pesar con exactitud alrededor de 1 g de la muestra (equivalente a 20 mg

de Resorcinol), transferir a fiola de 100 mL, adicionar 60 mL de fase

móvil y agitar mecánicamente por 10 minutos. Diluir a volumen con

fase móvil y centrifugar a 4 000 rpm por 5 minutos. Homogeneizar,

filtrar por membrana HV (Durapore) “Millipore o Water” 0.45 µm e

inyectar. (Conc. 0.2 mg/mL)

Cálculos: Resorcinol g/100 g =

A M x W St x 10 x Pot St x 100 x 100

A St 50 50 W M



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Dónde:

A M: Area de la muestra

A St : Area del estándar

W St : Peso del estándar expresado en mg

W M : Peso de la muestra expresada en mg

Pot St : Potencia del estándar expresado en fracción decimal como tal

cual

CONTROL MICROBIOLOGICO:- Método de recuento en placa

USP <61><62><1111> Ver Método de Ensayo Nº MECMB-113 propio del

laboratorio

Recuento Total de

Microorganismos Aeróbios : No más de 100 UFC/g

Recuento Total Combinado de

Hongos Filamentosos y Levaduras : No más de 10 UFC/g

Microorganismo Específico: P. aeruginosa : Ausencia en 1 g

Microorganismo Específico: S. aureus : Ausencia en 1 g



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III. RESULTADOS

Tabla N˚ 1: Estabilidad Acelerada resorcinol y azufre en crema lote: 106973

ENSAYOS

INICIAL 1º Evaluación 2º Evaluación

III mes VI mes

DESCRIPCION : Crema homogénea, color salmón, olor

característico.

Crema homogénea, color salmón, olor

característico.


característico.

LLENADO MINIMO (&) :

30,41 g/tubo 30,43 g/tubo 30,37 g/tubo

pH (25 ºC) : 8,81 8,23 7,82

IDENTIFICACION : AZUFRE Incineración a la llama Positivo Positivo Positivo RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,17 g/100 g 8,14 g/100 g 8,07 g/100 g (102,13%) (101,75%) (100,88%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g 1,99 g/100 g (99,00%) (99,00%) (99,50%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g

--- < 10 UFC/g

Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme --- Conforme S. Aureus Conforme --- Conforme



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ENSAYOS


III mes VI mes



Crema homogénea, color

salmón, olor característico. característico. característico. LLENADO MINIMO (&) :


pH (25 ºC) : 8,85 8,16 7,79

IDENTIFICACION : AZUFRE Incineración a la llama Positivo Positivo Positivo RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,19 g/100 g 8,17 g/100 g 8,09 g/100 g (102,38%) (102,13%) (101,13%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g (99,00%) (99,00%) (99,00%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme --- Conforme S. Aureus Conforme --- Conforme



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ENSAYOS


III mes VI mes

DESCRIPCION :




característico. característico. característico. LLENADO MINIMO (&) :


pH (25 ºC) : 8,77 8,19 7,83

IDENTIFICACION : AZUFRE Incineración a la llama Positivo Positivo Positivo RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,21 g/100 g 8,19 g/100 g 8,09 g/100 g (102,63%) (102,38%) (101,13%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g 1,97 g/100 g (99,00%) (99,00%) (98,50%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g

--- < 10 UFC/g

Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme --- Conforme S. Aureus Conforme --- Conforme



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Tabla N˚ 4: Estabilidad a largo plazo de resorcinol y azufre en crema lote: 106973

ENSAYOS

INICIAL 1º Evaluación 2º Evaluación 3º Evaluación

VI mes XII mes XVIII mes





característico. característico. característico. característico. LLENADO MINIMO (&) :

30,41 g/tubo 30,42 g/tubo 30,39 g/tubo 30,28 g/tubo

pH (25 ºC) : 8,81 8,53 8,10 7,96

IDENTIFICACION : AZUFRE Incineración a la llama

Positivo Positivo Positivo Positivo

RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,17 g/100 g 8,15 g/100 g 8,09 g/100 g 8,03 g/100 g (102,13%) (101,88%) (101,13%) (100,38%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g 1,99 g/100 g 1,97 g/100 g (99,00%) (99,00%) (99,50%) (98,50%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme ---- Conforme ---- S. Aureus Conforme ---- Conforme ----



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ENSAYOS

INICIAL 1º Evaluación 2º Evaluación 3º Evaluación







30,25 g/tubo 30,32 g/tubo 30,28 g/tubo 30,20g/tubo

pH (25 ºC) : 8,85 8,29 7,96 7,85



RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,19 g/100 g 8,18 g/100 g 8,12 g/100 g 8,02g/100 g (102,38%) (102,25%) (101,5%) (101,25%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,98 g/100 g 1,96 g/100 g 1,96 g/100 g (99,00%) (99,00%) (98,00%) (98,00%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme ---- Conforme ---- S. Aureus Conforme ---- Conforme ----



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ENSAYOS INICIAL 1º Evaluación 2º Evaluación 3º Evaluación







30,37 g/tubo 30,40 g/tubo 30,43 g/tubo 30,47 g/tubo

pH (25 ºC) : 8,77 8,26 8,06 7,91



RESORCINOL HPLC Positivo Positivo Positivo Positivo DOSAJE : AZUFRE 8,21 g/100 g 8,17 g/100 g 8,12 g/100 g 8,03 g/100 g (102,63%) (102,13%) (101,5%) (100,38%) RESORCINOL 1,98 g/100 g 1,97 g/100 g 1,97 g/100 g 1,96 g/100 g (99,00%) (98,50%) (98,50%) (98,00%) LIMITE MICROBIANO (*) : Recuento Total de Microorganismos Aerobios < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras < 10 UFC/g --- < 10 UFC/g --- Microorganismos Específicos P. Aeruginosa Conforme ---- Conforme ----



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S. Aureus Conforme ---- Conforme ----

FIGURA N˚ 1: Perfil del estudio de estabilidad acelerada ensayo de peso (pool de todas las

muestras por lote).

FIGURA N˚ 2: Perfil del estudio de estabilidad a largo plazo ensayo de peso (pool de

todas las muestras por lote).



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FIGURA N˚3: Perfil del estudio de estabilidad acelerada ensayo de pH (pool de todas las

muestras por lote).

FIGURA N˚4: Perfil del estudio de estabilidad a largo plazo ensayo de pH (pool de todas

las muestras por lote).



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FIGURA N˚5: Perfil del estudio de estabilidad acelerada ,cuantificación de azufre (pool de

todas las muestras por lote).

FIGURA N˚6 : Perfil del estudio de estabilidad acelerada, cuantificación de resorcinol

(pool de todas las muestras por lote).



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FIGURA N˚7: Perfil del estudio de estabilidad a largo plazo, cuantificación de azufre (pool

de todas las muestras por lote).

FIGURA N˚8: Perfil del estudio de estabilidad a largo plazo, cuantificación de resorcinol

(pool de todas las muestras por lote).



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IV. DISCUSIÓN

Las condiciones de almacenamiento que se aplican a los estudios de estabilidad están de

acuerdo a la distribución que realiza la OMS en donde Perú se encuentra ubicado en la

zona climática IVa y que para realizar los estudios de estabilidad en resorcinol y azufre en

crema a una temperatura 30°C ± 2°C y 65% ± 5% humedad relativa se realizan los

estudio de estabilidad a largo plazo y los estudios de estabilidad acelerada a una

temperatura de 40°C ± 2°C y 75% ± 5% de humedad relativa , considerando estas

especificaciones y el tipo de envase destinado para el producto el cual es un tubo colapsible

de aluminio x 30 g, barnizado interiormente. El tubo de metal es muy utilizado en este tipo

de formulaciones ya que permite una fácil dispensación del preparado, con buen cierre y

una adecuada protección del producto, considerando que si se utiliza de forma correcta, el

riesgo de contaminación de la fracción remanente es mínimo ya que el tubo al ser

colapsable no vuelve a inspirar aire hacia su interior, y cumpliendo la normativa nacional

en referencia a los estudios de estabilidad es adecuado para el estudio en condiciones

generales .15,16

La descripción que se realiza de resorcinol y azufre en crema en cada etapa de los análisis

tanto en la estabilidad a largo plazo y la estabilidad acelerada de los pilotos industriales

evidencia que mantiene sus caracteres organolépticos como el aspecto, el color, el olor, la

sensación al tacto sin presencia de partículas con lo cual está dentro de las especificaciones

para el producto.17

Al analizar las figuras N°1 y N°2, que corresponden al peso neto de la crema de resorcinol

y azufre tanto para el estudio acelerado como para el largo plazo nos muestra que la

variación no es menor de 30g por tubo y que además se manifiesta que la variación es



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menor a 0.5 gramos entre fechas de estudio del mismo lote, y esto agrega que el envase

protege eficazmente el contenido farmacéutico de los factores degradantes externos e

indirectamente también de los internos.18

En las figuras N°3 y N°4 analizamos el comportamiento que tiene el producto en función

del pH mostrando que a medida que avanza el pH disminuye en la lectura, en el estudio

acelerado todos los lotes llegan a terminar con un pH que está dentro de la especificación

del producto, y en el estudio a largo plazo el pH de todos los lotes están dentro de

especificación esta variación no es tan marcada con lo cual los componentes del producto

no resultan ser afectados notablemente sustentando esta afirmación con los otros resultados

que obtenemos de los análisis. La velocidad de degradación de muchos fármacos está

estrechamente ligada al pH y quizá sea el factor más importante a tener en cuenta para

asegurar su máxima estabilidad, determinados fármacos pueden ser estables a un pH dado,

pero en contacto con otros valores de pH pueden descomponerse, por esta razón es

importante que la formulación sea robusta para entregar un producto de calidad .18

En las figuras N°5 y N°7 observamos el dosaje de azufre en el cual se evidencia la

disminución de la concentración a través del tiempo que se produce en los 3 lotes en

estudio de estabilidad acelerada y que al mismo tiempo sigue dentro de las especificaciones

al terminar el estudio agregando que no hay una disminución de más del 5% para que se

invalide como manifiesta la reglamentación. En el estudio a largo plazo también se

produce la disminución de la concentración de azufre, permaneciendo aun dentro de la

especificación establecida. 19

En las figuras N6° y N°8 observamos la cuantificación del resorcinol el cual muestra que en

el estudio acelerado que los 3 lotes al final tienes una variación en la concentración, que



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está dentro de sus rangos establecidos y al observar los lotes en el estudio a largo plazo nos

damos cuenta que la tendencia es a disminuir su concentración estando dentro de los rangos

de aceptación, recordando que el resorcinol va a actuar en conjunto con el azufre

potenciando la acción terapéutica.

En la normativa de nuestro país tenemos que estar pendientes de los factores que invalidan

el estudio de estabilidad acelerada: como son una disminución del 5% en comparación con

el resultado inicial de la valoración de un lote, si el pH del producto se encuentra fuera de

lo especificado y si no cumpliera especificaciones en cuanto aspecto y a propiedades

físicas.02

En la prueba microbiológica que se realiza a todos los lotes tanto del estudio de estabilidad

acelerada como los de estabilidad a largo plazo cumpliendo con las pruebas

microbiológicas dando evidencia del control de microorganismos en cada fase de la

producción del producto.

Se evidencia la estabilidad de resorcinol y azufre en crema manteniendo los parámetros de

calidad fisicoquímicos y microbiológicos frente a las condiciones de temperatura y

humedad propuestas para cada estudio con el envase primario elegido.02



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V. CONCLUSIÓN

1. Se demostró la estabilidad acelerada y de largo plazo de resorcinol y azufre en

crema en lotes piloto industrial

2. El estudio de estabilidad acelerada a 40°C ± 2°C - 75% ± 5% HR del producto

durante 6 meses de estudio demuestra que mantiene los parámetros de calidad

físicos, químicos y microbiológicos al tiempo final del estudio y en el envase

primario probado.

3. El estudio de estabilidad a largo plazo a 30°C ± 2°C y 65% ± 5% HR del producto

durante 12 meses de estudio demuestra que mantiene los parámetros de calidad

físicos, químicos y microbiológicos al tiempo final del estudio y en el envase

primario probado.



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VI. REFERENCIAS BILIOGRAFICAS

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2015] Disponible en:

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Q1A_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf

2. DIGEMID [base de datos en internet] Directiva sanitaria N 031-MINSA/DIGEMID

V.01. : DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. 2009 Nov 29 [Fecha de acceso: 18 de

enero del 2015]. Disponible en:

ftp://ftp2.minsa.gob.pe/normaslegales/2009/RM805-2009MINSA.pdf

3. LEMUS P. Análisis comparativo de estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo

de jarabe de ambroxol en dos diferentes concentraciones, adultos y niños [tesis].

Guatemala. Universidad de san carlos de Guatemala. 2006. [Fecha de acceso: 18 de

enero del 2015]. Disponible en: http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/06/06_2468.pdf

4. Farmacopea de los estados unidos de américa: información general: consideraciones

sobre estabilidad en la práctica de dispensación USP37. USA (2014). <1191>:1360-

1365



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5. Organización Mundial de la Salud. [base de datos en internet] Comité de Expertos

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6. norma oficial mexicana [base de datos en internet] norma oficial mexicana nom-

073-ssa1-2005 estabilidad de fármacos y medicamentos .México 1996 [Fecha de

acceso: 18 de enero del 2015]. Disponible en:

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22-29 mayo 2013. Lima, LATFAR. 2013.

9. Moreno J. Nuevos diseños galénicos de comprimidos de indometacina y tetraciclina

con agentes hidrotrópicos y de inclusión para mejorar la velocidad de disolución y

su estabilidad [tesis]. Madrid. Universidad complutense de Madrid 2004. [Fecha de



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recubierta [tesis].Lima. Universidad nacional mayor de san Marcos 2005. [Fecha de

acceso: 18 de enero del 2015]. Disponible en:

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11. Sánchez F, Gómez P. Bases para la atención farmacéutica del acné vulgar. 1˚ ed.

Ed. Díaz de santos. España. 2000. pp : 106,107,202,

12. Formas Farmacéuticas Semisólidas: Cremas. [Internet]. El salvador.2009: Torres M.

[actualizada el 12 de enero de 2015; acceso 18 de enero de 2015]. Disponible en:

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[citado el 18 de enero del 2015]. 18(3):553-8. disponible en:

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Toronto. J Drugs Dermatol. [Internet]. 2004 Jul-Aug;3(4):427-disponible en:




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medicamentos: funciones y tipos de envasado [tesis]. España .Dpto. de Farmacia y

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18. MORENO L. Estudios de estabilidad a largo plazo de medicamentos en capsula de

gelatina blanda. [tesis].México. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE

MÉXICO.2007. [Fecha de acceso: 18 de enero del 2015]. Disponible en:

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19. Centro Nacional de Información de Medicamentos [base de datos en internet]. EL

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ENSAYOS Y ESPECIFICACIONES COMO PRODUCTO TERMINADO:

NORMA TECNICA: ( 1 ) United States Pharmacopeia

( 2 ) British Pharmacopoeia

( 3 ) Propia

ENSAYOS NT ESPECIFICACIONES

CARACTERISTICAS FISICAS

DESCRIPCION 3 Crema homogénea, color anaranjado oscuro a marrón claro, olor característico.

PRUEBAS ESPECIFICAS

PESO 1 No menos de lo declarado: 30g/tubo

pH (25 °C) 1 7.0 – 9.0

DOSAJE

AZUFRE 1 8.00 (7.20 – 8.80) g/100g

(%) (90.0% - 110.0%)

RESORCINOL 1 1.00 (1.80 – 2.20) g/100 g

(90.0% - 110.0%)

EXAMEN MICROBIOLOGICO

Recuento Total de Microorganismos Aerobios 1 No más de 100 UFC/g.

Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras 1 No más de 10 UFC/g

Microorganismo Específico: P. aeruginosa 1 Ausencia en 1g

Microorganismo Específico: S. aureus 1 Ausencia en 1g



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