BENZODIACEPINAS

Terminaciones -lam o –lan y pam y pan

Estructura General• Sistema heterocíclico formado

por un anillo bencénico y unodiazepínico heptagonal

• Sustituyentes en la posición 7(Cl, Br o CN).

• Sust. arilo en la posición 5(fenilo, fenilo sustituído en 2 opiridilo).

• Sust. alquilo en la posición 1.• Una función carbonílica en 2.• Algunas otras presentan

anillos fusionados al sistema.

De tal manera, suelen quedar así (variando si son benzo 1,4 ó 1,5 diazepinas)

PROPIEDADES

• Ansiolíticas.

• Sedativas-hipnóticas

• Miorrelajantes

• Anticonvulsivantes

• Son útiles en la medicación preanestésica.

• Con dosis mayores como inductores de laanestesia general y para el mantenimiento dela misma

Con dosis altas:

• Efecto orexígeno

• Disartria

• Ataxia

Uso crónico e indiscriminado:

• Puede producir dependencia psíquica y física

• Ante la supresión pueden desencadenar unsíndrome de abstinencia con efectoscontrarios a los que producían.

EFECTOS ADVERSOS

• Aturdimiento, lasitud, incoordinación motora, ataxia,debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales,desorganización del pensamiento, confusión mental,disartria, amnesia anterógrada, boca seca y gustoamargo. Los conocimientos parecen afectarse menosque la perfomance motora.

• Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea,debilidad, visión borrosa, vértigo, nauseas, vómitos ydolor epigástrico. Con menos frecuencia puedeobservarse dolor articular, dolor de pecho oincontinencia.

• Amnesia anterógrada con pérdida de lamemoria reciente, debido a que impiden laconsolidación de la memoria por activación dereceptores ubicados en hipocampo.

• Las BZ pueden producir efectos paradojales,pudiendo aumentar la incidencia depesadillas, principalmente en los primerosdías de utilización como hipnóticos.

FARMACOCINÉTICA

Todas las BZ son bases orgánicas débiles, sonmuy liposolubles y se absorben rápido ycompletamente por vía oral. Su liposolubilidadcondiciona que sean absorbidas en elintestino delgado.

La absorción por vía i.m. es irregular, en caso de ser necesaria la vía parenteral, la de elección es la i.v. las unicas que se absorben por vía i.m. son lorazepam y midazolan.

• Las BZ son transportadas por la circulaciónsistémica a la circulación cerebral capilar.

• Su % de unión a proteínas plasmáticas esaproximadamente de 70-95%.

• El volumen de distribución aparente es amplio( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogasluego de concentrarse en el cerebro sufrenuna redistribución tisular periférica sobre todoen lípidos y músculo.

• En general las BZ son metabolizadasprimariamente por enzimas microsomaleshepáticas, sufriendo oxidación microsomal (faseI) y luego glucuronoconjugación (fase II).

• Los metabolitos oxidados son activos y puedenligarse o unirse al receptor de BZ (aunque engeneral poseen menos actividad que la drogamadre).

• Los metabolitos glucuronoconjugados soninactivos y se excretan con facilidad.

• Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y soncapaces de producir efectos depresores en el fetoy/o teratogenicidad del comportamiento.

• Se excretan por la leche materna en un 10-15%de la concentración plasmática, lo cualpuedeproducir sedación en el lactante.

• La eliminación se realiza por filtración y secrecióntubular principalmente metabolitosglucuronoconjugados y en menor cantidad losoxidados.

MECANISMO DE ACCIÓN

Son agentes GABA agonistas indirectos(GABA: ácido gamma amino butírico)es decir que potencian o amplificanla neurotransmisión gabaérgicainhibitoria.

ACCIÓN DEL GABA

• Usualmente se percibe al sistema nerviosocentral como un conjunto de células excitadas.Las células nerviosas no solamente excitan asus vecinas, sino también las inhiben. Lainhibición está mediada por el GABA.

• El GABA comunica a las neuronas con las quese pone en contacto que disminuyan lavelocidad o que dejen de transmitir.

• Las benzodiacepinas potencian la accióninhibitoria del neurotransmisor GABA,favoreciendo el ingreso el ingreso de iones decloro a la célula, lo cual generahiperpolarización celular y disminuye laexcitabilidad neuronal.

• Los iones negativos "sobrecargan" la neurona,debilitando la respuesta de la misma a otrosneurotransmisores que, en condicionesnormales, la excitarían.

• Aumentan las acciones del GABA,incrementando la frecuencia de apertura delcanal del cloro en el receptor GABAa, sinafectar la conductancia ni la duración de cadauna de las aperturas del mismo.

• Según la ley de Jackson son depresoresselectivos del SNC.

• Disminuyen la actividad de neuronasnoradrenérgicas, serotoninérgicas y colinér-gicas, que se activan en situaciones de temoro ansiedad.

FARMACODINÁMICAModelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membranacelular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ)se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para elneurotransmisor GABA en la subunidad ß.

• Receptor GABAa, distribuido ampliamente en el SNC.,situado grlte postsinápticamente, a nivel de membranaplasmática, dendritas o segmento inicial del axón.

• Receptor GABAb, ubicados en la membrana plasmáticatanto del terminal postsináptico como del presinápticoe involucrado en acciones del GABA en determinadosórganos periféricos (por ejemplo el pulmón)

• Receptor GABAc (ubicado postsinápticamente con unaalta densidad en el axón terminal y dendritas de lascélulas bipolares de la retina) no se encuentranrelacionados hasta el momento con el mecanismo deacción de las benzodiazepinas.

Receptores Centrales

• Forman parte del complejo receptor GABAacomo sitios alostéricos que modulan el flujode cloro inducido por GABA al aumentar launión del GABA al receptor GABAa.

• Se ubica extracelularmente (por fuera de lamembrana plasmática); por lo que la accióndel ligando sobre el receptor no está influidapor la liposolubilidad.

• Presenta dos subtipos diferentes: Receptores dealta afinidad por las benzodiazepinas clásicas (asu vez, estos se dividen en BZ1 y BZ2) y De bajaafinidad. La afinidad de las benzodiacepinas porestos receptores ayuda a clasificarlas.

• BZ1. Al ser activado produce predominantementeefectos hipnóticos y miorrelajantes.

• BZ2. al ser activado produce un efecto ansiolíticopredominante.

• PBRs. Receptores periféricos, no relacionados con elGABA al parecer en la membrana mitocondrial externa.Este receptor es regulado tónica y fásicamente pormecanismos neurales y hormonales. Aún no se sabecual es su significado fisiológico, dentro de susfunciones la mas conocida es la de actuar como unfactor crítico en el paso limitante de laesteroidogénesis.

Modelo de farmacóforo del sitio de unión

de la benzodiacepina en el receptor

GABAa. Los palitos azules

representan los átomos de C

de la benzodiacepina

diazepam, mientras los verdes

representan los átomos de C del

análogo de benzodiacepina CGS-9896.

Los palitos rojos y azules son átomos de oxígeno y nitrógenopresentes en ámbas estructuras. Las esferas rojas etique-tadas como H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios dona-dores y aceptores de puentes de hidrógeno en el receptor, mientras L1, L2, and L3 denotan sitios de unión lipofílicos.