estudios de estabilidad a largo plazo para productos

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS HIGIÉNICOS EN

LOTES COMERCIALES,

INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA MODALIDAD DE ESTANCIA INDUSTRIAL

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

INGENIERO FARMACÉUTICO

P R E S E N T A: SONIA DOMÍNGUEZ REYES

DIRECCIÓN INTERNO: QFB. ESTHER BAUTISTA

DIRECTOR EXTERNO: QFB. L. GEORGINA SÁNCHEZ L.

MÉXICO, D.F. JUNIO 2009

MIS AGRADECIMIENTOS:

A DIOS

Por traerme a este mundo, llenando mi vida de dicha, y de bendiciones.

AL INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

Por darme el orgullo y la satisfacción de servir a mi patria.

A LA UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA,

Por abrir las puertas de sus aulas conduciéndome hacia el conocimiento en el campo de la ingeniería farmacéutica.

A INDEX DE MÉXICO, S.A. Y A P&G, MANUFACTURA S. DE R. L. DE C.V

Empresas que al depender una de la otra me han enseñado a trabajar en equipo, permitiendo mi desarrollo profesional en sus instalaciones, además de representar la guía

para la ejecución del presente trabajo.

A MIS PADRES: Rafael y Catalina, por su gran amor, comprensión y apoyo,

porque simplemente lo han dado todo por mí.

A MIS HERMANAS: Araceli, por su compañía y comprensión brindada en

estos 5 años de carrera, Fabiola y Lizbeth, por el cariño que me han

demostrado y que este sea un ejemplo de superación a seguir.

A MIS ABUELOS, Por las experiencias y momentos compartidos, mis

agradecimientos.

A MIS TÍOS Y PRIMOS:

Por el apoyo incondicional brindado en todo momento, y por que siempre han

estado presentes en mi vida

A MIS AMIGOS:

Por esos momentos únicos, risas y también disgustos, por brindarme su amistad. En especial a Magno, Marissa, Selene, Citlalli, Angie, Nancy, Brenda, Víctor, Arturo, Marco, Fabián, Iván, Leonardo y Enrique, porque amigo es aquel que aplaude tus

virtudes, pero que también te dice tus defectos.

A MIS PROFESORES:

Por el valioso tiempo brindado, compartiendo sus conocimientos y experiencias, a lo largo de mi preparación profesional.

Al Dr. Enrique Chávez, por que más que un profesor, es un gran amigo. A la Dra. Guadalupe Ramírez, a la QFB. Esther Bautista, por el tiempo brindado,

asesorándome para el desarrollo de este informe técnico, por todo su apoyo, gracias.

Este logro, también es de ustedes!!!

4

Índice

Resumen 1

1. Introducción 2

1.1 Descripción de la empresa 2

1.1.1 Valores 2

1.1.2 Principios guía 2

1.2 Organigrama general 3

1.3 Misión 4

1.4 Visión 4

1.5 Política de calidad 4

1.6 Proceso de producción de enjuagues bucales 6

2. Justificación 7

3. Objetivos 8

3.1 Objetivos generales 8

3.2 Objetivos específicos 8

4 Marco teórico 9

4.1 Concepto de estabilidad 9

4.1.1 Tipos de estabilidad 9

4.2 Factores de influencian la estabilidad 10

4.2.1 Factores extrínsecos 10

4.2.2 Factores intrínsecos 12

4.3 Estudios de estabilidad 13

4.3.1 Tipos de estudios de estabilidad 13

4.3.2 Razones para realizar estudios de estabilidad 14

4.3.3 Consecuencias de la inestabilidad 14

4.4 Condiciones de almacenamiento 15

4.4.1 Caso general 15

4.5 Parámetros de evaluación en la estabilidad 17

4.5.1 Pruebas para sólidos 18

4.5.2 Pruebas para semisólidos 19

4.5.3 Prueba para líquidos 20

4.5.4 Pruebas para otras formas farmacéuticas 21

4.6 Programa anual de estabilidades 22

4.7 Protocolo del estudio 23

4.8 Informe del estudio 23

5 Metodología 24

5.1 Protocolo del estudio de estabilidad para Enjuague bucal antiséptico 25

6 Resultados 28

6.1 Análisis de los resultados 35

7 Conclusiones 36

8.- Sugerencias para estancias futuras 37

9.- Anexos. 38

Anexo 1. Especificaciones de producto 38

Anexo 2. Método de análisis de producto 39

10 - Referencias bibliográficas 45

5

Índice de cuadros

Cuadro 1. Condiciones de estudios de estabilidad, caso general 15

Cuadro 2. Condiciones de estudios de estabilidad para líquidos

en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolleta de

vidrio selladas 16

Cuadro 3. Condiciones de estudios de estabilidad,

para productos a almacenarse en refrigeración 16

Cuadro 4. Condiciones de estudios de estabilidad,

para productos a almacenarse en congelación 17

Cuadro 5. Pruebas para productos en forma farmacéutica solida 18

Cuadro 6. Pruebas para productos en forma farmacéutica semisólida 19

Cuadro 7. Pruebas para productos en forma farmacéutica liquida 20

Cuadro 8. Pruebas para productos en otras formas farmacéuticas 21

Cuadro 9. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague

Bucal antiséptico en liquido (lote 1) 29

Cuadro 10 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague










6

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS HIGIÉNICOS EN

LOTES COMERCIALES

Sonia Domínguez Reyes, L.Georgina Sánchez León, Laboratorios Index de México, S.A Tels. 55980646, 55980742, www.indexsa.com.mx

Palabras clave: Estabilidad1, estudios de estabilidad1, especificaciones2, Periodo de caducidad1, Fecha de caducidad1, Vida útil1, protocolo de estabilidad1, informe de estabilidad1.

Introducción. Con la finalidad de atender a

las necesidades del mercado y proteger la

salud de la población consumidora, se

realizaron estudios de estabilidad a largo

plazo a productos higiénicos como son los

enjuagues bucales antisépticos, la finalidad

de este estudio es confirmar que lotes que ya

se encuentran en el mercado permanezcan

dentro de sus especificaciones físico-

químicas y microbiológicas, verificando que

el producto no se degrade antes de cumplir

con su fecha de caducidad.

Metodología. Se almacenaron muestras de

los productos en una cámara de estabilidad a

una temperatura de 30 ºC ± 2 ºC, y a 65 % ±

5 % de humedad relativa. Se estudio se

realizó en un enjuague bucal antiséptico en

forma farmacéutica liquida y se llevó a cabo

de acuerdo a un protocolo de estabilidad

previamente diseñado, una vez concluido el

estudio, se evaluaron los resultados

obtenidos, emitiendo un informe final.

Análisis y discusión de los resultados.

Los resultados obtenidos durante este

estudio de estabilidad se registraron de

acuerdo a cada lote de producción sometido,

y a los periodos de muestreo y análisis

correspondientes, en donde todas las

pruebas físicas, químicas y microbiológicas

realizadas se mantuvieron dentro de los

limites de especificación establecidas.

Conclusiones. De acuerdo a los resultados

obtenidos podemos concluir que el producto

estudiado es estable a una temperatura de

30 ºC ± 2 ºC, y a 65 % ± 5 % de HR, ya este

conservó todas sus propiedades físicas,

químicas y microbiológicas durante su

periodo de caducidad o de vida util, no

degradándose antes de su fecha de

caducidad indicada en la etiqueta.

Agradecimientos. A P&G Manufactura, y a

Índex de México por proporcionar todas las

herramientas necesarias para la conclusión

de este informe técnico.

Referencias Bibliográficas.

*NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de

fármacos y medicamentos

*Ley General de Salud.- México: DOF, 7 de

febrero de 1984 y sus reformas y adiciones

hasta el 28 de junio de 2005.

* Reglamento de Insumos para la Salud.-

México: DOF, 4 de febrero de 1988 y su

reforma del 19 de septiembre de 2003.

*FEUM, 8a. ed. 2004, y sus Suplementos.

*ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug

Substances and Products (Feb. 2003)

http://www.indexsa.com.mx/

7

1. Introducción

1.1 Descripción de la empresa3

Índex de México, S.A. es una empresa de las consideradas PYME y está dedicada al

desarrollo, maquila y producción de productos farmacéuticos, higiénicos, cosméticos,

material de curación, de diagnóstico, remedios herbolarios y suplementos alimenticios.

Es una empresa, creada para la fabricación de productos farmacéuticos, en el año de

1955. Es una empresa con capital 100 % mexicano y da gran importancia a la

competencia basada en la calidad, por lo cual, nuestros productos son elaborados

siguiendo buenas prácticas de manufactura.

1.1.1 Valores

Los siguientes valores son básicos para el éxito de Índex de México, S.A.

Colaboradores. Los cuales son fuente de nuestra fuerza.

Productos y servicios. La imagen de la empresa será la que proyecten nuestros

productos.

Utilidades. Las cuales nos permitirán sobrevivir y crecer.

1.1.2 Principios guía3

La calidad es lo primero.

Los clientes son la razón de nuestro trabajo y crecimiento.

Somos un equipo, por lo cual debemos tratarnos unos a otros con honestidad y

respeto.

Nuestros proveedores y nuestros clientes son nuestros socios por lo cual,

debemos mantener relaciones beneficiosas y sanas con ellos.

La integridad nunca se compromete. Nuestra empresa tiene una responsabilidad social y

exige respeto a su integridad y a sus contribuciones positivas a la sociedad.

8

1.2 Organigrama General

ORGANIGRAMA GENERAL

9

1.3 Misión

Nuestra misión es elaborar productos de calidad tal, que satisfagan las expectativas de

nustros clientes, mejorándolos continuamente, permitiéndonos prosperar como negocio,

obteniendo las utilidades necesarias para asegurar nuestra permanencia en el mercado.

1.4 Visión

Desarrollar un sistema de suministro integral, que satisfaga los requerimientos de

nuestros clientes, ofreciendo productos oportunamente y con la más alta calidad.

Esto será posible, si desarrollamos lideres en cada uno de nuestros niveles con valores,

con sentido de organización y disciplina, con un servicio de enfoque a nuestros clientes,

buscando siempre relaciones de beneficio mutuo a largo plazo.

1.5 Política de calidad3

Es política de calidad de Index de México, S.A. cumplir con los más altos estándares de

calidad, excelencia, seguridad y confiabilidad en cada una de sus operaciones, para

cumplir así mismo, con las regulaciones sanitarias de nuestro país.

Index de México, S.A. ofrece productos de la más alta calidad, fabricados bajo una cultura

de mejora continua, trabajo en equipo, innovación y liderazgo y con enfoque siempre a la

satisfacción de nuestros clientes.

Cada uno de los empleados, sigue estándares de calidad, para cumplir con las buenas

prácticas de manufactura siempre con sentido de excelencia y a tiempo, dando como

resultado, productos libres de defectos.

El compromiso de cada empleado con su trabajo es asegurar que nuestros productos

cumplan con las necesidades de nuestros clientes, las cuales nos obligan a mejorar día

con día para obtener productos de la más alta calidad, estableciendo con ello una

continua superación de nuestra gente.

10

1.6 Proceso de producción de enjuagues bucales2,3

Recepción de materia prima. Se reciben todas las materias primas de proveedores

nacionales e internacionales.

Almacén de materias primas. En esta área se almacenan todas las materias primas:

principios activos y excipientes. Se divide en área de cuarentenas, aprobados y

rechazados, en las cuales se colocan aquellas materias primas de acuerdo al estatus en

el que se encuentren.

Área de pesado y/o surtido de materias primas. En esta área se realiza el surtido de

las materias primas de acuerdo a la cantidad indicada en la orden de fabricación. Para

realizar el surtido se toman únicamente las materias primas que han sido aprobadas por

el departamento de control de calidad.

Área de fabricación. Una vez surtida la cantidad de materias primas indicada en la

orden de fabricación, se entregan al responsable de fabricación del área de líquidos. Aquí

se prepara la mezcla de acuerdo al protocolo de fabricación que también se indica en la

orden de fabricación, al término de la fabricación se da aviso al área de control de calidad

para realizar el muestreo y el análisis, y determinar el estatus del producto a granel.

Almacén de materiales de envase y empaque. En esta área se almacenan todos los

materiales de envase, empaque, y todo lo necesario para el acondicionamiento del

producto. Se divide en área de cuarentenas, aprobados y rechazados, en las cuales se

almacenan todos los materiales de acuerdo al estatus en el que se encuentren.

Surtido de materiales. El almacenista solo surtirá los materiales solicitados en la orden de

acondicionamiento y las cantidades que ahí se indican, los materiales a surtir se tomarán

del área de aprobados.

Área de llenado. Una vez aprobado el producto a granel, se transfiere al área de llenado,

en donde el producto es colocado en su material de envase primario, de acuerdo al

protocolo de proceso de llenado del producto. Control de calidad realizará el muestreo del

producto en esa fase, lo analizará y dará a conocer el estatus del producto intermedio.

Área de acondicionamiento. Una vez que el producto esté aprobado por control de

calidad, pasará al área de acondicionamiento, en donde es colocado en su envase

secundario, y empacado en su envase terciario. Control de calidad verifica el proceso de

acondicionado constantemente.

11

Almacén de producto terminado. Una vez que el producto se encuentra acondicionado

pasa al área de cuarentenas del almacén de producto terminado, mientras control de

calidad realiza un último muestreo y análisis del producto como terminado. Cuando

control de calidad apruebe el producto, se emitirá un certificado de análisis con el cual

está liberando el lote completo del producto, y este pueda ser distribuido al mercado.

12

2. Justificación

Para la industria farmacéutica es de suma importancia contar con sistemas que

demuestren que los productos o servicio final son de alta calidad y actualmente este

concepto adquiere mayor validez al realizar sus actividades dentro de un marco de

cumplimiento y convicción de calidad total, en donde los productos que no cuenten con

los estándares de calidad adecuados pudiese tener consecuencias que perjudiquen a la

población por lo que al elaborar productos destinados a curar enfermedades, o mejorar la

calidad de vida, no debe existir el mínimo margen de error. Sin embargo, a pesar de los

esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua de garantías y

aseguramiento de la calidad.

La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, por eso es

de mucha importancia cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y

sobretodo proteger la salud del consumidor brindando un producto verdaderamente

eficaz, razones por las que la industria farmacéutica se ha preocupado de implementar

metodologías que intenten garantizarla. Una de ellas que consideramos en Índex de

México, S.A. que es importante y que nos ayudaría a garantizar que un producto cumple

con todos sus parámetros de calidad, fue realizando estudios de estabilidad a largo plazo,

con el cual verificamos que el producto no haya degradado antes de su fecha de

expiración. Así comprobamos que el Enjuague bucal antiséptico es un producto

totalmente confiable para el uso de los seres humanos.

13

3. Objetivos

3.1 Objetivos Generales

Realizar estudios de Estabilidad a Largo de Plazo para productos higiénicos que

ya se encuentran en el mercado y determinar su capacidad de mantener sus

propiedades físico-químicas, y microbiológicas desde su fabricación hasta la fecha

de expiración indicada en su etiqueta.

Mantener y consolidar la permanencia de estos productos dentro del mercado,

ofreciendo productos más seguros y eficaces.

3.2 Objetivos específicos

Llevar a cabo las pruebas de estabilidad aplicando la NORMA Oficial Mexicana

NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.

Evaluar los resultados obtenidos al finalizar los estudios de estabilidad a Largo

Plazo.

14

4. Marco teórico

4.1 Concepto de estabilidad1,8

Estabilidad. Es la capacidad de un producto farmacéutico de permanecer dentro de las

especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo

de vida útil.

Tipos de estabilidad

Estabilidad Física: es cuando un producto mantiene las propiedades físicas

originales como apariencia, color, olor, uniformidad, resuspensibilidad, entre otras.

Estabilidad Química: Es cuando cada ingrediente activo se mantiene dentro de

sus limites especificados para la integridad de la estructura química, el contenido

de ingredientes y otros parámetros.

Estabilidad Microbiológica: Cuando el producto conserva la esterilidad o

resistencia a crecimiento bacteriano. Se mantiene la efectividad de los agentes

antimicrobianos dentro de los límites. El cumplimiento de las Buenas Practicas de

Fabricación y los sistemas conservantes utilizados en la formulación pueden

garantizar estas características.

Estabilidad Terapéutica o de Funcionalidad: Es cuando los atributos del

producto se mantiene sin alteraciones en cuanto al efecto terapéutico inicial

propuesto.

Estabilidad Toxicológica o de Seguridad: Es cuando no existen alteraciones

significativas que influencien en la seguridad de uso del producto.

15

4.2 Factores que influencian la estabilidad 10

¿Que es lo que le puede pasar a un producto?

Qué se oxide

Qué se separen las fases

Qué se rompa

Qué se contamine

Qué se fugue

Qué se caramelice

Qué se evapore

Qué se deforme

Que se descomponga

Que se decolore

Que se degrade

Que se aplaste

Factores de riesgo

a) Que se estrelle

b) Que se lo roben

c) Que lo adulteren

Cada componente, activo o no, puede afectar la estabilidad de un producto. Variables relacionadas a

la formulación, al proceso de fabricación, al material de acondicionamiento y a las condiciones

ambientales y de transporte pueden influenciar en la estabilidad del producto. Conforme el origen, las

alteraciones pueden ser clasificadas como extrínsecas, cuando son determinadas por factores

externos; o intrínsecas, cuando son determinadas por factores inherentes a la formulación.

4.2.1 Factores extrínsecos

Se refieren a factores externos a los cuales el producto está expuesto, tales como:

a) Tiempo

El envejecimiento del producto puede llevar a alteraciones en las características

organolépticas, físico-químicas, microbiológicas y toxicológicas.

b) Temperatura

Temperaturas elevadas aceleran reacciones físico-químicas y químicas, ocasionando

alteraciones en: la actividad de componentes, viscosidad, aspecto, color y olor del producto.

16

c) Luz y oxigeno

La luz ultravioleta, conjuntamente con el oxígeno, origina la formación de radicales libres y

desencadena reacciones de óxido-reducción.

Los productos sensibles a la acción de la luz deben ser acondicionados en lugares protegidos, en

frascos opacos u oscuros y deben ser adicionadas substancias antioxidantes en la formulación, con el

propósito de retardar el proceso oxidativo.

d) Humedad

Este factor afecta principalmente las formas sólidas.

Pueden ocurrir alteraciones en el aspecto físico del producto, volviéndolo blando, pegajoso, o

modificando su peso o volumen, como también contaminación microbiológica.

e) Material de acondicionamiento

Los materiales utilizados para el acondicionamiento de los productos, como vidrio, papel,

metal y plástico pueden influenciar en la estabilidad.

Deben ser efectuadas pruebas de compatibilidad entre el material de acondicionamiento y la

formulación, con el propósito de determinar la mejor relación entre ellos.

f) Microorganismos

Los productos más susceptibles a la contaminación son los que presentan agua en su

formulación como emulsiones, geles, suspensiones o soluciones.

La utilización de sistemas conservantes adecuados y validados, así como el cumpliento de las

Buenas Practicas de Fabricación son necesarios para la conservación adecuada de las

formulaciones.

17

4.2.2 Factores intrínsecos

Son factores relacionados a la propia naturaleza de las formulaciones y sobre todo a la interacción de

sus ingredientes entre sí y/o con el material de acondicionamiento. Resultan en incompatibilidades

de naturaleza física o química que pueden, o no, ser visualizadas por el consumidor.

Incompatibilidad física

Ocurren alteraciones, en el aspecto físico de la formulación, observadas por: precipitación,

separación de fases, cristalización, formación de grietas, entre otras.

Incompatibilidad Química

a) pH

Se deben compatibilizar tres diferentes aspectos relacionados al valor del pH: estabilidad

de los ingredientes de la formulación, eficacia y seguridad del producto.

b) Reacciones de Oxido-Reducción

Ocurren procesos de oxidación o reducción llevando a alteraciones de la actividad de las

substancias activas, de las características organolépticas y físicas de las formulaciones.

c) Reacciones de Hidrólisis

Suceden en la presencia del agua, siendo mas sensibles las substancias con funciones

éster y amida. Cuanto mas elevado es el contenido de agua en la formulación, es más

probable que se presente este tipo de reacción.

d) Interacción entre los ingredientes de la formulación

Son alteraciones químicas que pueden acarrear modificación a nivel físico o químico entre

los componentes del material de acondicionamiento y los ingredientes de la formulación.

18

4.3 Estudios de estabilidad2,8

Los estudios de estabilidad resultan una herramienta importante para garantizar la calidad, seguridad

y eficacia de los productos. Su objetivo es suministrar evidencias de cómo cambia con el tiempo la

calidad de los ingredientes activos y los productos terminados, bajo la influencia de una variedad de

factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz. Con la evaluación de los

resultados se determina el plazo durante el cual se mantienen cumpliendo las especificaciones y se

establecen las condiciones de almacenamiento, el periodo de reensayo o re análisis para los

principios activos y el plazo de validez para el producto terminado.

4.3.1Tipos de estudios de estabilidad8

Pruebas de estrés. Se realizan a corto tiempo y en condiciones de almacenamiento extremas con el

objeto de predecir la compatibilidad de los ingredientes de una formulación.

Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de

almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios

físicos de un fármaco o de un producto farmacéutico.

Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento

controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del

fármaco o del producto durante el periodo de re análisis o de caducidad, respectivamente.

Los estudios de estabilidad se pueden realizar de dos tipos:

Estudios prospectivos. Se realizan antes de que el producto salga al mercado y se aplica a nuevos

productos, reformulaciones o cambios.

Estudios retrospectivos. Se realiza basada en los datos acumulados de producción, análisis y

controles de un producto ya en el mercado.

19

4.3.2 Razones para realizar estudios de estabilidad4

El estudio de la estabilidad de productos contribuye para:

Demostrar que el producto es estable hasta la caducidad del producto y de esta forma

proporcionar un beneficio al consumidor.

Proporcionar datos para el perfeccionamiento de las reformulaciones y desarrollo de nuevos

productos.

Para registrar un producto y poder comercializarlo.

Por seguridad para la empresa.

4.3.3 Consecuencias de la inestabilidad de un producto

Ineficacia por baja potencia

Efectos tóxicos por la concentración de los productos de degradación

Recalls. (Recoger el producto del mercado)

4.4 Condiciones de almacenamiento2

Las muestras son almacenadas en base a la zona climática en la que estamos ubicados.

Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen

anualmente. Los Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la Zona Climática II.

20

Para producto farmacéutico conocido

Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes

del producto, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de

fabricación usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización.

Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema

contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución.

Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los

parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el

estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del producto. Las pruebas

deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben

aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.

Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para

cubrir el almacenamiento, distribución y uso del producto; aplicar cualquiera de las

condiciones siguientes:

4.4.1 Caso general:

Tipo de Estudio Condiciones de

Almacenamiento

Periodo Mínimo Frecuencia de

Análisis

Estabilidad

acelerada

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR 3 meses 0, 1 y 3 meses

Estabilidad a

condición

intermedia**

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR 6 meses 0, 3, y 6 meses

Estabilidad

a largo plazo*

25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuadro 1. Condiciones de estudios de estabilidad, caso general.

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60%

± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR.

21

**Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es

necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas, los cuales

proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua, seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis

Estabilidad

acelerada

40°C ± 2°C/ humedad

ambiente o 75% ± 5% HR

6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad a

condición

intermedia**

30°C ± 2°C/ humedad


6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad

a largo plazo*

25°C ± 2°C / humedad

ambiente o 60% ± 5% HR o

30°C ± 2°C / humedad


12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuadro 2. Condiciones de estudios de estabilidad, para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio

selladas

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C /

humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR.

**Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo

plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

22

Para productos a almacenarse en condiciones de refrigeración, seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis

Estabilidad

acelerada

25°C ± 2°C/60% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad

A largo plazo

5°C ± 3°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuadro 3. Condiciones de estudios de estabilidad, para productos a almacenarse en refrigeración.

Para productos a almacenarse en condiciones de congelación seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis

Estabilidad a largo

plazo

-20 ± 5°C

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuadro 4. Condiciones de estudios de estabilidad, para productos a almacenarse en congelación.

Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la

etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado,

según sea el caso.

4.5 Parámetros de evaluación en la estabilidad2,11

El estudio de estabilidad de un producto farmacéutico debe incluir las pruebas para las características

mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no

requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación.

23

4.5.1Pruebas para sólidos

Tableta y

Gragea

Cápsula Polvo para

reconstituir de

uso oral

Polvo para

reconstituir de

uso parenteral

Polvo de uso

tópico

Polvo para

inhalación

Apariencia 2 2 2 2 2 2

Color 2 2 2 2 2 2

Olor 2 2 2 NA NA NA

Ensayo 2 2 2 2 2 2

pH NA 2 NA NA NA NA

Desintegración 2 2 NA NA NA NA

Disolución 2 2 NA NA NA NA

Dureza 2 NA NA NA NA NA

Humedad 2 2 2 2 2 2

Resuspendibilidad NA NA 2 2 NA NA

Tiempo de reconstitución NA NA 2 2 NA NA

Contenido de

Conservadores

NA NA 2 2 2 2

Límite microbiano (inicio

y final)

NA 2 2 NA 2 2

Esterilidad/Pirógenos o

endotoxinas bacterianas

(inicial y final)

NA NA NA 2 NA NA

Cuadro 5. Pruebas para productos en forma farmacéutica solida.

Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se deberán realizar las pruebas

correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones

de uso indicados en la etiqueta.

24

4.5.2 Pruebas para semisólidos

Supositorio y

óvulo

Gel, crema y

ungüento tópico

Gel, crema y

ungüento ótico u

oftálmico

Apariencia

(incluyendo consistencia)

2 2 2

Color 2 2 2

Olor 2 2 2

Ensayo 2 2 2

pH NA 2 2

Material Particulado NA NA 2

Pérdida de peso 2 2 2

Viscosidad NA 2 2

Contenido de conservadores 2 2 2

Esterilidad (inicial y final) NA NA 2

Límite microbiano (inicio y

final)

2 2 NA

Cuadro 6. Pruebas para productos en forma farmacéutica semisolida

25

4.5.3 Pruebas para líquidos

Solución

oral, tópica y

Nasal

Solución,

oftálmica,

ótica y

parenteral

Emulsión

oral y tópica

Emulsión

parenteral

Suspensión oral,

tópica, y nasal

Suspensión

oftálmica y

parenteral

Apariencia 2 2 2 2 2 2

Color 2 2 2 2 2 2

Olor 2 2 2 2 2 2

Claridad de la

solución

2 2 NA NA NA NA

pH 2 2 2 2 2 2

Ensayo 2 2 2 2 2 2

Contenido de

conservadores

(Inicio y final)

2 2 2 2 2 2

Límite microbiano

(inicio y final)

2 NA 2 NA 2 NA

Esterilidad

(inicial y final)

NA 2 NA 2 NA 2

Pirógenos o

endotoxinas

bacterianas

(inicial y final)

NA 2 NA 2 NA 2

Pérdida de peso 2 2 2 2 2 2

Resuspendibilidad NA NA NA NA 2 2

Volumen de

sedimentación

NA NA NA NA 2 2

Cuadro 7. Pruebas para productos en forma farmacéutica liquida

26

4.5.4 Otras formas farmacéuticas

Aerosol para

inhalación

Spray nasal:

solución o

suspensión

Aerosol

tópico

Transdérmicos Implantes de aplicación

subcutánea,

dispositivos vaginales e

intrauterinos que liberan

fármaco

Apariencia 2 2 2 2 2

pH NA 2 NA NA NA

Ensayo 2 2 2 2 2

Contenido de

agua

2 NA 2 NA NA

Contenido de

conservadores

2 2 2 NA NA

Adhesividad NA NA NA 2 NA

Velocidad de

liberación

NA NA NA 2 2

Ensayo para

cosolventes

NA NA 2 NA NA

Pérdida de

peso

2 2 2 2 NA

Tamaño de

partícula

2 2 2 NA NA

Límite

microbiano

(inicial y final)

2 2 2 2 2

Esterilidad

(inicial y final)

NA NA NA NA 2

Cuadro 8. Pruebas para productos en otras formas farmacéuticas

27

Debe vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los estudios de estabilidad,

no rebasen los límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus

suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros

países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos

especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Cuando no exista en

ninguno de los casos anteriores debe evaluarse que los productos de degradación no representan un

riesgo en la seguridad del producto.

4.6 Programa anual de estabilidades 1

Programa anual de estabilidades. Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de

producción, debe implementarse un programa anual para los medicamentos registrados y

comercializados para monitorear las características de estabilidad. Someter un lote de cada

concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a

largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique.

En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis

reducido si se justifica.

Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en

presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco o principio activo, se deben presentar al

menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor

concentración del fármaco.

Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de

producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del

producto.

Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la

etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que

cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un periodo no mayor a los 30 días después del

análisis. El fármaco o aditivo puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las

especificaciones establecidas. Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de

estabilidad, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad.

28

4.7 Protocolo del estudio1,8,11

Debe contener la siguiente información:

Nombre del producto, forma farmacéutica, presentación y concentración.

Tipo, tamaño y número de lotes.

Descripción sistema contenedor-cierre.

Condiciones del estudio.

Tiempos de muestreo y análisis.

Parámetros de prueba.

Especificaciones de estabilidad.

Referencia de los métodos analíticos por parámetro.

Diseño reducido de análisis, cuando se justifique.

Nombre y firma del responsable sanitario.

4.8 Informe del Estudio1,8,11

Debe contener la siguiente información:

Nombre del fabricante del producto

Nombre del producto, forma farmacéutica, presentación y concentración.

Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación.

Descripción del sistema contenedor-cierre.

Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del

estudio.

Conclusiones.

Nombre y firma del responsable sanitario.

29

5. METODOLOGÍA 1,3

1. Se seleccionó el siguiente producto:

✸ Enjuague bucal antiséptico líquido

2. Se diseñó el protocolo de estabilidad, en donde nos indica todo el procedimiento a seguir

durante el estudio.

3. Una vez concluido el estudio, se realizó un informe final del estudio, evaluando los resultados

en el producto seleccionado

30

5.1 Protocolos de estudio de estabilidad para Enjuague bucal antiseptico

PROTOCOLO DE ESTABILIDAD

Enjuague bucal antiséptico liquido

1. Marca comercial: enjuague bucal antiséptico liquido 2. Presentación: frasco con 250 ml. 3. Formula:

MATERIAS PRIMAS

Cloruro de cetilpiridinio monohidratado

Fluoruro de sodio

Glicerina

Sabor menta

Benzoato de sodio

Nipagin

Nipasol

Sacarina sódica

Color azul 1 fd&c

Polioxil 40 0.5 g

Agua c.b.p.

4.- Descripción del producto:

No. de lote Fecha de fabricación

Lote 06K30-F 05 de octubre de 2006



31

5.- Sistema contenedor – cierre.

Envase primario: frasco de PET, de color transparente

6.- Tipo de estudio de estabilidad y condiciones de almacenamiento

ESTABILIDAD A LARGO PLAZO: 30 C 2 C / 65 % 5 % HR

Las muestras serán montadas en la cámara de estabilidad II

Ubicación: cuarto de estabilidad

Tomar 3 frascos cada vez que se tenga que analizar.

8.- Métodos de prueba:

8.1 Método físico

Descripción: solución acuosa, transparente, de color azul y libre de partículas extrañas, con olor y sabor a menta, contenida en un frasco de plástico cerrado con sello de seguridad interno.

pH 4.7 - 5.3

Claridad: brillante cuando se compara contra una lámpara de alta intensidad

Volumen promedio: no menos del volumen indicado

Gravedad especifica: limites: 1.008 – 1.018

32

8.2 Método químico

Valoración:

Cloruro de cetil piridinio limites de 0.100% - 0.112 % p/p

Valoración:

Fluoruro de sodio limites de 0.047 - 0.053%

8.3 Método microbiológico

Aerobios totales no más de 100 ufc/g.

Hongos y levaduras no más de 10 ufc/g.

Patógenos ausencia

El análisis de producto se hará de acuerdo al método de análisis de producto terminado (Anexo 2)

33

6. Resultados

RESULTADOS DEL ESTUDIO DE

ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

PARA EL PRODUCTO

34

PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K30-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 05-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 10-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 17 de octubre de 2008

PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T0

INICIAL

T1

3 MESES

T2

6 MESES

T3

9 MESES

DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,

COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE

PARTÍCULAS EXTRAÑAS,

CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE

pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 5.10 5.03 5.00 4.97

GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.

0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.01305 1.0128 1.0120 1.0120

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.101203 % 0.101247 % 0.10117 % 0.10100 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.04973 % 0.04973 % 0.04973 % 0.04835 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA

PCM 022 NO MÁS DE 100

UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE 10

UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS

PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO

CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml

AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA

Cuadro 9. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 1)

35




12 MESES

T5

18 MESES

T6

24 MESES




CUMPLE CUMPLE CUMPLE

pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 4.95 4.99 4.97


0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.0110 1.0120 1.0121

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.10101 % 0.10107 % 0.10111 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.04835 % 0.049795

%

0.04968 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA


UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS

DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS

PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO

CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml

AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA

Cuadro 10 . Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 1)

36




INICIAL

T1

3 MESES

T2

6 MESES

T3

9 MESES





pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 5.11

5.10 5.10 5.09


0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.01225 1.01222 1.01221 1.01211

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.10121 % 0.10121 % 0.10120 % 0.10119 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.05001% 0.04997 % 0.04970 % 0.04963 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA


UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE 10

UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS


CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml



37




12 MESES

T5

18 MESES

T6

24 MESES





pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 4.99 5.03 4.98


0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.0118 1.0120 1.0112

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.1011 % 0.10110 % 0.10095 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.04951 % 0.04973 % 0.04835 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA


UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS


CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml



38

PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K32-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 23-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 27-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 03 de noviembre de 2008


INICIAL

T1

3 MESES

T2

6 MESES

T3

9 MESES





pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 5.10 5.03 5.00 4.97


0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.01305 1.0128 1.0120 1.0120

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.101203 % 0.101247 % 0.10117 % 0.10100 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.04973 % 0.04973 % 0.04973 % 0.04835 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA


UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE 10

UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS


CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml



39

PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K32-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 23-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 27-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 03 de noviembre de 2008


12 MESES

T5

18 MESES

T6

24 MESES





pH FEUM 9ª.

ED. 2008

4.7 – 5.3 4.95 4.97 4.95


0251FEUM

8ª. ED. 2004

1.008 – 1.018 1.0110 1.0120 1.0115

VALORACIÓN CLORURO

DE CETILPIRIDINIO

FEUM 8ª.

ED. 2004

0.100 – 0.112 % p/p 0.10101 % 0.10100 % 0.10101 %

VALORACIÓN DE

FLUORURO DE SODIO

METODO

P&G

0.047 – 0.053 % p/p 0.04835 % 0.04835 % 0.04724 %

CUENTA TOTAL

BACTERIANA


UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

MENOS DE

10 UFC/g

IDENTIDAD DE

PATÓGENOS


CUENTA TOTAL DE

HONGOS Y LEVADURAS


HONGOS Y

LEVADURAS /ml



40

6.1 Análisis de los resultados Se analizaron las muestras de cada lote del producto de acuerdo a los tiempos o periodos de análisis

que fueron al inicio del estudio, 3, 6, 9, 12, 18, y 24 meses, en donde observamos que no existen

cambios significativos, lo cual no afectan al producto.

En cuanto a las pruebas físicas, la apariencia, que incluyen el olor y el sabor, mediante pruebas

organolépticas y visuales nos percatamos que el producto sometido al estudio conserva todas estas

características físicas desde el inicio hasta el término del estudio. Estos resultados se observaron en

los tres lotes estudiados.

Referente a las pruebas de pH y gravedad específica, de igual forma, se observaron pequeñas

variaciones en los resultados, pero ninguno de estos se encuentran fuera del limite de especificación.

Estos resultados se observaron en los 3 lotes sometidos al estudio.

En las pruebas de valoración de los principios activos, no se observaron cambios significativos, las

concentraciones estos principios activos varían en pequeñas cantidades. La concentración

establecidas de los aditivos se mantuvieron durante todo el estudio. Este comportamiento se observó

tanto en la valoración de cetilpiridinio como en la de fluoruro de sodio en los tres lotes del enjuague.

En las pruebas microbiológicas realizadas nos podemos dar cuenta de que en ninguno de los lotes

estudiados se reportó más de 100 UFC/g en cuanto se refiere al crecimiento bacteriano; para la

identidad de microorganismos patógenos observamos que se reportan como prueba negativa, lo que

indica que no hay presencia de microorganismos patógenos, y finalmente para la prueba de

crecimiento de hongos y levaduras de igual forma no se observa crecimiento alguno, los resultados

se reportan como ausencia.

41

7. Conclusiones

Mediante los resultados obtenidos en este estudio de estabilidad a largo plazo realizado para

3 lotes de enjuague bucal antiséptico en solución o liquido, podemos concluir que el objetivo

planteado al inicio de este estudio tuvo un resultado muy satisfactorio, ya que con esto

contamos con una evidencia de que este producto es estable durante toda su vida útil

establecida.

Con este estudio, fue posible confirmar que el producto: Enjuague bucal antiséptico en

solución, mantiene todas sus características físicas, químicas y microbiológicas, desde el

momento de su fabricación hasta su fecha de expiración que es de 2 años actualmente.

Con los resultados obtenidos garantizamos que el producto es de muy alta calidad, y

totalmente confiable para el consumidor, y de esta forma tenemos la certeza de seguir

permaneciendo en el mercado como hasta ahora.

42

8. Sugerencias para estancias futuras.

Es de mucha importancia realizar cada actividad asignada, y llevarla a cabo correctamente si se quieren obtener resultados satisfactorios.

Dedicarle tiempo y esfuerzo al proyecto, aplicar todo el conocimiento teórico adquirido, si existen dudas resolverlas para evitar todo tipo de errores y no dejar a la mitad el trabajo.

43

9. Anexos Anexo 1. Especificaciones de producto

NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002

ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007

ANTISÉPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS

PAGINA: 1 DE 2

ESPECIFICACION LIMITES.

DESCRIPCIÓN SOLUCIÓN ACUOSA, LIBRE

DE PARTÍCULAS EXTRAÑAS

COLOR AZUL

OLOR MENTA

SABOR MENTA

PH 4.7 – 5.3

CLARIDAD BRILLANTE CUANDO SE

COMPARA CONTRA UNA

LÁMPARA DE ALTA

INTENSIDAD

44



ANTISÉPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS

PAGINA: 2 DE 2

ESPECIFICACION LIMITES.

GRAVEDAD ESPECIFICA 1.008 - 1.018 VALORACIÓN DE CLORURO DE CETIL PIRIDINIO .100 – 0.112 % P/P VALORACIÓN DE FLUORURO DE SODIO 0.047 - 0.053 % P/P

CUENTA TOTAL BACTERIANA NO MÁS DE 100 UFC/ML

CUENTA TOTAL DE HONGOS Y NO MAS DE 10 HONGOS Y

LEVADURAS LEVADURAS/ ML

IDENTIDAD DE PATÓGENOS AUSENCIA

BIBLIOGRAFÍA: METODO DESARROLLADO EN INDEX DE MEXICO, S.A. FEUM, 8ª. EDICIÓN. USP XXII, USA 19990

45

Anexo 2. Método de análisis del producto

METODO DE ANALISIS



ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS

PAGINA: 1 DE 6

I. DESCRIPCION:

SOLUCION ACUOSA, TRANSPARENTE, COLOR AZUL LIBRE DE PARTICULAS EXTRAÑAS, CON

OLOR Y SABOR MENTA, CONTENIDA EN UN FRASCO DE PLASTICO CERRADO CON SELLO

DE SEGURIDAD INTERNO E IDENTIFICADO COMO SABOR A MENTA

II. pH: LIMITES: 4.7 - 5.3

DETERMINAR EL pH DE LA SOLUCION A UNA MUESTRA DE 50 ML A 25 ºC

III. CLARIDAD

BRILLANTE CUANDO SE COMPARA CONTRA UNA LAMPARA DE ALTA INTENSIDAD.

IV. GRAVEDAD ESPECIFICA LIMITES: 1.008 - 1.018

V VALORACION DE CLORURO DE CETILPIRIDINIO

LIMITES: 0.100 - 0.112 % p/p

REACTIVOS :

- CLOROFORMO - SOL. DE AZUL DE BROMOFENOL 1 g EN 2000 ml - SOL. DE BICARBONATO DE SOIO 4.2 g EN 1000 ml - TETRAFENILBORATO DE SODIO 0.02 M (6.845 g/1000 ml)

46

METODO DE ANALISIS




PAGINA: 2 DE 6

MATERIALES:

- EMBUDOS DE SEPARACION DE 250 ml - BURETA DE 25 ml - PIPETAS VOLUMETRICAS Y GRADUADAS DE 10, 5 Y 1ml

PROCEDIMIENTO:

AÑADIR AL EMBUDO DE SEPARACION DE 250 ml:

75ml DE ENJUAGUE

10 DE CLOROFORMO

0.4ml DE SOL. AZUL DE BROMOFENOL (1g 2000ml)

5ml DE BICARBONATO DE SODIO (4.2- 1000ml)

- LA MEZCLA RESULTANTE DEBERA SER CLARA EN LA SEPARACION DE SUS FASES.

LA CAPA CLOROFORMICA SE ENCUENTRA EN EL FONDO DEL EMBUDO.

- COLOCAR EL EMBUDO DE SEPARACION DEBAJO DE LA BURETA DE 25ml (QUE

PREVIAMENTE HA SIDO LLENADA CON SOL. DE TETRAFENIL BORATO DE SODIO

0.02N) Y TITULAR HASTA CONSUMIR 4.5ml DE REACTIVO

47

METODO DE ANALISIS




PAGINA: 3 DE 6

- CERRAR LA BURETA Y TAPAR EL EMBUDO DE SEPARACION AGITANDO

VIGOROSAMENTE Y LIBERANDO LA PRESION CREADA . REPETIR LA OPERACIÓN.

- DESPUES DE ESTO SEGUIR TITULANDO AÑADIENDO GOTA A GOTA LA SOLUCION

TITULANTE HASTA QUE EL COLOR AZUL CREADO CON LA CAPA CLOROFORMICA

DESAPAREZCA Y CAMBIE A UN COLOR BLANCO LECHOSO. DEJAR LA SOLUCION

CERCA DE 5 MINUTOS. CUANDO HA LLEGADO AL PUNTO FINAL SE PUEDE APRECIAR

LA CAPA CLOROFORMICA TRANSPARENTE DESPUES DE DEJAR REPOSAR ESTA.

CALCULOS

% CPC = ml 0.02 M TETRALFENILBORATO DE SODIO x 6.8 x 100

g.m x 1000

*NOTA: EL VALOR ES EXPRESADO COMO EL PORCENTAJE DE CETILPIDINIO ANHIDRO (CPC)

POR PESO

VI VALORACION DE LIMITES 0.047 – 0.053 %

FLUORURO DE SODIO

REACTIVOS

- TRIS-HIDROXIMETIL-AMINOMETANO R.A.

- AGUA

- FLUORURO DE SODIO ESTANDAR SECUNDARIO.

48

METODO DE ANALISIS




PAGINA: 4 DE 6

MATERIALES

- APARATO ION-METER

- ELECTRODO ESPECIFICO DE ION FLUOR Y CALOMEL - MATRACES AFORADOS DE 500 , 1000, 100, y 50 ml - PROBETA DE 500 ml - BALANZA ANALITICA - VASOS DE PLASTICOS DE 250 ml

PREPARACION DE SOLUCION BUFFER DE TRIS pH 7.5

- EN UN MATRAZ AFORADO DE 1000ml , ADICIONAR 500ml DE SOLUCION 1N DE TRIS

(121.14 g DE TRIS HIDROXIMETIL AMINOMETANO Y AFORAR A 1000ml CON AGUA)

MEZCLAR CON 403ml DE HCl 1N (85ml DE HCl CONCENTRADO EN 1000ml DE AGUA) ,

AFORAR A 1000ml DE AGUA DESTILADA.

PREPARACION DE CURVA ESTÁNDAR

COMO ESTÁNDAR UTILIZAR FLORURO DE SODIO SECADO PREVIAMENTE A 150 O C POR 4 HORAS.

PESAR EXACTAMENTE 221.1 mg DE FLORURO DE SODIO Y TRANSFERIR A UN MATRAZ

VOLUMETRICO DE 100 ml, DISOLVER Y AFORAR CON SOLUCIÓN BUFFER DE TRIS pH 7.5 A

100 ML, TRANSFERIR ESTA SOLUCIÓN A UN CONTENEDOR DE PLÁSTICO (SOLUCIÓN STOCK

ESTÁNDAR).

DE LA SOLUCIÓN ANTERIOR TOMAR LAS SIGUIENTES ALICUOTAS Y AFORAR A 100 ml CON

BUFFER TRIS, PARA OBTENER LAS CONCENTRACIONES CORRESPONDIENTES A LA CURVA

ESTÁNDAR.

49

METODO DE ANALISIS




PAGINA: 5 DE 6

MAL DE SOL STOCK Aforo Conc. Fluor

0.8 100 ml 8 ppm

1.2 100 ml 12 ppm

1.6 100 ml 16 ppm

2.0 100 ml 20 ppm

2.4 100 ml 24 ppm

2.8 100 ml 28 ppm

TRANSFERIR ESTAS SOLUCIONES EN FRASCOS DE PLASTICO.

PREPARACION DE MUESTRA –

- TOMAR 8 ml DE MUESTRA Y TRANSFERIR A UN MATRAZ VOLUMETRICO DE 100 ml Y LLEVAR A VOLUMEN CON SOLUCIÓN BUFFER TRIS.

- DE CADA SOLUCIÓN ESTÁNDAR Y MUESTRA, TRANSFERIR AL VASO DE PLÁSTICO CON UNA BARRA MAGNETICA ADECUADA, AGITAR HOMOGENEAMENTE POR NO MENOS DE 2 MINUTOS. LEER EL VALOR SOBRE UNA ESCALA REL MV CON UN MEDIDOR DE IONES-POTENCIOMETRO ADECUADO, CON ELECTRODO ESPECIFICO PARA ION FLUOR.

CÁLCULOS:

% NAF ( P/P )= (ppm) (1*10)-6 (100) (100)

g.m. (0.4524)

50

METODO DE ANALISIS




PAGINA: 6 DE 6

VII. CUENTA TOTAL BACTERIANA LIMITES NO MAS DE

100 UFC/ml

VII. CUENTA TOTAL DE HONGOS Y

LEVADURAS LIMITES NO MAS 10 HONGOS

Y LEVADURAS/ml

IX. IDENTIDAD DE PATOGENOS LIMITES NEGATIVO

TODAS ESTAS PRUEBAS DE MICROBIOLOGÍA (VII, VIII Y IX) SE REALIZARÁN DE ACUERDO A PROCEDIMIENTO DE MICROBIOLOGIA No. PCM022

BIBLIOGRAFIA:

METODO DESARROLLADO EN INDEX DE MEXICO, S.A. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS, 8ª. EDICION.

USP XXII, USA 1990.

51

9.- Referencias bibliográficas 1 NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos

2 NOM-059-SSA1-1993, Buenas Prácticas de Manufactura para establecimientos de la industria

químico-farmaceutica dedicados a la fabricación de medicamentos.

3 Manual de calidad, Index de México, S.A. 2004

4 http://Cofepris.salud.gob.mx/bv/mj/noms/111-ssa1.pdf

5 Ley General de Salud.- México: DOF, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 28

de junio de 2005.

6 Reglamento de Insumos para la Salud.- México: DOF, 4 de febrero de 1988 y su reforma del 19 de

septiembre de 2003.

7Le Hir, A. (1995) Farmacia galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aiache, J. M. Aiache, S. y

Renoux, R. (1996). Introducción al estudio del medicamento, 2 ed., Editorial Masson, Barcelona.

Montejo, V., Tecnología Farmacéutica. Ed. Acribia. Zaragoza, 1979.

8 ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003)

9 Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 1 de julio de

1992 y sus reformas y adiciones hasta el 19 de mayo de 1999.

10 Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.- México: Diario

Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004.

11 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, edición vigente, y sus Suplementos.

12 FDA/CDER Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft,

June 1998)

13 Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003)

14 ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug

Products (Feb. 2002)

15 Guidance for Industry (FDA/CDER):

estudios de estabilidad a largo plazo para productos

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