ESTRUCTURA GENÉTICA DE LA POBLACIÓN ANTIOQUEÑA

Gabriel Bedoya Berrío Biol. MSc.

GENMOL - U. de A.GENETICA MOLECULAR

Universidad de Antioquia

GENMOL

GENMOL

Búsqueda de determinantes Genéticos en enfermedades Humanas

EstablecerPatrón deHerencia

COMPLEJO

MendelianoAD/AR/X

Bioquímicaconocida

Bioquímica desconocida

Genes. Candidatos

Identificaciónde región

cromosómicaAn. de Li.Pa.

GenesCandidatos

Tamizaje de mutaciones

Diagnóstico•Prevención•Tratamiento

Identificar polimorfismosque confieren suceptibilidad

Est. De Asociasión

Probarmutación

ENFERMEDADES COMPLEJAS• Multifactorial (Medioambiente/Gene.)

• Fenotipo Heterogéneo (« spectro »)

• Heterogeneidad Gnética(de locus y alélica)

• Fenocopia

• Genes con efecto menor

• Variantes genéticas comunes (>1%) de suceptibilidad

• Penetrancia incompleta

• Expresibidad irregular

• Anticipación

“Enfermedades” complejas

Rasgo 1

Rasgo 2

Rasgo 3

Síntomas/SíndromesGen aGen bGen c

Gen aGen dGen e

Gen qGen g

A

B

C

WeinbergerWeinberger D, D, AdolfAdolf MeyerMeyer AwardAward, APA 2000, APA 2000

Ambiente

Locus Lod Score Año Referencia Xq28 - 1969 Reich et al. 13.4 1972-80 Mendlewicz et al. 2.1 1977 Baron 1.5 1984 Del Zompo et al. 7.5 1987 Baron et al. 11p15 4.9 1987 Egeland et al. Xq27 3.1 1987 Mendlewicz et al. 3.9 1992 Lucotte et al. 2.2 1993 Jeffries et al. Xq24-26 3.5 1995 Pekkarinen et al. 5q35 1.4 1993 Coon et al. 16 p 2.2 1993 Eiberg H, Ewald H, Mors O. 21q22 3.4 1994 Straub et al. 12q23 2.1 1994 Craddock et al. 18p - 1994 Berrettini et al. 18q 1.7-3.1 1995 Stine et al. 16p13 3.0 1995 Ewald H et al. 16p13 2.7 1995 Ewald et al. 18q22-q23 >1 1996 Freimer et al. 4p 4.1 1996 Blackwood et al. 4p16 4.8 1996 Blackwood et al. 6p24, 13q13,15q11 2.5, 1.4, 1.1 1996 Ginns et al. 21q22.3 1.2 1996 Vallada et al. 21q22.3 3.41 1999 Aita VM et al. 22q 3.8 2001 Kelsoe JR et al. 8q 3.62 2001 Cichon S, et al. 7q11.2 2.68 2001 Turecki G, et al. 15q14 3.46 2001 Turecki G, et al. 13q32 3.25 2001 Liu C, et al. 7q11.2 2.68 2001 Turecki G, et al. 22q 3.8 2001 Kelsoe JR et al.

TAB

CAPON

PPP3CC

MAG

CHRNA7

DISC1

Owen et al. 2004

RELN

Esquizofrenia

rejko.krueger@uni.tuebingen.de

LOCI ASOCIADOS A PARKINSON

Análisis de ligamiento y de asociación

Ligamiento Desequilibrio de Ligamiento (L.D.)

En la realaciona fenotipo - genotipoSe tiene en cuenta los eventos de recombinación observados en las familias

Se enfoca en las familias

No se conocen explícitamenteLos patrones de relación

En la relación genotipo- fenotipo no se observan eventos de recombinación(mutación etc) en la historia depoblación

Se enfoca en los individuos

Resolución:pocas kbResolució: pocas Mb

1 31 3

1 11 1

2 31 3

1 21 2

1 21 2

2 42 4

1 41 3

2 33 4

4 31 4

3 43 4

ANÁLISIS DE LIGAMIENTO PARAMÉTRICO

1 41 4

R.F. = 2/5 =θ

Prueba de Ligamiento

• H0 : θ=1/2 ; H1: θ <1/2

Z= LOD score = log10 {(L θ =RF)/(L θ=1/2)}

– Z > 3: Se acepta Ligamiento– Z < -2: Se rechaza Ligamiento– 2 < Z < 3 : Incierta (Colectar mas datos)

Estudios de casos y controles

Un método sensillo de asociación

ControlesCasos

Diagnosticados conLa enfermedad

Muestra de individuos Sanos de la misma población

ALTAFrecuencia de VariantesGénicas de suceptibilidad BAJA

Tipificar los dos grupos para uno o varios marcadores polimórficos

Si se encuentran diferencias significatibas de las frecuencias de una varianteentre los grupos, se puede inferir asociasión de dicha variante con la suceptibilidada la enfermedad

Método de asociación basado en Familias

Hijos afectadosPadres afectadoso sanos

Un grupo de tríos que pertenecen a la misma población, con hijos afectados (TDT)

A B B B

60% se transmite A40% se transmite B

La desviación en la transmisión esperada, de padres heterocigoticos a hijosafectados,es evidencia de asociación y DL entre el marcador tipificadoy el gen involucrado en la enfermedad

P Q P P

50% se transmite P50% se transmite Q

No hay exeso de transmisión Exceso de transmisión A está asociado a la afección

Equilibrio deligamiento

Desequilibrio de Lig total

Desequlibrio de Lig.Parcial

Locus A Locus B

49%

21%

21%

9%

60%

10%

10%

20%

70%

0%

0%

30%

Deequilibrio de Ligamiento entre un par de Loci polimórficos

haplotipos

ESTRUCTURA GENÉTICA

Características en la variabilidad genética de una población finita que la diferencian de otras pertenecientes a un nivel jerárquico mayor

La estructuración poblacional es debida a efectos de: deriva, aislamiento geográfico, endogamia o selección

Parámetros de estructuración: Ne, H, Fis, F, Fit,

Fst, Gst, NDP,θ,π, DGs, mx, IBD, etc

Genoma HumanoGenoma Humano

Genoma Genoma MitocondrialMitocondrial humanohumano

Hombre

Mujer

III

IIIIV

POLIMORFISMOS DEL mtDNA.

Linaje RegiónA +663 Hae III 12S rRNAB COII/tRNAlysC +13262 Alu I ND5D -5176 Alu I ND2L +3592 HpaI ND1H -7025 Alu I COI

Marcador

In/del de 9pb -8272

13262

663

7025

5176

3592

8272

mtDNA

Migraciones del mtDNAHumano

SRY-2627 C→T

M242 C→T

Haplotipos de Cromosoma Y

92R7 C→T

DYS199 C→T

YAP+E

C

Aa

Ab

Ba

D

YAP-

Amerindios

Catalanes y Vascos

Europa Occ.

Europa, Asia, África

Mediterráneo, Japón

Sub-Sahara

Bb Amerindios

M242 C

sY81 A→G

92R7 C

sY81 A

DYS199 C

SRY-2627 C

Poblaciones ancestrales

Poblaciones amerindias

Linajes mitocondriales

N.J. Con nueve STRs

Diversidad

NNúúcleos fundadores de cleos fundadores de AntioquiaAntioquia

Marinilla

Río NegroSanta Fé

CáceresMedellín

RemediosZaragoza

Disputada con Popayán Adaptado de Parsons J. (1997).

Composición Racial de Antioquia

0

10

20

30

40

50

60

70

1778 1808 1812 1918

MestizosBlancosNegrosIndígenas

Tomado de: Parsons J. (1997).Sandoval C, et al. (1993).

Crecimiento Demográfico de Antioquia.

Hombres Hombres FundadoresFundadores

Mujeres Mujeres FundadorasFundadoras

MATERNO: > 90% Indígena.

Aporte Racial en la Aporte Racial en la FundaciFundacióón de Antioquian de Antioquia

VascosCatalanesSefarditas 15%ÁrabesAfricanos 5%Indígenas 1%

PATERNO: > 94% Europeo así:

Carvajal-Carmona et al. (2000).

LD entre 435 SNPs de 17 regiones Génicas

Fraction of measurements in LD at P<0.05

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 5 10 20 40 80 160

Physical Distance (kb)

Antioquia

NaDene

Spanish

Ticuna

LD en Antioquia y Sardinia vs. UK

0123456789

<1 1-2 2-3 3-4 4-5 >5

Distance in Mb

Rat

io Ant/UKAnt/Sar

Mitocondrias AmerindiasMitocondrias Amerindias

Cromosomas YCromosomas Y

EVALUACIÓN HISTÓRICA Y GENÉTICA DEL POBLAMIENTO DE

MARINILLA Y SU ZONA DE INFLUENCIA

Iván Darío Soto Calderón Biol. Estudiante MaestríaGabriel Bedoya Berrío Biol. MSc. TUTOR

Comité Tutorial:Luz Marina Restrepo.

Javier Muñoz.Ómar Triana.

GENMOL - U. de A.

12

3

45

67

8

9

10 11

8°

7°

6°

74°75°76°

En Amarillo:1. Cáceres2. Zaragoza3. Segovia4. Santafé5. Santa Rosa de Osos6. San Roque7. San Vicente8. Rionegro9. Andes10. Abejorral11. Sonsón

77°

ÁÁrbol de NJ construido con las frecuencias de los rbol de NJ construido con las frecuencias de los apellidos de las poblaciones de Antioquia apellidos de las poblaciones de Antioquia

(Haciendo (Haciendo BootstrapingBootstraping).).

100% de Consistencia en todas las ramas.

DistribuciDistribucióón de Frecuencias de los haplotipos n de Frecuencias de los haplotipos Mitocondriales de ColombiaMitocondriales de Colombia

MZI Antioquia Santafé Emberá Ingano Ticuna Wayuu Zenú158 80 29 22 27 54 40 37

A 0.525 0.450 0.483 0.727 0.148 0.130 0.250 0.189B 0.399 0.375 0.241 0.227 0.444 0.148 0.350 0.406C 0.038 0.062 0.034 0 0.371 0.389 0.375 0.297D 0.006 0.013 0.034 0 0 0.333 0 0.054E 0.032 0.100 0.208 0.046 0.037 0 0.025 0.054

Div. Hapl. 0.5662 0.6509 0.6872 0.4372 0.6667 0.7121 0.6910 0.7252

Haplotipo

ÁÁrbol NJ de Poblaciones Mestizas e indrbol NJ de Poblaciones Mestizas e indíígenas de genas de Colombia a partir de las frecuencias haplotColombia a partir de las frecuencias haplotíípicas de picas de

mtDNA.mtDNA.

FFstst por pares de Poblaciones: De frecuenciaspor pares de Poblaciones: De frecuenciasalaléélicas de haplotipos A, C y D con 6 microsatlicas de haplotipos A, C y D con 6 microsatéélites del lites del

cromosoma Y.cromosoma Y.

Población Árabes Vascos Bérberes Catalán MZI Sahariano Tachelhits AntioquiaVascos 0.2583Bérberes *0.0322 0.3717Catalanes 0.1674 *0.0201 0.2926MZI 0.2491 *0.0102 0.3502 *0.0301Saharianos 0.0815 0.3808 *0.0343 0.3047 0.3458Tachelhits *0.0008 0.3288 *-0.0139 0.2418 0.3164 0.0453Antioquia 0.1551 0.0454 0.2609 0.0354 0.0350 0.2723 0.2261Canarios 0.1119 0.0352 0.2017 *0.0008 0.0280 0.2318 0.1792 *0.0041

* P > 0.0500

Árbol NJ de poblaciones Colombianas y del Viejo

Mundoa partir de las frecuencias alélicas para 6 STRs del Cromosoma Y y

pertenecientes a los haplogrupos A, C y D.

A B C D H L Otros Pasto 52 0,26 0,51 0,21 0,02 0,00 0,00 0Ancuya 41 0,58 0,11 0,29 0 0,00 0,00 0,02Tambo 21 0,52 0,23 0,19 0,04 0,00 0,00 0,02Ipiales 38 0,29 0,33 0,37 0 0,00 0,00 0,01Nariño 212 0,39 0,40 0,25 0,02 0,00 0,00 0,00Cauca 29 0,31 0,21 0,35 0,00 0,00 0,07 0,07Valle 102 0,20 0,40 0,15 0,04 0,00 0,07 0,15Huila 24 0,25 0,38 0,13 0,08 0,00 0,00 0,17Viejo Caldas 58 0,39 0,45 0,14 0,02 0,00 0,04 0,04Peque 161 0,17 0,68 0,09 0,00 0,00 0,06 0,02Casanare 24 0,55 0,15 0,25 0,00 0,00 0,00 0,05Caribe 26 0,37 0,23 0,00 0,00 0,00 0,00 0,40Arhuaco 97 0,94 0,00 0,07 0,00 0,00 0,00 0,00Kogi 68 0,68 0,00 0,32 0,00 0,00 0,00 0,00Arzario 21 0,57 0,00 0,43 0,00 0,00 0,00 0,00

PoblaciónHaplogrupos Mitocondriales

N

Haplogrupos Mitocondriales en Colombia

Población/haplogrupo Aa/Ab B C D EPasto 0,625 0,25 0,1 0,025 0Ancuya 0,56 0,02 0,24 0,16 0Tambo 0,55 0,16 0,27 0 0Ipiales 0,17 0,64 0,15 0 0Nariño (n = 157) 0,35 0,33 0,22 0,09 0,01Peque (n = 160) 0,45 0,431 0,053 0,026 0,04Viejo Caldas (n = 15) 0,6 0,27 0,13 0 0Huila (n = 5) 0,8 0,2 0 0 0Casanare (n = 7) 0,29 0,14 0,67 0 0Cauca (n = 13) 0,46 0,31 0 0,15 0,08Valle (n = 45 ) 0,4 0,09 0,27 0 0,24Caribe (n = 12) 0,17 0,33 0,33 0 0,17Arzario (n = 3) 0 1 0 0 0Kogi (n = 15) 0 1 0 0 0Arhuaco (n = 11) 0,09 0,91 0 0 0

Haplogrupos del Cromosoma Y en Colombia

MEZCLA

MARCADORES CON ALELOS ESPECÍFICOS DE POBLACIÓN (PSAs)

Mezcla racial en Colombia con Mezcla racial en Colombia con marcadores clmarcadores cláásicossicos

0.5777±0.0946 0.2490±0.00890 0.1733±0.0434

Región (N)Caucásico Indígena Negro

Caribe (2932) 49-56.0 19-26.0 26Antioquia (2384) 65-73.0 14-20.0 14.5Santanderes (1553) 65-73.0 21-29.0 5.9Chocó (205) 14-16.5 7.5-10.6 76Viejo Caldas (2039) 65-73.0 19-26.0 8.8Boyacá (3213) 62-71.0 26-35.0 2.5Tolima y Huila (2598) 59-67.0 26-34.0 6.8Valle (2532) 50-57.0 22-29.0 21Cauca (479) 33-40.0 34-41.3 26Nariño (2271) 43-52.0 40-49.0 7.8Orin. y Amaz. (692) 60-69.0 27.5-36.0 3.9Cundinamarca (5841) 62-71.0 25-34.0 3.5Total = 26739

%

Sandoval C, et al. (1993).

0,9750,9250,42Ins (Alelo 1)Ins / Del11q23.3ApoA1

0,8170,910,425Ins (Alelo 1)Ins / Del19p12Sb19.3

0,1870,3150,926A (Alelo 2)G / A13q14.2RB2300

0,0890,670,118T (Alelo 2)T/C11q23.2DRD2

0,7760,1520,225Ins (Alelo 1)Alu +/-16q23.3PV92

0,080,2820,858Ins (Alelo 1)Ins / Del1q25.1AT3

0,9920,9980,001T (Alelo 2)T / C1q23.2FY-Null

Nativos AmericanosEuropeos

Africanos del Este

Frecuencias alélicas

AleloPolimorfismoCromosoma

(banda)Locus

Frecuencias de los PSAs en las poblaciones parentales

0,1494 +/- 0,040,6311 +/- 0,10,2194 +/- 0,09Muestra Total0,0856 +/- 0,050,7412 +/- 0,110,1732 +/- 0,1Controles0,1733 +/- 0,040,5777 +/- 0,10,2490 +/- 0,09CasosAfricanaEuropeaAmerindia

Porcentaje de Mezcla Ancestral en Antioquia

PROPORCIÓN DE MEZCLA EN VARIAS POBLACIONES DE COLOMBIA USANDO MARCADORES PSAs

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

Marinilla

Peque

Cauca

Valle

Viejo Cald

as

HuilaCas

anareMag

dalena

Nariño

Población

Prop

orci

ón

EuropeaAfricanaAmerindia

Table 1. Admixture Estimates and Standard Errors__________________________________________________

Arhuaco Kogi Arzario

Africano M1 0.0359 -0.1724 -0.1707s.e. 0.0849 0.0401 0.0303

Europea M2 0.1623 0.2030 0.1957s.e. 0.1163 0.1726 0.1290

Amerindia M3 0.8019 0.9694 0.9750s.e. 0.1086 0.1322 0.0988

Mezcla en poblaciones de la Sierra Nevada de Santa Marta

•Parkinson: Mutación G A en el exón 6 del gen parkin.Pineda-Trujillo et al. (2001).

•Alzheimer: Mutación E280A (A C) en el gen de presenilina-1. Clark, Hutton et al. (1995).

Oriente Antioqueño:•Paladar Hendido: 0.206 casos por 100 nacidos (1985-1990).

Ayora M. et al. 1992; Ortiz-Monasterio F. 1983.

•Albinismo: Mutación introducida en El Santuario por fundadores con el apellido Gómez. Tirado MC. et al. 1987.

•Fibrosis quística:

•Trastorno Afectivo Bipolar I (TAB-I): Alta incidencia de casos en el Oriente Antioqueño durante 1998 y 1999.

Grupo de Psiqu. Genética. U. de A.

•Apellidos característicos de Antioquia y especialmente en el oriente.

Evidencias del Aislamiento de Antioquia

Antioquia: aislado genético con efectofundador de Alzheimer hereditario.

RELACIÓN DE LAS FAMILIAS

(Neurociencias Antioquia)

C1-C9 BELMIRA - SOPETRÁN

C2- C5 -C21 ANGOSTURA I - ANGOSTURA II - ANGOSTURA IV

C3-C4-C6-C8-C11 YARUMAL - SAN JOSE DE LA MONTAÑA - ITUANGO -

SANTA ROSA - SABANALARGA

C7-C12 CEDEÑO - YARUMAL II

C10 ANGOSTURA III

C13 LIBORINA

C14 CAMPAMENTO

C15 CAMPAMENTO II

C16 SOPETRÁN II

C17 CHORROS BLANCOS (YARUMAL)

C18 SABANALARGA II

C19 MONTOYA

C20 PEREIRA

C22 CAMPAMENTO III

Neurociencias 2002

MEDELLÍN

Cáceres

Santa Rosa

San Vicente

Barbosa

La Ceja

Marinilla

Sonsón

Carmen de Vivoral

Bolívar

Concordia

Urrao

Amagá

Andes

Abejorral

Sabaneta

Santa BarbaraFredonia

Caldas

CopacabanaGuarne

Girardota

de Osos

Carepa

Chigorodó

Frontino

Dabeiba

Ituango

Yarumal

Nariño

San Rafael

San Roque

San CarlosEl Santuario

Cocorná

Yolombó

BerríoPuerto

Segovia

El Bagre

Caucasia

Nechí

Carolina

Angostura

Campamento

Don Matías

La Union

FuerteVigía del Abriaquí

Giraldo

Salgar

Betulia

JardínValparaisoCaramanta

San Jerónimo

Angelópolis La Estrella

Támesis

Armenia

PueblorricoHispaniaBetania

Tarso

Jericó

TitiribíVenecia

AntioquiaCaicedo

AnzáEbéjico

Heliconia

Olaya

Sopetrán

Liborina

Montebello

El Retiro

San PedroEntrerrios

Belmira

Murindó

Cañas Gordas

Mutatá

Uramita

San Juan de Urabá

la MontañaSan José de

San Andrés

Buriticá

Sabanalarga

Peque ToledoBriceño

Valdivia

Tarazá

Gómez Plata

San Luis

El Peñol

Argelia

San Francisco

Granada

Alejandría

Guatape

DomingoConcepción

SantoCisneros

Puerto

TriunfoPuerto

Nare

Caracolí

Maceo

Yali

Guadalupe

Anorí

Amalfi

Remedios

Vegachi

Zaragoza

Yondó

CALDAS

CHOCÓ

MONTERÍA

CUNDINAMARCA

BOLÍVAR

Alzeihmer

HuntingtonCadasil

PARKINSON

N

PEQUE

1868

1.400 msnm

T 22,2°C

239 km de Medellín

397 km2

cuenta con 51 veredas

11.500 habitantes

MUNICIPIO DE PEQUE

GENEALOGÍA DE LA FAMILIA DE PEQUE

1984

G/A

1369PK

EI 41 A/A

1439EP

EI 39

1453

A/A

1981

44 añosA/A

1983

G/G

1561

G/A

1562

G/A

4248

EI 18

4256 4253 1450T.E.

G/A

2171TDH

T?

4130T. FARMACOL

G/G

1982

G/G

4106T.E.

EI 21

EI 40

EI 25 EI 35 EI 15 EI 354129G/A

EI 131456EP

EI 20G/A

4096RM?G/A

EI 20 EI 13 EI 12

EI 154125G/A

4155G/A

4156G/A

4157G/A

4133

G/A

4132EI 13A/A

4131EI 21A/A

4134G/ARM?

EI 40

EI 18EI 254161EI 60T.E.G/A

4160

A/AEI 20

4163EI 45A/A

4162G/A

T. MANOS

4059T.E.G/G.

4121T.E.

Cyrillic 2.1.3., 1997

MUTACIÓN C212Y (G738A)

GENMOL, NEUROCIENCIAS 2001

GENMOL

SIU

Laboratorio

Curso