erweiterte medikamentöse therapie allergischer

VersorgungsLeitlinie Asthma – Langfassung, 3. Aufl. Ver-sion 1. 2018

[276] Calapai G, Casciaro M, Miroddi M et al. Montelukast-inducedadverse drug reactions: a review of case reports in the litera-ture. Pharmacology 2014; 94: 60–70

[277] Church MK. Allergy, histamine and antihistamines. HandbExp Pharmacol 2017; 241: 321–331

[278] Gupta R, Fonacier LS. Adverse effects of nonsystemic ste-roids (inhaled, intranasal, and cutaneous): a review of theliterature and suggested monitoring tool. Curr AllergyAsthma Rep 2016; 16: 44

[279] Luger T, Loske KD, Elsner P et al. Topische Dermatotherapiemit Glukokortikoiden – therapeutischer Index. J Dtsch Der-matol Ges 2004; 2: 629–634

[280] Muraro A, Roberts G, Worm M et al. Anaphylaxis: guide-lines from the European Academy of Allergy and ClinicalImmunology. Allergy 2014; 69: 1026–1045

[281] Niedner R. Glukokortikosteroide in der Dermatologie. DtÄrztebl 1996; 93: A–2868–2872

[282] Remitz A, De Pità O, Mota A et al. Position statement: topi-cal calcineurin inhibitors in atopic dermatitis. J Eur AcadDermatol Venereol 2018; 32: 2074–2082

[283] Tay SY, Chao SS, Mark KTT et al. Comparison of the distri-bution of intranasal steroid spray using different applica-tion techniques. Int Forum Allergy Rhinol 2016; 6: 1204–1210

[284] Thangam EB, Jemima EA, Singh H et al. The role of hista-mine and histamine receptors in mast cell-mediated allergyand inflammation: the hunt for new therapeutic targets.Front Immunol 2018; 9: 1873

[285] Vogelberg C. Emerging role of long-acting anticholinergicsin children with asthma. Curr Opin Pulm Med 2016; 22:74–79

[286] Williams DM, Rubin BK. Clinical pharmacology of broncho-dilator medications. Respir Care 2018; 63: 641–654

[287] Zuberbier T, Aberer W, Asero R et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diag-nosis and management of urtikaria. Allergy 2018; 73(7):1393–1414

25.3 Erweitertemedikamentöse Therapieallergischer Erkrankungenmit BiologikaClaus Kroegel †

Frage 820

6Was versteht man unter Biologika?

7 Biologika sind meist gentechnisch hergestell-te Arzneistoffe (meist monoklonale Antikör-per), die spezifisch die Wirkung eines odermehrerer Botenstoffe (Mediatoren) neutrali-sieren (z. B. Anti-Zytokin-Antikörper) bzw.blockieren (Rezeptorantagonisten).

Frage 821

6 Für welche allergischen Erkrankungen wur-den Biologika bisher zugelassen?

7 Die heute zur Verfügung stehenden Biologi-ka sind zur Behandlung des Asthmas, deratopischen Dermatitis und der chronischenRhinosinusitis mit Polyposis (CRSNP) zuge-lassen (▶Tab. 25.1).

Frage 822

6 Bei welchen allergischen Erkrankungen zei-gen Biologika einen günstigen Effekt, auchwenn sie für diese Indikationen bisher nichtzugelassen sind?

7 Einige Biologika zeigen neben den zugelasse-nen Indikationen einen günstigen Effektauch auf andere allergische Manifestationenbzw. Erkrankungen (▶Tab. 25.2).

Tab. 25.1 Allergische Erkrankungen und die jeweils fürdiese Indikation zugelassenen Biologika.

Allergische Erkrankung Biologikum

allergisches Asthmabronchiale

● Omalizumab● Mepolizumab● Benralizumab● Reslizumab● Dupilumab

chronische Rhinosinusitismit Polyposis (CRSNP)

Dupilumab

atopische Dermatitis Dupilumab

Tab. 25.2 Biologika mit einer günstigen Wirkung bei bis-her nicht für allergische Erkrankungen für die in Deutsch-land bisher keine Zulassung besteht.

Allergische Erkrankung Biologikum

Nahrungsmittelallergie Omalizumab

chronische Rhinitis Omalizumab

Angioödem Omalizumab

EGPA (Churg-Strauss) Mepolizumab, Benrali-zumab, Reslizumab

hypereosinophiles Syndrom Mepolizumab, Benrali-zumab, Reslizumab

allergische bronchopulmo-nale Aspergillose (ABPA)

Rituximab

Erweiterte medikamentöse Therapie allergischer Erkrankungen mit Biologika

25

261

aus: Elsner (Hrsg.) u.a., Allergologie – 1000 Fragen (ISBN 9783132418493) © 2021 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Frage 823

6 Auf welcher Grundlage wurden die Biologikaentwickelt?

7 In den letzten Jahren wurde eine zuneh-mende Zahl an bioaktiven Molekülen identi-fiziert, die an der Pathogenese der allergi-schen bzw. asthmatischen Entzündung be-teiligt sind und daher als potenzielle Zieleeiner erweiterten Behandlung schwerer al-lergischer Erkrankungen infrage kommen.

Auf dieser Grundlage wurde eine Reihe mo-noklonaler Antikörper (Biologika) ent-wickelt, die einzelne Signalwege der asth-matischen Entzündung selektiv unterbinden(▶Abb. 25.1).

8 Hierzu gehören neben der Blockade des freienIgE durch Omalizumab auch die Unterbrechungdes IL-5-Signals (Reslizumab, Mepolizumab)oder des IL-4/IL-13-Signals (Dupilumab) sowiedie Antagonisierung der Anti-IL-5-Rezeptors(Benralizumab).

DC

IL-33IL-25

Mastzelle

Anti-IL-4/-13Dupilumab

Anti-IgE-mAkOmalizumab

B-Zelle

NuozytILC2

TH2

pathogeneUmweltnoxen

eosinophileBronchitis

ophilechitis

Kollagen-disposition

Muskel-kontraktion

CD20

Hyper-sekretion

TH0

Allergen

Muskel-hypertrophie

Neo-vaskularisation

Anti-IL-4/-13Dupilumab

IL-5-RaBenralizumab Kortison

Anti-IL-5-mAkMepolizumab

ReslizumabFcεRI

FcεRII

FcεRI

IL-4

TSLP LT LTsPGECP EDN

MBP

EPO EPO

O₂ O₂ECP Hist

PG

IL-4

IL-5

IL-4IL-9

IL-9

IL-13

Eosinophiler

IL-5

R

Abb. 25.1 Monoklonale Antikörper. Vereinfachte Darstellung der an der allergischen und asthmatischen Entzündungbeteiligten Zellen und Zytokine sowie die Ansatzpunkte einer Auswahl antientzündlicher Biologika. Ak: Antikörper; DC:dendritische Zelle; ECP: eosinophiles kationisches Protein; EDN: von Eosinophilen abstammendes Neurotoxin; EPO:eosinophile Peroxidase; FcεR: IgE-Rezeptor; Hist: Histamin; IgE: Immunglobulin E; IL: Interleukin; ILC 2: Innate lymphoidCell, Nuozyt; mAk: monoklonaler Antikörper; MBP: Major basic Protein; PG: Prostaglandin; Ra: Rezeptorantagonist; TH0,naive T-Helferzelle; TH2: funktionelle T-Helferzelle (produziert IL-4, IL-5, IL-9, IL-13); TSLP: Thymic stromalLymphopoietin.

Prinzipien der allergologischen Therapie

25

262


Frage 824

6Welche Biologika stehen derzeit zu Behandlungallergischer Erkrankungen zu Verfügung?

7 Die zur Behandlung allergischer Erkrankun-gen zugelassenen Biologika sind in ▶Tab. 25.3aufgelistet.

Frage 825

6Wie wirkt Omalizumab?

7 Beim Omalizumab (Xolair) handelt es sichum einen monoklonalen Anti-IgE-Antikör-per, der sich an das zirkulierende, freie Se-rum-IgE bindet. Das in den IgE/Anti-IgE-Komplexen gebundene IgE ist nicht biolo-gisch aktiv und wird somit durch Omali-zumab funktionell neutralisiert. Hierdurchkommt es zur1. Reduktion des freien Serum-IgE,2. Verminderung der zellulären FcεR-Ex-

pression auf Mastzellen, Basophilen unddendritischen Zellen) und der

3. Modulation zentraler immunologischerProzesse einschließlich der Antigenprä-sentation durch dendritische Zellen.

8 Omalizumab reduziert die Symptome desschwer-persistierenden Asthma bronchiale,vermindert die Zahl der Exazerbationen undverbessert die Lungenfunktion sowie die Le-bensqualität. Gleichzeitig lassen sich bei erhal-tener Krankheitskontrolle orale Kortikosteroideeinsparen oder deren Einnahme beenden. Ne-ben dem schwergradig persistierenden allergi-schen Asthma ist Omalizumab auch für die ato-pische Dermatitis zugelassen.

Frage 826

6Wie wird Omalizumab dosiert?

7 Die Dosis für Omalizumab wird einer Dosie-rungstabelle entnommen, die das Gewichtund die Gesamt-IgE-Konzentration im Se-rum berücksichtigt.

8 Das Medikament ist gut verträglich und seit2019 auch für die Selbstapplikation zugelassen.

Tab. 25.3 Zusammenfassung der zur Behandlung allergischer Erkrankungen zugelassenen Biologika.

Medikamentenklasse(Substanzen)

Wirkmechanismus Indikation Einnahmemodus

Anti-IgE-Antikörper● Omalizumab

Hemmung der allergischen bzw.asthmatischen Entzündung überdie Elimination des freien Immun-globulin E (über die Wirkung aufMastzellen, Basophile und dendriti-sche Zellen)

schwer-persistierendesallergisches Asthma (beieinem IgE-Spiegel bis1500 IU/l)

● Dosis in Abhängigkeit vonIgE-Spiegel und Gewicht

● Einnahme: 1- bis 2-malmonatlich (1 bis mehrereFertigspritzen

Anti-IL-5-Antikörper● Mepolizumab● Reslizumab

Neutralisation des IL-5 und damitHemmung der Bildung und Freiset-zung Eosinophiler aus dem Kno-chenmark sowie Reduktion derÜberlebenszeit und Deaktivierungeosinophiler Granulozyten

schwer-persistierendesallergisches oder nichtallergisches Asthma

● Unabhängig vom IgE-Spiegel und Gewicht

● Applikation: Mepoli-zumab: 1 Injektion(100mg) s. c. alle 4 Wo-chen; Reslizumab 3mg/kgKG i. v. alle 4 Wochen

Anti-IL 5-Rezptor-blocker● Benralizumab

Blockade des IL-5-Rezeptors, wasüber einen immunologischen Me-chanismus zur Zerstörung der Eo-sinophilen führt

schwergradig persistie-rendes allergisches odernicht allergisches Asth-ma

● Unabhängig vom IgE-Spiegel und Gewicht

● Applikation: 1 Injektion(30mg) s. c. alle 4 Wo-chen, ab der 3. Injektionalle 8 Wochen

Anti-IL 4/IL-13-Blocker● Dupilumab

Blockade von IL-4 und IL-13 unddamit der TH2-vermittelten Reak-tion mit Hemmung der Eosinophi-len, Mastzellen und B-Zellen

schwergradig persistie-rendes allergischesAsthma und atopischeDermatitis

Applikation: 1 Injektion(200mg oder 300mg) s. c.alle 14 Tage


25

263


Frage 827

6Was versteht man unter einer IL-5-Blockade?

7 Aufgrund der zentralen Bedeutung des IL-5für die Bildung, Reifung und Aktivierung eo-sinophiler Granulozyten bildet die Blockadedieses Zytokins einen potenziellen Therapie-ansatz bei allergischen und anderen eosino-philenassoziierten Erkrankungen. Die Blo-ckade des IL-5-Signals erfolgt entwederdurch Neutralisation des IL-5-Proteins Me-polizumab (Nucala), Reslizumab (Cinqaero)oder durch Blockade des IL-5-Rezptors(▶Tab. 25.3).

8 Alle 3 Substanzen führen zu einer Depletion dereosinophilen Granulozyten im Blut und Spu-tum, den Atemwegen und dem Knochenmark.Der therapeutische Effekt beider Ansätze istvergleichbar und erstreckt sich auf die Reduk-tion der Zahl der Exazerbationen, die Häufig-keit und Dauer von Hospitalisierungen, die Ver-besserung der Symptome, der Lungenfunktionsowie der Lebensqualität. Eine Reduktion deroralen Kortikosteroiddosis ist möglich. DieWirksamkeit der Therapie korreliert direkt mitder Eosinophilenzahl im Blut. Alle Medikamentehaben ein akzeptables Nebenwirkungsprofilund werden in mehrwöchigen Abständen sub-kutan appliziert.

Frage 828

6Wie wirkt Dupilumab?

7 Der humane monoklonale Antikörper Dupi-lumab hemmt die sich überlappenden Sig-nale von IL-4 und IL-13 durch Bindung andie IL-4Ra-Untereinheit beider Rezeptoren.

IL-4 und IL-13 gelten als wichtige Zytokinefür den Ablauf der allergischen Reaktionüber die Ausbildung des TH2-Immunmus-ters. Sie induzieren u. a. die Entwicklung zuIgE-produzierenden Plasmazellen, die Funk-tion von Eosinophilen sowie Mastzellen undspielen beim Gewebe-Remodelling eine Rol-le (▶Abb. 25.1). Dupilumab verbessert dieLungenfunktion und die Asthmakontrolle.Es reduziert asthmatische Symptome, dieZahl an Exazerbationen sowie den Bedarf ankurz wirksamen β-Agonisten. Darüber hi-naus verbessert es die Lungenfunktion. DerEffekt wird trotz Beendigung der Therapiemit inhalierbaren Kortikosteroiden (ICS)und lang wirksamen β2-Sympathomimetika(LABA) beobachtet.

8 Dupilumab ist bei einer Bluteosinophilenzahlvon≥ 300 Zellen/μl und einer aktiven Atem-wegsentzündng (FeNO ≥25 ppb) besonderswirksam. Die Zulassung erstreckt sich auf dieBehandlung des schweren Asthmas von Er-wachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, aufdie atopische Dermatitis sowie auf die chro-nische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSNP).Dupilumab wird 2-wöchentlich subkutan appli-ziert und zeigt ein akzeptables Wirkungs-/Ne-benwirkungsverhältnis.

Frage 829

6 Nach welchen Kriterien wählt man ein Biolo-gikum zur Behandlung allergischer Erkran-kungen aus?

7 Die Kriterien für die Auswahl eines Biologi-kums zur Behandlung allergischer Erkran-kungen sind in ▶Tab. 25.4 aufgelistet.

Tab. 25.4 Die zur Auswahl eines Biologikums heranzuziehenden Kriterien bzw. Erkrankungen.

Kriterium/Biomarker Wirksam Weniger/nicht wirksam

IgE erhöht Omalizumab Mepolizumab, Benralizumab

Eosinophilie Mepolizumab, Benralizumab Omalizumab

multiple allergische Manifestationen Omalizumab Mepolizumab, Benralizumab

Asthma und atopische Dermatitis Dupilumab Mepolizumab, Benralizumab

chronische Rhinosinusitis mit Polyposis Dupilumab, Omalizumab Omalizumab

langjährige orale Kortisontherapie Mepolizumab, Benralizumab

Prinzipien der allergologischen Therapie

25

264


25.3.1 Literatur[288] Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinophils in the spot-

light: eosinophilic airway inflammation in nonallergicasthma. Nat Med 2013; 19: 977–979

[289] Darveaux J, Busse WW. Biologics in asthma – The next steptoward personalized treatment. J Allergy Clin ImmunolPract 2015; 3: 152–160

[290] Johnson N, Varughese B, De La Torre MA et al. A review ofrespiratory biologic agents in severe asthma. Cureus 2019;11(9): e5690. doi:10.7759/cureus.5690

[291] Kroegel C. Asthma. In: Klinische Pneumologie. Das Refe-renzwerk für Klinik und Praxis. Kroegel C, Costabel U, Hrsg.Stuttgart: Thieme; 2014: 145–189

[292] Kroegel C. Der Stellenwert von Biologika für die Behand-lung schwerer allergischer Erkrankungen. Allergologie2017; 40: 160–161


25

265


erweiterte medikamentöse therapie allergischer

Documents