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Medikamentöse Eiseneliminationstherapie

bei angeborenen Anämien

Holger CarioKlinik für Kinder- und Jugendmedizin,

Universitätsklinikum Ulm

[email protected]

Eisenhomeostase des menschlichen Organismus

Steinbicker AU & Muckenthaler MU, Nutrients 2013Kautz L, et al., Nat Genet 2014

http://127.0.0.1:8091/ASH2013/abimages/full/Paper_60502_abstract_103520_0.gifhttp://127.0.0.1:8091/ASH2013/abimages/full/Paper_60502_abstract_103520_0.gif

3

• Thalassaemia intermedia

• Kongenitale dyserythropoet. A. (CDA I, II, III)

• Pyruvatkinase-Mangel

• Patienten mit anderen Anämien (z.B. Sichelzellkrankheit, Sphärozytose) ohne Transfusionsabhängigkeit

Resorptions-bedingte Eisenüberladung

„iron-loading anemias“

4

• Thalassaemia major

• Diamond-Blackfan-Anämie

• Sichelzellkrankheit

• Transfundierte Patienten mit

kongenitaler dyserythropoet. A. (CDA)

Pyruvatkinase-Mangel

Sphärozytose

sideroblastischer Anämie etc.

Transfusions-bedingte Eisenüberladung

Siderose-bedingte Organschäden - Übersicht

Leber Hepatopathie, Insulinresistenz, Leberfibrose, -zirrhose, HCC

Herz Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie

Pankreas Diabetes mellitus, exokrine Dysfunktion

Hypophyse Wachstumsretardierung, Hypogonadismus

Gonaden Hypogonadismus und Infertilität

Schilddrüse HypothyreoseNebenschilddrüse Hypoparathyreoidismus

6

Gesamtkörpereisen, Lebereisen

Herzeisen

Eisenüberladung endokrine Organe

Ferritin, MRT, SQUID

Kardio-MRT (T2*)

Laboruntersuchungen, (MRT: Pankreas, Hypophyse)

Sekundäre Eisenüberladung - Monitoring


Olivieri NF, et al. NEJM 1995

Serumferritin

Taher A, et al. Am J Hematol 2010


Angelucci E et al. NEJM 2000

Lebereisenkonzentration (LIC)

Proportional zum Gesamtkörpereisen

Proportional zur Eisen : Chelator Ratio = von prognostischer Relevanz

Brittenham G, et al. NEJM 1994

80

0.6

0.6




LVEF [%] ~ T2* [ms]

Anderson LJ et al., Lancet 2002

Herzeisenbestimmung - Kardio-MRT T2* Relaxationszeit

Kirk P et al., Circulation 2009


Herzeisenbestimmung - Kardio-MRT T2* Relaxationszeit

Carpenter et al 2013: MIC lt. mT2*: [Fe] = 45,0 x (mT2*)-1,22

Gesamt-gruppe

Base-line

Mo. 12

Mo. 24

Mo. 36

mT2* (ms) 12,0 13,9 15,6 17,1

MIC (mg Fe/g dw 2,43 2,10 1,94 1,80

Anmerkung: Werte >100 % bei Überschreiten der Schwellen für Normalwerte (=100 %)

Berechnung:mT2* = ((aktueller Wert - Baseline)/ (20 - Baseline)) x 100MIC = ((Baseline - aktueller Wert)/ (Baseline - 1,16)) x 100

schwere myokardiale Eisenbelastung: prozentuale Veränderung in Richtung Normalisierung zu Mo12, Mo24 und Mo36 geringer für mT2* als für MIC

Porter JB et al. ASH 2014

https://ash.confex.com/data/abstract/ash/2014/4/7/Paper_69174_abstract_136606_0.jpghttps://ash.confex.com/data/abstract/ash/2014/4/7/Paper_69174_abstract_136606_0.jpg

13

Eisenelimination durch Aderlasstherapie

Angelucci E et al. NEJM 2000

PhlebotomieDauer: 26±16 Mo. (9-66)Intensität: 6ml/kgKG 14-tägig

MetallChelator + Chelatortoxisch nicht toxisch

“Chelat”

EliminationMetall

Medikamentöse Eiseneliminationstherapie

Prinzip

Toxizität – eine Frage der Balance

Effektivität Toxizität

Eiseneliminationstherapie – Indikation, Beginn, Ziel

Olivieri NF. NEJM 1999

• Ferritin > 1000ng/ml

• Zahl der Transfusionen > 10-15 (ca. 200ml/kg)

• Lebereisenkonzentration > 4.5 (3.2) mg/g d.w.

Eiseneliminationstherapie – Indikation und Beginn

Anämien mit regelmäßigen Transfusionsbedarf

AWMF-Leitlinie 025/029

Beginn der Eiseneliminationstherapie bei Patienten mit

angeborenen Anämien mit regelmäßigem Transfusionsbedarf i.d.R. im Alter von 2-4 Jahren

Immer dauerhafte (lebenslange) Therapie

FerriScan Gandon et al.

Eiseneliminationstherapie – Ziel

Anämien mit regelmäßigen Transfusionsbedarf

AWMF-Leitlinie 025/029 alt


Musallam KM et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica 2011

Ziel der Eiseneliminationstherapie:

• Ferritin < 1000ng/ml

• Lebereisenkonzentration ≤ 4.5 (3.2) mg/g d.w.


Ziel der Eiseneliminationstherapie:

• Ferritin < 1000ng/ml

• Lebereisenkonzentration ≤ 4.5 (3.2) mg/g d.w.

Sicherheit ?

Eiseneliminationstherapie – Indikation, Beginn, Ziel ?

Sicherheit ?

N = 24 / 166

Taher AT et al. Approaching low liver iron burden in chelated patients with non-transfusion-dependent thalassemia: the safety profile of Deferasirox. Eur J Haematol 2014

Eigenschaft Deferoxamin Deferipron Deferasirox

Chelator : Eisen 1:1 (Hexadentat) 3:1 (Bidentat) 2:1 (Tridentat)Standarddosis (mg/kg/day) (25–)40-50 75(-100) 20–30(-40)

VerabreichungSubkutan, intravenös(12 h, 7 Tage/Woche)

Oral3 x täglich

oral1 x täglich

Halbwertzeit 20–30 Minuten 3–4 Stunden 12 – 16 StundenAusscheidung Urin, Faeces Urin Faeces (

22

Olivieri NF et al. NEJM 1994

Serielle Ferritinmessungen>2.500µg/l

< 33% 33%-67%▲ > 67%

DFO DSXDFP

DFO 50mg/kg ≥ 5d DFP 75mg/kg/d; t=1 J.

Differenz Ende-vs.-Start Therapie

DFP (n=71) DFO (n=73)

Ferritin (ng/ml) -222 -232

LIC (mg/g dw) -1.02 (n=20) -0.35 (n=15)

Leber MRT -0,06 -0,14

Kardio-MRT -0,19 -0,14

LVEF (%) 0 1

Maggio A et al. BCMD 2002

Pennell D et al. Blood 2006

Greenberg P et al. ASH 2005

Pennell D et al. Haematologica 2012

Eiseneliminationstherapie - Medikamente

Eigenschaft Deferoxamin Deferipron Deferasirox

Chelator : Eisen 1:1 (Hexadentat) 3:1 (Bidentat) 2:1 (Tridentat)Standarddosis (mg/kg/day) (25–)40-50 75(-100) 20–30(-40)

VerabreichungSubkutan, intravenös(12 h, 7 Tage/Woche)

Oral3 x täglich

oral1 x täglich

Halbwertzeit 20–30 Minuten 3–4 Stunden 12 – 16 StundenAusscheidung Urin, Faeces Urin Faeces (

Konsensusempfehlung 1

Eiseneliminationstherapie – Monitoring zur Chelatortoxizität

Anämien mit regelmäßigen Transfusionsbedarf AWMF-Leitlinie 025/029

Eiseneliminationstherapie Deferasirox

Ferritin: Stabil bei 18 – 60 jährigenRückl. Trend in anderen Altersgruppen

Pharmakokinetik: Dosis 20/kg/d: Anstieg um 84% (41-239)Dosis 30/kg/d: Anstieg um 19% (-30 - 80)

Goldberg SL et al. The Palatability and Tolerability of Deferasirox Taken With Different Beverages orFoods. Pediatr Blood Cancer 2013

Eiseneliminationstherapie DeferasiroxChang HH et al. Improved Efficacy and Tolerability of Oral Deferasirox by Twice-Daily Dosing for Patients With Transfusion-Dependent β-Thalassemia. Pediatr. Blood Cancer 2011

Bessere Verträglichkeit

Bessere Wirksamkeit

Ferr

itin

Krea

tinin

27

Intensivierte Chelattherapie iv.± HD - DFO & Kombi-Therapie

28

Kombinationstherapien

Vlachodimitropoulou E, et al. BJH 2015Synergistic intracellular iron chelation combinations: mechanisms and conditions for optimizing iron mobilization.(HuH-7 cells)

Chelator (%) Eisen-entfernung



DFO 10µM 30,7 DFX 10µM 25,6 DFP 10µM 27,5

DFO 10µM+DFX 5µM 38,2

DFX 10µM+DFO 5µM 36,9

DFP 10µM+DFO 5µM 38,3

DFO 10µM+DFP 5µM 39,3

DFX 10 µM+DFP 5µM 41,7

DFP 10µM+DFX 5µM 43,2

Eisenentfernung in % nach 8 Stunden.

bei Kombi DFP/DFO 49% des Effekts = Synergie, 51% additivbei Kombi DFP/DFX 59% des Effekts = Synergie, 41% additiv

Intensivierte Chelattherapie

29

Gruppe A (n=48):Add. DFO s.c.

40 mg/kg/d Start 22.00h

Gruppe B (n=48):Add. DSX p.o.

20 mg/kg/d um 22.00h

Intensivierte Chelattherapie

Ferritin LIC Herz-T2*

P Bl 1 (2.08) 3 (6.2)

Hautausschlag - 2 (4.16)

Elalfy MS et al. Efficacy and safety of a novel combination of two oral chelators deferasirox/ deferiprone over deferoxamine/ deferiprone in severely iron-overloaded young beta thalassemia major patients. Eur J Haematol 2015

Kombinationstherapien

30

Intensivierte Chelattherapie Kombinationstherapien

1 Wo. DFO 40 mg/kg/d s.c. Mono.

1 Wo. DSX 30 mg/kg/d p.o. Mono

Grady RW et al. Toward optimizing the use of deferasirox: potential benefits of combined use with deferoxamine. Haematologica 2013

- Fixe low-iron Diät (11-15mg/d)- Je 1 EK d 1, 11,21,31- Quantitative Eisenbestimmung

(AAS) in• Nahrung• Stuhl• Urin

1 Wo. DSX + DFO Kombi

Fallbeispiele Fall 1

ICL107 - 06020004 - TDB -Thalassemia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 4 5 6 7 8 910111213141516 2 3 4 5 6 7 8 910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243444546474849

Visits

Valu

es

Dose [mg/kg/day] Creatinine [µmol/l] Ferritin/100 [µg/L]

LIC(Biopsie)15 mg/g

d.w.

LIC(SQUID)

m., geb. 7/1995, TM


Stand 4/2015

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50DSX / kgKG DFP / kgKG LIC mg/g t2* min MIC mg/g Ferritin

ICL108 - 06020001 - KP - DBA

0

20

40

60

80

100

120

1 2 4 5 6 7 8 910111213141516 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839

Visits

Valu

es

Dose [mg/kg/day] Creatinine [µmol/l] Ferritin/100 [µg/L]

LIC(SQUID)17.8 mg/g

d.w.

LIC(SQUID)12.1 mg/g

d.w.

LIC(MRT)30.6

mg/g d.w.

DSX


Stand 8/2007w., geb. 7/1999, DBA

icl 108 2 kp

111

222

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

222

333

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

171717

181818

191919

202020

212121

222222

232323

242424

252525

262626

272727

282828

292929

303030

313131

323232

333333

343434

353535

363636

373737

383838

393939

Dose [mg/kg/day]

Creatinine [µmol/l]

Ferritin/100 [µg/L]

Visits

Values

ICL108 - 06020001 - KP - DBA

30

33.29

30

38

40.2

30

39.8

29.76

30

47.7

27.5

30

40.7

25.99

30

36.2

33.04

30

32.7

29.17

30

48.6

29.42

30

36.2

27.36

30

39.8

25.3

30

41.5

22.52

30

48.6

28.64

30

34.5

30.38

30

38.9

26.49

30

43.3

23.54

20

54.8

22.16

20

55.7

30.89

20

38.9

100.23

20

54.8

25.41

20

38

71.67

20

77.8

40.01

20

37.1

27.74

20

52.2

25.63

20

64.5

22.73

20

62.8

21.82

20

40.7

26.3

20

47.7

25.29

20

44

22.89

20

43

28

20

38.9

25

20

42.4

30

20

44.2

27

20

41.5

27

20

43.3

24

20

43.3

35

20

43.3

30

20

51.3

25

20

60.1

26

20

44.2

22

20

44.2

26

20

49.5

27

20

50.4

25

20

48.6

27

20

42.4

24

20

48.6

25

20

46.9

23

20

54.8

23

20

50.4

23

20

69

21

20

42.4

23

20

42.4

40

20

44.2

30

20

49.5

27

ICL108 Patient 1

1KP

Apr-07

1245678910111213141516234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041

Dose [mg/kg/day]30303030303030303030303030303020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020

Creatinine [µmol/l]384048413633493640424935394354.855.738.954.83877.837.152.264.562.840.747.7444338.942.444.241.543.343.343.351.360.144.244.249.550.448.642.448.646.954.850.46942.442.444.249.549.564.5

ALT [U/L]1821171186826165751215997185106796459976375711328878605465776256756911489122100229916489821171636699104115976750534737491535753

Ferritin/100 [µg/L]334030282633292927252329302624223110025724028262322262523282530272724353025262226272527242523232321234030272423

Ferritin33294020297627502599330429172942273625302252286430382649235422163089100232541716740012774256322732182263025292289280624642963271227172441351730222465256722322597271625412664236924822314229223002109231740033013273323992311

lebereisen mrt30.6

WITHOUT ALT see below

ICL108 Patient 1

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL108 - KP -* 26Jul1999- D.-Blackfan

icl 108 2 lm

111

222

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

222

333

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

171717

181818

191919

202020

212121

222222

232323

242424

252525

262626

272727

282828

292929

303030

313131

323232

333333

343434

353535

363636

373737

Dose [mg/kg/day]



Visits

Values

ICL108 - 06020002 - LM - DBA

10

30.9

14.23

10

32.7

16.59

10

23.9

12.46

10

40.7

16.5

10

27.4

16.64

10

24.8

30.9

10

27.4

24.59

10

29.2

22.15

10

26.5

19.85

10

26.5

17.04

10

29.2

20.01

10

26.5

19.79

10

25.6

21.33

10

30.1

22.38

10

40.7

30.58

20

43.3

27.95

20

38

22.67

20

35.4

20.68

20

44.2

22.11

20

41.5

19.1

20

41.5

38.83

20

42.4

30.11

20

39.8

26.2

20

45.1

21.07

20

45.1

18.98

20

46.9

23.46

20

46.9

48.21

20

43

27.59

20

42

17

20

39.8

16

20

42.4

15

20

45.1

18

20

44.2

22

20

42.4

18

20

46

17

20

43.3

16

20

46.9

17

20

41.5

18

20

53.9

17

20

48.6

15

20

45.1

15

20

47.7

14

20

57.5

13

20

45.1

14

20

41.5

14

20

48.6

12

20

43.3

14

20

46

13

20

43.3

12

20

48.6

12

ICL108 Patient 2

2LM

Apr-07

1245678910111213141516234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647484950515253545556575859606162636465666768697071727374757677787980

Dose [mg/kg/day]101010101010101010101010101010202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020

Creatinine [µmol/l]31332441272527292727292726304143.33835.444.241.541.542.439.845.145.146.946.9434239.842.445.144.242.44643.346.941.553.948.645.147.757.545.141.548.643.34643.348.649.553.954.844.2

ALT [U/L]3144354035225575877616687626110268565783562916891604653984857513341221423435223533323032262927171821262021202420

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Ferritin142316591246165016643090245922151985170420011979213322383058279522672068221119103883301126202107189823464821275916921649154317922237175017241601165517571745149114611413125913951394121913851283121711961128104411261076

lebereisen mrt7.4

WITHOUT ALT see below

Blackfan

Blackfan

Thalassämie

Blackfan

Thalassämie

ICL108 Patient 2

Dose [mg/kg/day]



Visits

Values

ICL108 - LM -* 28Jul1998- D.-Blackfan

icl 108 4 dia

1111

2222

4444

5555

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7777

8888

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10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

2222

3333

4444

5555

6666

7777

8888

9999

10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

17171717

18181818

19191919

20202020

21212121

22222222

23232323

24242424

25252525

26262626

27272727

28282828

29292929

30303030

31313131

32323232

33333333

34343434

35353535

36363636

37373737

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL108 - LP -* 09Dec1980 - Thalassemia

20

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47

28.6

20

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57

30.41

20

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57

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20

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30

34.03

20

62.8

27

30.07

20

68.1

28

33.97

20

76

21

33.67

20

62.8

36

32.57

20

63

26

28.92

20

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38

30.53

20

85.7

41

31.48

20

69.8

64

35.55

20

70.7

62

30.23

20

65.4

45

36.78

20

61

48

37.78

10

67.2

80

44.2

10

64.5

102

51.49

10

60.1

77

55.41

10

60.1

84

55.07

20

56.6

55

51.46

20

60.1

67

53

20

71.6

77

65.3

20

69

55

59.6

20

73.4

57

57.63

20

71.6

46

60.88

20

65.4

59

55.73

20

70.7

46

59.81

20

69

61

56.9

20

63

51

51

20

70.7

64

58

20

68.1

72

57

20

63.6

99

65

20

62.8

84

67

20

62.8

213

91

20

69.8

97

80

25

62.8

127

82

25

62.8

137

82

25

69.8

98

74

25

65.4

117

81

25

66.3

134

76

25

69

107

107

25

61.9

94

90

25

61

68

73

25

52.2

85

70

25

55.7

106

95

25

55.7

64

77

25

67.2

81

79

25

54.8

87

71

25

53

88

73

25

55.7

79

78

25

63.6

83

77

icl 108 4 dia (2)

111

222

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

222

333

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

171717

181818

191919

202020

212121

222222

232323

242424

252525

262626

272727

282828

292929

303030

313131

323232

333333

343434

353535

363636

373737

Dose [mg/kg/day]



Visits

Values

ICL108 - 06020004 - LP - Thalassemia

20

70.7

28.6

20

53

30.41

20

61.9

34.11

20

74.3

34.03

20

62.8

30.07

20

68.1

33.97

20

76

33.67

20

62.8

32.57

20

63

28.92

20

69.8

30.53

20

85.7

31.48

20

69.8

35.55

20

70.7

30.23

20

65.4

36.78

20

61

37.78

10

67.2

44.2

10

64.5

51.49

10

60.1

55.41

10

60.1

55.07

20

56.6

51.46

20

60.1

53

20

71.6

65.3

20

69

59.6

20

73.4

57.63

20

71.6

60.88

20

65.4

55.73

20

70.7

59.81

20

69

56.9

20

63

51

20

70.7

58

20

68.1

57

20

63.6

65

20

62.8

67

20

62.8

91

20

69.8

80

25

62.8

82

25

62.8

82

25

69.8

74

25

65.4

81

25

66.3

76

25

69

107

25

61.9

90

25

61

73

25

52.2

70

25

55.7

95

25

55.7

77

25

67.2

79

25

54.8

71

25

53

73

25

55.7

78

25

63.6

77

ICL108 Patient 4

4LP

Apr-07

1245678910111213141516234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041

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Ferritin/100 [µg/L]293034343034343329313136303738445155555153656058615660575158576567918082827481761079073709577797173787775858581

Ferritin28603041341134033007339733673257289230533148355530233678377844205149554155075146530065305960576360885573598156905108575256716512666690778004822781827374808476321070589667261703994797748785070957266781476667545846285068067

lebereisen mrt21.2

ICL108 Patient 5

5DR

Apr-07

124567891011121314151623456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111

Dose [mg/kg/day]3030303030303030202020202020205555510101010101010101055555555555101010101015151515151515151515

Creatinine [µmol/l]48565865687377807179858077818892.879.66966.375.163.681.367.270.769.87669.8767668.160.158.369.856.666.362.865.467.270.763.676.968.162.866.356.666.360.172.578.769.866.369.869.870.7

ALT [U/L]203742425357274115211323151517171217171615171817232120222328212227224355554157728653485186798555393032202445

Ferritin/100 [µg/L]16201818182017131112810676108109131091010111211111011111112121315141418182120151620252218211518141518

Ferritin15871984179118021805201016921337113111768069896206616119547949718521269974930975101211171215110210999711108113211341221118813271468144814371806176920932015151616152039252522111788205714701832143514581827

lebereisen12.1

ICL108 Patient 5

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL108 - DR -* 02Feb1977 - D.-Blackfan

ICL108 Patient 6

6AC

12456789101112131415162345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637End of Study3940414243444546474849505152535455565758596061626364656667686970717273747576777879808182838485868788

Dose [mg/kg/day]30303030302020202020202020202020303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030000

Creatinine [µmol/l]5140504243446173816164657929668464.574.36965.461.959.282.263.662.862.861.9606484.970.76961.970.759.265.46159.257.557.559.276.964.560.173.477.869.873.4114159.1

ALT [U/L]4863335834453736354152433426263224372517242323243438342925292930883142473540414938554250513647442112

Ferritin/100 [µg/L]871291101281341338479801039910283687071696269687473595959706861576872779272797669747190951089612110197106974743

Ferritin8694129221101912752133751326083517856798410303990310158833267597043713068676179688367977405727859025942594070066800610557246753721376629234718479097633693474167062895195091081896221210310818969610570968046774307

ICL108 Patient 6

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL108 - AC -* 10OCT1970 - Thalassemia

icl 107 4 tdb

1111

2222

4444

5555

6666

7777

8888

9999

10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

2222

3333

4444

5555

6666

7777

8888

9999

10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

17171717

18181818

19191919

20202020

21212121

22222222

23232323

24242424

25252525

26262626

27272727

28282828

29292929

30303030

31313131

32323232

33333333

34343434

35353535

36363636

37373737

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -TDB -* 31Jul1995-Thalassemia

30

38.9

25

4.74

30

41.5

23

8.47

30

75.1

115

7.9

30

73.4

20

6.3

30

70.7

22

7.6

30

61

20

4.83

30

69.8

14

4.31

20

56.6

16

5.08

20

54.8

11

4.24

20

64.5

14

4.17

20

53

12

3.49

20

45.1

13

3.37

20

68.1

14

2.37

20

52.2

18

5.08

20

55.7

14

7.25

20

58.3

17

7.17

20

59.2

15

7.33

20

81.3

9

3.66

20

60.1

11

3.12

20

62.8

15

4.31

20

53.9

12

3.56

20

79.6

12

3.96

20

61

20

5.25

20

78.7

12

4.63

20

83.1

11

2.93

20

54.8

12

2.11

20

57.5

12

1.85

20

73.4

15

2.65

20

61.9

13

2.56

20

61

14

2.69

20

84

11

2.41

20

65

20

2

10

50.4

14

3

10

50.4

11

5

10

43.3

10

4

10

50.4

11

6

10

51.3

16

5

10

48.6

14

5

10

59.2

13

6

10

48.6

13

6

10

52.2

19

7

10

56.6

21

8

10

50.4

14

11

15

86.6

12

10

15

57.5

12

9

15

56.6

13

8

15

51.3

18

9

15

56.6

16

9

15

53.9

21

10

15

46.9

14

9

15

46.9

23

12

icl 107 4 tdb (2)

111

222

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

222

333

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

171717

181818

191919

202020

212121

222222

232323

242424

252525

262626

272727

282828

292929

303030

313131

323232

333333

343434

353535

363636

373737

Dose [mg/kg/day]



Visits

Values

ICL107 - 06020004 - TDB -Thalassemia

30

38.9

4.74

30

41.5

8.47

30

75.1

7.9

30

73.4

6.3

30

70.7

7.6

30

61

4.83

30

69.8

4.31

20

56.6

5.08

20

54.8

4.24

20

64.5

4.17

20

53

3.49

20

45.1

3.37

20

68.1

2.37

20

52.2

5.08

20

55.7

7.25

20

58.3

7.17

20

59.2

7.33

20

81.3

3.66

20

60.1

3.12

20

62.8

4.31

20

53.9

3.56

20

79.6

3.96

20

61

5.25

20

78.7

4.63

20

83.1

2.93

20

54.8

2.11

20

57.5

1.85

20

73.4

2.65

20

61.9

2.56

20

61

2.69

20

84

2.41

20

65

2

10

50.4

3

10

50.4

5

10

43.3

4

10

50.4

6

10

51.3

5

10

48.6

5

10

59.2

6

10

48.6

6

10

52.2

7

10

56.6

8

10

50.4

11

15

86.6

10

15

57.5

9

15

56.6

8

15

51.3

9

15

56.6

9

15

53.9

10

15

46.9

9

15

46.9

12

ICL107 Patient 1

1TDB

Apr-07

1245678910111213141516234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647484950515253545556

Dose [mg/kg/day]30303030303030202020202020202020202020202020202020202020202020201010101010101010101010151515151515151515151515151515


ALT [U/L]25231152022201416111412131418141715911151212201211121215131411201411101116141313192114121213181621142315162115142114

Ferritin/100 [µg/L]5886854544332577743444553223332235465566781110989910912109108878

Ferritin47484779063076048343150842441734933723750872571773336631243135639652546329321118526525626924119526347144359248745958255368575810751026905830878931963866115810108601049751822739806

lebereisen mrt4.3

ICL107 Patient 2

2MLN

12456789101112131415162345678910111213141516171819202122232425262728293031

Dose [mg/kg/day]2020202020202020202020202020202020252525252525252525252525

Creatinine [µmol/l]4341535558484556435453485150505355.76166.360.160.151.345.148.652.262.848.667.255.750545355.750.454.848.652.24648.651.348.641.5

ALT [U/L]1227401712141612172115212418164015122228362941524159404317222744771245858565336454345

Ferritin/100 [µg/L]172424211816182017121417171114162219231823222323272823292929283333474037403631323132

Ferritin170323712415208417871619175519621660122914491703167510941354164721781943233118042343217322882281265527522342294229412891279832843339465139963702395535793109319031223176

ICL107 Patient 2

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -MLN -* 04Aug1979-Thalassemia

ICL107 Patient 5

5MK

124567891011121314151623456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748

Dose [mg/kg/day]20202020202020202020202020202020202525252525252525252525252525252525252525252525252525

Creatinine [µmol/l]21272527272024222124202231272929.245.137.134.531.827.432.735.427.438.926.539.831.832.733.635.431.838.94634.53848.647.731.840.740.735.428.333.630.139.830.932.739.833.631.834.530.132.728.334.5

ALT [U/L]332627162121202051221768242718821544475329775747769904692983341641054591937953663533263944242221312922442435184833

Ferritin/100 [µg/L]2625252627252624262925292121232532293227303038323331343142333333332932363633383348373234343127293228303128303533

Ferritin25622483253326142681245425652415258929162468286620522148228524743188294831722723302130033751316533043116337330924238328932643252327228963165355135743281377032844810366832433357344831882718289932012790298230532794301834533292

ICL107 Patient 5

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -MK -* 08Jan1999-Thalassemia

Diagramm2

1111

2222

4444

5555

6666

7777

8888

9999

10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

2222

3333

4444

5555

6666

7777

8888

9999

10101010

11111111

12121212

13131313

14141414

15151515

16161616

17171717

18181818

19191919

20202020

21212121

22222222

23232323

24242424

25252525

26262626

27272727

28282828

29292929

30303030

31313131

32323232

33333333

34343434

35353535

36363636

37373737

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -AC -* 19Feb2000-Thalassemia

25.6

15

25.45

26.5

21

25.45

28.3

16

25.1

19.4

18

26.12

21.2

31

26.2

26.5

42

25.6

23

50

25.47

20.3

73

25.93

23.9

13

22.35

29.2

25

24.26

28.3

15

27.35

26.5

15

24.13

26.5

18

28.53

29.2

18

31.5

42.8

17

26.43

10

44.3

11

28.56

10

30.1

14

32.94

10

32.7

40

29.9

10

31.8

15

33.31

10

30.9

23

37.65

10

27.4

24

39.04

10

32.7

21

37.17

20

38.9

15

40.08

20

38

21

34.7

20

35.4

18

36.04

20

35.4

23

45.97

20

39.8

19

45.37

20

39.8

22

40

20

47.7

29

45.19

20

37.1

19

40.02

20

39.8

31

46

20

48.6

59

40

20

38.9

18

37

20

20

40.7

18

36

20

37.1

32

32

20

39.8

35

47

20

39.8

18

35

20

31.8

19

36

20

41.5

16

28

20

33.6

13

29

20

45.1

19

35

20

42.4

16

31

20

38

21

32

20

38.9

15

25

20

30.1

14

22

20

27.4

11

20

20

24.8

15

18

20

30.9

13

15

20

40.7

11

14

20

29.2

8

12

Diagramm2 (2)

111

222

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

222

333

444

555

666

777

888

999

101010

111111

121212

131313

141414

151515

161616

171717

181818

191919

202020

212121

222222

232323

242424

252525

262626

272727

282828

292929

303030

313131

323232

333333

343434

353535

363636

373737

Dose [mg/kg/day]



Visits

Values

ICL107 -06020006 - AC - Thalassemia

25.6

25.45

26.5

25.45

28.3

25.1

19.4

26.12

21.2

26.2

26.5

25.6

23

25.47

20.3

25.93

23.9

22.35

29.2

24.26

28.3

27.35

26.5

24.13

26.5

28.53

29.2

31.5

42.8

26.43

10

44.3

28.56

10

30.1

32.94

10

32.7

29.9

10

31.8

33.31

10

30.9

37.65

10

27.4

39.04

10

32.7

37.17

20

38.9

40.08

20

38

34.7

20

35.4

36.04

20

35.4

45.97

20

39.8

45.37

20

39.8

40

20

47.7

45.19

20

37.1

40.02

20

39.8

46

20

48.6

40

20

38.9

37

20

20

40.7

36

20

37.1

32

20

39.8

47

20

39.8

35

20

31.8

36

20

41.5

28

20

33.6

29

20

45.1

35

20

42.4

31

20

38

32

20

38.9

25

20

30.1

22

20

27.4

20

20

24.8

18

20

30.9

15

20

40.7

14

20

29.2

12

ICL107 Patient 6

6AC

Apr-07

124567891011121314151623456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102

Dose [mg/kg/day]1010101010101020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020

Creatinine [µmol/l]26272819212723202429282727294344.330.132.731.830.927.432.738.93835.435.439.839.847.737.139.848.638.940.737.139.839.831.841.533.645.142.43838.930.127.424.830.940.729.232.733.636.238.973.5

ALT [U/L]15211618314250731325151518181711144015232421152118231922291931591818323518191613191621151411151311810138912

Ferritin/100 [µg/L]25252526262625262224272429322629333033383937403536464540454046403736324735362829353132252220181514121616121511

Ferritin2545254525102612262025602547259322352426273524132853315026432856329429903331376539043717400834703604459745374000451940024636403336803559323046723456361027552858350430713166251622391975179914961352118416381562123615291104

lebereisen mrt3

ICL107 Patient 7

7AS

124567891011121314151623456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536

Dose [mg/kg/day]5555555555555552020202020202020202020202020202020202020202020202020202020

Creatinine [µmol/l]47505648424242504446524759515969.86157.561.951.358.361.961.957.553.961.966.360.158.368717072.556.663.662.8696958.353.970.762.860.159.2

ALT [U/L]18132118196446796866782028066541104349738782793269112889034535416961110576943931281079783653854

Ferritin/100 [µg/L]1615192120202124222422343433235126273634312727423945373231404431313333303531323432313034

Ferritin15511513189721062048197221032435223423662193335433793265229350542638273936493364310727492715417539454525367131573139398944063121307033123271304635383090324433853231308430153415

ICL107 Patient 7

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -AS -* 29Sep1987-Thalassemia

ICL107 Patient 8

8PK

Apr-07

12456789101112131415162345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243444546474849

Dose [mg/kg/day]202020202020202020202020202020101010101010102020202020202020202020202020202020202020202025252525252525252525252525


ALT [U/L]222218161714131910131414141415171817221516191924302524161919171722142122192225161613191418182118171314151919272121

Ferritin/100 [µg/L]516443405036444642423742403648494950545350606062614752514950774547545858565854435046515764545661654944545755575262

Ferritin509764214284404350153603440346014218416836624242400536244787493649415027542352874976601659596181613046925181506849114957770244584699544057605766564557635384432149844638509157276415544155666072650748794428538956865508573852146209

lebereisen mrt11.1

ICL107 Patient 8

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -PK -* 09OCT1992-Thalassemia

ICL107 Patient9

9AB

1245678910111213141516234567891011121314151617181920212223242526272829

Dose [mg/kg/day]20202020202020202020202020202020202020202020202020202020

Creatinine [µmol/l]3631283829333234313235334036354542.444.24639.846.953.944.241.545.15345.139.85751.346.946.942.243.344.251.348.649.545.147.7

ALT [U/L]20182621141213201716141818222590102375159816013962123988456767060621871389579848311872

Ferritin/100 [µg/L]24242423181920241820192423192018221817181920202022222720192222232831312525252729

Ferritin2385243924082278184218921987236218482009193224472299189420261793219018171706180119232018198719872246222727061959192422282181228828263143306424742511250726902894

ICL107 Patient9

Dose [mg/kg/day]


ALT [U/L]


Visits

Values

ICL107 -AB -* 03OCT1997-Thalassemia


Stand 8/2007w., geb. 7/1999, DBA

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50DSX / kgKG LIC Ferritin


Stand 4/2016w., geb. 5/1980, TM

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50DSX / kgKG DFP / kgKG DFO / kgKG LIC mg/g t2* min MIC mg/g Ferritin

DSX max 50 /kg

DFO max 200 /kg

DFP max 100 /kg

37

Eiseneliminationstherapie Fazit

• solide Basis für Patienten-bezogene, effektive und sichere Chelattherapie vorhanden

• dennoch Neuerkrankungen i.R.e. sekundären Hämochromatose

stetige Überprüfung der Ziele, Indikationen und Strategien notwendig

• Fokus auf Compliance- Sicherung

Strategien zur Vermeidung / Reduktion von Nebenwirkungen

• Sorgfältiges Monitoring hinsichtlich Folgen der Eisenüberladung aber auch der Chelattherapie

• Sinnvolle Nutzung aller verfügbaren Medikamente einzeln und kombiniert zur Steigerung von Effektivität und / oder Reduktion von Nebenwirkungen

Anpassung an subjektive (Verträglichkeit, Einfachheit) und objektive (spezifische Situation der Eisenüberladung) Bedürfnisse des Einzelnen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

www.haematologie-heute.de

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200

400

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1000

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10,0

15,0

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25,0

30,0

35,0

40,0DSX / kgKG DFP / kgKG LIC t2* min MIC mg/g Ferritin

m., geb. 7/1995, TM


Stand 4/2015

Foliennummer 1Foliennummer 2Foliennummer 3Foliennummer 4Foliennummer 5Foliennummer 6Foliennummer 7Foliennummer 8Foliennummer 9Foliennummer 10Foliennummer 11Foliennummer 12Foliennummer 13Foliennummer 14Foliennummer 15Foliennummer 16Foliennummer 17Foliennummer 18Foliennummer 19Foliennummer 20Foliennummer 21Foliennummer 22Foliennummer 23Foliennummer 24Foliennummer 25Foliennummer 26Foliennummer 27Foliennummer 28Foliennummer 29Foliennummer 30Foliennummer 31Foliennummer 32Foliennummer 33Foliennummer 34Foliennummer 35Foliennummer 36Foliennummer 37Foliennummer 38Foliennummer 39

medikamentöse eiseneliminationstherapie bei angeborenen ... · medikamentöse...

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