eredità mendeliana

Cromosomiche - dovute ad una alterazione del numero o della struttura dei cromosomi

Monogeniche o mendeliane - dovute alla mutazione di un singolo gene

Multifattoriali - dovute all’effetto combinato di alcuni geni e dell’ambiente

Mitocondriali - dovute a mutazioni del DNA mitocondriale

Epigenetiche - dovute a modificazioni del DNA che non riguardano la sequenza nucleotidica

Malattie genetiche: classificazione

Gene:

sequenza di DNA che codifica una specifica catena polipeptidica

Locus:

la posizione occupata dal gene sul cromosoma

Allele:

forma alternativa di un gene nello stesso locus. In un individuo diploide, possono essere presenti al massimo due alleli diversi

Omozigote:

individuo con alleli identici ad uno stesso locus (AA o aa)

Eterozigote:

individuo con alleli diversi allo stesso locus (Aa)

Un po’ di nomenclatura…

Dominante:

carattere che si esprime anche nell’eterozigote

Recessivo:

carattere che si esprime soltanto nell’omozigote Genotipo: costituzione genetica di un individuo nella sua totalità o riferita ad un gene specifico. Fenotipo: caratteristiche (fisiche e biochimiche) osservabili di un individuo; manifestazione clinica di un individuo con un particolare genotipo

Un po’ di nomenclatura…

Eredità Mendeliana

Caratteri Mendeliani

I caratteri genetici

semplici o mendeliani

dipendono dal genotipo

in un singolo locus

(caratteri monogenici).

Molti caratteri e molte malattie umane sono ereditate come caratteri semplici e seguono le leggi di Mendel (dei caratteri monogenici o mendeliani)

I caratteri semplici sono trasmessi dai geni, che si comportano come unità segreganti

Gli alleli si separano durante la formazione dei gameti (meiosi) e si distribuiscono in maniera indipendente nelle cellule figlie

Gregor Mendel

(1822–1884)

Legge della segregazione degli alleli

Nella formazione dei gameti, i due alleli di un

gene segregano separatamente. Metà dei gameti

portano un allele, l'altra metà porta l'altro allele

Legge dell’indipendenza

Geni per i tratti differenti segregano

indipendentemente l'uno dall'altro nella

formazione dei gameti

Leggi di Mendel

I geni sono presenti in coppia sui cromosomi omologhi (ereditati uno dal padre e l’altro dalla madre)

Alla meiosi gli alleli segregano obbligatoriamente nei gameti

Alleli di loci su cromosomi diversi segregano indipendentemente

Eredità Mendeliana

La meiosi è un

sorteggio casuale

di un cromosoma

di ogni coppia di

omologhi

23 23

MEIOSI

46

I gameti

sono

aploidi

46

MITOSI

46

46

I geni si ereditano dai genitori attraverso i gameti

Aa

1/2 A, 1/2 a

Aa

1/2 1/2

1/2 A, 1/2 a

AA Aa aA aa

1/2

1/2 Di una coppia di alleli un genitore ne trasmette al figlio uno ed uno solo

A a

Meiosi

46 cromosomi 92 cromatidi



1/2 gameti A e 1/2 gameti G

A G

A A G G

A A G G

C C T T A A G G

C C T T A A G G

C T A G

Loci vicini sullo stesso cromosoma segregano assieme

C T C T A A G G

crossing-over

A meno di

C T C T A A G G

C T A G

X

RICOMBINANTI

Conseguenze genetiche della meiosi

Segregazione

degli alleli

Indipendenza

Legge della

segregazione degli alleli

Legge

dell’indipendenza

Modelli di trasmissione delle Patologie mendeliane

autosomico dominante autosomico recessivo X-linked dominante X- Linked recessivo Y-Linked

ALBERO GENEALOGICO

L'analisi dell'albero genealogico permette in molti

casi di stabilire il modello di trasmissione di una

malattia mendeliana

Il catalogo di McKusick (1998) Mendelian Inheritance in Man e il

corrispettivo programma “on-line” OMIM forniscono strumenti

integrativi molto utili in questo tipo di valutazione

Eredità autosomica dominante Eredità legata all’X

ALBERO GENEALOGICO

Si definisce dominante il carattere che si

manifesta anche nell'eterozigote

Per convenzione, viene indicato con una lettera

maiuscola A, B, C, ecc…

Una persona che manifesta il carattere o fenotipo A

una costituzione genetica o

genotipo AA o Aa (più comune

nel caso di malattie)

possiede ..

CARATTERE DOMINANTE

Trasmissione verticale da un affetto al 50% dei

figli\e

Trasmettono la mutazione sia i maschi che le

femmine

Entrambi i sessi colpiti

ALBERO AUTOSOMICO DOMINANTE

Il genitore affetto di solito è eterozigote

La malattia si trasmette in media al 50% dei figli

indipendentemente dal loro sesso Aa

Aa Aa aa aa

aa

Il matrimonio più comune:

eterozigote malato (Aa)

omozigote selvatico (aa)

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

NUOVE MUTAZIONI

Una malattia autosomica dominante può anche

originare da nuova mutazione al concepimento in

individui senza altri familiari affetti

Questa è la regola delle patologie che riducono

l’idoneità biologica o FITNESS

Se l’idoneità biologica è ridotta, ma è diversa da

zero, una percentuale dei pazienti nasce da un

genitore affetto, ma la maggior parte origina per

nuova mutazione

NUOVE MUTAZIONI

EFFETTO DELL’ETÀ PATERNA

Aumento dell'età aumenta paterna

aumenta il rischio di malattie

autosomiche dominanti che appaiono

come il risultato di nuove mutazioni

genetiche

Età paterna e mutazioni puntiformi

mature sperm

produced by

older males

have gone

through large

numbers of cell

divisions each of

which provides

an opportunity

for mutation as

a result of a

DNA copy error

and/or failure of

DNA repair

ESPRESSIVITÀ

grado di estrinsecazione fenotipica

L’espressività può variare all'interno di una stessa

famiglia

DISTROFIA

MIOTONICA MICROCEFALIA AD

ETÀ DI ESORDIO VARIABILE

Anticipazione della Distrofia Miotonica

45 anni

18 anni

4 anni

Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di quel genotipo manifestano il fenotipo

Un carattere presenta penetranza pari al 70%

quando solo il 70% degli individui portatori

dell’allele manifestano il fenotipo

PENETRANZA

Frequenza con cui un genotipo si manifesta in fenotipo

Si manifesta nell’albero genealogico con un "salto di generazione"

Esempio: polidattilia

PENETRANZA

altri geni ambiente

modulano, fino ad impedire l’espressione

di un gene mutato

DIFETTO DI PENETRANZA

Soggetto con

mutazione affetto

Soggetto con

mutazione non

affetto

Esempi di patologie autosomiche dominanti

Malattia di Darier Malattia di Haley Haley Ipercolesterolemia familiare Rene policistico tipo adulto Neurofibromatosi Distrofia miotonica Corea di Huntington Poliposi adenomatosa del colon Sindrome di Ehlers-Danlos Sclerosi tuberosa

Complicanze (5-10% dei pazienti): ritardo mentale, neurofibromi plessiformi,

scoliosi, pseudoartrosi, ipertensione, malformazioni cardiovascolari e

insorgenza di tumori maligni

neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

Caratteristiche cliniche principali: macchie caffè-latte, lentigginosi, noduli di

Lisch e neurofibromi cutanei

condizione genetica ereditaria

patologia autosomica dominante

Gene NF1




50% di rischio ad ogni gravidanza chr17 chr17: mutazione nel gene NF1




incidenza: 1/3500




incidenza: 1/3500

penetranza completa

Tutti gli individui portatori di una mutazione patogenetica,

mostrano i segni clinici della patologia

Tutti i pazienti mutati esprimono il fenotipo NF1




incidenza: 1/3500

penetranza completa

espressività variabile

estrema variabilità di segni clinici tra pazienti diversi


Si definisce recessivo il carattere che si

manifesta solo nel soggetto omozigote (aa)

Una persona che manifesta il carattere o fenotipo aa

ha…..

Una costituzione genetica o

genotipo aa

CARATTERE RECESSIVO

Trasmissione orizzontale da due individui sani e

portatori al 25% in media dei figli\e

Entrambi i sessi colpiti con uguale frequenza e

gravità

I figli degli affetti sono generalmente tutti sani e

portatori

Importanza della consanguineità

ALBERO AUTOSOMICO RECESSIVO

Da genitori sani eterozigoti

Il carattere si trasmette in duplice dose (omozigosi),

in media al 25% dei figli indipendentemente dal sesso

Aa Aa

Aa Aa AA aa

Matrimonio più

comune:

eterozigote sano (Aa)

eterozigote sano (Aa)

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

CONSANGUINEITÀ

Se una malattia autosomica recessiva è rara

è tanto più probabile che origini dal matrimonio tra consanguinei

hanno un rischio riproduttivo doppio

rispetto a quello della popolazione generale

I cugini di primo

grado, che hanno

i nonni in comune

Coefficient of Inbreeding (F)

probability that the child of a consanguineous

marriage will be homozygous for a specific gene

derived from a common ancestor

coefficient of relationship (R) relates to a

consanguineous couple and indicates the

proportion of genes that on average they would

be expected to share by descent from common

ancestors

A1A2 A3A4

A1A3 A1A4

A1A1

Nella

popolazione

umana esistono

incroci tra primi

cugini, zio-

nipote, secondi

cugini e così via

Ognuna di

queste unione

ha un

coefficiente F

F di un incrocio

varia tra 0 (non

imparentati) e un

valore max

(padre-figlio)= ¼.

Nelle popolazioni nelle quali è elevata la percentuale di

matrimoni tra consanguinei, il matrimonio tra eterozigoti

è comune….

Nel caso di una patologia autosomica recessiva, l’analisi

dell’albero genealogico, anziché dimostrare una trasmissione

“orizzontale” della malattia può dare l’impressione di una

trasmissione verticale

ELEVATO GRADO DI ININCROCIO

EREDITÀ QUASI-DOMINANTE

La consanguineità tra i genitori deve fare sospettare la

natura autosomica recessiva di una patologia presente

in un loro figlio

Autosomica recessiva

Gli individui affetti di solito sono figli di non affetti

I genitori degli affetti di solito sono portatori non affetti

Aumentata incidenza della consanguineita’

Sono colpiti entrambi i sessi

Ciascun figlio successivo all’affetto ha il 25% di probabilità di essere affetto

Esempi di patologie autosomiche recessive

Anemia falciforme β-talassemia Fibrosi cistica Malattia di Gaucher Malattia di Tay-Sachs Sindrome adreno-genitale

Omozigote per beta-talassemia;

sono evidenziati i confini della

epato-splenomegalia

Albinismo: figlia omozigote

di due indiani eterozigoti

ESEMPI DI PATOLOGIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Fibrosi Cistica sudorazione ad alto contenuto di sali e secrezioni

mucose fortemente viscose

apparato respiratorio (bronchite cronica), pancreas

(insufficienza pancreatica, diabete giovanile), intestino

(ostruzione stercorale), fegato (cirrosi)

caratteristica costante è la sterilità nei maschi

la più frequente malattia genetica tra i bambini Caucasici

prevalenza in Europa: 1/5000

Frequenza dei portatori: 1/25

(1 coppia/600 è composta da 2 portatori)

Fibrosi Cistica malattia monogenica, trasmissione autosomica recessiva

gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance

Regulator)

proteina CFTR: regola flusso idroelettrolitico transmembrana

descritte più di 1250 mutazioni. Circa il 70% dei casi è dovuto

all'allele delta F508

La diagnosi si basa sul test del sudore concentrazione di cloro

superiore a 60 mmol/L) ed è confermata dall'identificazione della

mutazione nel gene CFTR

consulenza genetica: coppie portatrici di mutazioni in eterozigosi

(identificate dopo la nascita di un bimbo affetto da fibrosi cistica, in

base all'anamnesi familiare positiva o successivamente

all'identificazione di una mutazione in eterozigosi in un bambino

sottoposto allo screening alla nascita)

Cromosoma X

Il cromosoma X contiene alcune centinaia di geni

I maschi hanno un solo cromosoma X e perciò

esprimono le mutazioni recessive presenti su

quel cromosoma: MASCHI EMIZIGOTI

Una donna è omozigote se gli alleli sull’X

sono identici. In questo caso manifesta quel

carattere

Cromosoma Y

a

a a

a A Una donna è eterozigote (portatrice sana)

se gli alleli sono diversi

CARATTERE LEGATO ALL’X

si manifestano essenzialmente nei maschi emizigoti

Le femmine eterozigoti manifestano

solo eccezionalmente la mutazione

a

a A

In questi casi il fenotipo tende a manifestarsi in forma

attenuata

Il meccanismo più comune è il venire meno della

casualità dell’inattivazione dell’X (preferenziale

inattivazione dell’X mutato)

MALATTIE LEGATE ALL’X

ALBERO GENEALOGICO DI UN CARATTERE

RECESSIVO LEGATO ALL’X

Maschio affetto emizigote Femmina eterozigote “portatrice sana”

E' importante in queste famiglie definire il genotipo delle

femmine

Non si osserva mai la trasmissione della malattia da

maschio a maschio

I casi sporadici, cioè isolati, possono originare da nuova

mutazione nell’oogenesi

Le eterozigoti obbligate sono:

le figlie di un padre ammalato

le madri con due figli ammalati

le donne con un figlio ed un

fratello ammalato eterozigote obbligata

CARATTERE RECESSIVO LEGATO ALL’X

Affetti quasi esclusivamente maschi

Le femmine possono essere affette:

1. se il padre e’ affetto e la madre eterozigote 2. se l’inattivazione del cromosoma X non e’

casuale

CARATTERE RECESSIVO LEGATO ALL’X

X-linked recessivo: madre portatrice

50% dei figli maschi è sano; 50% è emizigote malato

tutte le figlie sono non affette; la metà sono eterozigoti (portatrici), come la madre

Tutti i figli maschi sono sani

Tutte le figlie femmine sono portatrici

X-linked recessivo: padre affetto (emizigote)

X-linked recessivo

Trasmettono la mutazione sia i maschi che le femmine

Le femmine trasmettono sia ai maschi (malati) che alle femmine (portatrici)

I maschi affetti nascono da femmine sane e trasmettono esclusivamente alle femmine (portatrici)

Le femmine portatrici possono presentare la patologia in forma attenuata

Il fenotipo è più variabile ed attenuato nelle

femmine rispetto ai maschi

Un genitore eterozigote (che presenta il carattere)

lo trasmetta in media al 50% dei figli, indipendentemente

dal loro sesso

Il padre eterozigote trasmette il carattere a tutte le

figlie e a nessun figlio

CARATTERE DOMINANTE LEGATO ALL’X

X-linked dominante: madre affetta

50% dei figli sono malati

50% dei figli sono

sani

I figli di una donna affetta hanno il 50% di essere affetti, indipendentemente dal sesso

Tutte le figlie femmine sono malate

Tutti i figli maschi

sono sani

X-linked dominante: padre affetto

Trasmettono la mutazione sia i maschi che le femmine

Le femmine trasmettono sia ai maschi che alle femmine

I maschi trasmettono esclusivamente alle femmine

Spesso i maschi presentano forme più gravi o letali

X-linked dominante

Esempi di patologie X-linked:

X linked recessive Ritardo mentale da X-fragile Distrofia muscolare di Duchenne Distrofia muscolare di Becker Emofilia A (difetto della coagulazione da deficit di fattore

VIII) Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX)

X linked dominanti Rachitismo resistente alla vitamina D (incapacità dei reni di riassorbire fosfati)

Incontinentia pigmenti (sindrome che associa alterazioni della pigmenazione cutanea, difetti degli occhi, dei denti e neurologici)

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) Distrofia muscolare di Becker (DMB)

malattie neuromuscolari caratterizzate da atrofia e debolezza

muscolare progressiva da degenerazione dei muscoli scheletrici,

lisci e cardiaci

DMD è più frequente (1/3.300 nati maschi), ha un

esordio più precoce ed è più grave rispetto alla DMB

(1/18.000 e 1/31.000 maschi)

DMD

o bambini cominciano a camminare in ritardo

o esordio 3-5 anni

o funzioni cognitive possono essere alterate

o andatura a base allargata e piedi in equinismo

o ipertrofia dei polpacci

o scoliosi, una cardiomiopatia e un'insufficienza respiratoria

restrittiva

DBM

o esordio più tardivo tra i 5 e i 15 anni

o deficit motorio prossimale, a progressione variabile

Entrambe le malattie sono dovute a mutazioni del gene

della distrofina

è il gene più grande

nell’uomo

La mutazione più comune è una delezione di 1 o più

esoni del gene

Per la prognosi della malattia (DMD o DBM) è

importante il reading frame che risulta dalla delezione

Il cromosoma Y contiene relativamente pochi

geni, importanti nella determinazione del sesso e

nella fertilità maschile

Il cromosoma Y è poco rilevante

per quanto attiene l’eredità delle malattie

complessivamente considerate

EREDITÀ LEGATA ALL’Y

Il carattere colpisce solo i maschi

Il carattere è trasmesso a tutti i figli maschi

Trasmissione Y-linked

Circa 230 geni sul cromosoma Y Caratteristiche somatiche: l’orecchio peloso

Y -linked

I maschi affetti hanno il padre affetto

Tutti i figli maschi di un uomo affetto sono affetti

Nuova mutazione

Es : acondroplasia

Complicazione dei principali modelli di ereditarieta

Dominante X linked

Concepiti maschi abortiti

Recessiva X-linked

Consanguineità -> Femmine omozigoti

Difetto di Penetranza

Metodi di studio delle malattie monogeniche

segregazione nelle famiglie (rischi mendeliani) analisi molecolare metodo diretto metodo indiretto

Test indiretti

•Delezioni

•Mutazioni nonsense

•Mutazioni missense

•Mutazioni di splicing

•Microdelezioni e microinserzioni

•

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

• • • • •

• • • • • • • • •

• • •

Test diretti

Si applicano quando il gene che causa la malattia è noto uso di marcatori polimorfici vicini al

gene-malattia (linkage-based

analysis)

Si applicano quando il gene che causa la malattia non è noto

Indirect diagnosis refers to the use of linkage analysis to

determine whether an individual has inherited a disease-

causing gene from a parent. It is used when a disease

gene has been mapped but not yet cloned or, when the

mutations at a locus are very numerous or poorly

characterized

With direct diagnosis, it is possible to examine the

disease-causing mutation(s) directly through methods

such as DNA sequencing

Compared with indirect diagnosis, the advantages of

direct diagnosis are that the mutation itself must be

identified

Sostituzioni Una o più basi contigue sono sostituite da una o più basi a

sequenza differente

Mutazioni nonsenso

Cambiano un codone senso in uno non-senso (stop)

Mutazioni missenso

Cambiano la sequenza proteica del prodotto genico

Mutazioni sinonime (silenti)

Non cambiano la sequenza proteica del prodotto genico

Delezioni Una o più basi sono rimosse dalla

sequenza originaria

Inserzioni Una o più basi sono inserite nella

sequenza originaria

In ogni caso di inserzione o delezione di frammenti di DNA a numero di paia di basi non

multiplo di 3 avviene una alterazione del frame di lettura e stop precoce alla traduzione

Mutazioni puntiformi in sequenze codificanti

Q cag

Q caa

K aag

stop tag

ag aga

Le sequenze ripetute più spesso associate a patologia sono le triplette

ESPANSIONE SEQUENZE RIPETUTE A TANDEM

Sequenze ripetute in tandem costituite da due a 4 nucleotidi sono

frequenti nel genoma e spesso polimorfe

L’ aumento del numero

delle unità semplici

(estremizzazione del

polimorfismo) può essere

causa di

malfunzionamento genico

Anticipation describes earlier age of onset and more

severe expression of a disease phenotype in more

recent generations of a pedigree

In some cases, such as Fragile X syndrome, Huntington

disease, myotonic dystrophy, and spinocerebellar ataxia

type 1, anticipation can be explained by the tendency of

trinucleotide repeat units to expand from generation to

generation

Sometimes this expansion may be influenced by the

parent's gender (e.g., expansion of the Huntington

disease trinucleotide repeat is more likely if the

transmitting parent is male, while expansion of the

myotonic dystrophy and Fragile X repeats are more

likely if the transmitting parent is female)

DIAGNOSI MOLECOLARE

?

? ?

?

In seguito ad un test genetico per Fibrosi Cistica con

esito negativo, il rischio residuo varia in funzione della

sensibilità del test utilizzato

Rischio residuo

Percentuale di

mutazioni FC

caratterizzabili

( sensibilità del test)

Rischio di essere

portatore per

persone con un test

negativo

Rischio di Fibrosi Cistica nella progenie di

coppie testate con:

Un genitore Nessun genitore

positivo positivo

0

1/25.2

NA

1/2500

75

1/99

1/396

1/39200

80

1/124

1/494

1/61000

85

1/165

1/661

1/109200

90

1/246

1/984

1/242100

95

1/491

1/1964

1/964400

Mendel was fortunate

The seven characters that Mendel studied were

clear-cut in their differences and showed constant

dominance or recessiveness in the hybrid

Moreover they proved to be located on different

chromosomes, or at least not near to each other

on the same chromosome, thus allowing

independent assortment unconfused by genetic

linkage

Caratteri mendeliani

Un certo genotipo a un locus è necessario e

sufficiente perché il carattere sia espresso

In the time since Mendel's original experiments, we have come to

learn that there are extensions to Mendelian principles, including

the fact that some alleles are incompletely dominant, that some

genes are sex-linked, and that some pairs of genes do not assort

independently because they are physically linked on a

chromosome…

Penetranza incompleta

Espressività variabile

Codominanza

Insorgenza tardiva

Anticipazione

Mutazioni de novo

…

Varianti all’eredità mendeliana

eredità mendeliana

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