Epigentica en Psicologa: Hacia una comprensin de la interaccin dinmica entre los genes, Medio Ambiente, y el Cerebro

Por Ian WeaverUniversidad de Dalhousie

Las primeras experiencias de vida ejercen una influencia profunda y duradera en la salud fsica y mental durante toda la vida. Los esfuerzos para identificar las causas principales de este se han beneficiado significativamente de los estudios de la capa de un epigenoma dinmica de la informacin asociada con el ADN que difiere entre los individuos y puede ser alterada a travs de diversas experiencias y ambientes. El epigenoma ha sido anunciada como una clave "pieza que falta" en el rompecabezas etiolgico para la comprensin de cmo el desarrollo de los trastornos psicolgicos puede estar influenciada por el entorno, en concordancia con el genoma. La comprensin de los mecanismos implicados en la iniciacin, el mantenimiento y la heredabilidad de los estados epigenticos es, pues, un aspecto importante de la investigacin en biologa actual, sobre todo en el estudio del aprendizaje y la memoria, las emociones y el comportamiento social en los seres humanos. Por otra parte, la epigentica en la psicologa proporciona un marco para la comprensin de cmo la expresin de los genes est influenciada por las experiencias y el medio ambiente para producir las diferencias individuales en el comportamiento, la cognicin, la personalidad y la salud mental. En este mdulo, examinamos los acontecimientos recientes que revelan aspectos epigenticos de la salud mental y revisamos algunos de los retos de los enfoques epigenticos en psicologa para ayudar a explicar cmo nutrir da forma a la naturaleza.

Objetivos De Aprendizaje

Explique lo que significa que los epigentica plazo y los mecanismos moleculares implicados. Nombre y discutir importantes caminos de los nervios y de desarrollo que estn regulados por factores epigenticos, y dar ejemplos de los efectos epigenticos en rasgos de personalidad y de comportamiento cognitivo. Comprender cmo misregulation de mecanismos epigenticos puede conducir a estados de enfermedad, y ser capaz de discutir ejemplos. Reconocer cmo epigentica mquinas pueden ser dianas para agentes teraputicos, y discutir ejemplos.

Introduccin

La primera infancia es no slo un perodo de crecimiento fsico; es tambin un tiempo de desarrollo mental relacionados con cambios en la anatoma, la fisiologa y la qumica del sistema nervioso que influyen en la salud mental durante toda la vida. Las capacidades cognitivas asociadas con el aprendizaje y la memoria, el razonamiento, la resolucin de problemas, y las relaciones en desarrollo siguen apareciendo durante la infancia. El desarrollo del cerebro es ms rpido durante este perodo crtico o sensible que en cualquier otro, con ms de 700 conexiones neuronales creadas cada segundo. En este documento, complejo de genes interacciones -Medio ambiente (o interaccin genotipo-ambiente, G E) sirven para aumentar el nmero de posibles contactos entre las neuronas, ya que perfeccionar sus propiedades sinpticas adultos y excitabilidad. Muchas conexiones dbiles forman a diferentes objetivos neuronales; posteriormente, se someten a la remodelacin en la que la mayora de las conexiones se desvanecen y unas pocas conexiones estables permanecen. Estos cambios estructurales (o plasticidad) pueden ser cruciales para el desarrollo de las redes neuronales maduras que apoyan emocional, cognitiva y el comportamiento social. La generacin de diferente morfologa, la fisiologa, y los resultados de comportamiento de un solo genoma en respuesta a los cambios en el medio ambiente es la base de la "plasticidad fenotpica", lo cual es fundamental para la forma en que los organismos frente a la variacin ambiental, navegar por el mundo actual, y resolver problemas en el futuro.

El desafo para la psicologa ha sido integrar los hallazgos de la gentica y la qumica (, sociales, biolgicos) los factores ambientales, incluyendo la calidad de los archivos adjuntos infante-madre, en el estudio de la personalidad y nuestra comprensin de la aparicin de la enfermedad mental. Estos estudios han demostrado que la variacin de la secuencia de ADN comn y mutaciones raras representan slo una pequea fraccin (1% -2%) del riesgo total de la herencia de rasgos de personalidad y los trastornos mentales ( Dick, Riley, y Kendler, 201 0; Gershon, Alliey-Rodrguez, y Liu, 2011 ). Adems, los estudios que han tratado de examinar los mecanismos y las condiciones en las que la variacin de secuencias de ADN influye en el desarrollo del cerebro y la funcin han sido confundidos por las relaciones de causa y efecto complejas ( Petronis, 2010 ). La gran heredabilidad en paradero desconocido de los rasgos de personalidad y la salud mental sugiere que los mecanismos moleculares y celulares adicionales estn involucrados.

La epigentica tiene el potencial de proporcionar respuestas a estas preguntas importantes y se refiere a la transmisin de fenotipo en trminos de expresin de genes en ausencia de cambios en la secuencia de ADN, de ah el nombre de epi- (griego: - encima, arriba) gentica ( Waddington, 1942 ; Wolffe y Matzke, 1999 ). El advenimiento de tcnicas de alto rendimiento tales como enfoques basados en la secuenciacin para estudiar las distribuciones de reguladores de la expresin de genes en todo el genoma condujo a la descripcin colectiva de la "epigenoma". En contraste con la secuencia del genoma, que es esttica y la misma en casi todas las clulas, el epigenoma es muy dinmico, que difieren entre los tipos de clulas, tejidos y regiones cerebrales ( Gregg et al., 2010 ). Estudios recientes han proporcionado una visin de la regulacin epigentica de las vas de desarrollo en respuesta a una serie de factores ambientales externos ( Dolinoy, Weidman, y Jirtle, 2007 ). Estos factores ambientales durante la primera infancia y la adolescencia pueden causar cambios en la expresin de genes que confieren riesgo de la salud mental y las condiciones fsicas crnicas. Por lo tanto, el examen de las interacciones gentico-epigentica y medio ambiente desde una perspectiva de desarrollo puede determinar la naturaleza de la regulacin deficiente de genes en los trastornos psicolgicos.

Este mdulo proporcionar una visin general de los principales componentes de los temas epigenoma y revisin en la investigacin epigentica reciente que tienen relevancia para la psicologa, para formar la base biolgica de la interaccin entre las seales ambientales y el genoma en la regulacin de las diferencias individuales en la fisiologa, la emocin , la cognicin y el comportamiento.

Control molecular de la expresin gnica: el epigenoma dinmica

Casi todas las clulas de nuestro cuerpo son genticamente idnticos, sin embargo, nuestro cuerpo genera muchos tipos de clulas diferentes, organizados en diferentes tejidos y rganos, y expresa diferentes protenas. Dentro de cada tipo de clula de mamfero, a unos 2 metros de ADN genmico se divide en los cromosomas nucleares. Sin embargo, el ncleo de una clula humana, que contiene los cromosomas, es slo aproximadamente 2 micras de dimetro. Para lograr esta compactacin 1.000.000 veces, el ADN se envuelve alrededor de un grupo de 8 protenas llamadas histonas. Esta combinacin de protenas de ADN y las histonas forma una estructura especial llamado "nucleosoma," la unidad bsica de la cromatina, lo que representa una solucin estructural para mantener y acceder el genoma firmemente compactado. Estos factores alteran la probabilidad de que un gen se expresa o silenciada. Por lo tanto las funciones celulares tales como la expresin de genes, la replicacin del ADN, y la generacin de tipos celulares especficos son influenciados por distintos patrones de estructura de la cromatina, que implican la modificacin covalente de ambos histonas ( Kadonaga, 1998 ) y ADN ( Razin, 1998 ).

Es importante destacar que, la variacin epigentica tambin emerge a travs de la vida til. Por ejemplo, aunque los gemelos idnticos comparten un comn genotipo y son genticamente idnticos y epigenticamente similar cuando son jvenes, a medida que envejecen se vuelven ms dismiles en sus patrones epigenticos ya menudo mostrar comportamiento, personalidad, o incluso las diferencias fsicas, y tienen diferentes niveles de riesgo por enfermedad grave. Por lo tanto, la comprensin de la estructura del nucleosoma es clave para entender el control preciso y estable de la expresin y regulacin de genes, que proporciona una interfaz molecular entre los genes y los cambios inducidos por el medio ambiente en la actividad celular.

La marca epigentica primario: modificacin del ADN

La metilacin del ADN es la modificacin epigentica de la expresin gnica influir mejor entendida. El ADN est compuesto de cuatro tipos de bases nitrogenadas de origen natural: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). En los genomas de mamferos, la metilacin del ADN se produce principalmente en los residuos de citosina en el contexto de las citosinas que son seguidos por guanines (dinucletidos CpG), para formar 5-metilcitosina en un patrn especfico de la clula ( Goll y Bestor, 2005 ; Ley y Jacobsen, 2010 ; Suzuki & Bird, 2008 ). Las enzimas que llevan a cabo la metilacin del ADN se llaman metiltransferasas de ADN (DNMTs) , que catalizan la transferencia de un grupo metilo a la citosina ( Adams, McKay, Craig, y Burdon, 1979 ). Estas enzimas se expresan en el sistema nervioso central y se regulan dinmicamente durante el desarrollo ( Feng, Chang, Li, & Fan, 2005 ; Goto et al., 1994 ). El efecto de la metilacin del ADN en la funcin de genes vara en funcin del perodo de desarrollo durante el cual se produce la metilacin y la ubicacin de la citosina metilada. La metilacin del ADN en las regiones reguladoras de genes (promotor y potenciador regiones) por lo general resulta en el silenciamiento de genes y la reduccin de la expresin gnica ( Ooi, O'Donnell, y Bestor, 2009 ; Suzuki & Bird, 2008 ; Sutter y Doerfler, 1980 ; Vardimon et al. , 1982 ). Este es un poderoso mecanismo de regulacin que asegura que los genes se expresan solamente cuando sea necesario. Por lo tanto la metilacin del ADN puede afectar ampliamente el desarrollo del cerebro humano, y misregulation relacionada con la edad de la metilacin del ADN est asociada con la patognesis molecular de trastornos del neurodesarrollo.

Modificacin de las histonas y el cdigo de histonas

La modificacin de las protenas histonas comprende una importante marca epigentica relacionada con la expresin de genes. Una de las modificaciones estudiados ms a fondo es la acetilacin de histonas, que se asocia con la activacin de genes y aumento de la expresin gnica ( Wade, Pruss, y Wolffe, 1997 ). La acetilacin de la histona colas est mediada por las actividades enzimticas opuestas de acetiltransferasas histonas (HAT) y desacetilasas de histonas (HDAC) ( Kuo y Allis, 1998 ). Por ejemplo, la acetilacin de la histona en las regiones reguladoras de genes por las enzimas sombrero se asocia generalmente con la desmetilacin del ADN, la activacin de genes, y el aumento de la expresin gnica ( Hong, Schroth, Matthews, Yau, y Bradbury, 1993 ; Sealy y Chalkley, 1978 ). Por otro lado, la eliminacin del grupo acetilo (desacetilacin) por las enzimas HDAC se asocia generalmente con la metilacin del ADN, el silenciamiento de genes, y la disminucin de la expresin gnica ( Davie y Chadee, 1998 ). La relacin entre los patrones de modificaciones de las histonas y la actividad del gen proporciona evidencia de la existencia de un "cdigo de histonas" para la determinacin de los programas de expresin gnica de clulas especficas ( Jenuwein y Allis, 2001 ). Curiosamente, la investigacin reciente utilizando modelos animales se ha demostrado que las modificaciones de las histonas y la metilacin del ADN de ciertos genes que media los efectos a largo plazo del comportamiento del nivel de atencin experimentada durante la infancia.

Las primeras experiencias de la niez

El desarrollo de un individuo es un proceso activo de adaptacin que se produce dentro de un contexto social y econmico. Por ejemplo, la proximidad o el grado de apego positivo de los padres (generalmente la madre) de bonos -Infantil y la inversin parental (incluido el suministro de nutrientes proporcionado por el padre) que definen la experiencia de la primera infancia tambin programar el desarrollo de las diferencias individuales en las respuestas al estrs en el cerebro , que a su vez afecta a la memoria, la atencin y la emocin. En trminos de evolucin, este proceso ofrece la descendencia con la capacidad de adaptarse fisiolgicamente perfiles de expresin gnica que contribuyen a la organizacin y el funcionamiento de los circuitos neuronales y las vas moleculares que apoyar (1) sistemas defensivos biolgicos para la supervivencia (por ejemplo, capacidad de recuperacin del estrs), (2 ) el xito reproductivo de promover el establecimiento y persistencia en el entorno actual, y (3) la crianza adecuada en la prxima generacin ( Bradshaw, 1965 ).

La inversin de los padres y la programacin de las respuestas al estrs en la descendencia

El estudio ms completo hasta la fecha de las variaciones en la inversin de los padres y la herencia epigentica en los mamferos es el de las respuestas transmitidas por va materna al estrs en ratas. En cras de rata, nutricin materna (lamer y aseo) durante la primera semana de vida se asocia con la programacin a largo plazo de las diferencias individuales en la respuesta de estrs, la emotividad, el rendimiento cognitivo y el comportamiento reproductivo ( Caldji et al., 1998 ; Francis, Diorio , Liu, y Meaney, 1999 ; . Liu et al, 1997 ; Myers, Brunelli, Shair, Squire, y Hofer, 1989 ; Stern, 1997 ). En la edad adulta, los hijos de madres que exhiben niveles de lamer las cras aument y el aseo durante la primera semana de vida muestran incremento en la expresin del receptor de glucocorticoides en el hipocampo (una estructura del cerebro asociada con la capacidad de respuesta de estrs, as como el aprendizaje y la memoria) y una menor respuesta hormonal al estrs en comparacin con los animales adultos criados por una baja lamiendo y madres de aseo ( Francis et al., 1999 ; Liu et al., 1997 ). Por otra parte, las cras de ratas que recibieron bajos niveles de lamedura materna y aseo personal durante la primera semana de vida mostr disminucin de la acetilacin de histonas y el aumento de la metilacin del ADN de un promotor especfico de neuronas del gen del receptor de glucocorticoides ( Weaver et al., 2004 ). La expresin de este gen se reduce entonces, el nmero de receptores de glucocorticoides en el cerebro se reduce, y los animales muestran una respuesta hormonal superior a la tensin a lo largo de su vida. Los efectos de la atencin materna en las respuestas hormonales de estrs y el comportamiento en las cras pueden ser eliminados en la edad adulta por el tratamiento farmacolgico (HDAC inhibidor tricostatina A, TSA) o suplementos de aminocidos en la dieta (metil donante L-metionina), los tratamientos que influyen en la acetilacin de histonas, ADN metilacin, y la expresin del gen del receptor de glucocorticoides ( . Weaver et al, 2004 ; Weaver et al., 2005 ). Esta serie de experimentos demuestra que la acetilacin de histonas y la metilacin del ADN del promotor del gen del receptor de glucocorticoides es un eslabn necesario en el proceso que conduce a la largo plazo secuelas fisiolgicas y de comportamiento de la atencin materna pobres. Esto apunta a un posible objetivo molecular para tratamientos que pueden revertir o mejorar las huellas de maltrato infantil.

Varios estudios han tratado de determinar en qu medida los resultados de modelos animales son transferibles a los seres humanos. Examen post-mortem de tejido cerebral de sujetos humanos sanos encontr que el equivalente humano del promotor del gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1 exn 1F promotor) tambin es nica para el individuo ( Turner, Pelascini, Macedo, y Muller, 2008 ). Un estudio similar examinar los recin nacidos demostr que la metilacin del promotor del gen del receptor de glucocorticoides tal vez un marcador precoz de la epigentica estado de nimo de la madre y el riesgo de aumento de las respuestas hormonales de estrs en los bebs 3 meses de edad ( Oberlander et al., 2008 ). Aunque se necesitan ms estudios para examinar la consecuencia funcional de esta metilacin del ADN, estos resultados son consistentes con nuestros estudios en el recin nacido y los hijos adultos de baja lamiendo y aseo madres que muestran aumentaron la metilacin del ADN del promotor del gen del receptor de glucocorticoides, disminucin de glucocorticoides la expresin del gen del receptor, y el aumento de las respuestas hormonales al estrs ( Weaver et al., 2004 ). El examen de tejido cerebral de las vctimas de suicidio encontr que el promotor del gen del receptor de glucocorticoides humano tambin es ms metilado en los cerebros de las personas que haban sufrido maltrato durante la infancia ( McGowan et al., 2009 ). Estos hallazgos sugieren que la metilacin del ADN media los efectos del ambiente temprano en ambos roedores y humanos y apunta a la posibilidad de nuevos enfoques teraputicos derivados de la investigacin epigentica traslacional. De hecho, los procesos similares en regiones comparables lbiles epigenticos podran explicar por qu los hijos adultos de alta y baja lamiendo / madres de aseo exhiben diferencias generalizadas en la expresin gnica del hipocampo y la funcin cognitiva ( Weaver, Meaney, y Szyf, 2006 ).

Sin embargo, este tipo de investigacin est limitada por la falta de acceso a muestras de cerebro humano. El potencial de traslacin de este hallazgo se mejorara en gran medida si la modificacin epigentica relevante se puede medir en un tejido accesible. El examen de muestras de sangre de pacientes adultos con trastorno bipolar, que tambin inform de forma retrospectiva sobre sus experiencias de abuso y negligencia infantil, encontr que el grado de metilacin del ADN del promotor del gen del receptor de glucocorticoides humana estuvo fuertemente relacionada positivamente con la experiencia reportada de dcadas de maltrato infantil anterior. Para una relacin entre una medida molecular y la exposicin histrica se inform, el tamao del efecto es extraordinariamente grande. Esto abre un abanico de nuevas posibilidades: dado el gran tamao y la consistencia de esta asociacin efecto, la medicin de la metilacin del promotor GR puede llegar a ser efectivamente un examen de sangre que mide las huellas fisiolgicas que quedan en el genoma de las experiencias tempranas. Aunque este anlisis de sangre no puede sustituir a los mtodos actuales de diagnstico, esta informacin nica y adems se suma a nuestro conocimiento de cmo puede surgir la enfermedad y se manifiesta durante toda la vida. Cercanos a la investigacin futura examinar si esta medida aporta un valor aadido ms all de simples informes de las primeras adversidades cuando se trata de predecir los resultados importantes, como la respuesta al tratamiento o el suicidio.

La nutricin infantil y el epigenoma

El viejo dicho "eres lo que comes" podra ser cierto en algo ms que un nivel fsico: La comida que usted elija (e incluso de lo que sus padres y abuelos eligieron) se refleja en su propio desarrollo personal y el riesgo de la enfermedad en la vida adulta ( Wells, 2003 ). Los nutrientes pueden revertir o cambiar de metilacin del ADN y las histonas modificaciones, modificando de este modo la expresin de genes crticos asociados con los procesos fisiolgicos y patolgicos, incluyendo el desarrollo embrionario, el envejecimiento, y la carcinognesis. Parece que los nutrientes pueden influir en el epigenoma ya sea directamente mediante la inhibicin de enzimas que catalizan la metilacin del ADN o modificaciones de histona, o mediante la alteracin de la disponibilidad de sustratos necesarios para las reacciones enzimticas. Por ejemplo, las madres de ratas alimentadas con una dieta baja en donantes de grupos metilo durante el embarazo producen descendencia con reducida DNMT-1 de expresin, disminucin de la metilacin del ADN, y el aumento de la acetilacin de histonas en las regiones promotoras de genes especficos, incluyendo el receptor de glucocorticoides, y el aumento de la expresin de genes en el hgado de las cras menores ( Lillycrop, Phillips, Jackson, Hanson, y Burdge, 2005 ) y los hijos adultos ( Lillycrop et al., 2007 ). Estos datos sugieren que la nutricin primeros aos de vida tiene el potencial de influir en la programacin epigentica en el cerebro, no slo durante el desarrollo temprano, pero tambin en la vida adulta, modulando as la salud durante toda la vida. En este sentido, la epigentica nutricionales ha sido visto como una herramienta atractiva para prevenir peditrica enfermedades del desarrollo y el cncer, as como para retrasar los procesos de envejecimiento-asociado.

La mejor evidencia en relacin con el impacto de las condiciones de desarrollo ambiental adverso y la salud proviene de estudios de los hijos de las mujeres que estaban embarazadas durante dos hambrunas civiles de la Segunda Guerra Mundial: el cerco de Leningrado (1941-1944) ( Bateson, 2001 ) y el holands invierno del hambre (1944-1945) ( Stanner et al., 1997 ). En la hambruna Pases Bajos, las mujeres que fueron previamente bien alimentados fueron sometidos a la baja ingesta calrica y factores de estrs ambientales asociados. Las mujeres que sufrieron la hambruna en las ltimas etapas del embarazo dio a luz a bebs ms pequeos ( Lumey y Stein, 1997 ) y estos nios tenan un mayor riesgo de resistencia a la insulina en el futuro ( Pintor, Roseboom, y Bleker, 2005 ). Adems, que se mueren de inanicin prenatalmente descendencia ms tarde experimentaron intolerancia a la glucosa en la edad adulta, incluso cuando el alimento fue ms abundante ( Stanner et al., 1997 ). Exposicin hambruna en varias etapas de la gestacin se asoci con una amplia gama de riesgos, tales como el aumento de la obesidad, mayores tasas de enfermedad coronaria, y menor peso al nacer ( Lumey & Stein, 1997 ). Curiosamente, cuando se examina 60 aos despus, las personas expuestas a la hambruna mostraron prenatalmente reducida metilacin del ADN en comparacin con sus hermanos del mismo sexo no expuestos ( Heijmans et al., 2008 ).

Regulacin epigentica de aprendizaje y la memoria

Los recuerdos son recuerdos de hechos reales almacenados en nuestros cerebros. Pero, cmo es nuestro cerebro capaz de formar y almacenar estos recuerdos? Mecanismos epigenticos in fl uir actividades genmicas en el cerebro para producir cambios a largo plazo en la sealizacin sinptica, la organizacin y la morfologa, que a su vez apoyar el aprendizaje y la memoria ( Day & Sweatt, 2011 ).

La actividad neuronal en el hipocampo de los ratones se asocia con cambios en la metilacin del ADN ( Guo et al., 2011 ), y la interrupcin de los genes que codifican la maquinaria de metilacin del ADN causan deficiencias de aprendizaje y memoria ( Feng et al., 2010 ). Metilacin del ADN tambin ha sido implicado en el mantenimiento de la memoria a largo plazo, como la inhibicin farmacolgica de la metilacin del ADN y deterioro de la memoria ( Day & Sweatt, 2011 ; Miller et al., 2010 ). Estos hallazgos indican la importancia de la metilacin del ADN en la mediacin de las funciones cognitivas y la plasticidad sinptica, ambos de los cuales estn perturbados en una enfermedad psicolgica.

Los cambios en la modi fi caciones de histonas tambin in fl uir en la formacin de memoria a largo plazo mediante la alteracin de la accesibilidad de la cromatina y la expresin de genes relacionados con el aprendizaje y la memoria puede. Formacin de la memoria y las mejoras asociadas en la transmisin sinptica estn acompaados por aumentos en la acetilacin de histonas ( Guan et al., 2002 ) y las alteraciones en la metilacin de histonas ( Schaefer et al., 2009 ), que promueven la expresin gnica. A la inversa, un aumento en la actividad neuronal de la histona desacetilasa, que promueve el silenciamiento de genes, los resultados en la reduccin de la plasticidad sinptica y deteriora la memoria ( Guan et al., 2009 ). La inhibicin farmacolgica de las histonas desacetilasas aumenta la formacin de memoria ( Guan et al., 2009 ; . Levenson et al, 2004 ), lo que sugiere, adems, que la histona (de) acetilacin regula este proceso.

En los seres humanos defectos genticos en genes que codifican las metilacin del ADN y la maquinaria de la cromatina exhiben profundos efectos sobre la funcin cognitiva y la salud mental ( Jiang, Bressler, y Beaudet, 2004 ). Los dos ejemplos mejor caracterizados son el sndrome de Rett ( Amir et al., 1999 ) y el sndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) ( Alarcn et al., 2004 ), que son los trastornos de discapacidad intelectual profunda. Tanto MECP2 y CBP son altamente expresado en las neuronas y estn involucrados en la regulacin de la expresin gnica neural ( Chen et al., 2003 ; Martinowich et al., 2003 ).

Los pacientes con sndrome de Rett tienen una mutacin en su secuencia de ADN en un gen llamado MECP2. MECP2 desempea muchos papeles importantes dentro de la clula: Una de estas funciones es para leer la secuencia de ADN, la comprobacin de la metilacin del ADN, y de unirse a las reas que contienen la metilacin, evitando de este modo las protenas errneas de estar presente. Otros papeles para MECP2 incluyen la promocin de la presencia de particulares, necesarias, protenas, asegurando que el ADN est correctamente embalado dentro de la clula y ayudar con la produccin de protenas. Funcin MECP2 tambin influye en la expresin de genes que apoya dendrticas y desarrollo sinptica y la memoria dependiente del hipocampo ( Li Zhong, Chau, Williams, y Chang, 2011 ; Skene et al., 2010 ). Los ratones con expresin alterados MECP2 presentan aumentos en todo el genoma en la acetilacin de histonas, la muerte celular neuronal, aumento de la ansiedad, dficit cognitivos y aislamiento social ( Shahbazian et al., 2002 ). Estos resultados apoyan un modelo en el que la metilacin del ADN y MECP2 constituyen un mecanismo epigentico especfico de la clula para la regulacin de la modificacin de histonas y la expresin gnica, que puede estar interrumpido en el sndrome de Rett.

RTS pacientes tienen una mutacin en su secuencia de ADN en un gen llamado CBP. Una de estas funciones de CBP es para unirse a las histonas especficas y promover la acetilacin de histonas, promoviendo as la expresin gnica. En consonancia con esta funcin, RTS pacientes exhiben una disminucin en todo el genoma en la acetilacin de histonas y la disfuncin cognitiva en la edad adulta ( Kalkhoven et al., 2003 ). Los dficits de aprendizaje y memoria se atribuyen a interrumpido plasticidad neural ( Korzus, Rosenfeld, y Mayford, 2004 ). Similar a la estrategia en tiempo real en los seres humanos, los ratones con una mutacin del CBP realizan mal en tareas cognitivas y muestran una disminucin en todo el genoma acetilacin de histonas (para una revisin, ver Josselyn, 2005 ). En el cerebro de ratn CBP fue encontrado para actuar como un interruptor de epigentica para promover el nacimiento de nuevas neuronas en el cerebro. Curiosamente, este mecanismo epigentico se interrumpe en los cerebros fetales de ratones con una mutacin de CBP, que, como cachorros, presentan dficits de comportamiento tempranos despus de la extraccin y la separacin de su madre ( Wang et al., 2010 ). Estos resultados proporcionan un nuevo mecanismo por el cual las seales ambientales, actuando a travs de enzimas modificadoras de histonas, pueden regular el estado epigentico y con ello promover directamente la neurognesis, que regula el desarrollo neuroconductual.

Juntos, estos estudios demuestran que misregulation de modi fi caciones epigenticas y sus enzimas reguladoras es capaz de orquestar prominentes dficit de fi en la plasticidad neuronal y la funcin cognitiva. El conocimiento de estos estudios puede proporcionar un mayor conocimiento de otros trastornos mentales como la depresin y comportamientos suicidas.

Mecanismos epigenticos en los trastornos psicolgicos

Estudios en todo el epigenoma tienen identi fi cados varias docenas de sitios con alteraciones de metilacin del ADN en los genes implicados en el desarrollo del cerebro y los neurotransmisores vas, que haba sido previamente asociados con la enfermedad mental ( Molino et al., 2008 ). Estos trastornos son complejos y suelen comenzar a una edad temprana y causan discapacidad de por vida. A menudo, los limitados beneficios del tratamiento de estas enfermedades hacen algunos de los trastornos ms onerosas para los individuos, las familias y la sociedad. Se ha hecho evidente que los esfuerzos para identificar las principales causas de los trastornos psiquitricos complejos pueden beneficiarse significativamente de estudios que relacionan los efectos ambientales con los cambios observados en las clulas individuales.

Eventos epigenticos que alteran la estructura de la cromatina para regular los programas de expresin gnica se han asociado con la conducta y la accin de los medicamentos antidepresivos relacionado con la depresin, con el aumento de evidencia de mecanismos similares que ocurren en cerebros post mortem de las personas deprimidas. En ratones, evitacin social result en disminucin de la expresin de genes del hipocampo importantes en la mediacin de respuestas depresivos ( Tsankova et al., 2006 ). Del mismo modo, el estrs derrota social, crnica fue encontrado para disminuir la expresin de genes implicados en el procesamiento normal emocin ( Lutter et al., 2008 ). De acuerdo con estos resultados, los niveles de marcadores histona de aumento de la expresin de genes se regularon en muestras de cerebro post mortem humanos de las personas con antecedentes de depresin clnica ( Covington et al., 2009 ).

La administracin de antidepresivos aument marcadores histona de aumento de la expresin de genes y revoc la represin de genes inducidos por el estrs derrota ( Lee, Wynder, Schmidt, McCafferty, y Shiekhattar, 2006 ; . Tsankova et al, 2006 ; Wilkinson et al., 2009 ). Estos resultados proporcionan apoyo para el uso de inhibidores de HDAC contra la depresin. En consecuencia, se han encontrado varios inhibidores HDAC para ejercer efectos antidepresivos por cada modificacin de objetivos distintos celulares ( Cassel et al., 2006 ; Schroeder, Lin, Crusio, y akbar, 2007 ).

Tambin hay una creciente evidencia de que la expresin del gen aberrante que resulta de la regulacin epigentica alterada se asocia con la fisiopatologa de suicidio ( McGowan et al., 2008 ; Poulter et al., 2008 ). Por lo tanto, es tentador especular que hay una reduccin de la capacidad determinada epigenetically para la expresin gnica, que se requiere para el aprendizaje y la memoria, en los cerebros de vctimas de suicidio.

Estrategia de Epigentica para entender las interacciones gen-ambiente

Si bien los mecanismos celulares y moleculares que influyen en la salud fsica y mental han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia, slo en los ltimos aos se ha convertido la atencin a los mecanismos epigenticos detrs de los cambios dinmicos en la expresin de genes responsables de la funcin cognitiva normal y mayor riesgo de mentales enfermedad. Los vnculos entre el medio ambiente temprano y modificaciones epigenticas sugieren un mecanismo que subyace a las interacciones gen-ambiente. Adversidad ambiental temprana por s sola no es una causa suficiente de la enfermedad mental, debido a que muchos individuos con antecedentes de maltrato infantil severa o trauma se mantienen saludables. Cada vez es ms evidente que las diferencias heredadas en los segmentos de genes especficos pueden moderar los efectos de la adversidad y determinar quin es sensible y que es resistente a travs de una interaccin gen-ambiente. Genes tales como el receptor de glucocorticoides parecen moderar los efectos de la adversidad en la niez en la enfermedad mental. Cabe destacar que las modificaciones epigenticas del ADN se han identificado que puede ser la base de los efectos a largo plazo de medio ambiente en las funciones biolgicas. Esta nueva investigacin epigentica est apuntando a una nueva estrategia para la comprensin de las interacciones gen-ambiente.

La prxima dcada de investigacin mostrar si este potencial puede ser explotado en el desarrollo de nuevas opciones teraputicas que pueden alterar las huellas que deja ambiente temprano en el genoma. Sin embargo, como se discute en este mdulo, el epigenoma no es esttica y puede ser moldeado por las seales de desarrollo, las perturbaciones ambientales y estados de la enfermedad, que presentan un desafo experimental en la bsqueda de factores de riesgo epigenticos en los trastornos psicolgicos ( Rakyan, Abajo, Parcialmente calvo, & Beck, 2011 ). El tamao de la muestra y ensayo de epigenmico requerido depende del nmero de tejidos afectados, as como el tipo y la distribucin de modi fi caciones epigenticos. La combinacin de asociacin gentica mapas estudios con estudios de desarrollo en todo el epigenoma pueden ayudar a identificar los mecanismos moleculares novedosas para explicar las caractersticas de la herencia de rasgos de personalidad y transformar nuestra comprensin de las bases biolgicas de la psicologa. Es importante destacar que estos estudios epigenticos pueden conducir a la identificacin de nuevas dianas teraputicas y permitir el desarrollo de mejores estrategias para el diagnstico precoz, la prevencin, y un mejor tratamiento de los trastornos psicolgicos y del comportamiento.

Recursos en el exterior

Referencia: La "Enciclopedia de los Elementos del ADN" del proyecto (ENCODE)http://encodeproject.org/ENCODE/Referencia: HILOS - Una nueva manera de explorar el Proyecto ENCODEhttp://www.nature.com/encode/#/threadsWeb: Explorar, visualizar y descargar los mapas de todo el genoma de ADN y las histonas modificaciones de la NCBI Epigenomics Portalhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/epigenomicsWeb: NOVA ScienceNOW - Introduccin a la Epigenticahttp://www.pbs.org/wgbh/nova/genesWeb: La Universidad de Gentica Ciencia Learning Center de Utahhttp://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/Preguntas para el debate

Describen el estado fsico del genoma cuando los genes son activos e inactivos.A menudo, las caractersticas fsicas de los gemelos genticamente idnticos se vuelven cada vez ms diferente a medida que envejecen, incluso en el nivel molecular. Explique por qu esto es as (utilizar los trminos "medio ambiente" y "epigenoma").Nombre 3-4 factores ambientales que influyen en el epigenoma y describen sus efectos.El ejemplo alimentar ratas nos muestra cmo el comportamiento de los padres puede dar forma a la conducta de los hijos en un nivel bioqumico. Discutir cmo esto se relaciona con los seres humanos e incluir las implicaciones personales y sociales.Explicar cmo los alimentos que comemos afecta a la expresin gnica.Pueden las dietas de los padres afectan epigenoma de su descendencia?Por qu es evidencia convergente el mejor tipo de evidencia en el estudio de la funcin del cerebro?Si usted estaba interesado en saber si un rea particular del cerebro estaba involucrado en una conducta especfica, qu mtodos neurociencia podra usar?Si estaban interesados en el momento preciso en que se produjo un proceso particular del cerebro, que los mtodos de la neurociencia podra usar?

Vocabulario

La metilacin del ADNLas modificaciones covalentes de ADN de mamfero que ocurre a travs de la metilacin de la citosina, tpicamente en el contexto de la dinucletido CpG.

DNA methyltransferasas (DNMTs)Las enzimas que establecen y mantienen la metilacin del ADN utilizando compuestos donadores de metilo del grupo o cofactores. Los principales DNMTs de mamferos son DNMT1, que mantiene el estado de metilacin a travs de la replicacin del ADN, y DNMT3a y DNMT3b, que realizan la metilacin de novo.

EpigenticaEl estudio de los cambios heredables en la expresin gnica o fenotipo celular causado por mecanismos distintos de los cambios en la secuencia de ADN subyacente. Las marcas epigenticas incluyen modificaciones covalentes de ADN y las histonas modificaciones postraduccionales.

EpigenomeLa distribucin de todo el genoma de las marcas epigenticas.

GeneUna secuencia especfica de cido desoxirribonucleico (ADN) que codifica para un polipptido o protena particular o un rasgo heredado observable.

Estudio de asociacin de genoma completo (GWAS)Un estudio que se asigna polimorfismos de ADN en los individuos afectados y controles emparejados por edad, sexo y origen tnico, con el objetivo de identificar las variantes genticas causales.

GenotipoEl contenido de ADN del ncleo de una clula, si un rasgo es externamente observable o no.

Acetiltransferasas histonas (HAT) y desacetilasas de histonas (HDAC)Los sombreros son enzimas que transfieren grupos acetilo a posiciones especficas en las colas de las histonas, la promocin de una activacin "abrir" el estado de la cromatina y la transcripcin. HDACs eliminar estos grupos acetilo, resultando en una "cerrado" estado de la cromatina y la represin transcripcional.

Modificaciones de las histonasModificaciones postraduccionales de las "colas" N-terminal de las protenas histonas que sirven como un importante medio de regulacin epigentica. Estas modificaciones incluyen acetilacin, fosforilacin, metilacin, sumoylation, ubiquitinacin y ADP-ribosilacin.

Gemelos idnticosDos organismos individuales que se originaron de la misma cigoto y por lo tanto son genticamente idnticos o muy similares. El perfiles epigenticos de los gemelos idnticos discordantes para la enfermedad es un diseo experimental nico, ya que elimina la de secuencia de ADN, la edad y el sexo-diferencias de consideracin.

FenotipoEl patrn de expresin del genotipo o la magnitud o grado en que se expresa un-observable caracterstica o rasgo observable de un organismo, tales como su morfologa, desarrollo, propiedades bioqumicas o fisiolgicas, o comportamiento.

Referencias

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