Epidemiología y prevención de Influenza

Herberth MaldonadoInfectologo Pediatra

Introducción Representa 250,000 a 500,000 muertes por año Epidemiología única

Epidemias anuales con tasas de ataque del 10% al 30% en todas las regiones alrededor del mundo

Infección emergente clásica, con pandemia global cuando emergen nuevas variantes antigénicas

Virus de la influenza es epizoótico en aves y mamíferos, análisis de secuencia de ácidos nucleicos sugieren que el virus de influenza A humana proviene de los virus de influenza aviar

Carga de enfermedad EUA, niños <6 meses tienen las tasas más altas de

hospitalización asociadas con influenza (9-104 por 10.000 años-niño)Dawood FS, Fiore A, Kamimoto L, et al.

Los niños de 6-59 meses de edad también tienen un riesgo mayor de hospitalización asociada con la influenza (9-30 hospitalizaciones por 10.000 niños de 6–23 meses-niño, 6-7 y 1-8 hospitalizaciones por 10.000 niños entre los 24 y 59 meses de edad/año Grijalva CG, Craig AS, Dupont WD, et al. Coffin SE, Zaoutis TE, Rosenquist AB, et al.

El Salvador: incidencia de neumonía grave asociada a influenza 2008 – 2010 (Santa Ana) – 3,2 casos x 1000 personas año (< de 5 años) (Bibliografía: Clara W. Bull World Health Organ. 2012 Oct 1;90(10):756-63)

Carga de enfermedad Guatemala: incidencia de neumonía asociada con influenza a partir de la

vigilancia poblacional 2011 (Santa Rosa/Quetzaltenango)– (0,5 – 1,0 ) casos x 1000 personas año ( < de 5 años)– (0,1 – 0,2 ) casos x 1000 personas año ( > de 5 años)(Bibliografía: Fuller JA. PLoS One. 2013;8(2)

Nicaragua : incidencia de influenza asociada con infecciones respiratorias agudas graves de las vías bajas, 2007 – 2008 (Managua)– 3 casos x 1000 personas año (< de 5 años)(Bibliografía: Gordon A. Clin Infect Dis. 2010 Jun 1;50(11):1462-7)

Costa Rica: incidencia de hospitalizaciones (J09-J18) asociadas con influenza 2012– 0,5 x 1000 personas año ( < de 5 años)– 0,1 x 1000 personas año (5 – 59 años)– 0,5 x 1000 personas año (≥ 60 años)(Bibliografía: Guzmán G. Emerg Infect Dis. 2014 May; 20(5): 878-81)

Generalidades Orthomyxoviridae Envuelto, cadena simple, 8 segmentos, RNA Tipos conocidos A, B y C Tipo A: enfermedad moderada a Grave, todas las

edades, humanos y animales Tipo B: enfermedad leve, especialmente en niños,

unicamente humanos Tipo C: raramente humanos, no epidemias

Influenza A

A multiples subtipos, 16 genes hemaglutinina (HA) y 9 genes Neuraminidasa (NA) que codifican para estas proteínas de envoltura o superficie.

Juegan papel en la entrada y salida del virus

6 HA en humanos (H1, H2, H3, H5, H7 y H9) Pandemias: solo 3 HA (H1, H2 y H3) y 2 NA (N1, N2)

A/Fujian/411/2002 (H3N2)

NeuraminidaseHemagglutinin

Type of nuclearmaterial

Virustype

Geographicorigin

Strainnumber

Year of isolation

Virus subtype

Por qué pandemias?

El ser virus con RNA segmentado lo predispone a re arreglos (reasortment)

Deriva antigénica Cambios menores, mismo subtipo Causado por mutaciones puntuales en genes Podría resultar en epidemia Ejemplo: 2002-2003 A/Panama/2007/99 (H3N2) fue el

dominante Aparece el A/Fujian/411/2002 (H3N2) en 2003 y causa

enfermedad amplia en 2003 y 2004

Cambio antigénico: Cambio mayor Intercambio de segmentos genómicos Puede resultar en pandemia Ejemplo: H2N2 circulante en 1957-1967, en 1968 aparece un

H3N2 reemplazando el anterior

PANDEMIAS 1918

Gripe española Virus H1N1 Afecta 40% población mundial al

final de la primera guerra mundial

Se estima 40 millones de muertes

1957  Gripe asiática Virus H2N2 Se estima 2 millones de muertes Vacuna redujo muertes

1968 Gripe de Hong Kong Virus H3N2 Se estima 1 millon de

muertes 

WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.

2009 Febrero – inician casos virus H1N1

mezcla porcino – aviar – humano. Junio 2009 OMS eleva alerta a fase 6

(pandemia) Se prepara antiviral, se estudian vacunas Hasta 29 de noviembre 8768 muertes Sorprendió luego de más de 40 años Origen distinto (cerdo y no aves) Origen geográfico distinto (América) Preparación mitigó el impacto

WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.

Between November 2007 and December 2011, 3,964 case-patients were enrolled.

While cases occurred among all age groups, 2,396 (60.4%) cases occurred in children ,5 years old and 463 (11.7%) among adults >65 years old. Viruses

were found in 52.6% of all case-patients and 71.8% of those aged ,1 year old

Verani JR, McCracken J, Arvelo W, Estevez A, Lopez MR, et al. (2013) Surveillance for Hospitalized Acute Respiratory Infection in Guatemala. PLoSONE 8(12): e83600. doi:10.1371/journal.pone.0083600

Reyes et al. (2010) Population-based surveillance for 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus in Guatemala, 2009. Influenza and Other Respiratory Viruses 4(3), 129–140.

Cuadro clínico Usualmente autolimitado Incubación 1 a 2 días Fiebre abrupta, escalofríos Cefalea Mialgias Rinorea Dolor garganta Tos Sintomas gastrointestinales frecuentes

Diarrea, vomitos, dolor abdominal Causa más frecuente ingreso: infección respiratoria inferior

(crup, bronquitis, bronquiolitis, neumonía)

Presentaciones Sistémicas

Puede causar manifestaciones SNC Encefalopatía, encefalitis post influenza, mielitis transversa, GB,

Encefalitis aguda necrotizante Miositis ocurre ocasionalmente 3 días (0-18 días) luego de

iniciada la enfermedad En infantes pequeños puede confundir con sepsis Miocarditis rara complicación La mayoría de muertes ocurren en extremos de la vida,

usualmente por neumonía y complicaciones bacterianas (2 semanas después)

Síndrome de Reye por uso de salicilatos

Transmisión

Secreciones respiratorias de personas infectadas que contienen 105 partículas virales / mL

Aerosoles infectantes se producen al toser, estornudar o hablar Secreciones se transmiten al besar o al tener contacto de las

manos con la nariz o la mucosa oral Virus se adhiere al epitelio columnar de las células epiteliales del

tracto respiratorio superior e inicia la infección Incubación 1 a 4 días Transmisibilidad del virus desde el inicio de los síntomas hasta el

cuarto o quinto día de enfermedad

Diagnóstico

Clinica mandatoria Epidemiología Pruebas rápidas

Sensibilidad entre 50 y 90% Especificidad entre 90 y 95% Valor predictivo depende de epidemiología local

Inmunofluorescencia (0 a 3 días) Mejora sensibilidad y especificidad

Cultivo viral (0-3 días) rt-PCR (0 a 5-7 días)

Opciones para el tratamiento de influenza

Adamantanos

Inhibidor del canal de iones (M2) Activo contra la influenza A solamente—

no se usa actualmente

Inhibidores de la neuraminidasa Inhiben la liberación del virus Activo contra la influenza A y B Muy bajos niveles de resistencia desde

el 2009Stiver G, CMAJ, 2007

Fosfato de oseltamivir El único inhibidor de neuraminidasa con

licencia que se puede tomar oralmente Cápsula o suspensión oral

Ahora con licencia para tratar a niños <1 de año‡ en los Estados Unidos

Tenemos disponibles datos de su seguridad en niños menores de un año

‡ FDA News Release. 21 de diciembre de 2012

27Farmacocinética de oseltamivir y efectos secundarios Se absorbe por el tracto gastrointestinal y es convertido por las esterasas hepáticas

a su forma activa

Vida media de 6 -10 horas

Excretado por el riñón

Efecto secundarios mas comunes son náusea, vómito y diarrea

Eficacia del tratamiento temprano con fosfato de oseltamivir

para disminuir la severidad de la enfermedad respiratoria en

niños menores de 10 años hospitalizados con influenza en El

Salvador y Panamá - PECOS

Programa de Influenza y otros Virus RespiratoriosInstituto de InvestigacionesCentro de Estudios en Salud

Universidad del Valle de GuatemalaAcuerdo de cooperación CDC – UVG No. 1U01GH000028-03

Ciudad de Guatemala, 12 de octubre de 2015

Investigadores PrincipalesJorge Jara, MD. EE. – Universidad del Valle de Guatemala

Fatimah Dawood, MD. FAAP. – U.S. Centers for Disease Control and Prevention

Objetivos

30

Primario: Evaluar la eficacia del tratamiento con oseltamivir al admitir a un niño menor de 10 años al hospital para reducir la severidad de la enfermedad respiratoria asociada con influenza (falla respiratoria, ingreso a UCI, muerte)

Secundarios: Evaluar la tolerabilidad al tratamiento con oseltamivir Evaluar el efecto del tratamiento con oseltamivir en el

aclaramiento del virus y el desarrollo de virus de influenza resistente a oseltamivir

Estimar los costos directos e indirectos de enfermedades respiratorias por cualquier causa y de enfermedades respiratorios asociadas con influenza que requieren hospitalización

Métodos Ensayo clínico fase IV, doble ciego, aleatorizado, controlado

con placebo, multicéntrico en 5 hospitales de tercer nivel en El Salvador y Panamá

Resultados primarios Duración de la hospitalización Aumento del trabajo respiratorio

Población de estudio Niños menores de 10 años, buscaban atención médica por su

enfermedad respiratoria Lugar del estudio

El Salvador: Hospital Nacional San Juan de Dios (Sta. Ana y Sn. Miguel) Panamá: Hospital del Niño, Hospital de Especialidades Pediátricas,

Hospital Materno Infantil José Domingo de Obaldía Duración: mayo de 2012 a noviembre de 2013

Duración de la hospitalización en el grupo de análisis de eficacia, análisis por intención de tratar

Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no hubo diferencias significativas entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (3 días, RI 2-4 vs. 5 días, RI 3-7, log rank p=0,22)

Modelo lineal mixto ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: no hubo diferencias entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (media de mínimos cuadrados 3,2 días vs. 4,7 días, p=0,1)

**No se ve afectado por los datos censurados

Modelo paramétrico ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: la duración fue significativamente menor entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (3,4 días vs. 5,1 días, p=0,04)

**Se ve afectado por los datos censurados

Porc

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Tiempo de hospitalización (días)

Días

Días

Prop

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ños

hosp

italiz

ados

Tiempo de hospitalización (días)Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio

Tiempo de resolución del trabajo respiratorio en el grupo de eficacia, análisis por intensión de tratar

Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no hubo diferencias significativas entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (36 h, RI 24-72 vs. 96 h, RI 13-108, log rank p=0,14)

Modelo lineal mixto ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: no hubo diferencias entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (26 h vs. 32 h p=0,78))

**No tiene en cuenta los datos censurados

Modelo paramétrico ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: la duración fue más corta entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (47 h vs. 60 h p=0,53)

**Tiene en cuenta los datos censurados

Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)

Porc

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ños c

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abaj

o re

spira

torio

Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio

Conclusiones El oseltamivir fue bien tolerado entre los lactantes menores

de <1 año que fueron hospitalizados con una enfermedad respiratoria.

El tratamiento con oseltamivir no aumentó el riesgo de cualquier tipo de EA comparado con el placebo.

El tipo y severidad de eventos adversos reportados en los lactantes menores de <1 año que recibieron oseltamivir en este estudio, son consistentes con hallazgos de ensayos clínicos para evaluar la eficacia de oseltamivir en niños mayores.

Conclusiones

Aunque la atención médica es subsidiada por el gobierno en Panamá y El Salvador, la enfermedad respiratoria grave que requiere hospitalización en los niños todavía impone una carga económica considerable en las familias.

Se necesitan estudios adicionales para cuantificar los costos incurridos por el gobierno en los niños hospitalizados con enfermedad respiratoria grave.

Los datos de este estudio pueden suministrar información para las evaluaciones sobre la rentabilidad de las intervenciones para prevenir la infección respiratoria en los niños en entornos similares.

Inmunizaciones: Recomendaciones ACIP. Agosto 2015 De manera rutinaria a mayores de 6 meses que no tengan

contraindicaciones Administrar antes del inicio de influenza en la comunidad Médicos deben ofrecer la vacuna a partir de octubre si es posible Entre 6 meses y 8 años requieren 2 dosis al vacunarse por

primera vez, separadas por 4 semanas

Grupos de riesgo Mayores 50 años Sanos entre 6 meses y 18 años Residentes en lugares de cuidados de largo tiempo Mujeres embarazadas Personas de 6 meses a 18 años que reciben aspirina

crónicamente Personas mayores de 6 meses con alguna enfermedad crónica Personas que trabajan o cuidan niños (incluyendo contactos

domiciliarios)

Composición de la vacuna 2015-2016

Cepa análoga aA/California/7/2009 (H1N1)pdm09; Cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2); Cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linajeVictoria) B/Phuket/3073/2013.

Tipos de Vacuna

Vacuna Inactivada: vía y dosis Trivalente o tetravalente Vía intramuscular en una dosis anual •Cada dosis contiene 15 μg de HA de cada cepa recomendada por la

OMS (dos influenza A y una o dos B) •Los niños menores de 3 años deben recibir la mitad de la dosis (0,25

mL) •Los niños menores de 9 años que se vacunan por primera vez, deben

recibir dos dosis de la vacuna, separadas por 4 semanas

Vacuna viva atenuada: vía y dosis

Vía nasal Licenciada para uso entre los 2 y 49 años Cada dosis contiene 0,2 mL (106.5-7.5

unidades de focos fluorescentes de virus influenza de cada una de las cepas recomendadas por la OMS)

Se administra 0.1 ml en cada fosa nasal•Los niños de 2 a 8 años que se vacunan por primera vez deben recibir una segunda dosis a las 4 semanas

Efectos adversos vacuna influenza

Vacunas Inactivadas dolor, eritema, edema e induración en el sitio de inyección fiebre, cefalea, mialgias, disminución del apetito, decaimiento

Vacuna viva atenuada congestión nasal, coriza, disminución del apetito, letargia, odinofagia,

cefalea, mialgias, calofríos, dolor abdominal fiebre muy baja frecuencia

Contraindicaciones vacuna influenza inactivada Menores de 6 meses Historia de anafilaxia al huevo, a componentes de la vacuna o a dosis

previas de la vacuna Anafilaxia incluye: urticaria generalizada, hipotensión, edema de labios,

obstrucción vías aéreas superiores o inferiores

Contraindicaciones vacuna influenza viva atenuada Menores de 2 años y 50 o más años Enfermedades crónicas cardíacas o respiratorias (asma o hiper reactividad

de la vía aérea,) diabetes o insuficiencia renal, inmunodeficiencias o terapia inumosupresora

Niños menores de 5 años con historia de bronquitis obstructiva o sibilancias recurrentes

Niños o adolescentes en terapia con aspirina Personas con historia de Sindrome de Guillain–Barré post vacuna influenza Embarazadas Personas con alergia severa al huevo o a alguno de los componentes de la

vacuna (gentamicina, gelatina, arginina)

Eficacia vacuna influenza Menores de 65 años: –Cuando existe buena concordancia entre la cepa viral y la circulante:

70 - 90% Si no existe esta concordancia: 30 – 60% Ancianos: Reducción hospitalización por causa respiratoria: 30-40% Reducción mortalidad: 30 - 50% Ancianos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en ancianos

institucionalizados: Reducción de las hospitalizaciones: 45-50% Reducción en muertes: 60-70%