enfermedades lisosomales: clínica y tratamiento 8 congreso...

Enfermedades Lisosomales: Clínica y Tratamiento

8 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico

Dr. Pablo Sanjurjo Crespo

Unidad de Metabolismo

Hospital de Cruces

Sevilla 16 Octubre 2014

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Introducción:

Características de las Enfermedades Lisosomales

• Son del grupo de EIM del tipo: Crónico-progresivo

• Infrecuentes aisladamente no en su conjunto.

• De alcance multiorgánico y gran diversidad clínica, incluso

en pacientes con el mismo genotipo

• La afectación o no neurológica tiene gran impacto tanto en

la clasificación como en el pronóstico.

• Hasta recientemente tratamiento paliativo exclusivo

• Actualmente posibilidad de tratamiento enzimático

sustitutivo para algunas: E de Gaucher, E de Fabry, Hurler,

Pompe, Hunter.


Introducción:

Función de los Lisosomas

• Verdaderos barrenderos celulares: impiden el

acumulo de muchas sustancias: carbohidratos,

lípidos simples y complejos, aminoácidos, detritus

celulares, microorganismos (incluidos en

leucocitos/macrofagos).

• Contienen diversas hidrolasas ácidas específicas y

una membrana lisosomal.

• Existen proteínas activadoras de la función de las

hidrolasas y del transporte de membrana.


hidrolasa

hidrolasa?


Enfermedades Lisosomales

• Enfermedades de Hurler y Hunter (Mucopolisacaridosis)

facies tosca, organomegalía, disostosis, retraso mental

• Enfermedad de Gaucher 1

– organomegalia, anormalías esqueleticas, pancitopenia

• Enfermedad de Fabry

– acrodinia, angiokeratoma, afectación multiorgánica

• Enfermedad de Pompe

– miocardiopatía, miopatía

• Enfermedad de Niemann-Pick

– organomegalia, afectación neurológica?



Metachromatic

Leukodystrophy

8%

Sanfilippo A

7%

Krabbe

5%

Morquio

5%

Cystinosis

4%

Tay-Sachs

4%

Sanfilippo B

4%

Niemann Pick C

4%

Gm1 Gangliosidosis 2%

Sandoff 2%

Niemann Pick A/B 3%

Mucolipidosis II/III 2%

Maroteaux-Lamy 3%

Hurler-Scheie

9%

Fabry

7% Pompe

5% Hunter

6% (For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999)

Gaucher

14%


Lisosomales: Fisiopatología

• Tolerancia inicial al producto

• Cambios morfológicos del órgano por expansión

• Agrandamiento del órgano: visceromegalia

• Formación de meganeuronas y alteración axonal

• Productos tóxicos (psicosina en Krabbe)

• Alteración de lípidos de membrana y receptores

• Afectación de otras hidrolasas ácidas

• Fenómenos de apoptosis


Síntomas en Enfermedades Lisosomales:

Características

• Grandes variaciones en la expresividad clínica:

asíntomáticas, paucisintomáticas, incompatibilidad vital

• Variabilidad de inicio: intraútero-adulto

• Síntomas comunes: visceromegalia, afectación

neurosensorial

• Patrón clínico de tesaurismosis:

curso crónico-progresivo, visceromegalia, dismorfias,

disóstosis, alteraciones neurosensoriales, enfermedad

psiquiátrica


Enfermedad de Gaucher

Pretratamiento:

Visceromegalia

Postratamiento:

Desaparición Viceromegalia


ENFERMEDAD DE

NIEMANN-PICK


Enf. de Fabry Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

MPS


http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=yNCqBsTIAMin1M&tbnid=d09egO1N-4U-BM:&ved=0CAUQjRw&url=http://cirugia-hrrg.blogspot.com/2008/03/hernia-inguinal-en-nios.html&ei=pttlUYbPF4qx0AWJhoHIDA&bvm=bv.45107431,d.d2k&psig=AFQjCNEL_owIHH2mHg8FNnjFMf4N4PfknA&ust=1365716244175554

Enfermedad de Pompe Neonatal-Lactante Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Niños y adultos: Afectación músculo-

esquelética • Lenta y progresiva debilidad muscular proximal

• Dolor muscular

• Caídas frecuentes

• Dificultad para caminar, levantarse y subir

escaleras

• Anomalías en la marcha

• Atrofia muscular

– Escoliosis

– Escpulas aladas

– Atrofia paraespinal

• Elevación de la creatina en plasma (CK)

Signo Gower Escapulas aladas

Escoliosis y atrofia

paraespinal

Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001. Manifestaciones Clínicas

Enfermedad de Pompe: Juvenil-Adulto Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

GM1 Gangliosidosis

Hipotonía + retraso motor y cognitivo desde los 4-5

meses, en estudio.

2 neumonías aspirativas con 7 y 9 meses.

HEMATOLÓGICO: Anemia. Aspirado de médula ósea: Vacuolización de linfocitos ↑↑histiocitos espumosos peroxidasa y PAS – + F.Ácida (tartrato sensible)

RESPIRATORIO:

-Neumonías aspirativas de repetición.

-Apneas obstructivas + centrales.

DIGESTIVO:

-HEPATOESPLENOMEGALIA.

-Litiasis biliar.

-Distensión abdominal.


El Equipo Terapéutico

Anestesiologo

Pediatra

Neurologo

Otorrinolaringologo

Genetista

Cardiologo

Gastroenterologo

Cirujano

Neumologo

Odontólogo

Oftalmologo

Ortopeda


• Tratamiento de sustitución enzimática: infundir enzima iv al paciente

• Tratamiento de reducción del sustrato: preparado oral que inhibe la

síntesis del sustrato acumulable.

• HSCT y HCBT: sustitución y transplante celular con actividad

enzimática permanente.

• Terapia Genica:introducir al paciente un gen funcional para la

autofabricación de la enzima

• Otros: 1-Chaperones: ayudan a llegar la enzima del RE al lisosoma

(inhibiendo el sistema ERAD). 2-Genisteína: isoflavona de soja que

disminuye síntesis de GAG de eficacia aún no claramente demostrada

3-inmunosupresión en tto con TES si elevada tasa de anticuerpos

Tratamientos en curso e investigacionales


Tratamiento General de EL

• Tratamiento Sintomático y General:

– cuidado general

– tratamiento de las complicaciones

– mejorar la calidad de vida

o TERAPIAS AVANZADAS

• Trasplante de progenitores hemopoyéticos

• Terapia enzimática sustitutiva

• Terapia Génica


Bases del empleo del TPH en

enfermedades metabólicas de depósito

La indicación del TPH en algunas de estas enfermedades

se basa en que los progenitores hemopoyéticos implantado proporcionan una fuente permanente de hidrolasa exógena.

Los PH producen un recambio de los fagocitos mononucleares en los que se acumulaba el sustrato metabólico.

El enzima producido por los nuevos fagocitos puede transferirse a otras células.

El tratamiento debe hacerse precozmente. Los defectos

neurológicos establecidos persisten aunque se corrija la

anomalía metabólica.


Ejemplo de individualización dosis: Gaucher I Adulto

Riesgo Manifestaciones Clínicas Dosis Inicial

Bajo Función visceral normal, descenso mínimo de

la calidad de vida, no deterioro reciente, leve

alcance óseo, anemia moderada,

trombocitopenia leve, moderada

hepatomegalia y splenomegalia

30 U/kg/2

semana

Alto Cualquier signo de: enfermedad ósea

sintomática,alteración calidad de vida,

enfermedad cardiopulmonar,

thrombocitopenia grave, necesidad

transfusiones, hepatoesplenomegalia grave, o

enfermedad renal.

60 U/kg/2

semana


Terapia Génica: Generalidades

Vector: Plásmido tipo ADN circular bacteriano

o genoma vital modificado

Estrategias posibles:

1-Implementación génica

2-Silenciamento génico

3- Reparación del gen

Abordajes posibles:

1- Trasplante de células u órganos

2-Células modificadas ex-vivo

3- Introducción de genes

Posibilidades de Ineficacia:

1-Expresión transitoria

2-Neutralización inmunológica

3- Dosificación inadecuada


Terapias Avanzadas en MPS

¿Cuándo empezar?


MPS III: FASES NEUROLOGICAS DE

COMIENZO CLINICO

0-1 año asintomáticos

1-4 años Retraso lenguaje y psicomotor progresivo, otitis media,

hepatomegalia, inicio disóstosis, y se insinúa facies tosca

4-7 años Hiperactividad, trastornos del sueño, conducta agresiva, pérdida

de funciones aprendidas, autismo

<7 años Inicio progresivo de demencia y de trastornos motores

(espasticidad, convulsiones, dificultad para tragar)


Terapias Avanzadas en MPS:

Razones de inicio muy precoz

• Los estudios de historia natural de la enfermedad señalan que para las formas

graves el deterioro es muy precoz, rápidamente progresivo y de

características irreversibles.

• Los estudios histopatológicos antenatales demuestran el depósito cerebral de

GAG con alteración funcional demostrable (alteración de las otoemisiones

acústicas y potenciales evocados que permite una vía de screening neonatal

de estos pacientes enlazada con el diagnóstico existente de la hipoacusia

neonatal).

• Los datos fisiopatológicos recientes (activación de la cascada inflamatoria,

stres oxidativo, peroxidación lipídica, inhibición de otras enzimas

lisosomales, apoptosis) tienen lugar desde las etapas iniciales de la

enfermedad.

• Los estudios de experimentación (aplicación terapéutica desde el nacimiento

en modelos animales) demuestran la gran eficacia de la terapia enzimática

aplicada muy precozmente.

• Los estudios en humanos (comparando hermanos gemelos tratados precoz o

tardíamente) también demuestran que los resultados son mucho mejores en

los tratados tempranamente.


TRATAMIENTO LISOSOMALES: CONCLUSIONES

1- El tratamiento paliativo aunque necesario

debe ser trascendido por terapias avanzadas.

2- En la actualidad tenemos la posibilidad de

tratamiento con células madre hematopoyéticas,

enzimática y con chaperonas para algunas de ellas.

3- La terapia génica es la terapia teórica ideal,

cercana para algunas lisosomales y posible en el futuro

para todas.

4- El comienzo del tratamiento debe ser lo más

precoz posible lo que enlaza con la necesidad

futura de detección neonatal.


Terapia Génica MPS III: Comparativo Publicaciones

F Bosch H Fu

Tipo MPS III A B

Vía Administración Intratecal Periférica

Eficacia SNC

Eficacia general

+++

Mujeres+ Hombres++

+++

++

Seguridad Buena Buena

Anticuerpos bloqueantes LCR: +

Suero: ++

LCR: +

Suero: +++

Duración eficacia 10-12 meses 18 meses

Distribución del vector Ratas: +++

Mamíferos: +++

Ratas: +++

Mamíferos: +++

Coste ? ?


UDP-Glucose +

Ceramide

Glucose +

Ceramide

Glucocerebroside

SRT

Miglustat

ERT

Imiglucerase

UDP-Glucose +

Ceramide

Glucose +

Ceramide

Glucocerebroside

Gaucher

Tratamientos alternativos Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Fabry Infantil: ¿Cuándo comenzar el

tratamiento?

• Opción 1: existencia de síntomas iniciales: acroparestesias, pérdida de audición, microalbuminuria, astenia severa, enfermedad gastrointestinal, ecocardiografía alterada, anomalías MRI cerebral.

• Opción 2: antes de los 10 años como tto preventivo presintomático.

• Necesidad de investigar cuándo las lesiones se hacen irreversibles

• Atención a lesiones precoces del SNC (sustancia blanca)

medidas por DTI (diffusion-tensor imaging)


Objetivos Terapéuticos en las


• . Los Objetivos Terapéuticos podrían

definirse como: el mínimo alcance

terapéutico exigible a un determinado

tratamiento.

• No deben confundirse con la eficacia

demostrada en los ensayos clínicos


Ejemplo de metas terapéuticas: Anemia en Gaucher I

• Incrementar la hemoglobina

– 11.0 g/dL en mujeres y niños

– 12.0 g/dL en varones

• Disminuir síntomas

• Elevación esperada

– 1.5 g/dL a 6 meses

– >2 g/dL a 1 año

– Normal a 2 años

Source: Weinreb NJ et al. Am J Med. 2002;113:112-9.


Ejemplo de meta terapéutica: disminución de hepatomegalia en

Gaucher I


• Reducir el volumen esplénico a

<2-8x normal

• Reducir el volumen esplénico

30-50% en 1año y 50-60% en 2

a 5 años

• Aliviar sintomatología como la

distensión abdominal


Meta terapéutica: Reducir Esplenomegalia


• Reduce spleen volume to <2-8x

normal

• Reduce the spleen volume by

30-50% within year 1 and by

50-60% by year 2 to 5

• Alleviate symptoms due to

splenomegaly: abdominal

distension, early satiety


• Intentar normalizar la talla en 3

años de tratamiento

Ejemplo de meta terapéutica pediatrica: evitar el retraso de

crecimiento


Enfermedad de Fabry: Objetivos terapéuticos

• En el niño: 1-Reducir el score de gravedad

especialmente el área del dolor. 2- Prevenir el

desarrollo multisistémico de la enfermedad.

• En el adulto: dependiendo de: edad, forma

molecular y estadio de la enfermedad. En general

mejorar el alcance renal (disminuir proteinuria y

mejorar el filtrado, retrasar transplante), reducir

miocardiopatía, evitar la aparición de ictus,

mejorar calidad de vida especialmente el dolor.


PROTOCOLO CLINICO DE TERAPIA GENICA

El seguimiento comporta 4 punciones lumbares: basal, 3, 6 y

12 meses.

Protocolo basal: 1- test motor, cognitivo y conductual

(ABAS). 2-Imagen:

US hepática, Ecocardio, MRI 3- Laboratorio: Bioquímica

general y a-feto.

4-Actividad enzimática.

Tratamiento previo profiláctico: Metil-prednisolona (250mg:

iv):

4 h antes del vector, 1 dosis/día durante 2 días y 1 dosis/alta

hospital

Dosis Vector: cohorte 1 (2x1013) cohorte 2 (5x 1013)

En las 1ª 24 h signos vitales/4h.

7-30 d postratamiento: Lab. General y GAG, Actividad

Enzimática,

Anticuerpos neutralizantes AAV9, Punción lumbar 30 d

(a.enzimática, otros).

Seguimiento después 30 días: QI, Walking y Climbing test,

Pruebas Imagen:

US hepática, Ecocardio, Lab general y Especial: Act

enzimática, anticuerpos)


Enfermedad de Fabry Pediatrica

Score de Gravedad (tratamiento y seguimiento)

• Score Físico: Crecimiento, BMI, afectación de

órganos, tolerancia ejercicio, ECG, MRI.

• Score Bioquímico: resto enzimático, mutación,

GB3, función renal, proteinuria,

• Score del dolor: frecuencia, tipo, duración,

necesidad de fármacos

• Score emocional. Capacidad abstracción,

concentración, comportamiento

• Score cognitivo: test adecuado a la edad ( Bayley,

Weschler)


TES en la enfermedad de Fabry Infanto-Juvenil:

Cuestiones a resolver

• ¿Cuándo las lesiones se hacen irreversibles?

• La placenta tiene défict de actividad y en el feto existe acumulo de GB3

• ¿Cuándo iniciar el tratamiento?: Según objetivos y Score

• ¿A quién tratar?: Pacientes con score medio-alto

• ¿Durante cuánto tiempo?: Mientras: 1/ se cumplan objetivos terapéuticos, 2/ no existan complicaciones severas derivadas del tratamiento 3/ no exista un deterioro neurológico importante.


Ejemplo de Individualización de las dosis: Periodo Infantil Gaucher I

Clínica Dosis Inicial

Ningún signo relevante 30 to 60 U/kg/2 semanas

Más de 1 dato clínico de: síntomas

presentes, alteración crecimiento,

alcance esquelético, grave

trombocitopenia,anemia grave,

impaired, alteración calidad de vida

60 U/kg/2 wk


Ejemplo de ajuste de dosificaciones

• Considerar aumento

– Fallo de alcance de metas terapéuticas en el tiempo pactado

– Eficacia no mantenida

– Apacición de patología inexistente previamente

• Considerar reducciones y límites del tratamiento

– Reacciones adversas repetidas con IGE comprobada

– Complicaciones neurológicas severas no existentes al comienzo

– Eficacia reducida a síntomas menores

– En población infantil no existen datos suficientes


JPL, Nacimiento: 18/09/1984, Edad: 21

Clínica: Visceromegalia, Pancitopenia, deformidad epífisis distal del

femur

Diagnóstico Mayo 91. 370S/370S

Inicio Tratamiento: Diciembre 1995 (30 U/Kg/15 d)

Gaucher I Infantil: 10 años TES

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1995 1997 1999 2001 2004

HDL-C

Quitotrioxidasa


Manejo de las complicaciones esqueléticas y osteoarticulares

Los pacientes van a precisar múltiples cirugías y a pesar de ello se producirán

limitaciones músculo-esqueléticas. Las indicaciones para la cirugía variaran

dependiendo de la clínica y de los deseos de la familia. Tienen indicación de

tratamiento quirúrgico las cifosis mayores de 70º o las escoliosis mayores de 50º y

siempre que exista clínica asociada de compresión medular. Las caderas pueden presentar un aplanamiento del acetábulo que provocará una

subluxación, por lo que precisarán de combinación de osteotomías con reposición

ósea y osteotomía de fémur para reducir el valgo del cuello femoral. El genu valgo

de las rodillas pueden precisar cirugía si el ángulo tibio-femoral es mayor de 15º.

Las restricciones en la dorsi-flexión del pie precisarán cirugía con alargamiento del

tendón de Aquiles. El síndrome del túnel carpiano se desarrolla en la mayoría de los pacientes con

formas atenuadas de MPS I, II y VI.

Muchos pacientes van a presentar recurrencia después del tratamiento quirúrgico.

Deben realizarse estudios de conducción nerviosa en el momento del diagnóstico de

MPS atenuada y posteriormente cada 1-2 años. La rehabilitación articular mediante movilización activa y pasiva, hidroterapia,

extensión de las articulaciones pequeñas de las manos y pies, ayudará a mejorar la

capacidad de movilidad articular y la fuerza muscular


Manejo de las complicaciones pulmonares

Colocación de BIPAP nocturno (ventilación no invasiva)

si hipoventilación o SAOS importante.

Si el paciente presenta patología pulmonar restrictiva,

puede ser tributario de tratamiento con ventilación con

presión positiva continua o BIPAP.

Manejo de las complicaciones oftalmológicas

El paciente puede precisar un trasplante de córnea. Se debe

vigilar la posibilidad de glaucoma por depósito en el ángulo

de drenaje Se debe tratar la hipermetropía producida por la reducción

del eje axial del ojo.

Manejo de las manifestaciones dentarias

Precisan de un control específico cada 6 meses por

la frecuencia de caries y de anormalidades de la

dentina.


Manejo de las complicaciones cardíacas

Profilaxis de endocarditis sólo si hay antecedentes de

endocarditis previa o si el paciente es portador de

válvula protésica.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar secundaria a

SAOS y de la hipertensión arterial sistémica.

Manejo de las complicaciones pulmonares4

La enfermedad valvular (mitral y aórtica) podría

precisar colocación de válvulas protésicas. Manejo de las complicaciones ORL

Se debe indicar la amigdalectomía y la adenoidectomía si hay

compromiso obstructivo de vía área superior. Las otitis medias

crónicas pueden precisar tubos de drenaje y se debe evaluar

anualmente la audición. Si es preciso se deben indicar audífonos.


Los pacientes se beneficiarán de la estimulación global en el

tratamiento con apoyos adaptativos, cognitivos y conductuales,

teniendo en cuenta los déficits neuro-sensoriales auditivos y visuales

que puedan presentar. La hidrocefalia puede estar presente en el momento del

diagnóstico y progresar lentamente durante muchos años

[Neufeld 2001] El diagnóstico de hidrocefalia se confirma mediante punción

lumbar y medida de la presión de salida del LCR. La presencia de

aumento de la presión del LCR y una dilatación ventricular

progresiva pueden usarse como indicadores de derivación

ventricular El tratamiento quirúrgico de la estenosis cervical está indicado si

el espacio en la unión cervico-occipital es menor de 14 mm. El

tratamiento quirúrgico de la inestabilidad atlanto-axoidea con

fijación C1-C2 puede ser necesario si ésta es mayor de 8 mm o si

existe clínica Remitir los pacientes a centro de referencia con experiencia

neuroquirúrgica en MPS

Manejo de las complicaciones neurológicas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Manejo de las manifestaciones

clínicas. Tratamiento sintomático

No existe un estándar de intubación endotraqueal pero se

recomienda realizar la técnica con el paciente en ventilación

espontánea, tener preparados sistemas alternativos para el manejo

de la vía aérea, realizar la intubación mediante fibrobroncoscopia y

cuidando la posición de la cabeza en posición neutra en los casos

con malformaciones de la articulación atloaxoidea.

En cuanto a la extubación, debe realizarse una técnica de

extubación segura por el riesgo de colapso de la vía aérea.

Walter RW. The laryngeal mask airway in the difficult paediatric

airway. Paediatric anaesthesia 2000; 10(1): 53-58.

Walter RW. Allen DL, Rothera MR. A fiberoptic intubation

technique for children with mucopolsaccharidosis using the

laryngeal mask airway. Paediatric anaesthesia 1997;7(5): 421-426.

Manejo de la Anestesia


Terapias Avanzadas: Bases del empleo del TPH en enfermedades metabólicas de

depósito

La indicación del TPH en algunas de estas enfermedades

se basa en que los progenitores hemopoyéticos implantado proporcionan una fuente permanente de hidrolasa exógena.

Los PH producen un recambio de los fagocitos mononucleares en los que se acumulaba el sustrato metabólico.

El enzima producido por los nuevos fagocitos puede transferirse a otras células.

El tratamiento debe hacerse precozmente. Los defectos

neurológicos establecidos persisten aunque se corrija la

anomalía metabólica.


Diagnóstico

de MPS I

Paciente

≤2 años

Paciente

>2 años*

CD/CI <70

CDCI ≥70*

Fenotipo

atenuado

Fenotipo

grave o

dudoso CD/CI <70

CD/CI ≥70

TES

TCMH

Algoritmo Tratamiento TCMH vs. TES en

MPS I

- Pacientes con enfermedad de Hurler menores de 2 años de edad y con C.I. >70 - Pacientes con los genotipos W402X y Q70X, que cursan con enfermedad rápidamente progresiva.


Indicación de TPH recomendada

Mucopolisacaridosis tipo I (enf Hurler)

TPH más discutido

Mucopolisacaridosis tipo II ( enf. de Hunter)

tipo III (enf. de Sanfilippo)

tipo VI (enf. de M-L)

tipo IV (enf. de Morquio)

Indicaciones TPH en MPS Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

TPH en MPS-I

(enf. de Hurler y Hurler-Scheie)

Curso clínico post-transplante

Mejoría

rasgos faciales +

hepato-esplenomegalia ++

rigideces articulares ++

obstrucción de vías respiratorias ++

opacidades corneales +

hipoacusia +/-

alteraciones cardíacas +

disóstosis multiplex (deformidades esqueléticas) -

retraso desarrollo neurológico en <2 años +

en >2 años -

prolongación expectativa de vida +


TPH en MPS TIPO VI

(enf. de Maroteaux-Lamy)

Indicación del TPH.

Especialmente en pacientes con miocardiopatía y otras alte-

raciones graves extraesqueléticas y extraneurológicas.

Resultados del TPH:

Mejoría de la hepatoesplenomegalia, cardiopatía, movilidad

articular, obstrucción de vías aéreas y, en ocasiones, la visión.


• Tratamiento de sustitución enzimática

– infusion enzimática al paciente de tipo

secuencial

Terapias Avanzadas: TSE Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Terapia enzimática sustitutiva

(Hurler, Hunter, Maroteaux-Lamy, San

Filippo, Morkio) • Reduce las visceromegalia

• Incrementa el crecimiento pondo-estatural

• Disminuye las rigideces articulares

• Disminución de los procesos de apnea

• Mejoría función cardiaca

• Disminución de GAG en orina (60%)

• 50% reacción urticarial

• 40% anticuerpos

• En SanFilippo: uso intratecal (comienzo en España)


Posibilita el tratamiento en la fase inicial de la enfermedad.

Tratamiento intensivo con TES al menos durante 12

semanas antes del trasplante y se mantiene durante y

después del trasplante (tiempo de mantenimiento post-

transplante todavía no determinado).

TCMH + TES: Posibilidades y Ventajas


Otros Tratamientos: Reducción del Sustrato y

Chaperonas

• SRT: Genisteína en MPS III

• Chaperonas: incrementar actividad

enzimática residual:

2AcDNJ: 2 Acetamido-

1,2dideoxynojirimycin

6AcCAS: 6-acetamido-6-deoxycastanospermine


AAV8: MUSCULAR vs. HEPATICO


Terapias Avanzadas: Terapia Génica Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Salvador Aliño Pellicer en: P Sanjurjo y A Baldellou, Diagnóstico y Tratamiento

de las Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Ergon 2014


GEN SANO Y PROMOTOR

Suficientemente pequeño

Suficientemente cómodo:

Importantes pasajeros

Enzima

Destino:

Célula Cerebral

Gen Enfermo

Gen Sano

Degradación

Producto

Acumulado

Promotor

GEN SANO Y PROMOTOR

Camino estrecho e intrincado

Vector Viral

Camino Peligroso:

Pedradas Sistema Inmune

El viaje

Terapia Génica Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Gaucher tipo I: deformidad del femur en frasco de

Erlenmeyer


Hunter: Clinica

– Enfermedad discapacitante:obstrución vias aéreas con apnea

de sueño, hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas y

alteración neurológica progresiva

– edad media de comienzo:~2½ años

– edad media de diagnóstico: ~4 años

– Fallecimiento originado por enfermedad cardiorespiratoria

Esperanza de vida: 10-50 years of age

– Si presentan afectación SNC (50%) la esperanza de vida se

reduce:10-20 años


MPS VI: (Enfermedad de Maroteaux-Lamy) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Gaucher tipo I: deformidad del femur en frasco de

Erlenmeyer


Cornea Verticillata en Enfermedad de Fabry

(Amiodarona-like) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

MPS I (Hurler): Heterogeneidad fenotípica

Fenotipo Hurler leve Fenotipo Hurler grave


Mucopolisacaridosis: Hernia y Abombamiento

intestinal


Mucopolisacaridosis: Anomalías esqueléticas

(Clark LA, 1997) Photo reproduced by permission of Arnold Publishers.


8. Mucopolisacaridosis: Contracturas articulares


Mucopolisacaridosis: Opacidades Corneales

(


Hunter: Spectrum of Disease

Severe

Attenuated


MPS VI: (Enfermedad de Maroteaux-Lamy) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Enfermedad de Fabry: Angiokeratomas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Gaucher

Dihydrosphingosine

Glucosylceramide Synthase

Glucose + Ceramide

Glucocerebroside

Sphingosine

Ceramide

GALACTO-Series

Sphingomyelin

UDP glucose

UDP

GANGLIO-

Series

LACTO-Series

GLOBO-Series

-Glucosidase Imiglucerase

Miglustat

X

Miglustat inhibits

endogenous GSL

synthesis

Miglustat inhibits

exogenous GSL

synthesis

Miglustat and Glucocerebroside Metabolism


AAV9 INTRAVENOSO: EXPRESION ENZIMATICA CEREBRAL Y ORGANOS PERIFERICOS


Depósito de producto

Residuo enzimático Autofagia

Exocitosis Fagocitosis

Endocitosis

Enfermedades Lisosomales: Fisiopatología

(-)

(-)

(+/-)

(+)

(+)


Pompe: Algoritmo Diagnóstico

a-glucosidasa Lactato elevado

baja normal

Pompe Biopsia muscular

Clínica Compatible


Enfermedad de Pompe

• Forma neonatal: Hipotonía +

miocardiopatía + debilidad muscular.

Posibilidad retraso psicomotor

• Forma tardía: miopatía tipo adulto

• D. Diferencial: miopatías y miastenias

congénitas, Glicogenosis, mitocondriales


enfermedades lisosomales: clínica y tratamiento 8 congreso...

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