enfermedad de tay shats
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Enfermedades genéticas.Consejo genético. Diagnóstico prenatal.
M.Teresa Calvo MartínH.U.Miguel Servet. Zaragoza
A. Enfermedades genéticas.
B. Diagnóstico prenatal.
C. Consejo genético
M.T.Calvo. Alcañiz
Índice
La genética estudia las dos características esenciales del ser vivo: la diversidad y la unidad
M.T.Calvo. Alcañiz
Características
Enfermedades genéticas.
Leyes de MENDELLeyes de MENDEL ADN. WATSON Y CRICKADN. WATSON Y CRICK Secuenciación genomaSecuenciación genoma
J. Craig Venter et al. “The Sequence of the Human Genome” Science (2001) 291,5507, 1304.1351,
M.T.Calvo. Alcañiz
Hitos históricos
Enfermedades genéticas.
46 cromosomas. 46 cromosomas. TJIOTJIO
Tjio JH, Levan A (1956) The chromosome number of man. Hereditas 42: 1-6.
Actividades Científicas de laEstación Experimental de Aula Dei del CSIC 1944-1988
1.- Diagnostico de enfermedades genéticas
citogenética Genética molecularM.T.Calvo. Alcañiz
Funciones de la Genética Médica
Enfermedades genéticas.
2.- Prevención de enfermedades genéticas
Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico prenatal Asesoramiento riesgo familiar
3.- Terapia génica
M.T.Calvo. Alcañiz
Funciones de la Genética Médica
Enfermedades genéticas.
Periodo neonatal
• Síndromes dismórficos • Malformaciones• Déficit neurológico• Etiología desconocida (embriopatología teratogénica) • Enfermedades monogénicas). • Genitales ambiguos
Infancia y adolescencia
• Retraso psicomotor (S. X Frágil, S. de Klinefelter).• Dismorfias con anomalías viscerales no detectadas durante la infancia. • Inexplicable estatura baja (S. de Turner) • Hipogonadismo (S. de Klinefelter, S. de Turner).
Edad adulta: PAREJAS • Padres de niños con alguna enfermedad cromosómica. • Esterilidad de causa ginecológica o endocrina (S. de Klinefelter, S. de Turner, Feminización testicular…) • Padres con dos o más abortos espontáneos (se recomienda el cariotipo fetal de los abortos).
Cáncer
M.T.Calvo. Alcañiz
Indicaciones del estudio genético
Enfermedades genéticas.
Sangre periférica
Amniocentesis
Biopsia corial
Funiculocentesis
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Tipo de muestra
Enfermedades genéticas.
metafase (bandas GTG) cariotipo
M.T.Calvo. Alcañiz
Estudio citogenético
Enfermedades genéticas.
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Morfología cromosómica
Enfermedades genéticas.
550 bandas 650 bandas
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Cariotipo alta resolución
Enfermedades genéticas.
1.- Numéricas (aneuploidías)TrisomíaMonosomíaTriplodíaCromosomas marcadores
2.- EstructuralesDeleciónDuplicaciónInversiónTraslocación Recíproca balanceada
no balanceada3.- Mosaicos
ConstitutivasAdquiridas: Drogas, radiaciones, cáncer…
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Anomalías cromosómicas
Enfermedades genéticas.
deleción (pérdida)duplicación (ganancia) inversión
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Anomalías estructurales
Enfermedades genéticas.
2 o más cromosomasinserción traslocación
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Anomalías estructurales
Enfermedades genéticas.
centromérica pintado cromosómico secuencia única telomérica
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FISH: hibridación in situ fluorescente
Enfermedades genéticas.
M.T.Calvo. Alcañiz
SKY (spectral kariotip)
Enfermedades genéticas.
M.T.Calvo. Alcañiz
SKY(spectral kariotip)
Enfermedades genéticas.
NORMAL
(GAG =GLU)MUTACION
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Secuenciación genes
Enfermedades genéticas.
Paciente (S. De Rett mutación R255X)Control
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MicroarraysEnfermedades genéticas.
Diagnóstico
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Síndrome de Down
Enfermedades genéticas.
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Síndrome X Frágil
Enfermedades genéticas.
m m mm
DIAGNOSTICO MOLECULAR
Southern Blot hibridación con la sonda Sb12.3.
Detección de la expansión y del estado de metilación
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Síndrome X Frágil
Enfermedades genéticas.
A. Enfermedades genéticas.
B. Diagnóstico prenatal.
C. Consejo genético
M.T.Calvo. Alcañiz
Índice
Aquellas acciones encaminadas al descubrimiento durante la gestación de un defecto congénito, externo o interno, familiar o esporádico, hereditario o no, único o múltiple.
CONOCER AL FETO actuar rápida y eficazmente
M.T.Calvo. Alcañiz
DefiniciónDiagnóstico prenatal
Incluido en el Servicio Nacional de Salud desde 1985
Cobertura social:
98 % acogidas a la Seguridad Social 6-20 % medicina privada
Asociación Española de Diagnostico Prenatal
Prevalencia:
Presentes al nacer: 2-3%
Presentes en el primer año: 7%
Responsables del 20% de la mortalidad infantil
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NecesidadDiagnóstico prenatal
1.- Alteraciones cromosómicas:* Descenso de S. de Down
2.- Disminución defectos de cierre del tubo neural* Administración de ácido fólico preconcepcional* Determinación a-fetoproteina
3.- Disminución de hidrocefalia aislada
4.- Disminución de anoftalmía/microftalmía
5.- Disminución de onfalocele
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ImpactoDiagnóstico prenatal
1.- Edad materna superior a 35 o 38 años dependiendo de la región
2.- Hijo previo o feto con alteración cromosómica.
3.- Un miembro de la pareja portador de alteración cromosómica.
4.- Aumento del riesgo derivado del cribado bioquímico del suero.
5.- Gestante con riesgo aumentado de tener un hijo con enfermedad monogénica ,
poligénica o multifactorial.
6.- Anomalías fetales ecográficas compatibles con alteraciones genéticas.
7.- Riesgo aumentado de defectos del tubo neural.
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Indicaciones
Diagnóstico prenatal
Nunca seguirán criterios de eugenesia.
Son fundamentalmente voluntarios. Consentimiento informado.
Los resultados y sus informes siempre objetivos y expuestos con la mayor claridad.
Explicación de riesgos, beneficios, conocimientos actualizados …
Diferencias individuales: psicológicas, socio-demográficas, religiosas y morales.
Información y Consejo Genético mas que la descripción de las técnicas realizadas.
Eliminar los posibles aspectos negativos, legales, sociales y económicos.
No estigmatizar al progenitor portador real o posible de una alteración
cromosómica o molecular.
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Prioridades
Diagnóstico prenatal
1.- Diagnostico preimplantacional
Determinación del sexo fetal
Diagnóstico de enfermedades mendelianas
Alteraciones cromosómicas
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Procedimientos
Diagnóstico prenatal
Es una técnica diagnóstica que permite seleccionar los embriones
genética y cromosómicamente normales antes de implantarlos en el útero
materno aumentando considerablemente las tasas de embarazo,
reduciendo el riesgo de un aborto espontáneo y evitando la enfermedad
genética familiar, y, por consiguiente, el tener que tomar la dura decisión
por parte de la pareja de un aborto terapéutico.
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Definición
Diagnóstico preimplantacional
Alto riesgo de transmisión de anomalías genéticas
Portadores de enfermedades monogénicas Portadores de anomalías cromosómicas
Reproducción asistida
Abortos de repetición Ciclos de FIV fracasados Edad materna elevada Factor masculino…
“Nuevas”indicaciones
Compatibilidad HLA Riesgo de enfermedades de comienzo tardío Predisposición a cáncer….
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Indicaciones
Diagnóstico preimplantacional
espermatozoide ovocito Día 0+
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Proceso Diagnóstico preimplantacional
ovocito
espermatozoide
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Inyección Intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI)
Diagnóstico preimplantacional
espermatozoide ovocito Día 0+
Día +4
Día +3Día +2Día +1
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Proceso Diagnóstico preimplantacional
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Extracción de una blastómera
Diagnóstico preimplantacional
Se transfieren, con ayuda de un catéter, 1-2 embriones seleccionados, al útero materno y se protege con progesterona.
A los 10-12 días de la transferencia, si el embarazo es positivo se proseguirá el tratamiento con progesterona.
Los embriones no transferidos podrán ser congelados y transferidos en ciclos sucesivos.
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¿Qué sucede con los embriones?
Diagnóstico preimplantacional
Mínimo 9 cromosomas
Cromosomas analizados % fetos alteraciones
cromosómicas
5 28 %
6 47% *
9 (13,15,16,17,18,21,22,XY) 70% **
12 (8,13,14,15,16,17,18,20,21,22,XY)80%
* Staessen et al 2004 y Plateau y al 2005** Giamaroli et al 1999 y Munne et al 2003
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¿Qué cromosomas estudiamos?
Diagnóstico preimplantacional
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
1ª hibridación:
13 lsi rojo
16 a satélite aqua
18 a satélite azul
21 lsi verde
22 lsi amarillo
18
13
16
21
22
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
2ª hibridación:
15 satélite aqua
17 satélite naranja
Y satélite amarillo
X satélite verde
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
13 +
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
18 +
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
21 +
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
22 +
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Diagnóstico por FISH
Diagnóstico preimplantacional
Edad Materna % embriones alterados
35-37 40-48%
38-41 50-55%
41-45 65%
Riesgo de tener un niño afectado de alguna anomalía cromosómica:
1/385 a los 30 años 1/179 a los 35 años 1/63 a los 40 años 1/19 a los 45 años
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Edad materna
Diagnóstico preimplantacional
La probabilidad éxito cada implantación es limitada: (15-40%)
Insuficientes óvulos o embriones para analizar
No todos los óvulos fecundados crecerán bien
Algunos embriones pueden dañarse al extraer material
No todos los embriones serán aptos para transferir al útero
No todos los embriones sanos se implantan correctamente
en el útero
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Gestación en DGPI
Diagnóstico preimplantacional
Porque:
El DGPI no es una técnica alternativa al diagnóstico prenatal.
Se aconseja siempre tras un ciclo de FIV y DGPI realizarse un diagnóstico prenatal (amniocentesis o vellosidades coriales) ya que presenta a una fiabilidad del 92% .
En la actualidad está limitado el número de cromosomas a analizar.
SÍ.
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DGPI + D. prenatal
Diagnóstico preimplantacional
Diagnóstico prenatal en embarazos naturales (sin recurrir a fecundación in vitro)
Inseminación artificial con gametos donados
Adopción
Embarazo natural confiando en las probabilidades de que el niño nazca sano
No tener hijos
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Alternativas al DGPI
Diagnóstico preimplantacional
Es imprescindible la confirmación de la alteración genética
Excepto que se trate de una enfermedad ligada al sexo.
NO
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¿Es posible el estudio si se desconoce la causa genética familiar?
Diagnóstico preimplantacional
Biológicos:
* Técnica que no precisa mas de 48 h. * Una sola célula (ocasionalmente 2) para estudiar
Técnicos:
* Conocimiento de la mutación familiar* Desarrollo de técnicas mas rápidas y seguras
M.T.Calvo. Alcañiz
Límites del DGPI
Diagnóstico preimplantacional
Proceso complejo, preciso y ajustado en el tiempo, pero en manos expertas
No evidencia científica de que afecte negativamente a la evolución del embrión
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¿Peligroso para el embrión?
Diagnóstico preimplantacional
ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO
Distrofia muscular de Duchenne y Becker
Síndrome X frágil
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome de Coffin-Lowry
Hidrocefalia
Agammaglobulinemia
Autismo
Síndrome de Goltz
Displasia ectodérmica hipohidrótica
Enfermedad de Kennedy
Enfermedad de PelizaeusMerzbacherr
Retinitis pigmentosa
Raquitismo Vitamina D resistente
Hemofilia
Retraso mental ligado al X
Síndrome Charcot-Marie Tooth
Enfermedad granulomatosa
Síndrome FG
Enfermedad de Anderson-Fabry
Síndrome de Barth
Síndrome de Hunter
Incontinencia pigmenti
Síndrome de Lowe
Enfermedad proliferativa
Retinosquisis
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Enfermedades
Diagnóstico preimplantacional
Fibrosis quística
b-talasemia
Atrofia muscular espinal
Enfermedad de Tay-Sach
Isoinmunización Rh
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Sandhoff
Adrenoleucodistrofia
Factor V Leiden
Hipofosfatemia familiar
Anemia de Fanconi
Ataxia de Friedrich
Déficit acetil-coA
Acidemia metilmalónica
Déficit ornitin-transcarbamilasa
Déficit piruvatodeshidrogenasa
Riñón poliquístico
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS
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Enfermedades
Diagnóstico preimplantacional
1.- Diagnostico preimplantacional
Determinación del sexo fetal
Diagnóstico de enfermedades mendelianas
Alteraciones cromosómicas
2.- Diagnóstico postimplantacional
Screening metabólico en sangre materna: fetoproteina, HCG…
Ecografía de alta resolución, 3D, doppler color…
Técnicas invasivas
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Procedimientos
Diagnóstico prenatal
¿Cuándo hacerla?: Cuando se dispone de líquido amniótico suficiente
¿Indicaciones? Anomalías cromosómicas Estudios virales Enfermedades metabólicas
¿ Riesgo?: Aborto 1-15 % Lesión fetal: 1% Lesión materna 1%
14-16 semanas Precoz : 13-14 semanas Muy precoz: 10-12 semanas
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Amniocentesis
Diagnóstico prenatal
cr.13/cr. 21cr. 18/cr.XYcr. 18/cr. XX
Trisomía 21
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FISH directa
Diagnóstico prenatal
3.- Cultivo de amniocitos:
Alteraciones cromosómicas
Alteraciones metabólicas
Extracción del ADN para enfermedades mendelianas
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Amniocentesis
Diagnóstico prenatal
¿Riesgo?:
Feto: aborto 5-6 % malformaciones fetales
Madre: Infección
Hemorragia
¿Vías de acceso?:
Transcervical: 8-9 semanas
Transabdominal: 10-12 semanas
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Biopsia corial
Diagnóstico prenatal
¿Indicaciones?:
Alteraciones cromosómicas.
Enzimas que se expresan en fibroblastos de piel
ADN: sexo fetal, enfermedades genéticas…
¿Cuándo es posible?: 19 semanas
¿Indicaciones?
Sangre fetal
Hemoglobinopatías
Factores de coagulación
S. Inmunodeficiencia ( enzimas eritrocitarios)
Introducción de fármacos
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Funiculocentesis
Diagnóstico prenatal
¿Riesgo?:
Muerte fetal 5%
Parto prematuro: 12-15 %
Superada por la ecografía de alta resolución
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Fetoscopia
Diagnóstico prenatal
A. Enfermedades genéticas.
B. Diagnóstico prenatal.
C. Consejo genético
M.T.Calvo. Alcañiz
Índice
El proceso de comunicación que trata los problemas humanos asociados con la ocurrencia o el riesgo de ocurrencia de un trastorno genético enuna familia. Ayudar a que el individuo y la familia comprenda:
Enfermedad: diagnóstico, curso probable y tratamiento disponible
Patrón hereditario y riesgo de repetición en cada miembros de la familia
Opciones de intervenir en ese riesgo
Apoyar a la familia a aceptar el problema y el riesgo existente
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético Definición
1.-Principio de autonomía• Libre• No directivo• Comprensible• Adecuado
2.- Principio de no maleficencia• No daños psicológico• Desequilibrios familiares• Mayoría de edad
3.- Principio de beneficencia
4.- Principio de justicia• Desigualdades sociales• Desigualdades territoriales
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético Definición
Estudio familiar buscando portadores sanos
Diagnóstico presintomático
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico preimplantacional
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético Aplicación
Árbol familiar completo y determinar patrón de herencia
Diagnóstico clínico certero si se dispone de caso índice
Disponer de información completa y actualizada de la enfermedad
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético Requisitos
Protección de la confidencialidad
Derecho a no saber
Información a terceros
Estudios genéticos en menores de edad
Información genética y decisiones en la reproducción
Gestión de muestras biológicas
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético Conflictos ético-legales
Facultativo o investigador responsable y modo de contacto para consultas.
Muestra utilizada (ADN) y enfermedad para la que se necesita
Información que se espera obtener
Beneficios para el individuo y la sociedad
Posibles resultados y consecuencias si es positivo, negativo o indeterminado
Especificar si es para diagnóstico o investigación
Si la muestra quedará recogida en banco de muestras y finalidad de su uso futuro
Protección de datos (codificación, anonimización)
Posibilidad de solicitar resultados
Descripción de las implicaciones familiares
El derecho a eliminar la muestra, a retirar el consentimiento
Recordar que el comité de ética velará por el cumplimiento de las normas
Si es para investigación: no beneficios económicos
M.T.Calvo. Alcañiz
Consentimiento informado
M.T.Calvo. Alcañiz
Asesoramiento genético
M.T.Calvo. Alcañiz
Consentimiento informado
Asesoramiento genético
Lo mejor y mas importanteestá por emerger
Gracias por vuestra paciencia