elementi di eziopatogenesi delle malattie umane … · la patologìa cellulare studia...

ELEMENTI DI

EZIOPATOGENESI

DELLE

MALATTIE UMANE

Corso di Laurea Magistrale

in Farmacia

La patologìa cellulare studia specificamente le alterazioni

morfologiche e funzionali delle cellule, quale punto di partenza di

tutti i processi morbosi

IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del

volume delle singole cellule

IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del

numero di cellule che lo compongono

IPOPLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del

numero di cellule che lo compongono

IPOTROFIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del

volume delle singole cellule

In tutti gli esseri viventi, a sviluppo ultimato, le dimensioni dell'intero organismo e degli organi che lo costituiscono rimangono costanti.

Alcuni organi tuttavia rispondono a determinati

stimoli ambientali o endogeni con variazioni delle

loro dimensioni.

Accrecimento cellulare non neoplastico

IPERTROFIA Accrescimento di organo o tessuto IPERPLASIA

Cellule labili: sono eliminate e si riproducono costantemente

Cellule stabili: hanno una lunga vita, si riproducono di rado

Cellule perenni: non si moltiplicano mai

IPERTROFIA CELLULARE

Cellule staminali

Partecipano attivamente alla risposta iperplastica incrementando la loro attività mitotica e la

capacità differenziativa verso quella del tessuto di appartenenza

REVERSIBILITA': riacquisto delle normali dimensioni alla cessazione degli stimoli ipertrofizzanti, caratteristica distintiva delle ipertrofie non neoplastiche

DISTRETTUALITA': coinvolgimento di un solo organo o tessuto (ecc: gigantismo e acromegalia, iperpr. ormone della crescita e macrosomia fetale, diabete mellito materno)

IPERTROFIA VERA: accrescimento di organo o tessuto

IPERTROFIA FALSA: dovuta a edema o ristagno di sangue, presenza di processi neoplastici o infiammatori

LE IPERTROFIE

caratteristiche fondamentali

• Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico)

• Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule)

• Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo)

• Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo)

• Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

EZIOLOGIA DELLE IPERTROFIE

LE IPERTROFIE

• nella sintesi del RNA

• del contenuto in proteine enzimatiche e strutturali, sia per aumentata sintesi che per riduzione del catabolismo

• dei processi ossidativi, che forniscono l’energia necessaria per la maggiore attività biosintetica delle cellule

Stimoli ipertrofizzanti o iperplaseogeni (fattori di crescita, fattori di trasformazione, citochine)

Recettori sulla superficie della cellule o citoplasmatici

Fattori di trascrizione

Geni della risposta precoce (c-jun, c-myc, c-fos)

Induzione di altri fattori necessari per accrescimento e replicazione

Iperplasia

“E’ l’aumento del numero di cellule in un tessuto o in un

organo” in alcuni organi tale fenomeno si associa all’

“ipertrofia”.

Avviene in organi in cui le cellule hanno conservato la

capacita di replicazione.

L’Iperplasia può essere:

Fisiologica:

-Ormonale (es. epitelio gh. della mammella in pubertà)

-Compensatoria (fegato rimosso parzialmente, agenesia di

un organo bilaterale, etc.)

Patologica (es. eccessiva stimolazione ormonale, cuore

nelle valvulopatie o ipertensione etc.)

Iperplasia Fisiologica Ormonale (Endometrio durante il ciclo)

Figure 1-3 Physiologic hypertrophy of the uterus during pregnancy. A, Gross

appearance of a normal uterus (right) and a gravid uterus (removed for postpartum

bleeding) (left). B, Small spindle-shaped uterine smooth muscle cells from a normal

uterus (left) compared with large plump cells in gravid uterus (right).

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

© 2005 Elsevier

Iperplasia Fisiologica Compensatoria

(Rigenerazione Epatica) Il fegato rigenera se parzialmente asportato

L’inizio della proliferazione è associato ad uno specifico

aumento di segnali intracellulari che portano all’attivazione

di:

-Fattori trascrizionali (esempio, STAD3, NF-kB)

-Geni della risposta precoce (c-fos, c-jun, c-myc)

Intervento stimolatorio e inibitorio di fattori di crescita e

citochine

Tutto è legato all’azione di Fattori di Crescita Polipeptidici

Precoci stimolanti (HGF e suo recettore, TGF-, EGF, IL-6) o

tardivi inibitorii (TGF-)

Cellule Staminali !?

Iperplasia Patologica

• Ridotta funzione (denervazione muscolare)

• Ridotto apporto calorico

• Ridotta stimolazione ormonale (utero, seno)

• Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno

• Ridotta innervazione

• Compressione di organi

• Malattie febbrili o autoimmunitarie prolungate

• Digiuno prolungato

• Tumori (cachessia)

LE IPOTROFIE eziologia

Patogenesi dell'ipotrofia

- Riduzione del numero delle cellule per apoptosi, IPOPLASIA

- Riduzione del volume cellulare per aumento dei processi catabolici e diminuzione dei processi di sintesi

IPOTROFIA

La via responsabile della proteolisi è quella ubiquitina-

proteasoma. Per molte proteine eucariotiche a vita media

breve, il legame al polipeptide ubiquitina è un passo

obbligatorio nel processo di degradazione. L'ubiquitina è

una piccola proteina (76 amminoacidi) filogeneticamente

conservata. Essa viene legata reversibilmente alle

proteine da un legame covalente che si instaura tra il suo

residuo carbossiterminale e i gruppi ε-amminici delle lisine

delle proteine bersaglio.

MANCATO O RIDOTTO VOLUME

DI UN ORGANO

DURANTE LA VITA INTRAUTERINA

APLASIA O AGENESIA

RIDUZIONE DI VOLUME

DI UN TESSUTO O DI UN ORGANO

CHE AVVIENE FISIOLOGICAMENTE

PRIMA O DOPO LA NASCITA

INVOLUZIONE

Ipotrofia Fisiologica ed Involuzione

(alcuni esempi)

• Involuzione del timo dopo l’adolescenza

• Involuzione del miometrio post-partum

• Riduzione della grandezza delle fibre muscolari

con l’età (atrofia senile)

• Sostituzione, durante la senescenza, delle

cellule delle paratiroidi (produttrici di ormone)

con adipociti

• Riduzione del testicolo nella vecchiaia per

mancanza di stimoli ormonali gonadotropi

La riduzione della massa cellulare

avviene in alcune condizioni patologiche

Tali condizioni sono caratterizzate da una riduzione della richiesta

funzionale, riduzione di stimoli ormonali e nervosi, di nutrizione dei

tessuti.

• Atrofia muscolare da immobilizzazione (fratture)

• Atrofie da compressione (tumori)

• Atrofie per riduzione di apporto ematico (atrofie ischemiche)

• Atrofie muscolari da danneggiamento degli assoni (atrofie da

denervazione)

• Atrofie da traumi del midollo spinale

• Atrofie da rimozioni chirurgiche o ipofunzionalità endocrina

(es.ipofisectomiaatrofia della corteccia surrenale)

Figure 1-5 A, Atrophy of the brain in an 82-year-old male with atherosclerotic disease.

Atrophy of the brain is due to aging and reduced blood supply. The meninges have

been stripped. B, Normal brain of a 36-year-old male. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM)

© 2007 Elsevier

PATOLOGIA DELLA

DIFFERENZIAZIONE CELLULARE

Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma,

mesoderma e ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei.

Le cellule staminali adulte che si localizzano in organi derivati da questi strati

producono cellule che sono specifiche per l'organo in cui esse risiedono.

Tuttavia esistono alcune cellule staminali adulte di midollo osseo che oltre a

produrre cellule ematopoietiche (dal mesoderma) possono generare anche

cellule per tessuti che derivano da endo ed ectoderma (freccie rosse).

Alcune cellule possono presentare alterazioni nella loro differenziazione

cellulare

Differenziazione delle cellule embrionali

Repressione di alcuni geni e

attivazione di altri sotto il

controllo di specifici fattori di

trascrizione e di differenziazione

METAPLASIA: attivazione di geni costitutivamente repressi, che provoca un cambiamento di caratteristiche morfologiche,

nel contesto della stessa linea differenziativa

Es: metaplasia squamosa o cornea: trasformazione dell'epitelio cubico che costituisce il rivestimento di vari organi in epitelio piatto producente cheratina (prosoplasia); metaplasia ghiandolare, trasformazione di epiteli di rivestimento in epiteli ghiandolari; metaplasia ossea comparsa di tessuto osseo al posto di tessuto connettivo fibroso, per un processo flogistico prolungato o una cicatrice.

Patologia della

differenziazione

cellulare

ANAPLASIA: regressione della differenziazione cellulare, fino ad assumere una morfologia simile a quella degli

elementi staminali da cui derivano Es: tumori maligni

DISPLASIA: modificazione della morfologia cellulare consistente in una riduzione delle caratteristiche di differenziazione,

associata ad un sovvertimento della distribuzione e dell’orientamento delle cellule

Patologia della

differenziazione cellulare

Adattamento e Danno Cellulare

Adattamento Cellulare Morfologico o Fisiologico

La cellula acquisisce nuove caratteristiche, che seppur anomale, ne

preservano la vitalità e ne modulano la funzione in riposta ad un dato

stimolo.

Esempi: Ipertrofia, iperplasia, ipotrofia, atrofia, metaplasia.

Se la risposta adattativa non è possibile, o i limiti della stessa risposta

adattativa vengono superati si verifica il

Danno Cellulare

che inizialmente può essere reversibile o se lo stimolo persiste o è

grave fin dall’inizio si ha

danno cellulare irreversibile e morte cellulare.

Esempi: blocco temporaneo o permanente del flusso sanguigno

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 12 September 2006 07:15 PM)

© 2005 Elsevier

Adattamento e Danno Cellulare

Figure 1-1 Stages of the cellular response to stress and injurious stimuli.

autofagia

Morte cellulare

• processo fisiologico distinto dalla necrosi e dall’apoptosi

perché indirizzato alla sopravvivenza della cellula;

• digestione da parte degli enzimi lisosomiali di strutture

cellulari che devono essere rimosse;

• il meccanismo autofagico viene innescato dalle cellule

anche per autofornirsi di molecole nutritizie in caso di

ridotto o mancato apporto di nutrienti, utilizzando molecole

del tutto o scarsamente significative per il funzionamento di

meccanismi vitali essenziali;

• in conseguenza di determinati segnali, si forma nel

citoplasma una membrana derivata dal reticolo

endoplasmico che ingloba il materiale da digerire,

autofagosoma, che dopo la sua formazione si fonde con un

lisosoma formando il fagolisosoma, dove avviene la

digestione del materiale

Figure 1-28 Autophagy. Cellular stresses, such as nutrient deprivation, activate autophagy genes that

create vacuoles in which cellular organelles are sequestered and then degraded following fusion of the

vesicles with lysosomes. The digested materials are recycled to provide nutrients for the cell.

Downloaded from: StudentConsult (on 23 March 2012 05:18 PM)

© 2005 Elsevier

Autofagia

“mangiare se stessi”

Morte cellulare accidentale che coinvolge gruppi più o meno estesi di cellule per danno irreversibile da agenti esogeni.

Evento passivo che la cellula subisce senza essere in grado di contrastarlo, il contenuto cellulare viene riversato all’esterno per perdita dell’integrità di membrana

La necrosi interviene per denaturazione delle proteine strutturali ed enzimatiche, per turbe della regolazione osmotica, per arresto dell’apporto di ossigeno.

Cause

Agenti fisici: traumi meccanici, temperature estreme, radiazioni, shock elettrico…

Agenti chimici e farmaci: insetticidi, erbicidi, CO, alcool, fumo, droghe, veleni, glucosio e sale a concentrazioni ipertoniche (squilibri elettrolitici e osmotici), O2 ad alte concentrazioni (effetto neurotossico)

Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti

Ipossia: ridotto apporto di O2 ai tessuti, causato da un processo ischemico, da insufficienza cardio-respiratoria, da avvelenamento da CO, da alterazioni congenite dell’ Hb, dalle anemie

Reazioni immunologiche: reazioni anafilattiche contro Ag endogeni

Alterazioni genetiche: variazioni del corredo genetico possono influenzare la suscettibilità delle cellule al danno chimico od altri stimoli tossici; alterazioni del metabolismo cellulare

Squilibri nutrizionali: deficit proteico-calorico, eccesso di lipidi

Quando l’intensità degli stimoli lesivi è al di sotto di una certa soglia, che è variabile, la

cellula può sopravvivere

Danno subletale disponibilità di ATP

reversibile

necrosi morte programmata

irreversibile

La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dal tipo di danno, dalla durata e dalla gravità:

brevi periodi di ischemia lesioni reversibili

ischemia prolungata danno irreversibile morte cellulare

Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dalle capacità di adattamento della cellula danneggiata:

-la muscolatura striata di un arto può essere messa a riposo se viene privata dell’apporto sanguigno, questo non vale per la muscolatura del cuore

-i neuroni sono le cellule più sensibili ad un processo ischemico (danno irreversibili entro 3-6 min)

-sensibilità alle radiazioni elevata in tessuti e organi ad alto indice mitotico (testicoli, ovaio)

Caratteristiche della cellula necrotica

eosinofilia per perdita di RNA e captazione di eosina delle proteine denaturate

•citoplasma vacuolato per digestione enzimatica degli organelli

•figure mieliniche (masse di fosfolipidi, derivanti dalle membrane cellulari danneggiate)

•alterazioni nucleari: •picnosi: il nucleo diviene più piccolo e basofilo (aggregazione cromatina)

•carioressi: il nucleo picnotico si frammenta e si disperde nel citoplasma

•cariolisi: dissolvimento del nucleo

picnosi

carioressi

cariolisi

Necrosi coagulativa (prevale la denaturazione):

-caratterizza la morte cellulare ipossica

-per alcuni giorni viene conservata la struttura della cellula

- il tessuto si presenta opaco, rigido, facilmente colorabile con l’eosina, costituito da cellule anucleate

-l’anossia e la di pH inducono la denaturazione sia delle proteine strutturali che degli enzimi lisi cellulare rallentata

es. infarto del miocardio: cellule anucleate, coagulate rimosse dopo alcune settimane dai leucociti

Necrosi colliquativa (prevale la digestione enzimatica):

caratteristica delle infezioni focali batteriche o fungine che stimolano l’accumulo di cellule infiammatorie che rilasciano enzimi litici completa digestione delle cellule morte trasformazione del tessuto in una massa fluida e viscosa, infarcita di leucociti

Figure 1-18 Ischemic necrosis of the myocardium. A, Normal myocardium. B, Myocardium with

coagulation necrosis (upper two thirds of figure), showing strongly eosinophilic anucleate

myocardial fibers. Leukocytes in the interstitium are an early reaction to necrotic muscle.

Compare with A and with normal fibers in the lower part of the figure.


© 2005 Elsevier

Figure 1-11 Coagulative necrosis. A, A wedge-shaped kidney infarct (yellow). B,

Microscopic view of the edge of the infarct, with normal kidney (N) and necrotic cells

in the infarct (I) showing preserved cellular outlines with loss of nuclei and an

inflammatory infiltrate (which is difficult to discern at this magnification).

Downloaded from: StudentConsult (on 4 November 2010 03:59 PM)

© 2005 Elsevier

Necrosi caseosa: tipica del granuloma tubercolare.

Il tessuto necrotico si presenta compatto, giallastro costituito da cellule frammentate e coagulate, da frammenti cellulari ricchi in lipidi, limitato dal granuloma.

L’architettura tissutale è completamente cancellata.

Steatonecrosi: aspetto tipico di lesioni che si verificano durante la pancreatite acuta nello stroma del pancreas e nella cavità peritoneale

Gli enzimi pancreatici degradano le membrane delle cellule adipose peritoneali, le lipasi scindono i trigliceridi esterificati acidi grassi si combinano con il calcio extracellulare= saponificazione dei grassi (aree biancastre simili a gesso)

Figure 1-13 Caseous necrosis. Tuberculosis of the lung, with a large area of caseous

necrosis containing yellow-white and cheesy debris.

Downloaded from: StudentConsult (on 4 November 2010 03:59 PM)

© 2005 Elsevier

Figure 1-14 Fat necrosis. The areas of white chalky deposits represent foci of fat

necrosis with calcium soap formation (saponification) at sites of lipid breakdown in

the mesentery. Downloaded from: StudentConsult (on 4 November 2010 03:59 PM)

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Necrosi fibrinoide: reazione tessutale al danno causato da

reazioni di tipo Ag-Ab che colpiscono la parete di arterie

e arteriole: la deposizione di immunocomplessi determina

l’attivazione di processi infiammatori.

La necrosi è determinata dall’accumulo di neutrofili, fibrina, immunoglobuline e proteine plasmatiche nella parete dei vasi sanguigni danneggiati

Figure 1-15 Fibrinoid necrosis in an artery. The wall of the artery shows a

circumferential bright pink area of necrosis with inflammation (neutrophils with dark

nuclei). Downloaded from: StudentConsult (on 4 November 2010 03:59 PM)

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Gangrena

tipica degli arti inferiori che hanno perso l’apporto ematico e hanno sviluppato una necrosi coagulativa, se si sovrappone un’infezione batterica gli enzimi batterici innescano la necrosi colliquativa (gangrena umida)

Gangrena secca si verifica in seguito a patologie da microocclusione vascolare infarto di un arto che determina un processo necrotico che parte dalla punta dalle falangi con successivo essiccamento e annerimento dei tessuti (per ossidazione dell’emoglobina e della mioglobina)

Meccanismo programmato di morte cellulare, innescato da segnali intra ed extracellulari

Le cellule destinate a morire attivano enzimi che degradano il proprio DNA e proteine

La membrana citoplasmatica resta intatta e la cellula morta viene rapidamente eliminata prima che il suo contenuto venga riversato all’esterno

nessuna reazione infiammatoria

Apoptosi vs Necrosi

-è un fenomeno geneticamente programmato che richiede energia, sintesi di RNA e proteine (come la proliferazione e differenziazione cellulare)

-si svolge attraverso una sequenza di espressioni geniche, reazioni biochimiche e modificazioni morfologiche

-può coinvolgere sia cellule danneggiate che cellule sane (sviluppo ontogenico per una corretta differenziazione cellulare e, durante la vita postnatale, per eliminazione di cellule senescenti e linfociti autoreattivi)

-la necrosi è un processo incontrollato e passivo che coinvolge un numero elevato di cellule, l’apoptosi è un processo attivo che può interessare singole cellule o un numero limitato di esse

-non si associa alla reazione infiammatoria

la cellula si rigonfia i suoi organelli sono danneggiati

la cellula si lisa si distruggono organelli

cromatina

il contenuto cellulare viene rilasciato

infiammazione

ischemia traumi fisici o chimici

segnali scatenanti specifici

la cellula si raggrinza organelli indenni

cromatina addensata

il nucleo collassa e si frammenta

la membrana forma protuberanze

si formano corpi apoptotici

fagociti locali inglobano i residui

cellula normale

fagocita

nessuna infiammazione

NECROSI APOPTOSI

Apoptosi (condizioni fisiologiche)

Consente il mantenimento del corretto numero di cellule costituenti un organismo e l’eliminazione degli elementi cellulari invecchiati o non più necessari

-selezione negativa dei linfociti T autoreattivi: eliminazione dei cloni reattivi verso antigeni-self

-eliminazione di cloni cellulari al termine di un processo immunitario o infiammatorio: eliminazione di linfociti o neutrofili al termine di un processo difensivo non più necessario

-involuzione di elementi cellulari in seguito a deprivazione ormonale: apoptosi delle cellule endometriali durante il ciclo mestruale, riduzione della ghiandola mammaria dopo l’allattamento

-eliminazione di elementi cellulari durante l’embriogenesi e l’organogenesi: apoptosi delle cellule che costituiscono le membrane interdigitali

-eliminazione di cellule in epiteli ad elevata proliferazione: nelle cripte intestinali, per mantenere costante il numero di cellule dell’epitelio

Apoptosi (condizioni patologiche)

Serve ad evitare la proliferazione di cellule danneggiate che potrebbero originare un clone trasformato e l’attivazione di una massiccia risposta infiammatoria

-danno irreparabile al DNA: l’apoptosi impedisce l’amplificazione di un clone cellulare trasformato, in grado di originare una neoplasia

-danno virale in corso di infezione: le cellule infettate vanno incontro ad apoptosi indotta dal virus stesso o dalle difese antivirali

-morte cellulare mediata dai linfociti T citotossici: eliminazione di cellule tumorali o infettate da virus

-atrofia dei componenti secretori epiteliali: in conseguenza all’occlusione prolungata di un dotto secretore

-eliminazione di neuroni: alla base di alcuni processi degenerativi del sistema nervoso, come morbo di Alzheimer e Parkinson

Apoptosi (morfologia)

-Diminuzione delle dimensioni cellulari (perdita di ioni)

-Acquisizione di forma rotondeggiante

-Riduzione delle strutture di superficie e assottigliamento delle giunzioni cellulari

-Formazione di estroflessioni della membrana plasmatica contenenti citoplasma e organelli

-Condensazione della cromatina (aspetto più caratteristico): la cromatina si aggrega sotto la membrana nucleare in masse dense

-Frammentazione di tutta la cellula in corpi apoptotici, rivestiti da membrana e includenti residui nucleari

-Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e dalle cellule confinanti

-Durante l’apoptosi le membrane cellulari rimangono intatte fino all’ultimo momento (non viene indotto il processo infiammatorio)

Figure 1-25 Ultrastructural features of apoptosis. Some nuclear fragments show peripheral crescents of

compacted chromatin, whereas others are uniformly dense. (From Kerr JFR, Harmon BV: Definition and incidence

of apoptosis: a historical perspective. In Tomei LD, Cope FO (eds): Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death.

Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, pp 5-29.)


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Corpi apoptotici

Apoptosi = dal greco, caduta delle foglie da una pianta

Apoptosi (caratteristiche biochimiche)

Una serie di eventi biochimici sono alla base delle alterazioni morfologiche descritte:

-Attivazione delle caspasi (enzimi in grado di degradare le proteine nucleari e citoscheletriche, e di attivare le endonucleasi)

-Rottura del DNA (inizialmente in frammenti di 50-300 kb e successivamente in frammenti multipli di 180-200 paia di basi ad opera di endonucleasi Ca2+ e Mg2+ dipendenti) (DNA ladder o smear)

-Ricognizione fagocitaria (esposizione di fosfatidilserina sullo strato esterno della membrana, secrezione di fattori solubili ad attività chemiotattica per i fagociti )

-

Apoptosi (meccanismi)

Una serie di segnali sono alla base dell’attivazione di tale processo, che risulta da una cascata di eventi molecolari iniziata da stimoli specifici.

L’apoptosi consiste di quattro componenti distinte ma sovrapposte:

-Segnali di inizio (attivanti il processo)

-Controllo ed integrazione (molecole regolatrici ad attività positiva o negativa ne determinano l’esito)

-Fase effettrice comune (attuazione della morte programmata in larga misura da parte delle caspasi)

-Rimozione delle cellule morte per fagocitosi

Caratteristiche dell'apoptosi

- Recettori di membrana - Le caspasi, enzimi proteolitici aventi una cisteina nel sito attivo - Proteine liberate dai mitocondri, tra cui alcune endonucleasi - Proteine pro e antiapoptotiche

Si distinguono: - via estrinseca indotta da molecole extracellulari (STIMOLI ESTERNI) - via intrinseca indotta da eventi intracellulari (STIMOLI INTERNI) - tre fasi: di induzione, di esecuzione e di disgregazione

Sono coinvolte molecole:

Fase di induzione - Via estrinseca: interazione tra citochine pro-apoptotiche (TNF-α, TNF-β, Fas-L) espresse sulla superficie di alcune cellule (MF o sulle cellule dei testicoli e dell'apparato oculare, linfociti) e recettori sulla superficie della cellula bersaglio, definiti recettori di morte DR, (TNF-R, Fas) - Via intrinseca: mancanza di fattori di crescita, danni cellulari al DNA o ai mitocondri

Fase di esecuzione

Propagazione della cascata delle caspasi e di altre proteine proapopoptotiche

(Bid, Bad, p53)

Rilascio dai mitocondri dell'APOPTOSOMA (citocromo c e Apaf 1), AIF, DNAsi

Fase di degradazione

Frammentazione del DNA da parte di endonucleasi attivate da caspasi e da ioni

calcio a livello delle regioni tra due nucleosomi, in frammenti da 180-200 pb

Apoptosi (fase di esecuzione)

Comune per entrambi i meccanismi di innesco

Mediata dalle CASPASI effettrici (3 e 6) che esistono in forma di pro-enzimi inattivi (come le c. iniziatrici) che devono essere attivate da taglio proteolitico (da parte di altre c. o autocatalisi)

Con l’attivazione di una caspasi di inizio il programma di morte prosegue con l’attivazione rapida e sequenziale di altre caspasi

Le caspasi effettrici clivano le proteine del citoscheletro e della matrice nucleare distruzione citoscheletro e frammentazione nucleo

Nel nucleo i loro bersagli sono le proteine coinvolte nella trascrizione, replicazione e riparazione del DNA

Il TNF interagisce con il suo specifico recettore transmembrana espresso sulla cellula bersaglio, ne induce una modificazione conformazionale nella porzione citoplasmatica in modo da interagire con le proteine adattatrici TRADD (o FADD se il recettore è Fas-L).

Queste reclutano molte molecole di procaspasi 8, che vengono attivate per autoproteolisi, acquisendo attività proteolitica

Fase di induzione

Via estrinseca

The extrinsic (death receptor-initiated) pathway of apoptosis, illustrated by the events following Fas engagement .


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Fase di induzione Via estrinseca

Via intrinseca Via estrinseca

oncosoppressore

Antiapoptotici e proapoptotici

Figure 1-30 The intrinsic (mitochondrial) pathway of apoptosis. Death agonists cause changes in the inner mitochondrial membrane,

resulting in the mitochondrial permeability transition (MPT) and release of cytochrome c and other pro-apoptotic proteins into the cytosol,

which activate caspases (see text).


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Caspasi 3

Rimozione delle cellule morte

Le cellule apoptotiche:

- secernono fattori solubili che reclutano i fagociti

- possiedono sulla loro superficie molecole che ne facilitano il riconoscimento da parte dei fagociti

le cellule morte scompaiono senza causare infiammazione

Figure 1-9 The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of nuclear chromatin condensation

and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular

components. (Adapted from Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Reproduced with permission of S. Karger AG, Basel.)


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Apoptosi

Patologie associate alla disregolazione dell’apoptosi

Deficit di apoptosi aumentata sopravvivenza cellulare

•Cancro (mutazioni p53)

•Malattie autoimmuni (linfociti autoreattivi)

Aumento dell’apoptosi eccessiva morte cellulare

•Malattie neurodegenerative (perdita di specifici gruppi di neuroni)

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