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El hígado en la FQPValoración de la enfermedad y conducta
Dra. M Camila Sanchez
HEPATOLOGÍA INFANTILHOSPITAL ITALIANO DE BUENOS AIRES
2014
OBJETIVOS
•Describir tipos de presentación de enfermedad hepática en FQ•Delinear guías de manejo •Rol del trasplante hepático
EPIDEMIOLOGÍA
•La enfermedad hepática es la 3º causa de muerte enFQ no pulmonar•La enfermedad hepática representa el 2,5% de lamortalidad en FQ•33% presentan enfermedad hepatobiliar clínicamentesignificativa
EPIDEMIOLOGÍA
•5-10% cirrosis multilobular en la primer década devida•La mayoría de estos desarrollará signos de HTP y sus complicaciones (hemorragia variceal) en la segunda década de la vida. •La insuficiencia hepática es un evento tardío, raro en la edad pediátrica!!
-EHFQ se presenta en los primeros años de vida-
En un estudio prospectivo, la incidencia de EHFQ fue 2.5 en 100 paciente/año durante los primeros 10 años (95% IC: 1.8–3.3), disminuyendo significativamente
durante la segunda década de vida
Mutación cromosoma 7 (CFTR): expresión anormal del CFTR en el epitelio biliar (bilismenos fluida y alcalina, acumulación, precipitación e hiperviscosidad, causaobstruccion biliar y fibrosis periportal progresiva focal)
OBJETIVOS
•Describir tipos de presentación de enfermedad hepática en FQ•Delinear guías de manejo •Rol del trasplante hepático
MANIFESTACIONES HEPATOBILIARES (Kelly 2008)
Tipo de lesión Manifestación clīnica frecuencia
Propias del defecto CFTR Cirrosis biliar focal 20-30%
Cirrosis biliar multilobular 10%
HTP 2-5%
Colestasis Neonatal <10%
Colangitis esclerosante silente
microvesícula 30%
colelitiasis 15%
Lesiones Iatrogénicas Esteatosis hepática 25-60%
hepatotoxicidad No definido
Lesiones por efecto de un proceso extrahepático
Congestión hepática rara
Estenosis biliar rara
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA EHFQ
•Nutricionales: déficit de ácidos grasos esenciales, carnitina,oligometales•Hormonales•Antioxidantes•Medicamentos•Hepatitis virales•Cirugías abdominales•NPT
FACTORES DE RIESGO
•Insuficiencia pancreática: esencialmente todos EHFQ•Alelo ZZ alfa 1 antitripsina: Odds ratio 5•Sexo masculino•Íleo meconial??•Severidad de enfermedad pulmonar
FORMAS MÁS FRECUENTES DE PRESENTACIÓNDE ENFERMEDAD HEPÁTICA
•Hepatomegalia•Aumento de transaminasas•Estudios de imágenes anormales•Problemas biliares: Litiasis vesicular, micro vesícula, CEP•NAFLD•Colestasis neonatal•Cirrosis focal o multilobular/ HTP
Debray. J Cystic Fibrosis 2011.
ALTERACIÓN DEL LABORATORIO•Ling: Arch Dis Chil 1999:126 children with CF, 4 ys42% with AST/ALT >ULN at start, 80% atfollow up
•Lamireu: J Hepatol 2004241 patients, 8 ys27% with AST/ALT >ULN
•Colombo:Hepatology2002177 CF patients in screening program50% with 2 of 3 enzymes >ULN at leastonce
•Woodruff: JPGN 2007383 patients identified at newbornscreening50% ALT >1.5 xULN; 25% GGT>1.5xULN
ALTERACIÓN IMÁGENES
Ecografía doppler hepática/CRMN/TAC•Hígado: Tamaño, textura, nodularidad, esteatosis•HTP: Esplenomegalia, ascitis, shunts espontáneos, flujos•Dilatación de la vía biliar•Microvesícula•Distensión vesícula•Litiasis vesicular (bilirrubinato de calcio)
ALTERACIONES IMAGENES
•LIng et al:124 children with CF – 35% ultrasound abnormality (size,texture, scalloping or flows) – 67% at 4 year follow up
• Colombo: 189 patients with CF – 51% with heterogeneous liver – 11% cirrhosis
•Lenaerts: 106 children with CF U/S followed 10 years – 15% became heterogeneous, 5% nodular – 2/3 of heterogeneous progressed
•Williams: revisión 9 años-falta de correlación entre aumento AST/ alteración ecografía 24%
COLESTASIS NEONATAL
•Colestasis: 5% de los niños con FQ•En los lactantes, el diagnóstico diferencial incluye ABV, déficit a1AT, infecciones virales•Puede presentarse con ascitis y anemia•Asociación con íleo meconial•Puede simular un cuadro de obstrucción biliar: diagnosticar y evitar cirugías innecesarias!!
Magoffin: Pediatric Pulmonol 2002
ESTEATOSIS HEPÁTICA
• La esteatosis hepática se presenta en el 23-67% de los pacientes con FQ (30% modera a severa en 1 serie) en todas las edades
• NAFLD puede presentarse en el contexto de desnutrición, déficit de nutrientes e insulino resistencia
• Relación entre NASH y cirrosis en FQ ??
Kelly: Diseases of the Liver and Biliary System in Children 2008 Lindblad: Hepatology 1999
HISTOLOGíACIRROSIS BILIAR FOCAL
• Maurage: JPGN 1989:Autopsies evaluated in 38 of 73 deaths – 5 normal, 9 steatosis, 8 hypoxia – 16 (42%) biliary cirrhosis ( 6 multilobular)
• Oppenheimer: Perspect Pediatr Pathol 1975 – Focal biliary cirrhosis on autopsy: Infants <3 months 10%, children >1 year 27%
• Vawter: Pathol Ann 1979:– Prevalence in adult autopsy studies up to 72%
FIBROSCANHerramienta útil para identificar y cuantificarEHFQ
Witter (J Cyst Fibros. 2009): 66 FQ vs 59 controles:
EH clinica: 11.2 kPa vs 5.1 kPaEH bioquimica: 7.4 kPa vs 5.4 kPaEH Ecografica: 8.2 kPa vs 4.3 kPa
FIBROSCAN
• EHFQ (n 12/18) presentaron várices esofágicas por VEDA tuvieron valores deFibroscan más altos que los que no presentaron várices, mediana 22.4 kPa (14.4-30.4kPa) vs. 7.9 kPa (4.4-13.7 kPa) (p=0.01).•Tomando como valor de corte 12 kPa, 4 pacientes sin VE podrían haber evitado VEDA
Malhrunot et al. ( J Cys Fibros 2011)
CIRROSIS
MARCADORES SEROLÓGICOS PARA DETECCIÓN TEMPRANA DE FIBROSISColágeno tipo IV (CL-IV)TIMP-4 (inhibidor tisular metaloproteinasa)hPH (prolyl hidroxilasa)Glutation 5-transferasa
•Pereira et al. (J Hepatol 2004) demostró niveles CL-IV, TIMP-4, hPH(en etapas tempranas de fibrogénesis, volviendo a valores normales en fibrosis avanzada)•Wyatt et al. (Arch Dis Child 2002) 74 pac FQ vs 293 controles sanos, aquellos con EHFQ valoresde acido hialurónico•Rath et al. (PloS One 2013) TIMP-4, Endoglobina y correlaciona con el grado de fibrosis
OBJETIVOS
•Describir tipos de presentación de enfermedad hepática en FQ•Delinear guías de manejo •Rol del trasplante hepático
EHFQ= 2 o + VARIABLES PRESENTES
1 Examen físico anormal
a Hepatomegalia confirmada por Ecografía
b Esplenomegalia confirmada por Ecografía
2 Alteración del hepatograma #
3 Compromiso hepático por Ecografía
# aumento ALT/AST/GGT >VN en 3 determinaciones consecutivas durante 12 meses y luego de excluir otras causas de compromiso hepático
Debray et al (2011)
DIAGNÓSTICO
Screening anual FQ :•Examen físico/abdominal •Laboratorio (AST, ALT, GGT, FAL, TP, plaq)•Ecografía abdominal, TAC/CRMN (sospecha compromiso biliar)
EHFQ:•Control anual por hepatólogo infantil para evaluar progresión de cirrosis y evitar o tratar el desarrollo de HPT y sus complicaciones ( varices esofágicas, sme hepatopulmonar, hipertensión portopulmonar, hiperesplenismo, insuficiencia hepática)Ecocardio con burbujasControl anual de aFPControl anual factores de coagulación (II, VII, IX, X)Amonio
CONTROL ANUAL (LAB, Examen clínico)
hepatomegalia+/- esplenomegalia Aumento AST/ALT/GGT/FAL
NO SI NO
Control anual Control anualECO ABD
Sugestivo EH+/- HTP NOEHFQ
• UDCA, ADEKS, nutrición
várices Considerar Biopsia/VEDA Normal• B bloq, IBP, banding
SI
SI
SEGUIMIENTO
• Cirrosis, esplenomegalia y/o signos de hiperesplenismo:VEDA para screening VE normal: repetir cada 2-3 años
várices presentes: repetir anualmente y tratar
• Cualquier signo sugestivo de sangrado GI (anemia microcítica ferropénica) debería adelantar VEDA
• OJO: Várices rectales
SEGUIMIENTO
Otras recomendaciones:
CI AAS y AINES, para prevenir sangrado por gastropatía HTP y várices GVacunar HAV, HBVTratamiento de várices grandes (=>2) con signos rojos para prevenir sangrado:
Ligadura (y no escleroterapia) hasta erradicaciónCI alcohol
TIPS: en pacientes con sangrado recurrente (tanto para tratamiento a largo plazo de la HTP y como puente al Tx hepático)
TRATAMIENTOUDCA
El único tratamiento que podría prevenir o evitar la progresión EHFQAumentar flujo biliarReemplaza ac. biliares potencialmente tóxicosAgente citoprotectorEstimula la secreción de bicarbonato en el tracto biliar
Dosis 20 mg/kg/d cada 8/12 hs alteración por imágenes y/o aumento persistente de enzimas hepáticas
•Estudio retrospectivo, mayor prevalencia EHFQ en aquellos con antecedente de íleo meconial y retraso en inicio de tratamiento con UDCA
Siano et al. J Cyst Fibros 2011
UDCA en EHFQ•Estudios han demonstrado:– mejoría del laboratorio (RCT)– mejoría en la histología (limited data)
•Efecto desconocido sobre Tx hepático/mortalidad
•Revisión de Cochrane (actualizada en 2010)“insuficiente evidencia para justificar su uso rutinario”
• Estudios con mayor número de pacientes son necesarios
OBJETIVOS
•Describir tipos de presentación de enfermedad hepática en FQ•Delinear guías de manejo •Rol del trasplante hepático
INDICACIONES DE TRASPLANTE HEPÁTICO
1. Compromiso hepático gradual que no responde al tratamiento estándar (alb<3 g/dl, caída del TP que no corrige con vit K)
2. Presencia de ictericia o ascitis3. Sangrado variceal no controlado con tratamiento convencional4. Desarrollo de Sme Hepatopulmonar o HTPP5. Desnutrición severa que no responde a la terapia nutricional intensiva6. Pobre calidad de vida secundaria al compromiso hepático7. Deterioro de la enfermedad pulmonar (VEF1/CVF <50%)
TRASPLANTE HEPÁTICO
•El TH tiene el potencial de curar la enfermedad hepática, pero los pacientes deben sercuidadosamente seleccionados, y SOLO aquellos con función pulmonar preservada deberían serconsiderados para trasplante
•La evaluación pre-TH debe considerar la función pulmonar y cardíaca para establecer lanecesidad de un trasplante asialdo o combinado.
•Algunos pacientes se beneficiarían de un TH temprano y electivo, antes del deteriorosignificativo e irreversible pulmonar y nutricional
•Ha sido reportado una mejoría y estabilización de la función pulmonar post TH, argumentandoen favor de un TH temprano.
Fridell J, Mazariegos GV, et al.J Pediatr Surg 2003Lamireau T. Can J Gastroenterol 2006.
TRASPLANTE HEPÁTICO
• Los resultados en TH aislado son muy alentadores, con tasas de sobrevida muy similares alas de otras indicaciones
• Los criterios de selección para TH electivo y el momento de su indicación (timing) no hansido aún bien establecidos, sin embargo, las indicaciones difieren de las de otrasenfermedades hepáticas
• Parámetros extra-hepáticos importantes: deterioro progresivo del estado nutricional apesar de un adecuado soporte, deterioro de la función pulmonar y recurrentes infeccionesrespiratorias por bacterias MR con frecuentes hospitalizaciones.
• Evidencia creciente que el pobre crecimiento y estado nutricional se asocian a un deteriorode la función pulmonar y una alta tasa de mortalidad post Trasplante.
Milkiewicz P, Kelly D, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002
TRASPLANTE HEPÁTICO
Función pulmonar en EHFQ• Estudio caso/control 60 niños con EHFQ con seguimiento 7 años: – FEV1 65% CFLD, 73% controls, p = 0.1 – Annual decline 2.2% CFLD, 1.5% controls, p = 0.2
• Estudio caso/control CFF Registry 3 años preTX hepático:–FEV1 71% CFLD, 75% controls, p = 0.012
Rowland. Am J Gastroenterol 2011.Miller. Pediatr Pulmonol 2010.
POST TRASPLANTE HEPÁTICO
•Nutrición - BMI mejoran post TH•Diabetes (20-75%) •Función pulmonar: 193 pacientes CFF Registry 1989-2007:Función pulmonar post Tx HepáticoFEV1 postTH (annual decline): CFLD 1.53%, contr 2.2% p=0.125
Colombo:Transpl Int 2005.Mekeel:Liver Transpl 2007.
Miller: Pediatr Pulmonol 2010.
TRASPLANTE HEPÁTICO
TH en EHFQ: 203 pacientes (UNOS Database)
Indicaciones: Insuficiencia hepática Otras:•DNT•Hemorragia variceal dificil tratamiento•Ascitis refractaria•Encefalopatía•HCC
• SV 5 86% niños, 73% adultos
M e n d i z a b a l L i v e r Tr a n s p l 2 0 1 1
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la correcta?
a. El sangrado variceal no controlado con tratamiento convencional constituyeuna indicacion de trasplante hepáticob. La enfermedad hepática representa el 25% de la mortalidad en FQc. La colocación de un TIPS podría indicarse en pacientes con sangrado recurrented. a y c son correctase. Todas son correctas
¿Qué estudio solicitaría en primer lugar en un paciente conhiperesplenismo y nodularidad hepática por ecografía?
a. Biopsia hepáticab. Video endoscopia digestiva alta con posibilidad de bandingc. Fibroscand Colangioresonanciae. Alfa feto proteína