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• La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad sistémica,inmunomediada, que se caracteriza por alteraciones en lamicrocirculación, anomalías inmunológicas, síntesis y depósitoexcesivo de colágeno con fibrosis.(1, 2)

75 casos por cada 100.000 personas. La edad deinicio promedio es entre los 30 y 50 años.Predomina en el sexo femenino con una relaciónmujer/hombre de 5-9/1.(1)1- Localizada:

MorfeaMorfea generalizadaLineal

2- Esclerosis sistémica:LimitadaDifusaEsclerosis sistémica sin esclerodermia

3- Sindromes esclerodermiformesInducidos por tóxicosMetabólicosInmunológicos

EtiopatogeniaEs desconocida. Se considera una enfermedadinmunomediada con formación de autoanticuer-pos. Se describe cierta predisposición genéticavinculada a la presencia de algunos antígenos del

Esclerosis sistémicaEnfermedad incurable con mejoría pronóstica

Dr. Jorge FACAL Dr. Gabriel MACIEL Dra. Sandra CONSANIResidentes: Dra. R. TAROCO y Dr. A. FERNANDEZ

Esclerosis sistémica difusa y limitadaEn la forma localizada de la esclerodermia exis-te solo afectación cutánea sin compromiso visce-ral. La esclerosis sistémica (ES) presenta com-promiso cutáneo y visceral. La esclerosis sisté-mica difusa (ESD) se caracteriza por afectacióncutánea rápidamente progresiva y generalizada(compromiso de tronco y extremidades), con afec-tación visceral temprana. En la esclerosis sisté-mica limitada (ESL), que incluye el síndrome deCREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dis-motilidad esofágica, esclerodactilia, telangiecta-sias) y la esclerosis sistémica sin esclerodermia,el compromiso cutáneo es lentamente progresi-vo, distal a los codos y rodillas con afección vis-ceral tardía y menos frecuente que en la esclero-sis sistémica difusa.(3, 4, 5)

EpidemiologíaLa incidencia es de 18 a 20 casos por año pormillón de habitantes. La prevalencia es de 19 aClasificación de la Esclerodermia(3)

1.LocalizadaMorfeaMorfea generalizadaLineal

2.Esclerosis sistémicaLimitadaDifusaEsclerosis sistémica sin esclerodermia

3.Sindromes esclerodermiformesInducidos por tóxicosMetabólicosInmunológicos

Agentes Manifestaciones clínicasFármacosBleomicina Fibrosis pulmonarMetisergida Fibrosis retroperitonealPentazocina Hiperpigmentación, miopatía simétrica

Otras sustanciasCocaína EsclerodactiliaSilicona Esclerosis cutánea, F. de RaynaudParafina Esclerosis cutánea

Solventes orgánicosCloruro de vinílo Morfea, Raynaud, Acroesclerosis

Agentes inorgánicosSílice Fibrosis pulmonar, esclerosis cutánea

OtrosVibración Raynaud, esclerodactilia

Cuadro1 Cuadro2

Síndromes esclerodermiformes

FACAL J, MACIEL G, CONSANI S Y COL.

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Esclerodactilia: dedos en garra

complejo mayor de histocompatibilidad (CMH),HLA DR-5 y HLA DR-3. Se vincula además afactores ambientales. Esto se apoya en los sín-dromes esclerodermiformes descritos vinculadosa la exposición a fármacos, drogas, solventes, etc.(cuadro 2).Se propone que el daño inicial se produce a nivelendotelial, con activación del sistema inmune,producción de anticuerpos y de diferentes media-dores inflamatorios y citocinas dentro de las quese destacan la interleukina-1 y factor de necrosistumoral (TNF). Los mediadores actúan de formaindirecta produciendo activación del endotelio conhiperexpresión de moléculas de adhesión inter-celular (E-CAM e I-CAM 1) e infiltración linfo-citaria del endotelio que lleva a lesión del mismo.La exposición de nuevos antígenos endotelialespodría explicar la producción de autoanticuerpos.Estos mediadores actúan también de forma direc-ta estimulando la formación de matriz extracelu-lar (MEC) al producir activación de fibroblastos,todo lo que lleva al depósito de colágeno y escle-rosis de piel y órganos internos.(1, 6, 7, 8) La lesiónvascular es generalizada y afecta arterias, arterio-las y capilares. A nivel histopatológico se consta-ta hiperplasia de la íntima, fibrosis adventicial einfiltración celular que lleva a obliteración devasos sanguíneos e isquemia crónica.(2) Los va-sos presentan además alteraciones en la vasocons-tricción y vasodilatación, lo que precedería a loscambios estructurales.(8)

Manifestaciones clínicasManifestaciones cutáneas,clave en el diagnóstico

Están presentes casi en el 100% de los pacientes.El engrosamiento cutáneo comienza por los de-dos: esclerodactilia (Fig. 1). No es patognomó-nico de ES ya que puede encontrase en otras si-

tuaciones (ej.: fenómeno de Raynaud primario).El compromiso cutáneo proximal a las articula-ciones metacarpo falángicas conocido comoacroesclerosis proporciona el diagnóstico en el90% de los casos.(6) Se distinguen tres fases evo-lutivas:(1, 3, 4, 5)

1. Edematosa: los dedos adquieren aspecto de"salchicha"; la cara puede notarse ligeramen-te tensa.

2. Indurativa: la piel se torna dura, hay engrosa-miento cutáneo e imposibilidad de pellizcarla piel por su adherencia a planos profundos.Existe dificultad en la movilidad normal, so-bre todo en la extensión de los dedos y en laapertura bucal.

3. Atrófica: la epidermis está adelgazada. Existeafectación de anexos cutáneos con pérdida delvello y afectación de la sudoración normal.Pueden reaparecer los pliegues cutáneos.

La cara adopta las siguientes características: re-ducción de la apertura bucal (microstomía), lanariz se torna pequeña y afilada y aparecen plie-gues radiales peribucales. (Fig. 2)Otras manifestaciones cutáneas que pueden estarpresentes son áreas de hiper e hipopigmentación,teleangectasias, úlceras puntiformes en la puntade los dedos y calcinosis subcutánea en sectoresperiarticulares.(1)

Manifestaciones vasculares:Fenómeno de Raynaud

Esta manifestación es la carta habitual de presen-tación de la enfermedad. Consiste en ataques va-soespásticos en zonas acras, que puede afectardedos de manos y pies, lengua, nariz y orejas.(9)Se distinguen tres fases no siempre presentes:

1) Palidez (por vasoconstricción).2) Cianosis (por vasoconstricción).3) Rubor (por reperfusión).

Figura 2Figura 1

Microstomía

Esclerosis sistémica

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Las arterias digitales presentan obstrucción de laluz que puede llegar a más del 75%, debido a lasalteraciones histopatológicas ya descritas. Estopodría explicar por sí solo el fenómeno de Rayn-aud.(4) Las lesiones vasculares sumadas a la alte-ración en la respuesta vasoconstrictora puedenocasionar oclusión total o casi total de la luz arte-rial. Los desencadenantes habituales son la expo-sición al frío, vibraciones, estrés y algunos fár-macos (ß-bloqueantes, ergotamínicos). Está pre-sente en el 100% de las esclerosis sistémica loca-lizada y en el 75% de las esclerosis sistémica di-fusa. Su ausencia se ha asociado a mayor riesgode compromiso renal.(5,6)A nivel de la capilaroscopía periungueal se dis-tinguen dos patrones, que pueden preceder enmeses e incluso años al resto de las manifestacio-nes clínicas. El patrón lento y el patrón activo.El patrón lento es característico de la esclerosissistémica localizada con dilatación de asas capi-lares y megacapilares. Este patrón no es patogno-mónico de la esclerosis sistémica localizada, yaque se puede observar también en la dermatopo-limiositis (DPM) y en la enfermedad mixta deltejido conjuntivo (EMTC).El patrón activo es típico de la esclerosis sisté-mica difusa y se caracteriza por pérdida de asascapilares, sobre todo en zonas vecinas a dilata-ción de otras asas capilares.(6, 10)

Como consecuencia de la isquemia los dedos seafinan progresivamente y pueden aparecer úlce-ras.Las telangiectasias constituyen otra manifestacióntípica de alteración vascular; predominan en de-dos, palmas de manos y cara. Se pueden encon-trar también a nivel de la mucosa oral y tractodigestivo.

Manifestaciones músculo-esqueléticasA nivel osteoarticular, lo más frecuente son lasretracciones articulares secundarias a fibrosis (pe-riarticular). En la esclerosis sistémica difusa seobserva inflamación de vainas tendinosas en 60%de los casos. Produce roces articulares que se pue-den palpar y oír. Se presenta en menos del 10%de los casos de esclerosis sistémica localizada.La artritis es infrecuente.(5, 6)A nivel muscular, la alteración más frecuente esla atrofia por desuso. Se observan 2 formas demiopatía:1) Inflamatoria, similar a la polimiositis, gene-

ralmente al inicio de la enfermedad y sobretodo en la ESD(5)

2) una miopatía por sustitución fibrosa de lasmiofibrillas con mínima elevación de las en-zimas musculares.

Manifestaciones renales,antiguo predictor de mortalidad

La crisis renal aguda se presenta en el 1% en lasformas limitadas y hasta en el 25% de las difusas.Suele aparecer en temporadas frías. Constituía laprincipal causa de muerte en la ES antes del em-pleo de inhibidores de la enzima conversora deangiotensina (IECA).El principal mecanismo patogénico es el daño en-dotelial. El vasoespasmo sumado a una lesión vas-cular establecida determinan hipoperfusión renal.Esto provoca hiperplasia del aparato yuxtaglomeru-lar con aumento en la liberación de renina.(11)La crisis renal se caracteriza por HTA acelerada,insuficiencia renal rápidamente progresiva, hemó-lisis microangiopática con o sin trombocitopenia.En el sedimento urinario aparecen hematuria yproteinuria. En 10% de los casos puede cursar concifras normales de presión arterial.(5, 6, 12)

Otras manifestaciones renales descritas hasta enun 50% de los casos incluyen: proteinuria (engeneral no mayor a 2.5 g en 24 horas); hematuriamicroscópica, cilindros granulosos, etc.La presencia de síndrome nefrótico se vincula aluso de fármacos (d-penicilamina) o más raramen-te, a amiloidosis secundaria o solapamiento conotra colagenopatía.(13)

Manifestaciones respiratorias,índice pronóstico capital

El compromiso pulmonar es la principal causa demuerte. Los pacientes pueden presentar enferme-dad pulmonar intersticial y/o hipertensión pulmo-nar. La enfermedad pulmonar intersticial es la ma-nifestación respiratoria más común, siendo másfrecuente en la esclerosis sistémica difusa. Se ca-racteriza clínicamente por disnea de esfuerzo ytos seca, mientras que en la evolución puede apa-recer insuficiencia cardíaca derecha. En general,no se acompaña de hipocratismo digital por la pre-sencia de esclerodactilia.(6, 14)

En la radiografía de tórax se puede observar unpatrón retículo-nodular en ambas bases pulmona-res. En la tomografía de alta resolución existen áreasen vidrio deslustrado -alveolitis- (Fig 3), imágenesretículo-nodulares, pulmón en panal de abejas, etc.Las lesiones predominan en el sector inferior yperiférico de ambos campos pulmonares.El estudio funcional respiratorio demuestra unpatrón restrictivo. Existe descenso en la capaci-dad de difusión de monóxido de carbono (DLCO).Al inicio de la enfermedad la hipoxemia está pre-sente al esfuerzo y durante el sueño, mientras queen etapas avanzadas aparece ya en el reposo.(15)La hipertensión pulmonar tiene una prevalenciaentre 10 a 15% en la esclerosis sistémica locali-

FARMANUARIOWEB

Esclerosis sistémica

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zada y es más frecuente que en la esclerosis sisté-mica difusa.(16) Se caracteriza por disnea intensarápidamente progresiva en ausencia de afectacióndel parénquima pulmonar.(5) Su presencia es demal pronóstico.Otras manifestaciones descritas son: neumonia poraspiración secundaria a reflujo gastroesofágico,neumotórax espontáneo, hemorragia pulmonar di-fusa, etc.(6) El compromiso pleural es poco frecuen-te. Existen autores que plantean la asociación conel adenocarcinoma bronquial y el carcinoma bron-quioloalveolar en pacientes con ES.(4, 17)

Manifestaciones cardíacasLas alteraciones cardíacas son frecuentes y en sumayoría asintomáticas. Pueden aparecer insuficien-cia cardíaca, arritmias (con elevada mortalidad),miocarditis, pericarditis y fibrosis miocárdica.Se han descrito casos de infarto de miocardio concoronarias sanas. En su etiopatogenia se impli-can nuevamente el vasoespasmo junto con alte-raciones de la pared vascular. La necrosis en ban-da secundaria a episodios de isquemia-reperfu-sión es característica.(1)La afectación cardíaca es más frecuente en la es-clerosis sistémica difusa y constituye un elemen-to de mal pronóstico cuando se hace clínicamen-te manifiesta.Manifestaciones digestivasEl compromiso esofágico se caracteriza por laafección motora de su tercio distal, que se expre-sa como disfagia, principalmente para sólidos. Laafección del esfínter esofágico inferior trae comoconsecuencia la aparición de reflujo gastroesofá-gico y sus complicaciones (esofagitis, esófago deBarret, adenocarcinoma esofágico).La presencia de telangiectasias a nivel gástricopuede dar origen a sangrados digestivos.La fibrosis duodenal y el sobrecrecimiento bac-teriano pueden determinar un síndrome malabsor-tivo.Se describen también: neumatosis intestinal (en-trada de aire en la pared intestinal que puede lle-var a un "neumoperitoneo médico"); divertículoscolónicos, etc.(6)La cirrosis biliar primaria se puede asociar en un17% de los casos a la esclerosis sistémica locali-zada. Su presencia es un elemento de mal pro-nóstico. (5, 6)

Manifestaciones neurológicasNo existe compromiso del sistema nervioso cen-tral. Se describen neuropatías por atrapamiento(síndrome del túnel carpiano), neuralgia del tri-gémino, disfunción autonómica (impotencia).(2, 4)

Manifestaciones hematológicasLa anemia es multifactorial: inflamatoria cróni-ca; ferropénica por pérdidas digestivas y/o mala-bsorción; megaloblástica por déficit de vitaminaB12 y/o ácido fólico por proliferación bacterianaexcesiva a nivel intestinal; hemolítica microan-giopática (determinada por el depósito intravas-cular de fibrina en arteriolas renales).(2)

Otras manifestacionesSe destacan el síndrome seco (20-30%) por fi-brosis o infiltración linfocitaria (Síndrome deSjögren asociado), hipotiroidismo, hipertiroidis-mo y tiroiditis de Hashimoto.(1, 2)

DiagnósticoEl disgnóstico de la esclerósis sistémica es clínico.Existen criterios mayores y menores definidos porel American College of Rheumatology (ACR) en1980 (cuadro3).(3) Estos criterios presentan unasensibilidad de 97% y una especificidad de 99%.Para el diagnóstico se requiere la presencia de uncriterio mayor o de dos menores.Se objeta que estos criterios definidos con finesde investigación no contemplan la presencia delfenómeno de Raynaud y anticuerpos característi-cos.(5)

Muchos enfermos con diagnóstico clínico de ESno cumplen con estos criterios. Sin embargo, enestos casos el diagnóstico se fundamenta por laforma clínica de presentación, la capilaroscopíay la presencia de anticuerpos característicos.(1)

ParaclínicaEn más de un 90% de los casos se detecta la pre-sencia de anticuerpos antinucleares (ANA), cu-yos patrones típicos son: homogéneo, moteado y

Figura 3

Alveolitis en un paciente con esclerosis sistémica

FACAL J, MACIEL G, CONSANI S Y COL.

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nucleolar. El factor reumatoideo está presente enaproximadamente 25-30% de los casos.Los anticuerpos orientadores a esclerosis sisté-mica son: anticentrómero y anti DNA-topoisome-rasa I o anti SCL-70. Los primeros están presen-tes en el 50-96% de los casos con esclerosis sisté-mica localizada y en menos del 10% de la escle-rosis sistémica difusa.(4) Los segundos se encuen-tran en el 30-70% de las esclerosis sistémica di-fusa.(3)

En el proteinograma electroforético se puedeconstatar hipergamaglobulinemia policlonal.Se ha descrito la presencia de otros anticuerposen la ES pero no están disponibles en la prácticahabitual de laboratorio. (Cuadro 4)Otros exámenes paraclínicos se solicitan en fun-ción del balance lesional establecido a través dela historia clínica.El compromiso digestivo se valora mediante trán-sito esofagogastroduodenal contrastado, manome-tría esofágica, monitorización del pH esofágico, etc.El compromiso respiratorio se evalúa medianteTAC de tórax de alta resolución, prueba de difu-sión del monóxido de carbono, test de la mar-cha, etc.El compromiso cardíaco se estudia mediante elec-trocardiograma, ecocardiograma y estudio Holter.

TratamientoEs esencialmente sintomático.En la afectación cutánea hay que disminuir lasequedad de la piel empleando hidratantes loca-les. En el estadio edematoso se puede emplearprednisona 0.5 mg/kg de peso/día. La terapiagravitacional puede ofrecer beneficios en algu-nos casos con manifestaciones cutáneas tempra-nas. Una vez establecida la fibrosis se puedeemplear la D-penicilamina. La calcinosis pue-de requerir microcirugía, en casos leves se hapropuesto el uso de diltiazem con resultadosdudosos.(2, 4, 5)

Frente a la presencia del fenómeno de Raynaudse debe evitar la exposición al frío, tabaquismo,fármacos vasoconstrictores (ß-bloqueantes, ergo-tamínicos).El tratamiento farmacológico consiste en el em-pleo de calcioantagonistas como nifedipina y di-ltiazem (este último sólo ha demostrado benefi-cio en caso del fenómeno de Raynaud primario).Se puede usar en forma tópica la pasta de nitro-glicerina. La pentoxifilina podría mejorar la per-fusión al aumentar la deformabilidad eritrocita-ria. En caso de fracaso de estos fármacos se pue-de añadir doxazosina (bloqueante α1 adrenérgi-co).Otros fármacos que han mostrado beneficios sonsildenafil y losartán.(2, 19, 21, 24)

Si existe isquemia crítica se recomienda el uso deanálogos de las prostaciclinas (Iloprost). El bo-sentan (antagonista no selectivo de los recepto-res de endotelina) mejoraría la resolución de lasúlceras digitales.(1, 4, 5, 22, 23)

Otras medidas no farmacológicas consisten en:bloqueo anestésico del ganglio estrellado, simpa-tectomía quirúrgica.(1, 2)A nivel articular las artralgias, artritis y tenosi-novitis se tratan con antiinflamatorios no esteroi-deos.De presentar miositis se indica prednisona 1mg/kg peso/día.(4, 5)En la esfera renal se deben evitar probables fac-tores agravantes (depleciones de volumen, uso nojustificado de corticoides, etc).El diagnóstico y tratamiento precoz e intensivode la hipertensión arterial es fundamental. Losinhibidores de la convertasa de angiotensina sonlos fármacos de elección y han cambiado la his-toria de ésta enfermedad. También están indica-dos en la crisis renal normotensiva.(4, 12)

La asociación de ciclofosfamida y prednisonaestá indicada en la fase inflamatoria de la enfer-medad pulmonar intersticial (alveolitis). En la eta-pa de fibrosis establecida el tratamiento será sin-

Criterios diagnósticos del ACRCriterios mayores:Esclerodermia proximal a las articulacionesmetacarpo-falángicas en manoso metatarso-falángicas en pies.Criterios menores:EsclerodactiliaCicatrices digitales puntiformesFibrosis pulmonar bibasal

Cuadro 3

Anticuerpos en la esclerosis sistémicaAnticentrómeroAntinucleolares:

ARN polimerasa IFibrilarinaARN nucleolarPM-Scl (S. de overlap)

AntitopoisomerasaAntitopoisomerasa (anti Scl-70)

AntiribonucleoproteínaAnticolágeno

Colágeno tipo I y IVAntilamininaCuadro 4

Esclerosis sistémica

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tomático. La única medida curativa en estos ca-sos es el transplante pulmonar.(5, 13, 15) En caso depresentar hipertensión pulmonar se puede utili-zar sildenafil, calcioantagonistas, prostaciclinas,bosentan, etc.(1, 2, 4)

Se recomienda la anticoagulación de todos lospacientes con hipertensión pulmonar, si no exis-ten contraindicaciones.(1)El tratamiento del reflujo gastro-esofágico se basaen medidas higiénico dietéticas (elevación de ca-becera de la cama, evitar comidas copiosas antesde adoptar el decúbito, etc.) y medidas farmaco-lógicas (inhibidores de la bomba de protones aso-ciados a proquinéticos).(4) Si existe sobrecreci-miento bacteriano se podrán emplear antibióticoscomo doxicilina, metronidazol,etc.(1)

Evolución y pronósticoLa afección visceral en la esclerosis sistémica di-fusa se presenta en general, en los cinco primerosaños, con una evolución posterior más estable;incluso puede existir una mejoría del compromi-

so cutáneo, con persistencia de la esclerodactiliay de las contracturas en flexión.(2)La esclerosis sistémica localizada tiene un mejorpronóstico, excepto en los casos en que desarro-lle hipertensión pulmonar o asocie cáncer bron-co-pulmonar.La sobrevida es menor que en la población gene-ral, con tasas de supervivencia a los 5 años dealrededor del 70% y a los 10 años del 55% para laesclerosis sistémica difusa. En la esclerosis sisté-mica localizada, la sobrevida evidentemente esmayor, 90% y 75%, respectivamente. (1, 2)En los últimos tiempos, el Grupo Europeo de Es-tudio de la Esclerodermia ha desarrollado esque-mas con puntajes que miden el índice de activi-dad de la enfermedad, que valoran el compromi-so a nivel dérmico, vascular, articular y de cora-zón y pulmón.(26) También existen escalas que mi-den el daño estructural.(27) La evaluación de la ca-lidad de vida debería formar parte en la valora-ción integral de estos enfermos. Para ello el HAQha demostrado ser un instrumento útil.

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