EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS

Mª Paz Quesada Sanz.

FEA UGC Farmacia AGSC. Junio 2014

INTRODUCCIÓN

La DM2, presenta una ↑ prevalencia que unido junto a la gravedad de sus complicaciones macro y microvasculares, la convierten en un problema de salud de gran impacto sanitarioy social, potenciada además por su frecuente asociación a otros factores de riesgo como la obesidad, HTA y la dislipemia.

El uso de metformina y sulfonilureas se apoya en estudios a largo plazo y a revisiones sistemáticas en los que se consigue mejor o similar eficacia comparada con los nuevos hipoglucemiantes

INTRODUCCIÓN

• La metformina se recomienda como el ADO de 1ª elección, y en caso de intolerancia o contraindicación, las sulfonilureas constituyen su alternativa.

• La selección de fármacos en 2ª o 3ª línea (pioglitazona, gliptinas, etc), es más discutida por su evidencia más limitada y por su seguridad a largo plazo aún desconocida.

A favor: Menor riesgo de hipoglucemias que insulinas y sulfonilureas.

En contra: Tras su comercialización, se han comunicado numerosos efectos adversos

• NUEVOS ANTIDIABÉTICOS ORALES:

1. GLITAZONAS

2. INCRETÍN MIMÉTICOS

3. GLIFOZINAS

1. GLITAZONAS (PIOGLITAZONA)

2. INCRETÍN MIMÉTICOS

2. INCRETÍN MIMÉTICOS (continuación)

• Los ADO incretín miméticos reproducen el efecto de las incretinas naturales mediante 2 mecanismos:

1. Inhibidores de la enzima DDP-4 (gliptinas), evitan la degradación de la incretina natural GLP-1, prolongando su acción. Ejs: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptinay linagliptina (admon oral)

2. Análogos del GLP-1: Activan los receptores de GLP-1 natural y resisten la degradación por parte del enzima DPP-4. Ej: Exenatida y liraglutida (admon sc)

3. INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA (GLIFLOZINAS)

Los inhibidores selectivos SGLT2 actúan exclusivamente sobre el riñón, produciéndose una mayor excreción renal de glucosa y sin efectos gastrointestinales.

↓glucemia sin inducir secreción de insulina, hipoglucemia ni ↑ de peso.

Actualmente sólo se encuentra en estado comercializado DAPAGLIFLOZINA.

Es preciso constatar los efectos de la glucosuria a largo plazo y efectos en el SNC (liposolubles)

EFICACIA Y SEGURIDAD COMPARADAS

1. EFICACIA COMPARADA ENTRE ADO

2. SEGURIDAD COMPARADA ENTRE ADO

- EN HIPOGLUCEMIA

- EN PESO

EFICACIA COMPARADA DE LOS ADO (I)

- Sólo metformina ha mostrado frente a sulfonilureas, una < incidencia de mortalidad por cualquier causa y en mortalidad CV.

- Son insuficientes las evidencias de que el tto con gliptinas o análogos de GLP-1 se traduzcan en una ↓del riesgo de complicaciones vasculares a largo plazo

- Para pioglitazona, el nivel de evidencia acerca de su eficacia en la ↓de la nefropatía a corto plazo es moderado.

EFICACIA COMPARADA DE LOS ADO (II)

- La pioglitazona en monoterapia muestra una eficacia en la ↓de HbA1c similar (1% respecto al valor basal) a metformina y sulfonilureas (nivel de evidencia alto)

- Las gliptinas muestran una eficacia (0.4 % respecto al valor basal) menor que metfomina y sulfonilureas (nivel de evidencia moderado)

SEGURIDAD COMPARADA EN HIPOGLUCEMIAS

- Pioglitazona (nivel evidencia ↑) e incretín miméticos (nivel evidencia moderado) presentan < riesgo de hipoglucemias de cualquier tipo que insulina y sulfonilureas, ya que las incretinas en monoterapia sólo estimulan la secreción de insulina por el páncreas cuando los niveles de glucosa están aumentados y no cuando están normales

- Glibenclamida: Es la sulfonilurea + experimentada y se asocia a < riesgo de complicaciones microvasculares que el resto de las sulfonilureas, con una tasa de hipoglucemias de cualquier tipo del 17.7 %

- Las GPC recomiendan sulfonilureas de t50 más corta: glipizida, gliclazida y glimepirida por < riesgo de hipoglucemias

SEGURIDAD COMPARADA EN PESO

Gliptinas (- DDP4): efecto neutro sobre el peso

Análogos GLP-1 (exenatida y liraglutida): ↓ peso

Sulfonilureas: ↑peso (nivel evidencia moderado)

EFECTOS ADVERSOS PIOGLITAZONA E INCRETÍN MIMÉTICOS

EFECTOS ADVERSOS PIOGLITAZONA E INCRETÍN MIMÉTICOS

RECOMENDACIONES SOBRE DM2

1. Cuando control del peso, ↑ actividad física, y deshabituación tabáquica, son insuficientes: metfomina en monoterapia

2. Si metformina ineficaz, asociar metformina con una

sulfonilurea (gliclazida, glipizida o glimepirida) por su mejor relación coste-efectividad y experiencia de uso.

3. Si intolerancia a metformina o sulfonilurea: pioglitazona y gliptinas

4. Análogos GLP-1 como alternativa a la insulinazición y/o triple terapia oral, o en pacientes con sobrepeso importante u obesidad (IMC ≥ 30-35 Kg/m2): resultados a largo plazo inciertos .

EVIDENCIA VERSUS EXPERIENCIA

• Meta-análisis de estudios aleatorizados y no aleatorizados (60 estudios, n = 353.639) cuyo objetivo ha sido investigar el riesgo de pancreatitis

asociado al uso de las incretinas en pacientes con

DM2 y que concluye que la evidencia actual sugiere

que la incidencia de pancreatitis en este tipo de

pacientes que toman incretinas es baja y que estos

antidiabéticos no incrementan el riesgo de

pancreatitis

• OBJETIVO: Determinar si el uso de incretinas, comparado con las sulfonilureas, se asocia a un riesgo aumentado de pancreatitis aguda.

• MATERIAL Y MÉTODOS: Desde enero 2007 hasta 31 de marzo 2012, 20.748 pacientes iniciaron tratamiento con incretinas comparado con 51.712 que iniciaron tratamiento con sulfoniureas. El segumiento fue hasta el 31 de marzo 2013.

• RESULTADOS: Incidencia de pancreatitis aguda de 1.45/1000/año (IC 95% 0.99 a 2.11) para incretinas vs 1.47/1000/año (IC95% 1.23 a 1.76) para sulfonilureas.

• CONCLUSIONES: Comparado con el uso de sulfonilureas, las incretinas no se asocian con un riesgo aumentado de pancreatitis aguda.

• AdverseEvents es una empresa californiana orientada a mejorar la seguridad del paciente y la reducción de costes sanitarios a través del análisis de los datos de seguridad de los medicamentos tras su comercialización.

• AdverseEvents vende sus servicios a organizaciones sanitarias, financiadores e industria farmacéutica.

• Trabaja con datos procedentes de la FDA Adverse EventReporting System

• Utiliza 3 herramientas: RxFilter, RxScore que determina el perfil de seguridad global (escala de 0-100), dónde a > valor obtenido peor es el perfil, y análisis de desproporcionalidad que estima la Fr de una determinada RAM asociada a un fármaco.

• RESULTADOS:

1 Frecuencia relativamente ↑ RAM de tipo gastrointestinal, pancreatitis y tumores pancreáticos y de tiroides asociadas a los agonistas de la GLP-1. No obstante, Exenatida semanal tiene menos asociación a estas RAM que liraglutida y exenatida diaria

2. Los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas) tienen una menor asociación de RAM de tipo gastrointestinal que los anteriores, aunque también muestran ↑ frecuencia de pancreatitis y tumores pancreáticos, especialmente sitagliptina-metformina y sitagliptina en monoterapia.

• RESULTADOS:

3. Los inhibidores de la DPP4 (gliptinas) presentaron los mayores % de las notificaciones con resultado de hospitalización y muerte. Alogliptina mostró los peores resultados dentro de este subgrupo en las variables tumor hepático y de vesícula.

4. Aún hay pocos datos de los inhibidores del cotransportadorsodio-glucosa (gliflozinas). No obstante, se confirma su asociación a infecciones urinarias (sobre todo en mujeres) y los resultados prelimiares también se asocian a RAM a nivel renal y de vesícula como el cáncer de vejiga.

• LIMITACIONES NOTIFICACIONES ESPONTÁNEAS:1. Infranotificación (efecto Weber)2. Difícil de detectar:

- Reacciones que aparecen con retraso tras una exposición

- Reacciones con alta incidencia3. Suelen faltar detalles importantes4. El nº de expuestos es desconocido5. Sesgos (subregistro, confusión por

cormobilidades)

• VENTAJAS NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA

1. Incluye gran población

2. Incluye todos los medicamentos

3. Con perspectiva a largo plazo

4. Método económico

CONCLUSIONES

1. El perfil de los nuevos ADO está aún por descubrir.2. La evidencia refleja la parte del Iceberg que está a la vista,

mientras que la experiencia poco a poco expondrá a la vista la parte “no visible del Iceberg”.

3. No es conveniente exponer a los pacientes a RAM desconocidas, potencialmente graves, de forma arbitraria, sino que debemos hacerlo en casos justificados y realizando seguimiento del tratamiento.

4. Dado las limitaciones que tienen los EECC para detectar RAM en el período precomercialización , hace que la farmacovigilancia en la fase postcomercialización, juegue un papel clave para conocer el perfil de seguridad de un medicamento.

BIBLIOGRAFÍA

1. Incretin based drugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study. BMJ2014; 348:g2780 (Published 24 abril 2014)

2. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients withtype 2 diabetes mellitus: systematic review andmetaanalysis of randomised and non-randomised studies: BMJ2014; 348:g2366doi:10.11367bmj.g2366 (Published 14 abril 2014)

3. The comparative safety of type 2 diabetes medications: Ananalysis utilizing adverseEvents explorer. Abril 2014

4. Seguridad de pioglitazona e incretín miméticos: Los efectos adversos limitan su uso. Bol Ter Andal 2012; 28 (3)

5. Seguridad de los nuevos antidiabétcos: evidencia vsexperiencia. Sala de lectura. Blog del rincón de Sisifo. Publicado 22 de abril 2014.