Hipoglicemiantes orales

Antidiabticos oralesMaria Paula MontigliaAbril 2016

INTRODUCCIN Mecanismos de hiperglicemia en la DM2:Insulino resistencia en tejidos perifricos: -Aumento en la produccin heptica de glucosa. -Menor captacin de glucosa en tejido muscular y adiposo

Disfuncin del islote pancretico: -Disminucin de secrecin de insulina -Aumento en la liberacin de glucagn

Alteracin del sistema de las incretinas

CLASIFICACION:INCRETINAS:

-Mimeticos de GLP1-Inhibidores DDP-4

OTROS FARMACOS:

-Glifozinas -Mimeticos de amilina -Bromocriptina -Colesevelam -Ascarbose

INSULINOSECRETORES:

-Sulfonilureas-Meglitinidas

INSULINOSENSIBILIZADORES:

-Metformina-Glitazonas

INSULINOSENSIBILIZADORES METFORMINA:

Mecanismo de accin: -Reduccin de la produccin heptica de glucosa -Aumenta la captacin perifrica de glucosa mediada por insulina -Disminuye la absorcin intestinal de glucosa -Disminuye sntesis de ac. Grasos y aumenta su oxidacin -Efecto sensibilizador de GLP1 y GIP

Accin fisiolgica: -Disminuye glicemia de ayuno y postprandial -Disminuye HbA1c en 1 a 2% -Efecto neutro o disminucin de peso -Mejora perfil lipdico (disminuye TG, CT, LDL, y aumenta HDL) -Disminuye riesgo de IAM y mortalidad en DM2 con obesidad(UKPDS)INSULINOSENSIBILIZADORES

Farmacocintica: -Absorcin lenta e incompleta en el intestino delgado -Biodisponibilidad del 50 a 60% -No se une a protenas plasmticas -Efecto mximo en dosis de 1750 a 2000 mg/da -Se eliminan sin metabolizacin heptica por va renal -Eliminacin en 12 hrs. -Duracin de accin de 8 a 12 hrs.INSULINOSENSIBILIZADORES

Presentacin y forma de administracin:

-Disponible en tabletas de 500, 850, 1000, y 850 mg de liberacin prolongada.-Iniciar tratamiento con dosis bajas despus o durante las comidas para mejorar tolerancia gastrointestinal.-Dosis mxima: 3000 mg/ da-Dosis mayores a 2000-2500 mg/ da no demostraron mayor beneficioINSULINOSENSIBILIZADORES

Los pacientes con insuficiencia renal son mas susceptibles a su acumulacin y al desarrollo de acidosis lctica.

A pesar de esto , el riesgo de acidosis lctica es bajo.

FG 60No contraindicacin renal para metformina.Control anual de funcin renalFG < 60 y 45Continuar uso de metformina.Monitorizar funcin renal cada 3 a 6 meses.FG < 45 y 30Usar menor dosis ( 50% de la dosis).Monitorizacin estrecha de funcin renal( cada 3 meses)No iniciar nuevos tratamientos con metforminaFG < 30Suspender metformina

Recomendaciones para el uso de metformina en alteraciones de la funcin renal basadas en la tasa de filtracin glomerular estimada.Metformina en ERC:

Monitorizar la funcin renal antes de iniciar tratamiento y luego peridicamente .

Suspender temporalmente en circunstancias que pongan en riesgo la funcin renal (vmitos, diarrea, deshidratacin, radiocontrastes, ciruga mayor)

Metformina en ERC:

Contraindicaciones: IR, IH, condiciones que cursan con hipoxemia(insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria), alcoholismo, acidosis metablica, sepsis.Efectos adversos: -Gastrointestinales, los mas frecuentes(5 a 10%). Nauseas, vmitos, diarrea y flatulencias.(5% causa de abandono del tratamiento) -Acidosis lctica: 3 -5 casos /100000 pacientes por ao. -Dficit de absorcin de vitamina B12.

Metformina

GLITAZONAS:

Pioglitazona Rosiglitazona (no disponible en Uruguay )

Mecanismo de accin: Acta a travs de la activacin de receptores PPAR gamma. Aumenta la actividad y expresin gnica de los transportadores GLUT4 a nivel muscular y tejido adiposo. Disminuye produccin heptica de glucosa. Aumenta el HDL y disminuye TG. Disminuye grasa abdominal Disminuyen inflamacin vascular. Retrasan el desarrollo y progresin de la nefropata

Accin fisiolgica: -Disminuye glicemia de ayuno y postprandial. -Disminuye HbA1c entre 1 y 1.5 % ( 6 a 12 semanas para lograr mximo efecto) - No produce hipoglicemia. - Mejora funcin endotelial.

Farmacocintica: - Absorcin rpida y biodisponibilidad del 80%. -Vida media de 24 hrs. -Metabolizada en el hgado con eliminacin biliar. Presentacin y forma de administracin: -Comprimidos de 15, 30, y 45 mg. -Dosis: 15 a 45 mg/ da - 1 o 2 veces al da.

Glitazonas en ERC No requiere ajuste de dosis, ni siquiera en pacientes en dilisis. No produce hipoglucemias. Efecto nefroprotector. Dado asociacin con retencin hidrosalina, edemas y aumento del riesgo CV, su empleo es limitado en estos pacientes. Precaucin en pacientes con FG< 60 ml/min/1.73m2. Evitar indicacin cuando FG< 30 ml/min/1.73m2

Contraindicaciones:DM 1 , CAD, Insuficiencia cardaca, Insuficiencia heptica, Insuficiencia renal grave, edema retiniano, embarazo, neoplasma de vejiga en actividad.

Efectos adversos: Retencin hidrosalina, edemas, aumento de peso, Insuficiencia cardiaca, aumento de riesgo de fracturas, trastornos oculares.

INSULINOSECRETORESSULFONILUREAS:

Mecanismo de accin: Se unen a receptores especficos de membrana celular (SUR) determinando: -cierre de canales de K ATP dependientes - despolarizacin de la membrana -apertura de canales de Ca -estimulando la secrecin de insulina

Distintas formas de SUR estn presentes en los distintos tejidos. Por su accin a nivel del musculo liso vascular y clulas cardiacas se le han atribuido efectos deletreos CV. Glibenclamida disminuye el pre acondicionamiento isqumico .

Se absorbe el 50% en el tracto digestivo.Circulan unidas a protenas.Se metabolizan en el hgado y se excretan por va renal o heptica como metabolitos activos o inactivos. SULFONILUREAS:

Mecanismo de accin: Farmacocintica:

Disminuyen glicemia de ayuno y postprandial. Efecto neutro o levemente beneficioso en los lpidos. Disminuyen HbA1c 1 a 2 % Glicazida : efecto hemovascular independiente de la glicemia. Iniciar con dosis bajasSULFONILUREAS:

Accin fisiolgica:

SULFONILUREAS:

Posologa y forma de administracin:

FrmacoGlimeripiridaGlicazidaGlibenclamidaPresentacin2 y 4 mg80 y 60 mg5 mgRangoPosolgico1 a 880 -24060 -120 MR2.5 15Forma de adminstracinVa oral previo comida1 o 2 veces al da1 o 2 veces al da1 a 3 veces al da

Consideraciones en situaciones especiales: En pacientes de edad avanzada: glicazida o glimepirida. Pacientes con cardiopata isqumica: glicazida o glimepirida

Sulfonilureas en ERC: Mayor riesgo de hipoglucemia.No se consideran frmacos de eleccin.Debe considerarse cuidadosamente su metabolismo y grado de funcin renal.Su empleo debera limitarse a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2.Con FG entre 60 y 45 usar dosis bajas

SULFONILUREAS:

Contraindicaciones absolutas: DM1,cetoacidocis diabtica, alergia o hipersensibilidad a las sulfas, insuficiencia heptica, insuficiencia renal

Contraindicaciones relativas: Embarazo, lactancia, ciruga mayor, DM secundaria a pancreopatas, IAM previo o alto riesgo de coronariopatas.

Efectos adversos: Hipoglucemias, aumento de peso, reacciones alrgicas.SULFONILUREAS:

MEGLITINIDAS: - Repaglinida - Nateglinida (no disponible en Uruguay).

Mecanismo de accin: Se unen especficamente a receptores de la clula Beta, cercanos a los receptores SUR.Determinan cierre de los canales de K, despolarizacin de la membrana, apertura de canales de Ca , entrada de Ca a la clula y secrecin de insulina.La secrecin de insulina es dependiente de glucosa.INSULINOSECRETORESMEGLITINIDAS:

Accin selectiva a nivel pancretico. Efectivas para controlar glicemia postprandial.Disminuyen HbA1c 1 a 1.5 %

Absorcin gastrointestinal rpida y completa.90% se metaboliza en hgado y se excreta por la bilis como metabolitos inactivos.10% eliminacin renal.Comienzo de accin :15 minutos.Pico de accin a la hora , y duracin de 3 a 4 horas

Accin fisiolgica:

Farmacocintica:

Posologa:Presentacin: comprimidos de 1 mg.Dosis: 0,5 a 4 mg antes de una o todas las comidas. Dosis mxima: 12mg/ da. En pacientes con ERC: Menor riesgo de hipoglicemias que con SU.Puede utilizarse con cualquier grado de insuficiencia renal , incluso en dilisis.Iniciar tratamiento con dosis bajas(0,5 mg /dia)Contraindicaciones:DM1, CAD, embarazo, lactancia, insuficiencia heptica.Reacciones adversas:Hipoglucemia, aumento de peso.

Son hormonas polipeptdicas secretadas por las clulas endocrinas del intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, y tienen accin insulinotropa. Efecto incretina: fenmeno por el cual la ingesta de glucosa por via oral produce un incremento en la secrecin de insulina superior a la administracin de cantidades similares por va iv. Representa entre el 50-70% de la secrecin total de insulina. Este efecto se encuentra disminuido en DM2.

INCRETINASDos hormonas incretinas principales: GLP-1 y GIP.GLP-1 tiene una vida media corta (2minutos), es degradado rpidamente por la enzima DPP-4.

Estimulan liberacin de insulina por la clula en respuesta a la ingesta de alimentos. Disminuyen secrecin de glucagn por la clula . Retrasan el vaciamiento gstrico. Causa saciedad y disminucin de peso. Los efectos son dependientes de glucosa. Experimentos en animales y estudios in vitro: estimulacin de la proliferacin y neognesis de la clula ,disminuyendo la apoptosis.

Efectos fisiolgicos.

Son molculas con mnimas modificaciones estructurales, para evitar la hidrolisis por las DPP-4.No disponibles en Uruguay.Exenatide: - Disminuye glicemia basal y postprandial. - Disminuye HbAc1 1 1.5% - Descenso de peso . - Excrecin renal -Dosis: 5 a 10 mcg s/c da preprandial.(pens pre llenados).Exenatide LAR: - Administracin semanal, 2mg s/cMimticos de GLP-1.

Liraglutide: - Vida media de 13 hrs. - Excrecin renal. - Disminuye HbA1c 1-1.5% -Dosis: 1.2 a 1.8 mg da.(pens pre llenados)

Contraindicaciones: DM1, enfermedades gastrointestinales, insuficiencia renal severa, embarazo.Para Liraglutide: patologa nodular tiroidea y cncer medular de tiroides

Efectos adversos: Gastrointestinales, nauseas, diarrea, flatulencia, RGE, pancreatitis ?

Mimticos de GLP-1 en ERC.Existe poca experiencia clnica.Los efectos adversos gastrointestinales pueden ser mas frecuentes en estos pacientes.Exenatide y Exenatide LAR pueden usarse sin ajuste de dosis con FG>50 y Liraglutide > 60 ml/min/1.73 m2Exenatide puede emplearse con FG entre 30 y 50 con ajuste de dosis.No deben utilizarse con FG < 30 dado la falta de experiencia clnica.

Inhiben la DPP-4 determinando un aumento de los niveles endgenos de incretinas.

Efectos fisiolgicos: Disminuyen glicemia de ayuno y postprandial.Disminuyen HbA1c 0.8 a 1%.No modifica el peso.No hipoglucemias.INHIBIDORES DE LA DPP-4.

Sitagliptina: - vida media de 10 a 12 hrs. -eliminacin renal. -presentacin : 25, 50 100mg -dosis: 100mg /da v/o toma nicaVildagliptina: - vida media 3-4 hrs. -eliminacin renal. -presentacin: 50mg -dosis: 50 a 100mg/ da v/o en una o dos tomas

Saxagliptina: - vida media de 2,5hrs. -eliminacin renal 60%. -presentacin : 2,5 mg y 5mg -dosis: 5mg /da v/o toma nica.Linagliptina: - vida media 12 hrs. -eliminacin intestinal 80%. -presentacin: 5mg -dosis: 5mg/ da v/o nica toma.

Inhibidores de la DPP-4 en ERC:Bajo riesgo de hipoglicemia.Sitagliptina, Vildagliptina, y Saxagliptina requieren ajuste de dosis cuando el FG < 50.No se recomiendan con FG< 30.Linagliptina no requiere ajuste de dosis.La experiencia en ERC avanzada es aun limitada.

Contraindicaciones: DM1, embarazo, lactancia, insuficiencia renal severa.

Efectos adversos: Gastrointestinales, urticaria, angioedema, pancreatitis.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2( SGLT2)Dapaglifozina, Canaglifozina, y EmpaglifozinaActan inhibiendo la reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal.Disminucin de la glicemia independiente de la secrecin de insulinaDisminuyen peso y PAEfectos adversos: baja incidencia de hipoglucemias, infecciones urogenitales.

En ERC : - Seguras con FG >60 ml/min/1.73 m2 - No se recomiendan con FG < 45 - Contraindicado con FG < 30

GLIFOZINAS

Para recordarLa ERC es un factor de riesgo para hipoglucemias.

Los diabticos con ERC tienen un riesgo doble de sufrir una hipoglicemia grave en comparacin a los diabticos sin patologa renal.

A la hora de planificar el tratamiento antidiabtico en el paciente con ERC es importante minimizar el riesgo de hipoglucemias mediante:- Establecimiento de objetivos seguros de control glucmico- Adecuada eleccin y dosificacin del frmaco segn el estadio de enfermedad renal.