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CHEST / Edizione ItalianaANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE 2003

THE CARDIOPULMONARYAND CRITICAL CARE JOURNAL

FOR PULMONOLOGISTS, CARDIOLOGISTS, CARDIOTHORACIC SURGEONS,CRITICAL CARE PHYSICIANS, AND RELATED SPECIALISTS

Edizione Italiana

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST,OFFICIAL PUBLICATION OF

THE AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS

MIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI)

Per

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2

BPCOL’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo neipazienti con BPCO. Evidenze sul ruolo dei fattorimeccanici (p 44)

Francesco Gigliotti e Coll.

ChirurgiaValutazione prospettica della chirurgia di riduzionedel volume polmonare in 200 pazienti consecutivi (p 67)

Roger D. Yusen e Coll.

Critical CareValutazione di linee guida cliniche sull’uso dellaventilazione non-invasiva a pressione positivanell’insufficienza respiratoria acuta (p 79)

Tasim Sinuff e Coll.

EditorialeLa chirurgia di riduzione del volume polmonare:stato dell’arte (p 1)

Piero Zannini

EticaMorire in Terapia Intensiva. L’opinione deifamiliari (p 101)

Daren K. Heyland e Coll.

Fibrosi polmonareIl diabete mellito può aumentare il rischio di fibrosipolmonare idiopatica (p 8)

Tatsuji Enomoto e Coll.

Publisher: Alvin Lever, MA, FCCP (Hon)

Executive Editor: Stephen J. Welch

Managing Editor:Mary Ann Branagan

Advertising and Production Manager:Patricia A. Micek

Senior Copy Editor: Pamela Goorsky

Circulation/Editorial Coordinator:Barbara J. Anderson

Editorial Coordinators:Laura LipseyLisa Mathis (Florida)Carla Miller

National Sales RepresentativesThe Walchli Tauber Group, Inc.2225 Old Emmorton Road, Suite 201Bel Air, MD 21015Telephone: 443-512-8899Fax: 443-512-8909Gary Walchli: ext 102Steve Tauber: ext 103

A-5

THE CARDIOPULMONARY AND CRITICAL CARE JOURNAL

EDITOR-IN-CHIEFA. Jay Block, MD, Master FCCP,Gainesville, FL

DEPUTY EDITORSNancy A. Collop, MD, FCCP, Baltimore, MDDouglas L. Mann, MD, FCCP, Houston, TX

Official Publication of the American College of Chest Physicians

Future Sites for CHEST

CHEST—Annual International Scientific Assembly and theClinical World Congress on Diseases of the Chest

CHEST 2003 Orlando, FL - October 25-30, 2003CHEST 2004 Seattle, WA - October 23-28, 2004CHEST 2005 Montreal, Quebec, Canada - October 29-November 3, 2005CHEST 2006 Salt Lake City, UT - October 21-26, 2006

W. Michael Alberts, MD, FCCP, Tampa, FLEzra A. Amsterdam, MD, Sacramento, CAW. McDowell Anderson, MD, FCCP, Tampa, FLRobert M. Aris, MD, Chapel Hill, NCAlejandro C. Arroliga, MD, FCCP, Cleveland, OHRobert P. Baughman, MD, FCCP, Cincinnati,

OHGerald L. Baum, MD, FCCP, IsraelRichard B. Berry, MD, FCCP, Gainesville, FLDemosthenes E. Bouros, MD, FCCP, GreeceMark L. Brantly, MD, Gainesville, FLLee K. Brown, MD, FCCP, Albuquerque, NMNausherwan K. Burki, MD, FCCP, Lexington,

KYEdward R. Carter, MD, FCCP, Seattle, WAMoira Chan-Yeung, MD, Hong KongNeil S. Cherniack, MD, Newark, NJDewey Conces, MD, FCCP, Indianapolis, INBurke A. Cunha, MD, FCCP, Mineola, NYGilbert E. D’Alonzo, DO, FCCP, Philadelphia,

PABruce Davidson, MD, MPH, FCCP, Seattle, WAIvan A. D’Cruz, MD, Memphis, TNFrancesco de Blasio, MD, FCCP, ItalyTeresita S. DeGuia, MD, FCCP, PhilippinesPatrice Delafontaine, MD, Kansas City, KSBob Demers, RRT, Stanford, CARobert J. DiBenedetto, MD, FCCP, Savannah,

GARajiv Dhand, MD, FCCP, Hines, ILGuillermo do Pico, MD, FCCP, Madison, WINorman H. Edelman, MD, FCCP, Stony Brook,

NYMark D. Eisner, MD, MPH, FCCP, San Francisco,

CAJuan C. Figueroa-Casas, MD, FCCP, ArgentinaBarry A. Franklin, PhD, Royal Oak, MI

Victor F. Froelicher, MD, Palo Alto, CAAllan Garland, MD, FCCP, Cleveland, OHJohn E. Heffner, MD, FCCP, Charleston, SCRichard Irwin, MD, FCCP, Worcester, MAStephen Jenkinson, MD, FCCP, San Antonio,

TXSurinder K. Jindal, MD, FCCP, IndiaDavid W. Kamp, MD, FCCP, Chicago, ILRichard E. Kanner, MD, FCCP, Salt Lake City,

UTYash P. Kataria, MBBS, FCCP, Greenville, NCClaus Kroegel, MD, FCCP, GermanyRichard S. Kronenberg, MD, FCCP, Tyler, TXFriedrich Kueppers, MD, Philadelphia, PAPeretz Lavie, PhD, IsraelAbraham Joseph Layon, MD, FCCP,

Gainesville, FLStephanie M. Levine, MD, FCCP, San Antonio,

TXJack Lieberman, MD, FCCP, Northridge, CAJoseph LoCicero, III, MD, FCCP, Boston, MACarlos M. Luna, MD, FCCP, ArgentinaJohn E. Madias, MD, Elmhurst, NYPaul E. Marik, MD, FCCP, Pittsburgh, PABoaz A. Markewitz, MD, FCCP, Salt Lake City,

UTMalek G. Massad, MD, FCCP, Chicago, ILR. Andrew McIvor, MB, CanadaAtul C. Mehta, MBBS, FCCP, Cleveland, OHJoseph I. Miller, Jr., MD, FCCP, Atlanta, GARichard A. Mintzer, MD, FCCP, Chicago, ILBrian F. Mullan, MD, FCCP, Iowa City, IAMatthew T. Naughton, MD, AustraliaMichael S. Niederman, MD, FCCP, Mineola, NYDennis E. Niewoehner, MD, FCCP,

Minneapolis, MNMichael C. Pain, MD, FCCP, Australia

Arnaud Perrier, MD, FCCP, SwitzerlandUdaya Prakash, MD, FCCP, Rochester, MNThomas A. Raffin, MD, FCCP, Stanford, CAMark J. Rosen, MD, FCCP, New York, NYBruce K. Rubin, MD, FCCP, Winston-Salem,

NCIsrael Rubinstein, MD, FCCP, Chicago, ILSteven Sahn, MD, FCCP, Charleston, SCMark H. Sanders, MD, FCCP, Pittsburgh, PAJohn A. Sbarbaro, MD, FCCP, Denver, CONeil W. Schluger, MD, FCCP, New York, NYJeff Schnader, MD, FCCP, Dayton, OHMoises Selman, MD, FCCP, MexicoCurtis N. Sessler, MD, FCCP, Richmond, VANikolaos M. Siafakas, MD, FCCP, GreeceNorman A. Silverman, MD, FCCP, Detroit, MIAnthony D. Slonim, MD, MPH, Washington,

DCSamuel V. Spagnolo, MD, FCCP, Washington,

DCDavid A. Spain, MD, Stanford, CADarryl Sue, MD, FCCP, Torrance, CAMorton Tavel, MD, FCCP, Indianapolis, INMarcel Topilsky, MD, FCCP, IsraelAntoni Torres, MD, FCCP, SpainMichael Unger, MD, FCCP, Philadelphia, PAJoseph Varon, MD, FCCP, Houston, TXHector O. Ventura, MD, New Orleans, LAJean-Louis Vincent, MD, FCCP, BelgiumJohn G. Weg, MD, Master FCCP, Ann Arbor, MIMax Harry Weil, MD, PhD, Master FCCP,

Palm Springs, CAEmmanuel Weitzenblum, MD, FCCP, FranceCarolyn H. Welsh, MD, FCCP, Denver, COEugene E. Wolfel, MD, Denver, CODani S. Zander, MD, Houston, TXKenton J. Zehr, MD, FCCP, Rochester, MN

EDITORIAL BOARD

Giuseppe U. Di MariaCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale “Ascoli Tomaselli”, CataniaRegent ACCP Capitolo Italiano

Dario OlivieriIstituto di Clinica dell’Apparato Respiratorio,Università degli Studi, ParmaPast Regent ACCP Capitolo Italiano

Antonio CorradoDivisione di Terapia Intensiva Respiratoria,Ospedale “Villa d’Ognissanti”, FirenzeGovernor ACCP Capitolo Italiano

Nunzio CrimiCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale “Ascoli Tomaselli”, CataniaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Roberto W. Dal NegroDivisione di PneumologiaOspedale “Orlandi”, Bussolengo (VR)Governor ACCP Capitolo Italiano

Mario Del DonnoDivisione di PneumologiaOspedale “G. Rummo”, BeneventoGovernor ACCP Capitolo Italiano

Giuseppe GirbinoCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale Universitario, MessinaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Maurizio LuisettiClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio,IRCCS Policlinico “San Matteo”, PaviaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Claudio M. SanguinettiDivisione di PneumologiaOspedale “San Filippo Neri”, RomaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Piero ZanniniCattedra di Chirurgia ToracicaOspedale “San Raffaele”, MilanoGovernor ACCP Capitolo Italiano

Hanno collaborato alla traduzione degliarticoli presenti in questo numero:

Stefano PiccioloOspedale Universitario, MessinaMatteo MaestrelliOspedale “Rasori”, ParmaGiulia Maria StellaIRCCS Policlinico “San Matteo”, PaviaClaudio MastruzzoUniversità degli Studi, CataniaLucia SpicuzzaUniversità degli Studi, CataniaElisa CalabròOspedale “Rasori”, ParmaOlga TorreOspedale “Rasori”, ParmaPaola CiriacoOspedale “San Raffaele”, MilanoAngelo CarrettaOspedale “San Raffaele”, MilanoRoberta GinanniOspedale “Villa d’Ognissanti”, FirenzeGiuseppe FiorentinoA.O. San Sebastiano, CasertaIlaria BusiOspedali Riuniti di BergamoUniversità degli Studi, Milano-Bicocca

Periodico trimestraleReg. Tribunale di Monzan° 1566 del 2 gennaio 2002

Segreteria di RedazioneElena Narcisi

RedazioneManuela Polimeni

ImpaginazioneMidiaDesign

CTP e stampaArtestampa sasVia Belvedere, 2621020 Galliate Lombardo (VA)

Pubblicità e MarketingMIDIA srl

EdizioneMIDIA srlVia Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)Tel. 039 2304440Fax 039 2304442E-mail: midia@tin.it

Questo periodico viene speditoin abbonamento postalePrezzo copia € 9,00Abbonamento a 4 numeri € 36,00da versare sul c/c postale n° 34827204intestato a MIDIA srl, Via Santa Maddalena 1,20052 Monza (MI)

Copyright © 2002American College of Chest PhysiciansCopyright © 2002 per l’Edizione ItalianaMIDIA srl

A-9

COORDINATORE EDITORIALEFrancesco de BlasioUnità Funzionale di Riabilitazione Respiratoria,Casa di Cura “Clinic Center”, NapoliSegretario Nazionale ACCP Capitolo Italiano

DIRETTORE RESPONSABILEAntonio Schiavulli

BOARDEDITORIALE

REDAZIONESCIENTIFICA

CHESTEdizione Italiana

CHEST Edizione Italiana è stata prodotta col permesso dell’American Collegeof Chest Physicians. Prodotti o servizi pubblicizzati nel presente numero nonsottostanno all’approvazione della United States Food and Drug Administra-tion, né tanto meno sono riconosciuti, noti, approvati, usati o altrimenti accet-tati dall’American College of Chest Physicians. MIDIA si assume pienaresponsabilità per prodotti e servizi pubblicizzati nel presente numero e sol-leva l’ACCP da eventuali azioni da essi derivanti.

The American College of Chest Physicians played no role in the translation ofthese articles from English into the Italian language, and cannot be heldresponsible for any errors, omissions, or other possible defects in the transla-tion of the article.L’American College of Chest Physicians declina ogni responsabilità per la tra-duzione degli articoli, dall’inglese all’italiano, e per eventuali errori, omissionio refusi presenti nella traduzione degli articoli.

Edizione Italiana

La rivista CHEST Edizione Italiana è spedita inabbonamento postale. L’indirizzo in nostropossesso verrà utilizzato per l’invio di questa edi altre pubblicazioni. Ai sensi ed in conformitàcon l’art. 10 Legge 31 dicembre 1996, n. 675,MIDIA informa che i dati inseriti nell’indirizzariodella rivista CHEST Edizione Italiana e quelliricevuti via fax o lettera di aggiornamento ver-ranno archiviati nel pieno rispetto delle norma-tive vigenti e saranno utilizzati a fini scientifici.È nel diritto del ricevente richiedere la cessa-zione dell’invio della rivista e/o l’aggiornamentodei dati in nostro possesso.

A-11

editoriale1 La chirurgia di riduzione del volume polmonare: stato dell’arte

Piero Zannini

studi clinici8 Il diabete mellito può aumentare il rischio di fibrosi polmonare idiopatica

Tatsuji Enomoto; Jiro Usuki; Arata Azuma; Takashi Nakagawa; Shoji Kudoh

13 Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacità vitale e FVCdeterminante della reattività e sensibilità delle vie aeree alla metacolinaAnnie Lin Parker; Muhanned Abu-Hijleh; F. Tennis McCool

20 Forza muscolare e cinetica dell’esercizio in pazienti affetti da BPCO con un normaleindice di massa magra sono comparabili a soggetti di controlloYvonne F. Heijdra; Victor Pinto-Plata; Regina Frants; John Rassulo; Lawrence Kenney; Bartolome R. Celli

28 L’effetto dell’intervento sul fumo di sigaretta e di un broncodilatatore inalatorio sullareattività delle vie aeree nella BPCO. Il Lung Health StudyRobert A. Wise; Richard E. Kanner; Paula Lindgren; John E. Connett; Murray D. Altose; Paul L. Enright;Donald P. Tashkin; per il gruppo di ricerca del Lung Health Study

38 Allenamento specifico dei muscoli espiratori in pazienti con BPCOPaltiel Weiner; Rasmi Magadle; Marinella Beckerman; Margalit Weiner; Noa Berar-Yanay

44 L’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO. Evidenze sul ruolodei fattori meccaniciFrancesco Gigliotti; Claudia Coli; Roberto Bianchi; Isabella Romagnoli; Barbara Lanini; Barbara Binazzi;Giorgio Scano

53 Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minuti per valutare la capacità funzionalein pazienti con BPCORick Carter; David B. Holiday; Chiagozie Nwasuruba; James Stocks; Carol Grothues; Brian Tiep

61 Studio clinicopatologico di 12 tumori neuroendocrini che originano dal timoOlivier Tiffet; Andrew G. Nicholson; George Ladas; Mary N. Sheppard; Peter Goldstraw

67 Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione del volume polmonare in 200 pazienticonsecutiviRoger D. Yusen; Stephen S. Lefrak; David S. Gierada; Gail E. Davis; Bryan F. Meyers; G. Alexander Patterson;Joel D. Cooper

studi clinici in critical care79 Valutazione di linee guida cliniche sull’uso della ventilazione non-invasiva a pressione

positiva nell’insufficienza respiratoria acutaTasim Sinuff; Deborah J. Cook; Jil Randall; Christopher J. Allen

critical care review91 Cattiva medicina. Dopamina a basse dosi in terapia intensiva

Cheryl L. Holmes; Keith R. Walley

etica in medicina cardiopolmonare101 Morire in Terapia Intensiva. L’opinione dei familiari

Daren K. Heyland; Graeme M. Rocker; Christopher J. O’Callaghan; Peter M. Dodek; Deborah J. Cook

la radiografia del mese107 Diagnosi telefonica di una strana voce

Yoav Yanir; Amir Abramovich; Nira Beck-Razi; Avi Shupak

indiceANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003Edizione Italiana

La chirurgia di riduzionedel volume polmonare:stato dell’arte

essun altro intervento terapeutico aveva proba-bilmente suscitato in precedenza altrettante

controversie nell’ambito della pneumologia e dellachirurgia toracica quanto la chirurgia di riduzionedel volume polmonare (LVRS). La reintroduzione diquesto intervento nella pratica clinica nel 1995 daparte di JD. Cooper era stata accolta con grandeentusiasmo dalla comunità scientifica internazionalein quanto offriva finalmente una valida alternativanel trattamento dei pazienti con enfisema in faseavanzata. I dati inizialmente riportati dimostravanoinfatti significativi miglioramenti funzionali e sog-gettivi a fronte di una mortalità estremamente limi-tata, superando i limiti del trattamento medico eriabilitativo e le difficoltà incontrate nella diffusionedel trapianto polmonare.1 La successiva incontrol-lata diffusione dell’intervento di LVRS con una sot-tovalutazione dei reali rischi connessi all’interventoportarono come è noto a risultati estremamentemeno lusinghieri, con una incidenza di complicanzeed una mortalità inaccettabili per un intervento chi-rurgico che si proponeva in primo luogo di offrireun miglioramento della qualità della vita dei pazientienfisematosi.

Questi elementi portarono in seguito ad una mar-cata riduzione del numero di interventi di LVRS ef-fettuati, in particolar modo negli Stati Uniti d’Ame-rica dove l’interruzione dei rimborsi finanziari inattesa di una dimostrazione di una reale efficaciadell’intervento portò ad un quasi totale sospensionedei programmi di LVRS. Lo sviluppo negli USA apartire dal 1998 del National Emphysema Treat-ment Trial (NETT) aveva come obbiettivo quello distabilire in maniera incontrovertibile l’efficacia del-l’intervento di LVRS in termini di sopravvivenza,qualità della vita, capacità di esercizio fisico e incre-mento della funzione respiratoria nei confronti delsolo trattamento riabilitativo. In una fase prelimi-nare lo studio evidenziò come un gruppo di pazienticon una eccessiva limitazione funzionale (FEV1

inferiore a 20% del valore teorico predetto in asso-ciazione ad enfisema omogeneo e/o DLCO inferiorea 20%) andasse incontro ad una mortalità postopera-toria estremamente elevata dopo l’intervento diLVRS, e portò pertanto ad escludere questi pazientidalla successiva fase dello studio.2 La recente pub-blicazione dei risultati dello studio NETT consentefinalmente di fare chiarezza sul ruolo effettivo dellaLVRS nel trattamento dell’enfisema avanzato.3Anche se ai limiti della significatività statistica non-ostante la dimensione del campione analizzato el’impegno profuso, i risultati dello studio dimostranocome in pazienti selezionati la LVRS associata allariabilitazione offra a medio termine significativi van-taggi in termini di riduzione della mortalità, dimiglioramento della qualità della vita e della capa-cità di esercizio fisico rispetto al solo trattamentoriabilitativo.4 Lo studio evidenzia in particolarecome i pazienti con enfisema localizzato prevalente-mente ai lobi superiori e con una bassa capacità diesercizio basale costituiscano i candidati ideali perl’intervento chirurgico. Risultati di minore entità,che non incidono sulla sopravvivenza ma che por-tano ad un vantaggio in termini di miglioramentodella qualità della vita e della capacità di eserciziosono state evidenziate anche in pazienti con enfi-sema localizzato ai lobi superiori e con alta capacitàdi esercizio basale e in pazienti con enfisema nonlocalizzato prevalentemente ai lobi superiori e conbassa capacità di esercizio fisico. Al contrario, la pre-senza di un enfisema localizzato al di fuori dei lobisuperiori ed una alta tolleranza all’esercizio fisicocostituiscono una controindicazione all’intervento diLVRS in quanto associati ad una maggiore mortalitànei confronti del solo trattamento riabilitativo.

Se i risultati del NETT dimostrano l’efficacia amedio termine della LVRS in pazienti selezionati, irisultati a lungo termine devono essere ancora stabi-liti in maniera definitiva. Alcuni studi non randomiz-zati dimostrano che fino a 5 anni dopo l’interventodi LVRS è possibile osservare un miglioramentodella qualità della vita e della dispnea in alcuni deipazienti operati, con un possibile incremento dellasopravvivenza rispetto ai pazienti non sottoposti aLVRS.5 È tuttavia evidente come la progressionedell’enfisema porti ad un progressivo ritorno nel

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 1

N

Edizione Italiana

editorialeANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

corso degli anni alla situazione basale, e come l’in-tervento di LVRS abbia pertanto un ruolo esclusiva-mente palliativo e transitorio nel trattamento del-l’enfisema.

La necessità di selezionare accuratamente ipazienti per l’intervento di LVRS fa sì che solo unnumero relativamente limitato di pazienti enfisema-tosi sia in realtà candidabile a questo tipo di tratta-mento. Non devono essere tuttavia dimenticati ibenefici indiretti che derivano dallo sviluppo dellaLVRS. In particolare, l’enfisema polmonare puòcostituire in una quota rilevante di pazienti una con-troindicazione funzionale all’intervento chirurgicoper il trattamento di altre patologie quali il carci-noma broncogeno e le patologie cardiovascolari. Leconoscenze acquisite con la LVRS, che fanno riferi-mento ad un approccio multidisciplinare chirurgicoe riabilitativo e all’impiego di tecniche anestesiologi-che e chirurgiche specifiche per i pazienti enfisema-tosi hanno consentito di migliorare l’efficacia deltrattamento chirurgico nei pazienti enfisematosilimitando l’incidenza di complicanze perioperatorie.In pazienti selezionati è stato inoltre possibile dimo-strare un miglioramento funzionale dopo l’exeresi diparenchima enfisematoso, un aspetto che potrebbeessere da riferire ai medesimi principi fisiopatologiciosservati nella LVRS anche nei pazienti con enfi-sema di minore entità. Questo cosiddetto “effettoLVRS” potrebbe consentire di estendere le indica-zioni al trattamento chirurgico delle patologie asso-ciate all’enfisema, fatta salva la necessità di selezio-nare in maniera estremamente accurata i candidatiall’intervento.6

Un altro campo in cui la LVRS si integra efficace-mente con gli altri trattamenti dell’enfisema in faseavanzata è il suo ruolo come intervento preliminareal trapianto polmonare. La scarsa disponibilità diorgani è infatti causa di mortalità dei pazienti in listadi attesa per il trapianto. La possibilità di sottoporrei pazienti in attesa di trapianto ad intervento diLVRS può dilazionare nel tempo la necessità del tra-pianto. Questo offre innegabili vantaggi offrendo untrattamento immediato ai pazienti enfisematosisenza la necessità di attendere la disponibilità del-l’organo da trapiantare e rendendo disponibile unmaggior numero di organi per i pazienti con altrepatologie polmonari con indicazione al trapianto.

In conclusione, i dati finora disponibili eviden-ziano come la LVRS possa essere considerata inpazienti selezionati una valida opzione terapeuticanel trattamento dell’enfisema in fase avanzata inassociazione con il trattamento riabilitativo. In parti-colare, i pazienti con enfisema dei lobi superiori elimitazione della capacità di esercizio basale costitui-scono i candidati ideali all’intervento, il cui effettodeve essere considerato transitorio e con un ruolo

essenzialmente palliativo. Dato l’esiguo numero dipazienti enfisematosi che presentano queste caratte-ristiche è verosimile che le maggiori implicazionidella LVRS, seppure indirette, siano da mettere inrelazione al trattamento di altre patologie associateall’enfisema o all’integrazione con altri trattamentiquali il trapianto polmonare.

Piero Zannini, MD, FCCPCattedra e Unità Operativa di Chirurgia Toracica

Università Vita-Salute San RaffaeleIstituto Scientifico H San Raffaele - Milano

BIBLIOGRAFIA

1 Cooper JD, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Results of150 consecutive bilateral lung volume reduction proceduresin patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg1996; 112:1319-30

2 National Emphysema Treatment Trial Research Group.Patients at high risk of death after lung-volume reductionsurgery. N Engl J Med 2001;345(15):1075-1083

3 National Emphysema Treatment Trial Research Group. Arandomised trial comparing lung-volume-reduction surgerywith medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med2003; 348:2059-73

4 The National Emphysema Treatment Trial – How strong isthe evidence? Ware JH. N Eng J Med 2003; 348:2055-56

5 Yusen RD, Lefrak SS, Gierada DS, et al. A prospective eva-luation of lung volume reduction surgery in 200 consecutivepatients. Chest 2003; 123:1026-1037

6 Korst RJ, Ginsberg RJ, Ailawadi M, et al.. Lobectomy impro-ves ventilatory function in selected patients with severe chro-nic obstructive pulmonary disease. Ann Thorac Surg 1998;66:898-902

2 Editoriale

8 Studi clinici

a fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una inter-stiziopatia polmonare cronica ad eziologia sco-

nosciuta, che è caratterizzata dal punto di vista ana-tomopatologico da infiammazione e fibrosi del

parenchima polmonare.1 La IPF è progressiva e abi-tualmente fatale. Studi epidemiologici hanno mo-strato che il fumo di sigarette,2-4 l’uso di farmaciantidepressivi,5 il reflusso gastroesofageo,6 e l’espo-sizione a polveri nell’ambiente professionale,2,3,7-9

sono potenziali fattori di rischio per l’IPF. I pazienticon IPF sono spesso di mezza età , generalmente fra40 e 70 anni.3,7 L’incidenza della malattia aumentacon l’età.7,10 L’invecchiamento è un importante fat-tore che contribuisce alle malattie legate allo stile divita,11 come l’obesità, l’ipertensione, il diabete mel-lito (DM), l’iperlipemia e l’iperuricemia; perciò èpossibile che le malattie correlate con lo stile di vitapossano influenzare l’insorgenza o la progressionedella IPF.

Obiettivo dello studio: La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare ad ezio-logia sconosciuta, progressiva e fatale. L’incidenza della IPF aumenta con l’età. L’invecchia-mento contribuisce alle malattie correlate con lo stile di vita, compreso il diabete mellito (DM);perciò è possibile che le malattie correlate con lo stile di vita possano influire sia sull’insor-genza che sulla progressione della IPF.Disegno: studio caso-controllo.Ambiente: Facoltà di Medicina giapponese e ospedale cittadino di Omiya.Pazienti e partecipanti: Sessantacinque consecutivi pazienti con IPF ricoverati nell’Ospedaledella Facoltà di Medicina dal 1995 al 2000 e 184 controlli selezionati fra 15.798 soggetti ricove-rati nell’ospedale cittadino di Omiya per esami di routine fra il settembre del 1999 e l’agostodel 2000.Misure: Età, sesso, anamnesi relativa all’abitudine al fumo, risultati dell’esame obiettivo, esamiematici, e test di funzione respiratoria erano derivati dalle cartelle cliniche e confrontati con icriteri diagnostici per le malattie correlate allo stile di vita.Risultati: Gli indici di rischio aggiustati erano rispettivamente 5,40 (intervallo di confidenza(CI) al 95% da 2,30 a 12,66) per il fumo di sigarette e 4,06 (CI 95% da 1,80 a 9,15) per il dia-bete. Non vi erano differenze nelle caratteristiche cliniche dei pazienti con IPF che potesseroessere correlate con la presenza del diabete.Conclusione: Il DM può essere un fattore di rischio per IPF.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:8-12)

Parole chiave: studio caso-controllo; diabete mellito; fibrosi polmonare; fumo

Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; CI = intervallo di confidenza; CRP = proteina C reattiva; DLCO =capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio; DM = diabete mellito; FBS = glicemia a digiuno;HbAIc = emoglobina glicosilata; HRCT = tomografia computerizzata ad alta risoluzione; IPF = fibrosi polmonare idio-matica; LDH = lattico deidrogenasi; OR = indice di rischio; T-col = colesterolo totale; UA = acido urico; VA = volumealveolare; VC = capacità vitale

Il diabete mellito può aumentare il rischiodi fibrosi polmonare idiopatica*Tatsuji Enomoto, MD; Jiro Usuki, MD, PhD; Arata Azuma, MD, PhD; Takashi Nakagawa, MD;Shoji Kudoh, MD, PhD

*Dal Fourth Department of Internal Medicine, Nippon MedicalSchool, Tokyo, e Omiya City Clinic, Saitama, Giappone.Manoscritto ricevuto il 22 aprile, 2002; revisione accettata il12 novembre, 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Tatsuji Enomoto, MD, Fourth Department ofInternal Medicine, Nippon Medical School, 1-1-5 Sendagi,Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8603, Japan; e-mail: enomoto@nms.ac.jp

(CHEST 2003; 123:2007-2011)

L

studi clinici

Fra le malattie legate allo stile di vita, il DM è unafrequente complicazione nei pazienti con IPF, ma laprevalenza non è nota. Lo scopo del presente studioera di testare, usando un approccio caso-controllo,le seguenti ipotesi: (1) le malattie correlate con lostile di vita, compreso il DM, possono aumentare ilrischio di IPF; e (2) i pazienti con IPF e DM pos-sono essere diversi da quelli senza DM.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio

Per indagare le associazioni fra IPF e fumo di sigarette, obe-sità, e malattie correlate con lo stile di vita, come ipertensione,DM, iperlipidemia, ed iperuricemia, è stato utilizzato un approc-cio caso-controllo. Sessantacinque pazienti con IPF erano rico-verati all’Ospedale Nippon Medical School Hospital fra il 1995ed il 2000. La diagnosi di IPF si basava su anamnesi, esameobiettivo, e tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)del torace. Come supporto alla diagnosi, da soli o in combina-zione, erano anche utilizzati, se disponibili, i risultati della biop-sia polmonare videotoracoscopica, della biopsia polmonaretransbronchiale, e/o del BAL, in accordo al documento di con-senso internazionale sulla IPF dell’American Thoracic Society edella European Thoracic Society.12 La biopsia polmonare video-toracoscopica era effettuata in sei casi, quella transbronchiale in33 casi, ed il BAL in 41 casi. Tutti i pazienti lamentavano dispneada sforzo ingravescente, fini rantoli basali all’ascoltazione edimmagini reticolari prevalentemente periferiche, subpleuriche,bibasali oppure polmone ad alveare, con occasionali bronchiec-tasie da trazione e bronchiolectasie alla HRCT. In nessuno deipazienti vi era evidenza di una concomitante malattia collageno-vascolare o anamnesi di esposizione a polveri professionali.

I controlli erano 184 soggetti senza evidenza di malattia pol-monare alla radiografia del torace, confrontabili per età e persesso, selezionati a caso da 15.798 soggetti ricoverati nell’Ospe-dale della Città di Omiya per esami di routine tra il settembre1999 e agosto 2000. Il protocollo di studio era approvato dalcomitato etico locale e tutti i pazienti ed i controlli avevano datoil loro consenso allo studio.

Le cartelle cliniche dei pazienti e dei controlli erano analiz-zate retrospettivamente. Sia nei pazienti che nei soggetti di con-trollo erano valutati il sesso, l’età, l’altezza, il peso corporeo, l’a-namnesi relativa al fumo di sigarette, la pressione arteriosa, laconta leucocitaria, la glicemia a digiuno (FBS) l’emoglobina gli-cosilata (HbAIc), il valore plasmatico di proteina C reattiva(CRP), la lattico deidrogenasi (LDH), il colesterolo totale (T-col), i trigliceridi, l’acido urico (UA), la capacità vitale (VC), laFVC ed il FEV1. Nei pazienti con IPF erano valutati anche lacapacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio(DLCO), corretta per il volume alveolare (VA) ed il livello siericodi KL-6 e della proteina D del surfattante.

I dati derivati dalle cartelle cliniche descritti nel paragrafoprecedente erano poi associati con i seguenti criteri diagnosticiclinici. L’obesità era ritenuta presente quando l’indice di massacorporea (BMI) era > 25.13 L’ipertensione era identificata da unapressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o da una diastolica >90 mmHg,14 e/o da una anamnesi di trattamento con farmacianti-ipertensivi. La diagnosi di DM era associata ai seguenti cri-teri15: FBS > 126 mg/dl e/o HbAIc > 6%. Qualsiasi terapia, com-presi la dieta, l’esercizio, e/o il farmaco è stata egualmente presain considerazione per identificare i pazienti con DM. L’iperlipi-demia era associata con un valore di colesterolo totale > 240

mg/dl e/o trigliceridi > 150 mg/dl, così come qualsiasi terapia efarmaco per l’iperlipidemia. L’iperuricemia era considerata pre-sente quando UA era > 7,0 mg/dL, e/o i soggetti erano stati trat-tati con qualsiasi farmaco per l’iperuricemia.

Analisi statistica

È stata utilizzata l’analisi con regressione logistica condizio-nale per valutare il ruolo di diverse variabili come fattori dirischio per lo sviluppo di IPF. Le differenze statisticamentesignificative nei fattori demografici tra pazienti e soggetti di con-trollo, così pure come le differenze fra pazienti con IPF con esenza DM, erano valutate sia con il test del chi quadrato che conil test U di Mann-Whitney. È stato usato il programma StatView(versione 5.0; Istituto SAS; Cary, NC) per tutte le analisi statisti-che. Sono stati considerati significativi valori di p < 0,05.

RISULTATI

Sono stati identificati in totale 65 casi di IPF, masolo 52 pazienti erano eleggibili per lo studio, poi-ché 13 erano stati trattati in precedenza con cortico-steroidi. L’esposizione alla terapia corticosteroideainfluenza la tolleranza al glucosio.Tutti e 184 i sog-getti di controllo erano adatti allo studio. Tutti ipazienti ed i controlli erano giapponesi.

La Tabella 1 mostra la distribuzione dei pazienti edei soggetti di controllo in relazione agli aspetti cli-nici; i due gruppi erano simili per età e sesso, conetà media di 65,4 anni e 65,6 anni rispettivamente, ele donne rappresentavano il 21,1% in un gruppo edil 26,6% nell’altro. Il peso corporeo era minore neipazienti con IPF (valore medio 56,8 kg contro 60,3kg), ma il BMI era simile nei due gruppi (22,5 con-tro 23,2). L’anamnesi di abitudine al fumo di siga-rette era più frequente nei pazienti con IPF (84,6%)rispetto ai soggetti di controllo (50,5%). I pazientiavevano valori più bassi di pressione arteriosa sisto-lica (media 126,8 mm Hg contro 131,0 mm Hg neicontrolli). Il valore di globuli bianchi (media8.094/µL contro 5.756/µL), l’HbAIc (media, 5,76%contro 5,44%), la PCR (media 1,32 mg/dL contro0,12 mg/dL) e l’LDH nel plasma (media 454,0 IU/Lcontro 342,2 IU/L) erano più alti nei pazienti;comunque i livelli di T-col erano più bassi neipazienti rispetto ai controlli (media 182,8 mg/dLcontro 211,5 mg/dL). I risultati dell’esame spirome-trico deponevano per una malattia polmonarerestrittiva nei pazienti in confronto ai soggetti dicontrollo (valore medio di VC, 70% del predettocontro il 94,5%; valore medio di FEV1/FVC, 85%contro 82,3%).

Abbiamo esaminato gli indici di rischio (OR) nonaggiustati mediante analisi univariata (Tabella 2). Ipazienti ed i controlli differivano relativamente all’a-namnesi di inveterata abitudine al fumo e alla preva-lenza di DM. La percentuale di fumatori eradell’84,6% nei pazienti e del 50,5% nei controlli. La

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prevalenza di DM era del 32,7% nei pazienti edell’11,4% nei controlli. La prevalenza di obesità(19,2% contro 17,4%), ipertensione (24,4% contro13,0%), iperlipidemia (19,2% contro 46,0%) ediperuricemia (5,9% contro 12,0%) era simile neipazienti e nei soggetti di controllo.

La storia di inveterata abitudine al fumo era asso-ciata con un significativo aumento nella prevalenzadi IPF (OR 5,30; intervallo di confidenza al 95%[CI] da 2,34 a 11,80). Anche il DM si associava adun significativo aumento nella prevalenza di IPF(OR 3,88; 95% CI da 1,85 a 8,12). Per evitare ilpotenziale confondimento di ogni fattore, abbiamoesaminato gli indici di rischio aggiustati per tutti ifattori mediante analisi multivariata (Tabella 2).L’OR aggiustato del fumo era 5,40 (95% CI da 2,30

a 12,66) e quello del DM era 4,06 (95% CI da 1,80 a9,15). Abbiamo valutato la differenza fra pazienticon IPF e DM e pazienti con IPF ma senza DM(Tabella 3). Solo la FBS (145,6 g/dL contro 92,0g/dL) e l’HbAIc (6,26% contro 5,32%) erano diffe-renti nei due gruppi.

DISCUSSIONE

I nostri risultati supportano l’ipotesi che il DM au-menti il rischio di IPF. Nel documento di consensointernazionale prodotto congiuntamente dall’Ameri-can Thoracic Society e dalla European RespiratorySociety12 non vi è alcuna informazione circa l’asso-ciazione tra IPF e DM. Il nostro lavoro documenta

10 Studi clinici

Tabella 1—Caratteristiche cliniche dei pazienti studiati

*I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altrimenti. P(A-a)O2 = differenza alveolo-arteriosa di ossigeno. RV= volume residuoTLC = capacità polmonare totale; ND = non determinato.

Caratteristiche Pazienti con IPF Soggetti di controllo Valore di p

Età media, aa 65,4 (7,8) 65,6 (8,62) 0,980Femmine/maschi, No. 11/41 49/135 0,423Altezza, cm 158,6 (8,3) 161,0 (8,4) 0,060Peso, kg 56,8 (10,0) 60,3 (10,0) 0,021BMI, % 22,5 (3,3) 23,2 (2,9) 0,238Fumo di sigarette (si/no), No. 44/8 93/91 < 0,001Indice di Brinkman 758,7 (584,1) ND NDPA sistolica, mmHg 126,8 (17,9) 131,0 (18,3) 0,045PA diastolica, mmHg 74,9 (0,6) 77,9 (10,5) 0,068GB, /µL 8094,1 (1882,8) 5756,5 (1616,6) < 0,001FBS, mg/dL 109,5 (38,1) 105,7 (17,5) 0,059HbAIc, % 5,76 (1,01) 5,44 (0,73) < 0,016PCR, mg/dL 1,32 (2,82) 0,12 (0,18) < 0,001LDH, UI/L 454,0 (135,8) 342,2 (53,4) < 0,001T-col, mg/dL 182,9 (30,1) 211,5 (31,1) < 0,001Trigliceridi, mg/dL 114,8 (56,5) 114,1 (70,9) 0,476UA, mg/dL 5,44 (1,53) 5,57 (1,29) 0,934KL-6, U/mL 1191 (944) ND NDProteina D del surfattante, ng/mL 331 (351) ND NDP(A-a)O2, mmHg 29,0 (16,0) ND NDPercentuale di VC, % predetto 70,0 (22,6) 94,5 (14,4) < 0,001FEV1/FVC, % 85,0 (9,3) 82,3 (8,2) 0,023RV/TLC, % 42,2 (18,8) ND NDDLCO/VA, mL/min/mmHg/L 3,41 (1,26) ND ND

Tabella 2—Fattori di rischio per IPF

Percentuali Dati non aggiustati Dati aggiustati

IPF ControlliFattori di rischio (n = 52) (n = 184) OR Valori di p 95% CI OR Valori di p 95% CI

Obesità 19,2 17,4 1,16 0,715 0,53–2,55 1,36 0,510 0,54–3,36Fumo di sigarette 84,6 50,5 5,30 < 0,001 2,34–11,80 5,40 < 0,001 2,30–12,66Ipertensione 24,4 13,0 1,67 0,219 0,74–3,77 1,58 0,325 0,63–3,97DM 32,7 11,4 3,88 < 0,001 1,85–8,12 4,06 < 0,001 1,80–9,15Iperlipidemia 19,2 46,0 0,53 0,101 0,25–1,13 0,38 0,033 0,16–0,93Iperuricemia 5,9 12,0 0,47 0,236 0,14–1,64 0,43 0,198 0,12–1,57

questa associazione. La prevalenza del DM era32,7% nei pazienti con IPF e 11,4% nei controlli.L’indice di rischio di IPF risultava dall’analisi multi-variata 4,06 per il DM (95% CI da 1,80 a 9,15). Èstato riportato che la prevalenza del DM nei giappo-nesi con età > 40 aa è del 10%.18

Poiché il nostro studio è di tipo caso-controllo e suun campione di piccole dimensioni, la potenza stati-stica ne risulta piuttosto limitata. In una indaginecaso-controllo di questo tipo è importante eliminaregli errori. Nel nostro studio i criteri diagnostici diIPF erano rigidi e quindi conferivano un elevatolivello di specificità. Abbiamo anche escluso tutti ipazienti con storia di terapia corticosteroidea, poi-ché l’esposizione agli steroidi influenza la tolleranzaal glucosio. Abbiamo selezionato i soggetti di con-trollo da quelli che erano stati ricoverati per esamiclinici di routine; comunque i residenti in Giapponeappartengono tutti al medesimo elenco del sistemasanitario nazionale. Inoltre, circa 67 milioni di per-sone si sottopongono ad esami medici routinari ognianno. L’esame medico di routine è molto popolarein Giappone. Le nostre popolazioni di pazienti e dicontrolli sono verosimilmente comparabili perdiversi motivi. Primo, in Giappone non vi sono diffe-renze etniche. Inoltre, tutti i residenti in Giapponesono iscritti allo stesso sistema sanitario. L’esamemedico annuale, consentito dal sistema sanitario, èutilizzato dalla maggioranza degli iscritti, per cui sicrea un archivio dati da cui può essere derivato a

caso un campione di soggetti sani di controllo. L’ac-cesso a questo archivio ci ha permesso di consultarele cartelle per ottenere i dati clinici retrospettiviche potevano essere correlati con le malattie asso-ciate allo stile di vita. Un approccio di questo tipo haeliminato ogni possibile errore di osservazione.I pazienti derivavano dalla stessa popolazione gene-rale dei soggetti di controllo, anche se la sede dellostudio era diversa. Un fattore limitante nel nostrostudio, basato su una analisi retrospettiva delle car-telle cliniche, era l’incapacità di confrontare lo statosocioeconomico fra pazienti e controlli. L’impattodello stato socioeconomico sulle malattie correlatecon lo stile di vita è una variabile importante chedovrà essere indagata in futuri studi. Sebbene ipazienti con malattie respiratorie croniche come laBPCO e quelli con altri tipi di malattie polmonariinterstiziali costituiscano un buon gruppo di con-trollo noi non abbiamo potuto esaminarli. Abbiamodeciso di focalizzare l’attenzione sulla IPF con laprognosi peggiore. Questa è la prima valutazionedella influenza del DM sulla fibrosi polmonare, manoi speriamo di poter esaminare altri tipi di fibrosipolmonare in futuri studi.

Suarez e coll.19 hanno riportato che la prevalenzadel DM nei pazienti maschi con malattie polmonariinterstiziali, non solo IPF ma anche polmonite inter-stiziale non specifica e polmonite da ipersensibilità,è più elevata che nei pazienti con tumore polmonaree nella popolazione generale. La prevalenza del DMnei pazienti con “fibrosi polmonare” è stata riportatain precedenza. Abramowitz e coll.20 hanno trovatoche su 2.832 pazienti con fibrosi polmonare, 255(9%) avevano anche un DM; comunque i dati inquesto lavoro erano inficiati dal fatto che per carat-terizzare i pazienti era stata usata solo la diagnosi didimissione sulle cartelle cliniche. Inoltre la diagnosidi fibrosi polmonare probabilmente era stata formu-lata senza esecuzione di HRCT. Suga e coll.21 hannosegnalato che 18 pazienti (24,0%) con polmoniteinterstiziale idiopatica avevano il DM contro 9pazienti (4,5%) nel gruppo dei controlli affetti daaltre malattie; comunque quest’ultimo includevaaltre malattie polmonari, come il cancro del pol-mone, la sarcoidosi, la polmonite, la tubercolosi,l’enfisema ed il pneumotorace. In aggiunta a ciò laselezione dei casi si basava unicamente sulla dia-gnosi di polmonite interstiziale idiopatica e quindi èprobabile che vi fossero inclusi vari tipi di polmoniteinterstiziale. I pazienti non erano messi a confrontocon soggetti di controllo e inoltre quelli affetti dacancro del polmone e da polmonite è probabile cheavessero alterazioni dal punto di vista nutrizionale.Per eliminare alcune di queste variabili connessecon malattie polmonari diverse dalla IPF, noiabbiamo selezionato il gruppo di controllo dai sog-getti senza evidenti malattie polmonari.

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Tabella 3—Caratteristiche cliniche dei pazienti con IPFcon o senza DM*

Pazienti con IPF

Caratteristiche con DM senza DMCliniche (n = 17) (n = 35) Valore di p

Età, aa 67,6 (8,2) 64,3 (7,5) 0,088Femmine/maschi, No. 5/12 6/29 0,318BMI 23,2 (3,3) 22,2 (3,3) 0,406Indice di Brinkman 884,4 (725,7) 697,7 (502,1) 0,532P(A-a)O2,mmHg 35,8 (18,8) 26,6 (14,5) 0,109Percentuale di VC, 71,9 (18,8) 69,0 (24,5) 0,647

% del predettoFEV1/FVC, % 87,4 (9,7) 83,8 (9,0) 0,079RV/TLC,% 38,1 (13,4) 43,9 (20,6) 0,473DLCO/VA,mL/min/ 3,87 (0,74) 3,21 (1,41) 0,284

mmHg/LGB, /mL 8218,8 (1993,7) 8037,1 (1857,1) 0,935PCR,mg/dL 1,75 (2,49) 1,13 (2,98) 0,083LDH,UI/L 499,0 (203,7) 433,4 (86,3) 0,484KL-6,U/mL 1155 (773) 1207 (1027,8) 0,986Proteina D del 402 (353) 273,2 (117,4) 0,722

surfattante,ng/mLFBS,mg/dL 145,6 (48,6) 92,0 (10,0) < 0,001HbAIc,% 6,26 (1,20) 5,32 (0,50) 0,003

*I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altri-menti. Vedi la Tabella 1 per le abbreviazioni.

I pazienti con IPF erano simili dal punto di vistaclinico, ad eccezione della diagnosi di DM; perciò èprobabile che il DM sia un fattore di rischio indi-pendente per IPF. I risultati dei test FBS e HbAIcindicavano che i pazienti con IPF e DM non hannoun DM grave.

I nostri risultati supportano studi precedenti2-4

che hanno riportato un aumentato rischio di IPF inassociazione con il fumo di sigarette. La percentualedi fumatori inveterati era di 84,6% nei pazienti conIPF e 50,5% nei controlli. L’OR aggiustato del fumodi sigarette era 5,40 (95% CI da 2,30 a 12,66). Instudi precedenti l’abitudine al fumo è stata suddivisain non fumatori, ex fumatori e fumatori attuali. Lamaggior parte dei pazienti con IPF ha una storia ditosse e di dispnea da sforzo e ha smesso di fumareprima o al momento della diagnosi. Poiché l’analisidei nostri dati non ha dimostrato differenze tra exfumatori e fumatori attuali nei pazienti con IPF, noiabbiamo utilizzato solo le categorie non fumatore ofumatore inveterato (cioè che ha sempre fumato)come sistema per raggruppare i pazienti. La contaleucocitaria, i valori di PCR, e quelli di LDH nelplasma erano più elevati nei pazienti con IPFrispetto ai controlli, così come riportato precedente-mente.22,23 Rimane da determinare se questo sia ilprofilo dei pazienti con IPF.

Non è chiaro perché il DM aumenti il rischio diIPF. Noi abbiamo riportato che l’iperglicemiapotrebbe influenzare la gravità della fibrosi polmo-nare indotta da bleomicina nel ratto.24 Matsuse ecoll.25 hanno trovato che derivati proteici terminalimodificati del metabolismo glicidico si accumula-vano sia nei campioni di tessuto polmonare dipazienti con danno alveolare diffuso che in quelli dipazienti con IPF. Nella reazione di Maillard l’incu-bazione prolungata di proteine con glucosio deter-mina la produzione di composti terminali del meta-bolismo glicidico.26 Ulteriori studi saranno comun-que necessari per chiarire il ruolo che il DM svolgein un elevato numero di pazienti con IPF.

CONCLUSIONE

Il nostro studio ha dimostrato che il DM è preva-lente nei pazienti con IPF. Il DM può essere un fat-tore di rischio per la IPF.

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12 Studi clinici

na delle caratteristiche dell’asma è l’iperrespon-sività delle vie aeree a stimoli variabili.1 Il dia-

metro delle vie aeree è un fattore che può determi-nare l’iperresponsività ad agenti broncoprovocativi

come la metacolina. Il diametro delle vie aeree èvariabile da un individuo all’altro e questa variabilitànon può essere attribuita esclusivamente alle diffe-renze di volume polmonare.2,3 Il termine disanapsi èstato proposto per descrivere l’accrescimento spro-porzionato, ma fisiologicamente normale delle vieaeree rispetto al parenchima polmonare. Dato chespesso non è possibile effettuare in vivo misuredirette del diametro delle vie aeree e del volumepolmonare, è stato impiegato come misura sostitu-tiva della disanapsi il rapporto tra 25% e 75% dellacapacità vitale (FEF25-75) e FVC (rapporto FEF25-75/FVC).4-6 Gli individui con bassi rapporti FEF25-75/FVC avranno un minor diametro delle vie aereerispetto al volume polmonare ed un rischio mag-giore di limitazione al flusso espiratorio rispetto ad

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 13

Obiettivo dello studio: Si pensa che il rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75%della capacità vitale (FEF25-75) e FVC rifletta la disanapsi tra il diametro delle vie aeree e ilvolume polmonare. Un basso rapporto FEF25-75/FVC si associa, in uomini di mezza età o piùanziani, con il grado di responsività delle vie aeree alla metacolina. Questo studio è stato con-dotto al fine di verificare tale correlazione in soggetti maschi e femmine di tutte le classi di età.Disegno dello studio: Analisi dei dati raccolti in 7 anni su soggetti con riduzione ≥ 20% del FEV1dopo ≤ 189 unità cumulative di metacolina.Pazienti: Un totale di 764 soggetti di età compresa tra 4 e 91 anni (media ± DS, 40,8 ± 19,6anni). Di cui 223 maschi (29,3%) e 540 femmine (70,7%).Misure e risultati: La reattività delle vie aeree è indicata come la pendenza dose-risposta dellariduzione del FEV1 basale in funzione di una dose cumulativa di metacolina per via inalatoria.Indicatore della sensibilità delle vie aeree è la dose cumulativa di metacolina che causa il 20%di riduzione del FEV1 (PD20). In un modello di regressione lineare che comprende età, altezzae percentuale del predetto del FEV1, al rapporto FEF25-75/FVC è attribuibile il 7,6% dellavariabilità nella reattività delle vie aeree (p < 0,0001, r2 = 0,076). I soggetti con maggiore sensi-bilità, indicata da una più bassa PD20, hanno anche un più basso rapporto FEF25-75/FVC.Conclusioni: Un basso rapporto FEF25-75/FVC, che indica un ridotto diametro delle vie aereerelativo al volume del polmone, è associato con una maggiore sensibilità e reattività alla meta-colina delle vie aeree di soggetti suscettibili. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:13-19)

Parole chiave: reattività delle vie aeree; sensibilità delle vie aeree; disanapsi; metacolina

Abbreviazioni: cu = unità cumulative; DRS = pendenza dose-risposta; FEF25-75 = flusso espiratorio forzato tra 25% e75% della capacità vitale; PD20 = dose cumulativa di metacolina che causa una riduzione del 20% del FEV1; PFT = testdi funzionalità polmonare; Pst[L]50 = pressione ritorno elastico statico del polmone al 50% della capacità vitale;VC = capacità vitale; V̇max50 = flusso massimo al 50% della capacità vitale

Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25%e 75% della capacità vitale e FVC determinantedella reattività e sensibilità delle vie aeree allametacolina*Annie Lin Parker, MD, FCCP; Muhanned Abu-Hijleh, MD;F. Tennis McCool, MD, FCCP

*Dal Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,Memorial Hospital of Rhode Island and Brown MedicalSchool, Providence, RI, USA.Manoscritto ricevuto il 28 novembre 2001; revisione accettata il6 gennaio 2003.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Annie Lin Parker, MD, FCCP, Department ofPulmonary and Critical Care Medicine, Memorial Hospital ofRhode Island, 111 Brewster St, Pawtucket, RI 02860; e-mail:Annie_Parker@brown.edu

(CHEST 2002; 124:63-69)

U

individui con rapporto più elevato. In uno studioche ha riguardato soggetti di età compresa fra i 7 e i29 anni, è stato visto che un basso rapporto è unpredittore dell’iperresponsività delle vie aeree inseguito ad iperventilazione eucapnica con ariafredda.6 Più di recente, in uno studio su 929 uominidai 50 anni in su, Litonjua e coll.7 hanno trovato unarelazione inversa tra questo rapporto e il grado diresponsività delle vie aeree alla metacolina. Uno stu-dio epidemiologico europeo8 ha anche proposto cheil diametro delle vie aeree possa giocare un ruoloimportante sull’incidenza di asma.

Questo studio è stato condotto per valutare la rela-zione tra rapporto FEF25-75/FVC e responsivitàdelle vie aeree alla metacolina a tutte le età, in ungruppo di soggetti che comprende donne e bambini.La responsività delle vie aeree alla metacolina èdefinita: (1) reattività, stimata dalla pendenza dellacurva dose-risposta alla metacolina; (2) sensibilità,espressa dalla dose cumulativa di metacolina neces-saria a causare una riduzione del 20% del FEV1(PD20).9

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio

Sono stati inclusi nello studio i pazienti che tra gennaio 1993 esettembre 2000 presentavano una riduzione ≥ 20% del FEV1dopo ≤ 189 unità cumulative (cu) di metacolina. Sono statiesclusi i soggetti con accertate malattie interstiziali polmonari,neuromuscolari o paralisi diaframmatica. Tutti gli studi sono statieffettuati presso il Pulmonary Function Laboratory del Memo-rial Hospital di Rhode Island.

Test di funzionalità polmonare

La spirometria è stata effettuata secondo le tecniche standard(Transfer Test Model C Apparatus; Morgan Scientific; Haverhill,MA, USA). Sono state effettuate almeno tre spirometrie in modotale da soddisfare i criteri di accettabilità e riproducibilità dellamanovra dell’FVC dettati dall’American Thoracic Society.10

L’FVC basale è stato ottenuto dalla spirometria con più altovalore di FVC e il FEV1 basale da quella con più alto valore diFEV1. Tutte le altre misure di base sono state ricavate dalla spi-rometria con la più alta somma fra FVC e FEV1.10 Dopo la spi-rometria, sono stati determinati i volumi polmonari e la condut-tanza specifica delle vie aeree attraverso la pletismografia corpo-rea a pressione variabile (Warren E. Collins; Braintree, MA,USA).10,11 I dati raccolti nei test di funzionalità polmonare (PFT)sono stati espressi come percentuale dei valori normali pre-detti.12,13

Protocollo di broncoprovocazione alla metacolina

Sono state preparate diluizioni seriate di metacolina cloruro(Provocholine; Methapharm; Branford, ON, Canada) in solu-zione salina normale contenente fenolo allo 0,4% (pH 7,0) e pas-sate attraverso filtri antibatterici con porosità di 0,2 µm. La

metacolina per aerosol è stata somministrata tramite il dosimetronebulizzatore Rosenthal French (Laboratorio di ImmunologiaApplicata; Baltimore, MD) e un nebulizzatore DeVilbiss (DeVil-biss; Somerset, PA) per 0,6-s con output di 7,4 L per sommini-strazione. Tutti i test sono stati effettuati utilizzando la stessaapparecchiatura dagli stessi due tecnici. Dopo l’inalazione didiluente di controllo, ciascun paziente effettuava tramite il dosi-metro cinque inalazioni lente dalla capacità funzionale residuaalla capacità polmonare totale partendo da una concentrazionedi 0,025 mg/mL. Veniva quindi effettuata una manovra FVCentro 5 minuti dall’inalazione di metacolina. Se la riduzione delFEV1 era < 20% del basale, venivano somministrate cinque ina-lazioni di metacolina a concentrazioni crescenti, 0,25 mg/mL, 2,5mg/mL, 10 mg/mL e 25 mg/mL. L’intervallo fra le dosi era < 3minuti. Le dosi totali corrispondenti sono 0,125 cu, 1,4 cu, 64 cue 189 cu, considerando un’unità dose come l’inalazione di 1mg/mL. Lo studio terminava quando il FEV1 si riduceva ≥ 20% aqualunque concentrazione o quando veniva somministrata ladose massima di metacolina (189 cu).

Analisi dei dati

La reattività delle vie aeree è stata ottenuta come variabilecontinua dalla pendenza della curva dose-risposta. La pendenzadose-risposta (DRS) è definita come la riduzione del FEV1 dibase dopo l’ultima dose di metacolina inalata diviso la dosecumulativa inalata. La DRS è espressa in unità percentuali diriduzione del FEV1 per micromole di metacolina. A causa dellasua distribuzione ampiamente variabile, è stato utilizzato pertutte le analisi il logaritmo (log10) della DRS. Per eliminare lozero e i valori leggermente negativi è stata sommata, a ciascunvalore di DRS, una piccola costante (0,3).7,14 È stato quindimesso a punto un semplice modello di regressione lineare perrapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (log10DRS)con log10DRS come variabile dipendente.

In un’altra analisi, è stato creato un modello di regressionelineare multipla con log10DRS come variabile dipendente inclu-dendo età, altezza e FEV1 percentuale del predetto ed è statocalcolato il coefficiente di determinazione (r2). È stato quindiaggiunto a questo modello il rapporto FEF25-75/FVC ed ottenutoun nuovo r2. La differenza fra questi due coefficienti (r2) spie-gava l’influenza del rapporto FEF25-75/FVC sulla variabilità nellareattività alla metacolina, indipendentemente da età, altezza eFEV1. Le analisi sono state quindi ripetute per entrambi i sessi equattro differenti classi di età (≤ 25, > 25 ≤ 45, > 45 ≤ 65 e > 65anni).

La sensibilità delle vie aeree è stata stimata attraverso la PD20.I soggetti venivano classificati in quattro gruppi in base alla pro-pria PD20: ≤ 1,4 cu, > 1,4 ≤ 14 cu, > 14 ≤ 64 cu e > 64 cu ≤ 189cu. L’unità cumulativa soglia per ciascun gruppo si trovava incoincidenza degli incrementi della concentrazione di metacolinautilizzati nel nostro protocollo. Sono state calcolate con l’analisidella varianza e il test di comparazione multipla della differenzaminima significativa di Fisher le differenze nei rapporti FEF25-75/FVC tra i gruppi. Le differenze erano considerate significativeper p < 0,05. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzandoStatview (SAS Institute; Cary, NC, USA).

RISULTATI

In quest’analisi sono stati inclusi un totale di 764soggetti, 61 dei quali hanno effettuato solo la spiro-metria; dei restanti 703 abbiamo raccolto, oltre aidati spirometrici, anche i volumi polmonari. L’età

14 Studi clinici

dei soggetti era compresa tra 4 e 91 anni (media ±DS, 40,8 ± 19,6 anni). I pazienti erano 224 maschi(29%) e 540 femmine (71%). I valori dei PFT basalitutti nei limiti della norma (Tabella 1).

Attraverso una semplice regressione lineare conlog10DRS come variabile dipendente si è trovataun’associazione significativa tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (p < 0,0001, coeffi-ciente di determinazione r2 = 0,058). Una voltacreato un modello di regressione lineare multiplacon log10DRS come variabile dipendente inclu-dendo età, altezza e percentuale del predetto delFEV1, l’r2 era 0,073 (p < 0,0001). Quando è statoaggiunto al modello il rapporto FEF25-75/FVC l’r2 èpassato da 0,073 a 0,149 con un incremento di0,076; perciò, il rapporto FEF25-75/FVC spiega il7,6% della variabilità nella reattività delle vie aereealla metacolina, indipendentemente da età, altezza eFEV1. L’analisi è stata poi ripetuta eliminando i sog-getti con dati spirometrici di base suggestivi dimanifesta ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC <70%). L’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC elog10DRS è rimasta comunque altamente significa-tiva nei 679 soggetti con FEV1/FVC ≥ 0,70 (Tabella 2).

Quando il gruppo è stato diviso in base al sesso, siè visto che i maschi presentavano un FEF25-75/FVCminore rispetto alle femmine (0,70 ± 0,25 vs 0,80 ±0,27). L’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC elog10DRS era significativa sia per i maschi che per lefemmine (Tabella 2). L’r2 era maggiore nei maschi(0,146 vs 0,049), ma ciò era probabilmente attribui-bile alla minore ampiezza del campione (224 maschivs 540 femmine). I gruppi sono stati quindi divisi inquattro classi di età: i rapporti FEF25-75/FVC eranopiù bassi nei gruppi di età più avanzata (0,94 ± 0,27per età ≤ 25 anni, 0,80 ± 0,23 per età > 25 fino ≤ 45anni, 0,68 ± 0,24 per età > 45 fino a ≤ 65 anni e 0,55± 0,23 per età > 65 anni). Coerentemente i maschipresentavano un più basso rapporto FEF25-75/FVCrispetto alle femmine in tutti i gruppi di età. L’asso-ciazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività dellevie aeree è rimasta significativa in tutte le classi dietà, con r2 compreso tra 0,052 e 0,136 (Tabella 3).Considerata la mancanza di dati sull’abitudine alfumo dei soggetti, non è stato possibile effettuarel’analisi dividendo i fumatori dai non fumatori.

Quando l’analisi è stata ripetuta per FEV1 percen-tuale del predetto e log10DRS con log10DRS comevariabile dipendente si è trovata ancora un’associa-zione significativa, ma con più basso r2 (0.038; p <0,0001). Vi era una modesta correlazione tra rap-porto FEF25-75/FVC e FEV1 percentuale del pre-detto (r = 0,47, p < 0,0001). Come ci si aspettava, lacorrelazione era più forte tra FEF25-75 e rapportoFEF25-75/FVC (r = 0,84). Nei modelli di regressionelineare entrambi presentavano un’associazione signi-ficativa con log10DRS (r2 = 0,10 per FEF25-75); tut-tavia, una volta messo a punto un modello di regres-sione multipla che includeva età, altezza, FEV1,FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC con log10DRScome variabile dipendente, solo il rapporto FEF25-75/FVC aveva un valore p significativo (p = 0,02), manon il FEV1 (p = 0,21) né il FEF25-75 (p = 0,61).

Quando i soggetti sono stati raggruppati in basealla loro sensibilità delle vie aeree misurata con laPD20, sono comparse differenze significative neirapporti FEF25-75/FVC fra i gruppi (Tabella 4).

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 15

Tabella 1—Caratteristiche dei soggetti e dati dei PFTdi base*

Variabili Media ± DS Range N.

Età, anni 40,8 ± 19,6 4–91 764Altezza, pollici 63,6 ± 4,6 43–75 764Peso, libbre 164,4 ± 49,4 38–460 764TLC, % predetto 103,9 ± 14,5 60–169 703FRC, % predetto 98,1 ± 22,9 45–260 703RV, % predetto 104,1 ± 33,4 27–269 703FVC, % predetto 98,4 ± 14,1 49–142 764FEV1, % predetto 93,9 ± 15,1 44–136 764FEF25-75, % predetto 81,6 ± 26,3 16–185 764sGaw, % predetto 85,8 ± 26,2 20–201 761FEV1/FVC 79,4 ± 8,0 50–99 764FEF25-75/FVC 0,77 ± 0,27 0,14–1,79 764

*TLC = capacità polmonare totale; FRC = capacità funzionale residua;RV = volume residuo; sGaw = conduttanza specifica delle vie aeree.

Tabella 2—Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (Log10DRS)*

*I dati sono presentati come media ± DS.†Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC è stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva età, altezza eFEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,0001.

Variabili Pazienti, N. Età, anni Altezza, pollici FEV1, % predetto FEF25-75/FVC r2†

Tutti i soggetti 764 40,8 ± 19,6 63,6 ± 4,6 93,9 ± 15,1 0,77 ± 0,27 0,076FEV1/FVC ≥ 0,70 679 38,5 ± 18,7 63,5 ± 4,7 95,9 ± 13,8 0,82 ± 0,23 0,042Maschi 224 38,4 ± 19,7 67,0 ± 5,4 91,1 ± 15,3 0,70 ± 0,25 0,146Femmine 540 41,8 ± 19,5 62,3 ± 3,4 95,0 ± 14,9 0,80 ± 0,27 0,049

I soggetti con valori di PD20 più bassi, indicantimaggiore sensibilità delle vie aeree alla metacolina,avevano rapporti FEF25-75/FVC più bassi. Quando isoggetti sono stati divisi in quattro quartili in base alloro rapporto FEF25-75/FVC, con un ugual numerodi pazienti per ogni quartile, i soggetti del quartilecon più basso rapporto FEF25-75/FVC avevano valorisignificativamente più bassi di PD20 rispetto ai sog-getti degli altri tre quartili (tutti p ≤ 0,0001) [Fig 1].Quando è stata effettuata l’analisi in base alog10DRS e PD20 (r = 0,79, p < 0,0001) si è notatauna correlazione significativa tra reattività delle vieaeree e sensibilità alla metacolina.

DISCUSSIONE

L’analisi di questo gruppo di 764 soggetti hamostrato un’associazione significativa tra rapportoFEF25-75/FVC e reattività e sensibilità delle vieaeree. I soggetti con più basso rapporto FEF25-75/FVC hanno una più alta reattività delle vie aeree esensibilità alla metacolina, come indicato dalla DRS

e dalla PD20. Questa associazione sussiste sia per imaschi che per le femmine, per i soggetti di diverseclassi di età e rimane significativa dopo aver esclusoi soggetti con manifesta ostruzione delle vie aeree.

L’iperresponsività delle vie aeree è consideratauna delle caratteristiche dell’asma.1 Sebbene possaessere dimostrata in soggetti asintomatici, non asma-tici, vi è evidenza che l’iperresponsività delle vieaeree possa precedere i sintomi e la diagnosi clinicadi asma sia nei bambini che negli adulti.15-17 Questirisultati suggeriscono che l’iperresponsività delle vieaeree abbia un ruolo nella patogenesi dell’asma.Identificare le componenti della funzionalità polmo-nare associate ad iperresponsività delle vie aereepuò aiutare a comprendere i meccanismi che predi-spongono un soggetto all’asma. I risultati del nostrostudio, nel mettere in evidenza un’associazionesignificativa fra rapporto FEF25-75/FVC e reattività esensibilità delle vie aeree, suggeriscono che vie aereecon diametro ridotto rispetto al volume polmonaresiano una caratteristica che predispone all’asma.

La responsività delle vie aeree alla metacolina èspesso studiata come sensibilità e reattività delle vieaeree. La sensibilità delle vie aeree è definita comela dose soglia di metacolina che porta ad un deter-minato livello di restringimento. I fattori che pos-sono influenzare la sensibilità delle vie aeree pos-sono essere: proprietà intrinseche della muscolaturaliscia delle vie aeree, tono simpatico e parasimpaticoe stato infiammatorio. Una volta scatenata la bron-cocostrizione, in risposta ad una più alta dose dimetacolina si può verificare un ulteriore restringi-mento. La reattività delle vie aeree rappresenta ilgrado di ulteriore restringimento e può essere defi-nito come la pendenza della relazione dose cumula-tiva di metacolina/riduzione del FEV1. La reattività

16 Studi clinici

Tabella 3—Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree (Log10DRS) per classi di età e sesso*

*I dati sono presentati come media ± DS.†Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC è stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva età, altezza eFEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,05 tranne per i maschi ≤ 25 anni (p = 0,055).

Classi di età, anni Pazienti, N. Età, anni Altezza, pollici FEV1, % predetto FEF25-75/FVC r2†

≤ 25 187 16,4 ± 5,5 62,0 ± 6,3 101,4 ± 12,4 0,94 ± 0,27 0,052Maschi 61 15,4 ± 5,7 63,4 ± 8,1 99,1 ± 12,5 0,86 ± 0,25 0,049Femmine 126 16,9 ± 5,4 61,4 ± 5,1 102,5 ± 12,3 0,98 ± 0,24 0,043

> 25 ≤ 45 289 35,9 ± 5,5 65,1 ± 3,7 94,1 ± 13,0 0,80 ± 0,23 0,083Maschi 92 35,9 ± 5,5 69,0 ± 2,8 94,0 ± 12,4 0,72 ± 0,18 0,245Femmine 197 35,9 ± 6,1 63,3 ± 2,6 94,2 ± 13,4 0,84 ± 0,24 0,044

> 45 ≤ 65 182 54,5 ± 5,7 63,6 ± 3,7 89,0 ± 14,4 0,68 ± 0,24 0,064Maschi 43 53,1 ± 6,1 68,3 ± 3,4 83,4 ± 14,4 0,60 ± 0,22 0,195Femmine 139 55,0 ± 5,6 62,2 ± 2,3 90,7 ± 14,0 0,70 ± 0,24 0,038

> 65 106 73,9 ± 5,8 62,4 ± 3,1 88,3 ± 19,6 0,55 ± 0,23 0,136Maschi 28 74,8 ± 6,3 65,8 ± 2,4 75,8 ± 15,0 0,43 ± 0,20 0,132Femmine 78 73,6 ± 5,6 61,1 ± 2,3 92,8 ± 19,1 0,59 ± 0,22 0,147

Tabella 4—Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilitàdelle vie aeree (PD20)*

FEF25-75/PD20, cu Pazienti, N. Età, anni Altezza, pollici FVC†

≤ 1.4 52 43,5 ± 19,6 63,5 ± 4,5 0,61 ± 0,24> 1.4 ≤ 14 226 38,9 ± 20,7 63,0 ± 5,0 0,71 ± 0,29> 14 ≤ 64 233 40,7 ± 19,0 63,7 ± 4,6 0,79 ± 0,24> 64 ≤ 189 253 42,1 ± 19,1 64,2 ± 4,1 0,84 ± 0,26

*I dati sono presentati come media ± DS.†Tutti p < 0,05.

delle vie aeree può dipendere da diversi fattoricome la sintesi di prostaglandine18 o la stimolazionedei recettori irritativi delle vie aeree19 e può essereindipendente dai fattori che determinano la sensibi-lità delle vie aeree. Per esempio, il blocco ß-adre-nergico modifica la soglia, ma non la pendenza dellecurve dose-risposta all’acetilcolina.20

Alcuni ricercatori hanno studiato la relazione tradiametro delle vie aeree ed iperresponsività.7,21-22

Britton e coll.21 hanno misurato la reattività delle vieaeree alla metacolina in un ampio campione rando-mizzato di adulti di età compresa tra 18 e 70 anni.Essi hanno dimostrato che ad una data età, il calibrodelle vie aeree, indicato dal FEV1 basale in terminiassoluti o percentuale del predetto, e l’atopia erano iprincipali determinanti dell’iperreattività delle vieaeree nella popolazione generale. Kanner e coll.22

hanno trovato una simile associazione tra FEV1 ediperresponsività delle vie aeree alla metacolina in ungruppo di fumatori di età compresa tra 35 e 60 annicon BPCO moderata. L’associazione positiva traFEV1 percentuale del predetto e log10DRS, trovatanel nostro studio, è in accordo con i risultati prece-denti.

Abbiamo scelto di studiare ulteriormente l’asso-ciazione tra diametro delle vie aeree e reattività con-siderando il diametro delle vie aeree in proporzioneal volume polmonare. Green e coll.4 hanno ipotiz-zato differenze sostanziali inter-individuali nel dia-metro delle vie aeree indipendentemente dal

volume del parenchima polmonare. Queste diffe-renze possono essere su base embriologica perchériflettono un accrescimento delle vie aeree e delparenchima polmonare fisiologicamente normale,ma sproporzionato. Essi hanno denominato talefenomeno disanapsi e hanno ipotizzato che le diffe-renze nella relazione vie aeree-parenchima potes-sero influenzare la patogenesi delle malattie dellevie aeree. Mead5 successivamente ha mostrato chela disanapsi si manifesta come relazione inversa tracapacità vitale (VC) e prodotto del rapporto di flussomassimo al 50% della VC (V̇max50) diviso la VC e lapressione di ritorno elastico statico polmonare al50% della VC (Pst[L]50) [V̇max50/Pst[L]50]. Un bassorapporto (V̇max50/VC x Pst[L]50)/VC indicherebbevie aeree piccole relativamente al parenchima pol-monare. Una misura meno invasiva di disanapsi è ilrapporto FEF25-75/FVC.4-6 Il principale vantaggio diusare il rapporto FEF25-75/FVC è che entrambi iparametri possono essere ricavati da una curvaflusso-volume espiratoria massima.

Alcuni lavori hanno studiato la relazione tra rap-porto FEF25-75/FVC e reattività delle vie aeree.Litonjua e coll.7 hanno trovato che il rapportoFEF25-75/FVC si associa negativamente con il gradodi responsività delle vie aeree alla metacolina (inbase alla pendenza della relazione log10 dose eFEV1) in un gruppo di 929 uomini di mezza età (etàmedia, 60,5 ± 7,7 anni; range, 41-86 anni). Nel lorostudio, il rapporto FEF25-75/FVC spiega circa il 5,1%

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 17

Quartili

PD

20(c

.u.)

70

60

50

40

30

20

10

0

1 2 3 4

FIGURA 1. Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilità delle vie aeree (PD20). Tutti i soggetti sono staticlassificati in quattro gruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC con ugual numero di soggetti inciascun gruppo (quartili). Le misure medie della PD20 per ciascun quartile erano 30,7 cu, 50,5 cu,58,7 cu e 54,7 cu. I soggetti che presentavano un più basso rapporto FEF25-75/FVC nel quartile infe-riore avevano anche una PD20 significativamente più bassa rispetto ai soggetti degli altri tre quartili(tutti p ≤ 0,0001).

della variabilità del log10DRS. Essi hanno conclusoche gli individui con vie aeree piccole rispetto alladimensione del polmone hanno maggiore probabi-lità che queste siano anche iperresponsive rispetto asoggetti senza disanapsi.

Abbiamo esteso le osservazioni di Litonjua e coll.7ad un gruppo di soggetti che comprendeva donne egiovani. Abbiamo confermato i loro risultati, tro-vando che il rapporto FEF25-75/FVC è un determi-nante della reattività delle vie aeree alla metacolina.In entrambi gli studi, malgrado la differenze dellepopolazioni in esame, i coefficienti di correlazioneerano compresi in un range simile (5,1% vs 7,6%).Abbiamo anche trovato che il rapporto FEF25-75/FVC è un determinante più forte di reattività dellevie aeree del FEV1. Nei modelli di regressione sem-plice il valore r2 per il rapporto FEF25-75/FVC èmaggiore dell’r2 per il FEV1 (0,058 vs 0,038). Datala forte correlazione attesa tra FEF25-75 e rapportoFEF25-75/FVC, ci si potrebbe aspettare lo stessorisultato per FEF25-75. Certamente è stata notataun’associazione significativa anche fra FEF25-75 ereattività delle vie aeree. Tuttavia nel modello diregressione lineare multipla che includeva età,altezza, FEV1, FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVCcon log10DRS come variabile dipendente, solo ilrapporto FEF25-75/FVC presenta un valore p signifi-cativo. Questi risultati suggeriscono che il diametrodelle vie aeree relativo al volume polmonare sia undeterminante di maggiore importanza di reattivitàdelle vie aeree rispetto al diametro assoluto delle vieaeree.

Un’altra caratteristica della risposta delle vie aereea stimoli vari è la sensibilità. Abbiamo valutato lasensibilità delle vie aeree con la PD20. Quando i sog-getti venivano classificati in quattro gruppi in basealla loro PD20, quelli che avevano bassa PD20 ave-vano un basso rapporto FEF25-75/FVC. In manierasimile, quando i soggetti venivano divisi in quattrogruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC, i sog-getti con più basso rapporto avevano anche la piùbassa PD20. Entrambi i risultati supportano l’ipotesiche i soggetti più sensibili alla metacolina presen-tano un minore diametro delle vie aeree rispetto alvolume polmonare.

La disanapsi tra diametro delle vie aeree e volumedel polmone può essere su base embriologica,4 mafattori acquisiti che influenzano lo spessore dellaparete bronchiale, come il fumo o l’infiammazione,possono alterare la relazione tra diametro delle vieaeree, volume polmonare e basso rapporto FEF25-75/FVC. Non abbiamo potuto verificare quest’afferma-zione riguardo l’abitudine al fumo o il livello diinfiammazione bronchiale perché questi dati nonerano disponibili; tuttavia Litonjua e coll.7 hanno

trovato che l’associazione tra rapporto FEF25-75/FVC e risposta delle vie aeree alla metacolina nonviene influenzata dal pack/years, dalla conta eosino-fila o dal titolo delle IgE. Questi risultati suggeri-scono che la disanapsi, nella forma di ridotto diame-tro delle vie aeree rispetto al volume polmonare, siaintrinseca che su base acquisita, conduce ad unamaggiore reattività e sensibilità delle vie aeree allametacolina.

I dati epidemiologici sulla prevalenza dell’asmadimostrano una differenza fra i sessi che varia conl’età. L’asma o il wheezing sono più prevalenti neiragazzi rispetto alle ragazze.23,24 Durante la pubertà,c’è un’inversione della prevalenza fra i sessi;25,26

dopo la pubertà, le donne hanno maggiore preva-lenza e tasso di morbidità per asma rispetto agliuomini.8,27 Una delle possibili spiegazioni di questofenomeno può essere la differenza fra i sessi delritmo di crescita polmonare e del diametro delle vieaeree.28 Rispetto ai maschi, le bambine hanno vieaeree più ampie proporzionalmente al volume pol-monare.29 Durante l’infanzia e l’adolescenza, la cre-scita delle vie aeree, rispetto al parenchima polmo-nare, avviene più velocemente nei ragazzi rispettoalle ragazze.30,31 Questi risultati suggeriscono che levie aeree più piccole possono essere responsabilidella maggiore prevalenza di asma e wheezing neimaschi in età prepuberale; in seguito, la crescita piùveloce delle vie aeree nei maschi adolescentirispetto alle femmine può in parte spiegare l’inver-sione fra i sessi nella prevalenza di asma dopo lapubertà. I maschi del nostro studio presentano unpiù basso rapporto FEF25-75/FVC rispetto alle fem-mine in tutte le classi di età. I nostri soggetti sonoun gruppo selezionato di pazienti sintomatici coniperresponsività delle vie aeree; perciò non pos-siamo estendere alla popolazione generale l’assuntoche i maschi abbiano costantemente un basso rap-porto FEF25-75/FVC. Tuttavia il fatto che l’associa-zione tra basso rapporto FEF25-75/FVC e maggiorereattività e sensibilità delle vie aeree si manifesti inentrambi i sessi e a tutte le età, suggerisce che l’as-sociazione tra disanapsi e iperreattività delle vieaeree possa rappresentare un possibile collegamentotra variabilità anatomica e sviluppo clinico di asma.

Concludendo, il rapporto FEF25-75/FVC è undeterminante della responsività delle vie aeree allametacolina. Un basso rapporto FEF25-75/FVC, cheindica un ridotto diametro delle vie aeree rispetto alvolume polmonare, si associa a maggiore sensibilitàe reattività alla metacolina in soggetti suscettibili.

RINGRAZIAMENTO: Gli autori ringraziano Gail Dusseault eLaureen Sheehan per il loro supporto tecnico.

18 Studi clinici

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CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 19

ei pazienti affetti da BPCO è frequente unadiversa tolleranza all’esercizio. La differenza

non può essere unicamente spiegata dalle limitazio-ni alla ventilazione e/o dalla ridotta capacità di diffu-sione. Inoltre la disfunzione dei muscoli perifericipuò giocare un ruolo importante specialmente neipazienti malnutriti.1

Le anormalità dei muscoli periferici nei pazienticon BPCO includono l’atrofia, la stanchezza, cam-biamenti morfologici e un’alterata capacità metabo-lica. Bernard et al2 trovarono una riduzione di oltreil 30% nella superficie della sezione trasversa dellacoscia nei pazienti con BPCO di grado moderato-

20 Studi clinici

Obiettivo dello studio: Questo studio è stato progettato per studiare il grado di disfunzione cli-nica muscolare in pazienti stabili affetti da BPCO che erano seguiti ambulatorialmente in cli-nica pneumologica, comparati con soggetti di controllo di pari età senza BPCO.Materiali e metodi: Sono stati misurati forza muscolare respiratoria e di prensione manuale,cinetica O2 costante, e struttura corporea in 32 pazienti affetti da BPCO (19 donne) [media(± DS) FEV1, 38 ± 11% predetto] e 36 soggetti di controllo di pari età (13 donne).Risultati: Le misurazioni della forza isometrica (media, 97 ± 32% contro 106 ± 26% predetto,rispettivamente), della massima pressione espiratoria (media, 57 ± 33% contro 61 ± 22% pre-detto, rispettivamente), della cinetica d’ossigeno a riposo (media τ, 72 ± 34 s contro 78 ± 37 s,rispettivamente) e della cinetica della CO2 a riposo (media τ, 77 ± 38 s contro 65 ± 32 s, rispetti-vamente), durante un esercizio sottomassimale, erano simili nei pazienti con BPCO e nei sog-getti di controllo. Tutti i soggetti, ad eccezione di una paziente BPCO, avevano un normaleindice di massa magra (FFMI), sebbene l’indice medio di massa magra (FFMI) fosse più bassonei pazienti BPCO maschi (19,8 ± 2,8) rispetto ai soggetti di controllo di sesso maschile (23,0 ±2,8; p < 0,01). Conclusioni: Nei pazienti con BPCO che erano regolarmente seguiti ambulatorialmente inambiente pneumologico, non c’era evidenza di riduzione della forza dei muscoli espiratori edegli arti superiori o una prolungata cinetica di O2 e CO2 durante uno sforzo cadiopolmonaresottomassimale isometrico rispetto ai soggetti di controllo sani e di pari età. Inoltre, era statariscontrata una normale composizione corporea in quasi tutti i pazienti affetti da BPCO. Que-sto depone contro l’esistenza di una miopatia sistemica clinicamente significante nella maggiorparte dei pazienti con BPCO severa e normale indice di massa magra (FFMI).

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:20-27)

Parole chiave: BPCO o Cinetica da sforzo o forza muscolare o nutrizione

Abbreviazioni: AT = Soglia anaerobica; BMI = Indice di massa corporea; CS = citrato sintetasi; DLCO = capacità di dif-fusione polmonare per il monossido di carbonio; FFM = massa magra; FFMI = indice di massa magra; HADH = 3-idros-siacil-CoA deidrogenasi; PEmax = massima pressione espiratoria; PImax = massima pressione inspiratoria; τ = costantedi tempo; V̇CO2 = produzione di anidride carbonica; V̇O2 = consumo di ossigeno; Wmax = carico di lavoro massimale

*Dal Pulmonary Department (Dr. Heijdra), University MedicalCenter St. Radboud, Nijmegen, The Netherlands; Pulmonaryand Critical Care Division (Drs. Pinto-Plata, Frants, Kenney, eCelli, e Mr. Rassulo), St. Elizabeth’s Medical Center, Tufts Uni-veristy School of Medicine, Boston, MA.Questa ricerca è stata finanziata grazie al supporto della Glaxo-SmithKline. Manoscritto ricevuto l’8 agosto 2002; revisione accettata il6 gennaio 2003.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Bartolome Celli, MD, FCCP, St. Elizabeth’sMedical Center, 736 Cambridge St, Boston, MA 02135; e-mail:bcelli@cchcs.org

(CHEST 2003; 124:75-82)

N

Forza muscolare e cinetica dell’esercizio inpazienti affetti da BPCO con un normaleindice di massa magra sono comparabilia soggetti di controllo*Yvonne F. Heijdra, MD, PhD; Victor Pinto-Plata, MD, FCCP;Regina Frants, MD, FCCP; John Rassulo, BS; Lawrence Kenney, MD, FCCP;Bartolome R. Celli, MD, FCCP

severo paragonati con soggetti sani di pari età. Laperdita di massa muscolare era associata a stanchez-za; tuttavia, il rapporto fra la forza del muscolo qua-dricipite e la superficie della sezione a metà cosciaera simile, e ciò suggerisce che l’atrofia è la princi-pale causa della stanchezza. I cambiamenti morfolo-gici in questi pazienti erano rappresentati dalla ridu-zione delle fibre muscolari di tipo 1 e dal contempo-raneo aumento delle fibre di tipo 2b.3 Questi cam-biamenti sono compatibili con una spiegazione mor-fologica per la osservazione fisiologica di un affatica-mento precoce durante l’esercizio fisico.

In linea con queste osservazioni, era stata eviden-ziata una bassa attività degli enzimi citrato sintetasi(CS) e 3-idroacil-CoA deidrogenasi (HADH) neicampioni bioptici del muscolo vasto laterale dipazienti affetti da BPCO.4 A riposo, c’è un basso pHintracellulare, un ridotto contenuto di fosfocreatinae di adenosina trifosfato contemporaneamente adun aumentato contenuto di lattato.5 È stato osser-vato durante l’esercizio fisico, una maggiore ridu-zione nel pH intracellulare e nel rapporto fosfocrea-tina/fosfato inorganico, persino in pazienti senza evi-denza di riduzione di ossigeno periferico.6 Questosuggerisce che l’alterato metabolismo muscolaredurante l’esercizio fisico potrebbe essere correlatoalla ridotta capacità ossidativa e/o alla anormaleregolazione metabolica. La natura di queste osserva-zioni rimane controversa. Tuttavia, in seguito alriscontro di elevati livelli di citochine infiammatoriein molti pazienti con BPCO,7 è diventato stimolanteipotizzare la presenza di una miopatia “sistemica”.8

Diverse osservazioni sono contro la presenza diuna miopatia sistemica. In primo luogo, non tutti imuscoli sono coinvolti alla stessa maniera. Bernard ecoll.2 mostrarono che la forza muscolare degli artisuperiori era relativamente preservata rispetto aquella degli arti inferiori. Campioni bioptici prele-vati dal diaframma di pazienti con BPCO che sonostati sottoposti ad una riduzione volumetrica chirur-gica del polmone mostrarono un aumento dellefibre fatica-resistenti e delle isoforme lente dellecatene I leggere e pesanti della miosina rispet-to a quanto osservato nei soggetti di controllo.9 Piùrecentemente, Gea e coll.,10 hanno dimostarto unasimile composizione di fibre e di contenuto mito-condriale della CS, della fosfofruttochinasi, e dellalattato deidrogenasi nel muscolo deltoide di pazientiaffetti da BPCO ripsetto ai soggetti di controllo,sebbene questi ultimi manifestavano la caratteristicariduzione nella capacità ergometrica delle gambe.

La differenza tra la struttura e la funzione tra i dif-ferenti gruppi muscolari, potrebbe emergere dalladifferenza nei livelli di attività dovuta alla diversarichiesta di ogni singolo gruppo muscolare. I mu-scoli dell’arto superiore permettono le attività dellavita quotidiana, e il diaframma sostiene l’aumentato

lavoro della respirazione. Inoltre, il fatto che lacapacità ossidativa e il contenuto mitocondriale dellaCS e della HADH, così come la soglia anaerobica(AT) aumenta dopo allenamento, sottolinea l’impor-tanza del decondizionamento.11,12

I risultati degli studi sulla funzione muscolaresono difficili da comparare per le seguenti diverseragioni: piccolo numero di pazienti e di soggetti dicontrollo13,14; la selezione dei pazienti, così comel’inclusione dei pazienti che ricevono la riabilita-zione11,12; il confronto tra pazienti anziani e soggettidi controllo più giovani13; infine la cinetica dell’O2studiata ad alte e diverse soglie di lavoro13 o in unsottogruppo di pazienti con BPCO ipossiemica.14

Inoltre, i dati disponibili sulla funzionalità musco-lare respiratoria nei pazienti BPCO sono anche con-troversi. I valori della massima pressione inspiratoria(PImax) spesso sono descritti essere più bassi acausa della iperinflazione.15 I valori di massimapressione espiratoria (PEmax) sono solitamente nor-mali,15 ma sono state descritte ridotte pressioni inpazienti BPCO nei quali si sospettano effetti siste-mici sulla funzione muscolare.15,16

Quindi, lo scopo di questo studio è di indagare sec’è una evidenza clinicamente significante di unadisfunzione muscolare generalizzata in un vastogruppo di pazienti ambulatoriali con BPCO stabile.Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo parago-nato i parametri non invasivi di forza muscolare, lacinetica dell’O2 e della CO2 a riposo, e la strutturacorporea in pazienti affetti da BPCO confrontati consoggetti di controllo senza BPCO di pari età.

MATERIALI E METODI

Soggetti

Abbiamo studiato 68 soggetti (36 uomini), di cui 32 affetti daBPCO e 36 soggetti di controllo. Lo studio è stato approvato dal-l’Institutional Review Board of St. Elizabeth’s Medical Center.Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato. La BPCO èdefinita usando i parametri dell’American Thoracic Society.17

I criteri di inclusione per questo gruppo erano i seguenti: FEV1< 55% predetto; età > 55 anni; e stabilità clinica per almeno 6mesi dopo aver assunto terapia medica. I criteri di esclusioneerano i seguenti: intervento al torace o al polmone; infarto mio-cardico nei 6 mesi antecedenti lo studio; dipendenza ventilatoria;neoplasie; scompenso cardiaco congestizio; cirrosi epatica; pato-logia renale allo stadio finale; anamnesi per patologie psichiatri-che o neurologiche che potessero interferire con lo studio. Ipazienti sono stati reclutati tra i pazienti ambulatoriali dellanostra clininca pneumologica. I soggetti di controllo sono statireclutati attraverso un annuncio. I criteri di inclusione eranoFEV1 e/o rapporto FEV1/FVC maggiore del 70% del valore pre-detto ed età > 55 anni. I criteri di esclusione erano i medesimiusati per i pazienti con BPCO.

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 21

Misurazioni

Test di funzionalità respiratoria: Per la spirometria è stato uti-lizzato uno spirometro a secco (SensorMedics; Yorba Linda, CAUSA) secondo le raccomandazioni dell’American ThoracicSociety.18 La capacità funzionale residua è stata misurata attra-verso un pletismografo corporeo19 nei pazienti con BPCO eattraverso la metodica della diluizione dei gas.

Test da sforzo fisico: Il test da sforzo fisico è stato attuatoattraverso un ciclo ergometro durante respirazione in ariaambiente (V̇max 29; SensorMedics). Sono state misurate respiroper respiro la ventilazione minuto, il consumo di ossigeno (V̇O2)e l’emissione di anidride carbonica (V̇CO2). La frequenza car-diaca era misurata con l’ECG a 12 derivazioni. I soggetti inizia-vano con un periodo di riposo di 2 min respirando attraverso ilboccaglio. Poi iniziavano a pedalare ad una frequenza di 60pedalate al minuto e ad un carico costante di 9 W per 4 minutisino a raggiungere lo stato di equilibrio.12 Dopodiché iniziava iltest ad incremento massimale, incrementando il carico di 16 Wogn minuto fino a che il paziente non era esausto per determi-nare il carico massimo (Wmax), il massimale V̇O2, e la AT attra-verso la V-slope.20 Per descrivere il la cinetica del V̇O2 e dellaV̇CO2 durante la seconda fase dell’esercizio a carico costante, intutti i soggetti i dati medi dela media furono calcolati da un algo-ritmo secondo il gradiente dei minimi quadrati. La costantetempo (τ) [ie, il tempo per raggiungere il 63% della risposta ariposo] è stata successivamente calcolata.13 Alla fine, a tutti i sog-getti è stato chiesto il motivo per il quale hanno interrotto l’eser-cizio (p.e., debolezza alle gambe, dispnea, entrambi, o altro).

Misurazione della forza muscolare: PImax e PEmax sono statemisurate, rispettivamente, a volume residuo e a capacità polmo-nare totale secondo il metodo descritto da Black e Hyatt.21 Laforza di prensione della mano è stata misurata con un dinamo-metro manuale (Jamar; Asimow Engineering Co; Santa Monica,CA). Sono state fatte tre misurazioni per ogni mano con il brac-cio non sostenuto.22 È stata utilizzata la forza di massima pren-sione per ogni mano per determinare il valore riportato. I valoripredetti di Mathiowetz et al22 sono stati usati per misurare laforza della mano destra e di quella sinistra.

Valutazione nutrizionale

Sono stati misurati altezza, peso ed indice di massa corporea(BMI). Un normale BMI è compreso tra 21 e 25, sottopesoquando il BMI è minore di 21, e sovrappeso quando il BMI èmaggiore di 25.23 È stata fatta una stima della massa magra(FFM) attraverso l’impedenza bioelettrica misurando reattanza eresistenza (RJL Quantum Systems, Inc; Harper, Clinton Town-ship, MI) come descritto da Lukaski et al.24 Un indice di FFM(FFMI) ≤ 16 kg/m2 per gli uomini e ≤ 15 kg/m2 per le donneviene definito come deplezione.25

Analisi statistica

I dati sono espressi come media ± DS. Il t test per sempliciindipendenti è stato usato per comparare i due gruppi. È statousato il test di Fisher per analizzare la distribuzione femmi-nile/maschile in entrambi i gruppi e le motivazioni di interru-zione del test. In precedenza è stata utilizzata l’analisi dellaregressione multipla per predirre il V̇O2max in pazienti conBPCO. Un valore di p < 0,05 era considerato significativo. I datisono stati analizzati usando un programma di statistica (Stati-stica; Statsoft, Inc; Tulsa, OK USA).

RISULTATI

Caratteristiche generali

Nella Tabella 1 sono indicate le caratteristichegenerali dei pazienti e dei soggetti di controllo.

I pazienti con BPCO stavano usando i seguenti far-maci: ß-agonisti inalatori a breve e lunga durata d’a-zione, 19 pazienti; anticolinergici inalatori, 16 pa-zienti; steroidi inalatori, 13 pazienti; teofillina pervia orale, 9 pazienti; steroidi per via orale (predni-sone, 5, 8, e 15 mg), 3 pazienti. Sono state inclusepiù donne nei pazienti con BPCO, tuttavia questadifferenza non era statisticamente significativa (p =0,09). L’età non era differente fra i due gruppi. Inentrambi i gruppi il BMI era superiore alla norma.

Funzionalità polmonare

Come previsto (Tabella 1), i pazienti con BPCOerano ostruiti (ie, media FEV1, 38 ± 11% predetto),avevano un aumento dei volumi polmonari, e ave-vano una ridotta capacità di diffusione.

Test da sforzo

In tre pazienti con BPCO l’esercizio non è statoeseguito a causa di difficoltà tecniche. I pazientierano simili in tutti i parametri ai pazienti inclusinell’analisi. La Tabella 2 mostra una differenza nelV̇O2 max, AT, e Wmax tra i pazienti ed i soggetti dicontrollo. La ragione per cui è stato interrotto il testdifferiva tra i soggetti di controllo, che si sono fer-mati soprattutto a causa della stanchezza degli artiinferiori, ed i pazienti BPCO, la maggior parte deiquali si è fermata per dispnea (p < 0,01 [test di Fi-sher]). Tuttavia, la cinetica dell’O2 e della CO2 nonera differente tra i due gruppi (Fig. 1). Non pos-siamo determinare l’AT in 17 pazienti ed in 4 sog-getti di controllo.

22 Studi clinici

Tabella 1—Caratteristiche dei soggetti di controllo edei pazienti*

Pazienti BPCO Soggetti di controlloVariabile (n = 32) (n = 36)

SessoFemmine 19 13Maschi 13 23

Età, anni 66 (8) 63 (7)Altezza, m 1,67 (0,09) 1,71 (0,1)Peso, Kg 72,7 (15,1)† 81,6 (20,5)BMI 25,9 (5,3) 27,5 (5,3)FEV1

L 0,97 (0,29)‡ 2,58 (0,50)% predetto 38 (11)‡ 89 (13)

FEV1/FVC, % 48 (10)‡ 75 (6)FRC, % predetto 161 (49)‡ 97 (17)TLC, % predetto 122 (29)‡ 96 (13)DLCO, % predetto 67 (20)‡ 95 (18)Pacchi-anno 61 (31)† 40 (32)

*Valori indicati come media (DS) se non altrimenti specificato.FRC = capacità funzionale residua; TLC = capacità polmonaretotale.

†p < 0,01.‡p < 0,001.

Misurazioni della forza muscolare

Le misurazioni della funzionalità muscolare sonomostrate in Tabella 3. La PImax era più bassa neipazieni BPCO che nei soggetti di controllo. LaPEmax, la forza di prensione manuale, e la percen-tuale di FFM sul peso corporeo totale era la stessanei due gruppi. La forza dei muscoli respiratori, laforza di prensione manuale e la FFM sono stateanche analizzate a seconda del sesso. Tutti i pazienticon BPCO ad eccezione di una donna avevano nor-mali valori di FFMI. La FFM cosi come il FFMIerano più bassi nei maschi affetti da BPCO se com-parati ai valori delle donne affette da BPCO. Laforza di prensione manuale non differiva tra uominie donne in entrambi i gruppi.

Correlazioni

Le correlazioni tra i parametri dell’esercizio e ilFEV1, la capacità di diffusione del polmone per ilmonossido di carbonio (DLCO), FFMI, la forza diprensione manuale, e la forza dei muscoli respiratorinei BPCO sono schematizzati nella Tabella 4. Sonostate trovate correlazioni significative tra i parametrisotto sforzo e FFMI, FEV1, DLCO, e PEmax. Il risul-tato dell’analisi di regressione multipla è rappresen-tato nella Tabella 5. Il FFMI e il DLCO spiegava il45% della variazione nel V̇O2max e può essere mo-dellato usando la seguente equazione di regressione:

V̇O2max (L/min) = – 0,77 + 0,72 FFMI

+ 0,003 DLCO (% pred)

La correlazione tra il valore assoluto di FFM e laforza di prensione manuale nel gruppo BPCO era0,53 (p < 0,01) [Fig. 2].

DISCUSSIONE

Questo studio ha dimostrato che pazienti stabilicon BPCO che vengono regolarmente seguiti ambu-latorialmente hanno una simile forza di prensionemanuale, simili valori di PEmax, e una cinetica di O2e di CO2 durante l’esercizio submassimale compa-rata ai soggetti di controllo di pari età. Inoltre, i nor-mali valori del FFMI e i valori simili del BMI inentrambi i gruppi, suggerisce che non c’è in assolutouna malnutrizione tra i pazienti ambulatoriali conBPCO stabile e che inoltre la malnutrizione non èun fattore maggiore nel ridurre la prestazione dasforzo. Come è stato mostrato prima, la forza deimuscoli inspiratori è più bassa nei pazienti conBPCO.

La tolleranza all’esercizio è ridotta nei pazientecon BPCO rispetto ai pazienti sani. La ragione di ciòè complicata e coinvolge la meccanica polmonare, leinterazioni cardiopolmonari, i riflessi centrali, e laprestazione dei muscoli scheletrici periferici. Ipazienti qui descritti avevano una severa ostruzioneal flusso delle vie aeree ed un aumento dei volumipolmonari. Con queste limitazioni meccaniche, nonè sorprendente che essi abbiano avuto una ridottacapacità all’esercizio fisico se paragonati ai soggettidi controllo. La maggior parte dei pazienti (59%)

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 23

Tabella 2—Test da sforzo*

Pazienti BPCO Soggetti di controlloVariabile (n = 29) (n = 36)

V̇O2 maxL/min 0,8 (0,3)† 1,7 (0,5)% predetto 53 (18)† 92 (20)

ATL/min 0,7 (0,2)† 1,1 (0,3)% predetto 44 (12)† 57 (11)

Wmax, W 64 (22)† 127 (36)τV̇O2, s 72 (34) 78 (37)τV̇CO2, s 77 (38) 65 (32)Motivazioni per la

sospensione, Num.Dispnea 17‡ 9Fatica arti inferiori 11‡ 25Entrambi 1 1Altro 1

*Valori indicati come media (DS), se non altrimenti indicato.†p < 0,001.‡p < 0,01.

Tabella 3—Misurazioni della funzionalità muscolare*

Pazienti BPCO Soggetti di controlloVariabile (n = 32) (n = 36)

PImax, % predetto 65 (24)† 92 (40)Femmine 61 (20)‡ 97 (40)Maschi 57 (17)† 85 (25)

PEmax, % predetto 57 (33) 61 (22)Femmine 59 (23) 64 (23)Maschi 53 (22) 59 (21)

Forza di prens. manuale; 97 (32) 106 (26)%pred.

Forza di prens. manuale, KgFemmine 21 (9) 25 (10)Maschi 38 (9) 42 (9)

FFM, kgFemmine 48,3 (8,3) 48,3 (4,8)Maschi 61.2 (9.3)† 72,1 (12,0)

FFM, %Femmine 69 (8) 72 (7)Maschi 83 (7) 82.5 (7)

FFMI, kg/m2

Femmine 18.2 (2.7) 18.6 (2.0)Maschi 19.8 (2.8)† 23.0 (2.8)

*Valori indicati come media (DS).†p < 0,01.‡p < 0,05.

erano concordi nel ritenere la dispnea la principalecausa di arresto del test. Questa situazione è invecedifferente nei soggetti di controllo, che hanno termi-nato l’esercizio per fatica muscolare (69%). Nellostudio più frequentemente citato26 la maggior partedei pazienti si è fermata a causa della fatica musco-lare. Tuttavia, in quello studio erano stati inclusipazienti con una severa ostruzione delle vie aeree,considerando anche pazienti con BPCO lieve-mode-rata che più facilmente si avvicinano ai soggetti sani.I nostri pazienti invece avevano una ostruzione allevie aeree più severa ed erano più rappresentativi diquei pazienti nei quali i campioni bioptici muscolarie i test fisiologici suggerivano la presenza di anorma-lità muscolari.2-6,12 È possibile che pressioni inspira-torie più basse, associate all’incapacità di aumentarela ventilazione, contribuiscano alla dispnea duranteil picco dell’esercizio.27

Abbiamo ulteriormente analizzato la funzione deimuscoli periferici nei pazienti e nel gruppo di con-trollo. Sorprendentemente a parità di carico sub-massimale durante l’esercizio, la cinetica dell’O2 edella CO2 erano simili nei 2 gruppi (Tab. 2, Fig. 1).Questo contrasta con i risultati riportati da Nery e

coll.,13 che mostravano una prolungata cinetica del-l’O2 nei pazienti con BPCO (56) rispetto ai soggettisani (39). Tuttavia il numero di soggetti in quellostudio era piccolo (sei soggetti sani e nove BPCO), ilcarico di lavoro era alto per i pazienti BPCO. Inoltrei soggetti erano più giovani (soggetti di controllo, 53anni; pazienti BPCO, 58 anni) rispetto ai nostripazienti. I nostri risultati differiscono anche daquelli di Palange e coll.14 che mostravano un piùlungo τ V̇O2 nei pazienti BPCO (116) rispetto ai sog-getti di controllo (49). Tuttavia, i nove pazientiBPCO in questo studio erano ipossiemici, e sonostati utilizzati solo sei soggetti di controllo. Inoltre losforzo era stato svolto a differenti carichi di lavoro (ipazienti con BPCO, 24 W; i soggetti di controllo, 50W). Crediamo che il più vasto numero di pazienti e isoggetti di controllo di pari età qui utilizzati spie-ghino le differenze osservate tra gli studi. Inoltreabbiamo proposto lo stesso carico di lavoro adentrambi i gruppi. Sebbene l’attuale carico di lavorofosse basso, questo livello è stato scelto perché era ilpiù alto carico di lavoro tollerato dai pazienti con piùgrave patologia, permettendo la comparazione allostesso carico di lavoro.

24 Studi clinici

Tabella 4—Coefficienti di correlazione tra i parametri da sforzo, i tests di funzionalità polmonare, FFMI, forza diprensione manuale, e forza dei muscoli respiratori nei pazienti con BPCO*

*V̇O2max = V̇O2 massimale.†p < 0,001. ‡p < 0,05. §p < 0,01.

FEV1, % DLCO, % FFMI, FFMI % PImax, % PEmax, %Variabili Pred. Pred. kg/m2 Pred. Pred. Pred.

V̇O2maxL/min 0,25 0,33 0,65† 0,12 0,12 0,23% predetto 0,44‡ 0,52§ 0,28 –0,08 0,40‡ 0,51§

Wmax, W 0,16 0,20 0,34 0,11 0,20 0,19

FIGURA 1. Il tempo richiesto per raggiungere il 63% dello stato di riposo (τ) era simile in pazienti conBPCO e nei soggetti di controllo.

BPCO Soggetti di controllo

Tau

VO

2(s

)140

120

100

80

60

40

20

0 BPCO Soggetti di controllo

± Dev. st.

± Err. st.

Media

Tau

VO

2(s

)

140

120

100

80

60

40

20

0

La controversia riguardo la presenza e il ruolo diuna specifica miopatia nella limitazione all’eserciziopuò essere estesa a livello cellulare. I risultati suglistudi delle biopsie muscolari che valutano gli enzimiglicolitici ed ossidativi sono contrastanti. Maltais etal4 mostrarono che l’attività degli enzimi ossidativiera più bassa mentre quella degli enzimi glicoliticinon differiva tra i pazienti con BPCO ed i soggetti dicontrollo. Questo è in contrasto con quanto scopertoda Jakobsson et al28 che trovarono elevati livelli difosfofruttochinasi e lattato deidrogenasi, ma anchepiù bassi livelli degli enzimi ossidativi, nonostante ladiminuzione del HADH non arrivasse alla significa-tività nei pazienti con BPCO. In due studi in cui sisono usati campioni bioptici dei muscoli tibiale ante-riore e deltoideo, non è stata trovata alcuna diffe-renza nella capacità degli enzimi glicolitico ed ossi-dativo tra i pazienti con BPCO, con e senza utilizzodel prednisone, ed i soggetti sani di controllo.10,29

Inoltre, Levine et al9 mostrarono che in pazienti conBPCO severa, c’era un aumento di contrazioni len-te, e di fibre 1 a catena pesante e una diminuzionedelle fibre rapide della miosina, delle fibre a catena

pesante di tipo 2A e 2B nel diaframma di pazienticon BPCO severa rispetto ai soggetti di controllo. Incontrapposizione è stato osservato un aumento dellefibre di tipo 2B nei campioni bioptici del muscoloquadricipite dei pazienti affetti da BPCO.3 Le diffe-renze tra gli studi sono difficili da spiegare. I risul-tati sembrano indicare che, se presente, la miopatiapotrebbe non manifestarsi in maniera uguale tra idiversi gruppi muscolari, con i muscoli del braccio edel diaframma meglio preservati, forse perché riflet-tono il loro continuo utilizzo nonostante la progres-sione della patologia.

Per ricavare di più dalla rilevazione clinica di unadisfunzione muscolare, abbiamo esteso la nostraosservazione ad altri gruppi muscolari. Abbiamo tro-vato che la PEmax era simile nei pazienti e nei sog-getti di controllo. Questo in concordanza con altririsultati.15 Tuttavia potrebbe essere ridotto in altripazienti con BPCO nei quali potrebbero essere pre-senti gli effetti sistemici sulla forza muscolare.16

PImax era più bassa nei pazienti con BPCO rispettoai soggetti di controllo in un altro lavoro,15 più pro-babilmente dovuto ad iperinsufflazione polmo-nare.30

La forza di prensione manuale era differente tra ipazienti con BPCO ed i soggetti sani. Questo è incontrasto con i risultati di Engelen et al.31 Ma, nel-l’ultimo studio, il 20% dei pazienti con BPCO eranodenutriti. Non è stato sorprendente riscontrare unabassa forza di prensione manuale nei pazienti denu-triti. Nel nostro studio, i pazienti maschi affetti daBPCO avevano un FFMI più basso rispetto ai sog-getti di controllo, ma in tutti gli uomini il FFMI eranormale (ie, > 16 kg/m2). I valori di BMI e FFMI

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 25

Tabella 5—Risultati dell’equazione, della analisi diregressione multipla per passi per il V̇O2 massimale

in pazienti con BPCO*

Variabili Step R multipla R2 Multipla Valore di p

FFMI, kg/m2 1 0,65 0,42 0,001DLCO, % predetto 2 0,67 0,45 0,29

*r Multipla = 0,67; la varianza totale è in questo modello il 45%.FFMI spiega il 42%, e la DLCO spiega il 3%.

FIGURA 2. Correlazione fra la forza di prensione manuale e la FFM nei pazienti con BPCO.

Forza di prens. man. (kg)

r = 0,53 (p < 0,01)

FFM

(kg

)

90

80

70

60

50

40

300 10 20 30 40 50 60

dei nostri pazienti BPCO erano nello stesso inter-vallo del BMI e del FFMI dei volontari sani dellostudio di Engelen et al.31 Tuttavia abbiamo notatouna correlazione tra il FFM e la forza di prensionemanuale (r = 0,53). Gosselink e coll.32 trovarono unaridotta forza di prensione manuale nei pazienti conBPCO, ma questi dati non sono stati comparati con isoggetti sani, con i soggetti di controllo di pari età, enon era stata analizzata la composizione corporea.Bernard et al2 compararono la forza di differentimuscoli periferici come il quadricipite, il pettoralemaggiore e il latissimus dorsi. La forza era più bassanei pazienti con BPCO, ma, dopo aver corretto laforza per la sezione trasversale della coscia, questadifferenza scomparve. Tutti questi dati suggerisconoche la forza di prensione muscolare è normale inquei pazienti la cui FFM è preservata. Nei pazientiin cui la FFM è diminuita (come in alcuni pazientimaschi con BPCO), la forza di prensione manualepuò essere patologica. Questa annotazione sottoli-nea l’importanza di non rifarsi semplicemente alpeso corporeo o al BMI del paziente. Può ancheessere utile misurare la FFM con strumenti relativa-mente semplici quali la bioimpedenza e/o la forza diprensione manuale.

L’importanza della massa muscolare totale è ancheevidenziato dalla valutazione di differenti fattori cheaiutano a spiegare la capacità d’esercizio (V̇O2max).Usando la regressione multipla (Tabella 5), il 45%della variazione nel V̇O2max veniva spiegato dallacombinazione della FFMI e della capacità di diffu-sione. Questi risultati rafforzano e sostengono quellidi Baarends e coll.,25 che spiegavano il 53% dellavariazione del V̇O2 massimale attraverso un modelloche correlava la FFMI ed il DLCO. I nostri risultatisupportano il modello schematico di Baarends ecoll.,25 che suggerivano che i pazienti con BPCOandavano valutati per la loro massa corporea totale.Il piccolo ma importante gruppo di pazienti con unaridotta FFM potrebbe dunque essere indirizzatoverso una terapia nutrizionale, un allenamento, e/osteroidi anabolizzanti.7

Un importante limite del nostro studio è che noinon abbiamo analizzato la forza del quadricipite,poiché molti studi morfologici erano basati sullaforza del muscolo quadricipite femorale. Tuttavia,anche se avessimo trovato una ridotta forza musco-lare nel quadricipite dei pazienti con BPCO, unamiopatia sistemica sarebbe stata alquanto improba-bile per la presenza della forza di prensione manua-le, per la forza dei muscoli espiratori e per la cine-tica dell’O2. Inoltre, Serres et al,33 non hanno segna-lato differenze nella forza del quadricipite trapazienti con BPCO e soggetti di controllo di parietà, fatto supportato di nostri risultati. Bernard ecoll.,2 che hanno descritto una minore forza del qua-

dricipite nei pazienti con BPCO, osservarono chequesta differenza spariva dopo la correzione per l’a-rea della sezione trasversa. In fine, anche Engelenet al31 hanno descritto una minore forza del quadri-cipite, ma anche questa spariva dopo la correzioneper la FFM. Quindi, la mancanza di misurazionedella forza del quadricipite non ha condizionato lenostre osservazioni. Si potrebbe anche contestareche lo studio non era strutturato per scoprire unadifferenza in alcune delle variabili considerate. Tut-tavia il numero di pazienti e dei soggetti di controlloutilizzati era tre volte superiore rispetto a quellodegli studi affini frequentemente citati.13,14 Inoltreassumendo lo stesso valore per la cinetica dell’O2 edella CO2, sarebbero stati necessari più di 200pazienti per ottenere il 10% di differenza. La rile-vanza clinica di una differenza statistica che richiedepiù di 200 pazienti per essere dimostrata potrebbeessere opinabile.

Per riassumere, concludiamo che non c’è una evi-denza clinica di una ridotta forza dei muscoli espira-tori e dei muscoli degli arti superiori in pazienti conBPCO e un normale valore di FFMI. Questi risul-tati ed il fatto che la cinetica dell’O2 e della CO2 perl’esercizio degli arti inferiori non differiva tra ipazienti ed i soggetti di controllo suggerisce che unamiopatia sistemica è poco probabile nei pazienti conBPCO e con una massa muscolare conservata. Inostri risultati supportano il concetto schematicoche i pazienti con BPCO dovrebbero essere valutatiper la loro composizione di massa corporea al di làdel loro BMI. Il piccolo ma importante gruppo dipazienti con una ridotta FFM potrebbe quindiessere indirizzato verso una specifica terapia nutri-zionale, di allenamento fisico e/o di steroidi anabo-lizzanti.

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CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 27

28 Studi clinici

Introduzione: Il Lung Health Study (LHS), uno studio clinico prospettico, randomizzato delladurata di 5 anni, ha studiato l’effetto sul fumo di sigaretta e della terapia con broncodilatatorianticolinergici di tipo inalatorio sul FEV1 in soggetti partecipanti di età compresa tra 35 e 60anni affetti da BPCO di grado moderato. I soggetti inclusi nello studio sono stati randomizzatiin tre gruppi con le seguenti caratterisitche: terapia ordinaria, cessazione dell’abitudine alfumo di sigaretta e terapia con ipratropio bromuro per via inalatoria, cessazione dell’abitudineal fumo e inalazione di placebo. Questo studio valuta l’effetto di questi interventi, delle caratte-ristiche demografiche, della abitudine tabagica e delle variazioni del FEV1 sulla responsivitàdelle vie aeree (AR).Risultati e metodi: Dei 5.887 partecipanti 4.201 sono stati sottoposti al test di broncostimola-zione con metacolina sia al momento dell’arruolamento nello studio sia alla fine dello stesso.Tutti i gruppi hanno incrementato la AR nel periodo dei 5 anni. L’aumento dell’AR è stato mag-giore in quei pazienti che hanno continuato a fumare ed è stato associato ad un maggioredeclino del valore di FEV1. Una analisi intent-to-treat non ha evidenziato differenze significa-tive nelle variazioni della AR nei tre gruppi di studio.Conclusioni: Le variazioni nella reattività delle vie aeree in un periodo di 5 anni nello studioLHS sono state correlate in primo luogo al declino del FEV1, in maniera direttamente propor-zionale. La cessazione del fumo di sigaretta ha dimostrato un minimo beneficio addizionalesulla reattività delle vie aree indipendente dai suoi effetti favorevoli sulle variazioni del FEV1.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:28-37)

Parole chiave: iperrsponsività delle vie aeree; reattività delle vie aeree; BPCO; ipratropio; test di broncocostrizionecon metacolina; cessazione del fumo di sigaretta

Abbreviazioni: AHR = iperesponsività delle vie aeree; AR = responsività delle vie aeree; AV5A = quinta visita inizialeannuale; AV5B = quinta visita finale annuale; LHS = Lung Health Study; LMCR = log della risposta al test di bronco-stimolazione con la metacolina; SIA = terapia specifica con inalatore di ipratropio; SIP = terapia specifica con inalatoredi placebo; US = terapia ordinaria

L’effetto dell’intervento sul fumo di sigaretta e diun broncodilatatore inalatorio sulla reattività dellevie aeree nella BPCO*Il Lung Health Study

Robert A. Wise, MD, FCCP; Richard E. Kanner, MD, FCCP;Paula Lindgren, MS; John E. Connett, PhD; Murray D. Altose, MD, FCCP;Paul L. Enright, MD; and Donald P. Tashkin, MD, FCCP; per il gruppo di ricercadel Lung Health Study†

*Dalla Johns Hopkins University School of Medicine (Dr. Wise),Baltimore, MD; University of Utah School of Medicine (Dr.Kanner), Salt Lake City, UT; University of Minnesota School ofPublic Health (Ms Lindgren and Dr. Connett), Minneapolis,MN; Case Western Reserve University (Dr.Altose), Cleveland,OH; University of Arizona (Dr. Enright), Tucson, AZ ; Univer-sity of California at Los Angeles School of Medicine (Dr. Tash-kin), Los Angeles, CA.†I partecipanti sono elencati in appendice.Supporto fornito dalla Division of Lung Disease, NationalHeart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Healthcon grant n° NO1-HR46002 e NO1-46014. Farmaci utilizzatiforniti dalle seguenti industrie farmaceutiche: Boehringer Ingel-heim Pharmaceuticals, Inc, Ridgefield, CT (Atrovent e inalatori

di placebo), Marion Merrell Dow Inc, Kansas City, MO (Nico-rette). Il Salt Lake City Center è stato supportato dal ClinicalResearch Center, Public Health con grant n° MO1-RR00062 dalNational Center for Research Resources.Manosciritto ricevuto il 9 settembre 2002; revisione accettata il27 novembre 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Richard E. Kanner, MD, FCCP, University ofUtah Health Sciences Center, 26 North 1900 East, Salt Lake City,UT 84132; e-mail: kanner@med.utah.edu

(CHEST 2003; 124:449-458)

l Lung Health Study (LHS) era un trial clinicomulticentrico sull’effetto della cessazione del

fumo di sigaretta e della inalazione di ipratropiobromuro sul declino della funzione polmonare inuomini e donne con BPCO di grado moderato. Ipartecipanti inclusi nello studio vennero sottopostial test di broncostimolazione con metacolina pervalutare la responsività delle vie aeree (AR) al mo-mento dell’arruolamento1 nello studio e alla finedello stesso, 5 anni dopo. I primi risultati dello stu-dio mostrarono che il programma di intervento perla cessazione del fumo di tabacco aveva aumentatola proporzione di quei pazienti che prolungarono lacessazione del fumo per la durata del trial dal 5%(gruppo di controllo) al 22% (gruppo sottoposto all’intervento). La prolungata cessazione del fumo ditabacco ha avuto un benefico effetto sul declino diFEV1. Il trattamento con ipratropio ha mostrato unpiccolo ma reversibile effetto additivo benefico suldeclino della funzione polmonare. Coloro che ave-vano continuato a fumare mostrarono una perdita inFEV1 circa doppia rispetto a coloro che avevanosmesso per tutto il periodo dei 5 anni (63 vs 34 mLper anno).1,2

Inizialmente, 63% degli uomini e 87% delle don-ne presentavano dopo inalazione di una dose ≤ a 25mg/ml di metacolina una caduta del FEV1 ≥ 20%,indicando quindi iperesponsività delle vie aeree(AHR). Il 46% degli uomini e il 74% delle donnemostravano AHR ad una concentrazione di metaco-lina ≤ 10 mg/mL.3 La prevalenza significativamentepiù alta di AHR nelle donne se confrontata con quel-la degli uomini potrebbe essere spiegata quasi deltutto correggendola per il valore iniziale del FEV1.4Nei 5 anni di follow-up le persone con maggiori gra-di di AR al momento dell’ingresso nello studio han-no mostrato un decremento maggiore nel FEV1.5

Solo pochi studi hanno riportato misure longitudi-nali di AR in grandi gruppi di pazienti affetti daBPCO e nessuno ha valutato le variazioni longitudi-nali in AR. Dal momento che il grado di AR è asso-ciato al conseguente declino annuale in FEV1, que-st’ultimo rappresenta una misura importante neldeterminare la prognosi dei pazienti affetti daBPCO. Dal momento che lo stato di fumatore èassociato al FEV1 si può supporre che anche questopossa avere un effetto sulla AR. La numerosa coortedel LHS che venne seguita per 5 anni ci ha per-messo di analizzare l’effetto del tipo di trattamentoassegnato, delle caratteristiche demografiche, dellostato di fumatore e delle variazioni del FEV1 suicambiamenti nel corso dei 5 anni dell’AR.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio LHS

Il disegno dello studio, la tecnica spirometrica, la misurazionedella AR e il programma di intervento sul fumo vengono ripor-

tate qui di seguito in dettaglio.3,6-8 Un totale di 5.887 fumatoricon un FEV1 compreso tra il 50 e il 90% del predetto e un rap-porto FEV1/FVC < 0,7 è stato arruolato nello studio e randomiz-zato in uno dei seguenti tre gruppi: terapia ordinaria (US), cessa-zione dell’abitudine al fumo più ulteriore intervento terapeuticocon ipratropio bromuro per via inalatoria (SIA), cessazione del-l’abitudine al fumo di sigaretta e ulteriore inalazione di placebo(SIP). Per maggiore sicurezza e ragioni etiche il test di provoca-zione con metacolina non è stato eseguito alla fine dello studiosu quei pazienti che presentavano le seguenti condizioni:1) FEV1 < 50% del predetto, 2) precedente test di broncostimo-lazione con metacolina con caduta del FEV1 a meno del 25% delpredetto; 3) episodio di infarto miocardico nei tre mesi prece-denti, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia;4) rifiuto da parte del paziente, 5) mancanza di un ambienteadatto per l’esecuzione del test. Un totale di 4.201 partecipantiallo studio ha avuto test di provocazione con metacolina validi siaall’ingresso che alla quinta visita annuale finale (AV5B). I datirelativi a questo gruppo vengono analizzati in questo lavoro.

Procedura di broncostimolazione bronchiale

Il test di follow-up basato sul test di stimolazione con metaco-lina è stato eseguito alla AV5B che aveva luogo almeno 40 oredopo l’ultima somministrazione del farmaco assegnato nello stu-dio. Ai pazienti assegnati al trattamento con ipratropio o placeboper via inalatoria vennero raccolti gli inalatori al momento dellaquinta visita annuale iniziale (AV5A). A causa della difficoltà nel-l’organizzazione delle visite, 62 soggetti nel gruppo SIA (4,2%) e69 nel gruppo SIP (4,7%) vennero sottoposti al test prima chefossero trascorse 40 ore dalla AV5A. L’intervallo medio (SD) traAV5A e AV5B fu di 40,6 ± 89,9 giorni. Questo consentiva unadeguato periodo di sospensione dall’ipratropio evitando la pos-sibilità di un incremento dell’AR da rimbalzo conseguente allasospensione della terapia a lungo termine con l’ipratropio.9

I partecipanti allo studio vennero invitati a non assumererispettivamente derivati della teofillina o istamina nelle 24 ore,broncodilatatori inalatori nelle 12 ore, caffeina nelle 6 ore e anon fumare nelle 2 ore precedenti l’esecuzione del test. I parte-cipanti inalavano dosi a concentrazione crescente di metacolinain cinque atti respiratori alla capacità inspiratoria utilizzando unnebulizzatore (modello 626; DeVilbiss; Somerset, PA USA) e undosatore. Il nebulizzatore veniva connesso ad una fonte di pres-sione di 20 libbre per pollice quadrato e il tempo di attivazionedel dosatore era di 0,6 sec. Le concentrazioni di metacolina neltampone citrato (pH 5,03) con 0,4% di fenolo includevano iseguenti composti: diluente di controllo, 1mg/mL di metacolina;5 mg/mL di metacolina; 10 mg/mL di metacolina; e 25 mg/mL dimetacolina. Dopo la somministrazione di ciascuna dose di meta-colina veniva eseguita una valutazione spirometrica. Se il FEV1cadeva meno del 15% del livello ottenuto con il diluente di con-trollo, si procedeva alla somministrazione del livello successivodi metacolina per cinque inspirazioni. Se il declino del FEV1 eracompreso tra il 15 e il 20% del valore di controllo, si procedeva,prima della ripetizione della spirometria, alla somministrazionedi metacolina alla dose successiva solo per tre inspirazioni. Se ilFEV1 non diminuiva a più del 20% dal valore basale ottenutocon il diluente di controllo, venivano somministrate ancora dueinalazioni e quindi si procedeva alla esecuzione della spirome-tria. La valutazione era completata quando veniva raggiunta la do-se massima di metacolina o si otteneva una caduta del FEV1 ≥ 20%del valore misurato dopo l’inalazione del diluente di controllo.

L’AR veniva calcolata dalla pendenza tra due punti sul graficodel declino percentuale del FEV1 ottenuto dal valore misuratodopo l’inalazione del diluente di controllo vs la concentrazione dimetacolina, con una costante aggiunta al valore negativo della

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I

pendenza per bilanciare le poche pendenze positive. Il valoreottenuto veniva converito in scala logaritmica così da ottenereuna distribuzione meno obliqua. Così AR è espressa come logdella responsività alla metacolina (LMCR). Più alto è il numeroottenuto, maggiore è l’AR (LMCR = log10 [0,681 - pendenza tradue punti]).5

Lo stato di fumatore

Lo stato di fumatore (verificato dal punto di vista biochimicocon misurazioni della concentrazione di cotinina nella saliva e/odei livelli di monossido di carbonio esalato) venne definito neitermini seguenti: (1) non fumatori per un lungo periodo definiticome coloro che non fumavano al momento di nessuna dellevisite annuali; (2) non fumatori per periodi alterni o intermit-tenti, cioè coloro che non fumavano solo al momento di alcunedelle visite annuali ma non di tutte; (3) fumatori continui, cioècoloro che erano risultati fumatori in tutte le visite annuali.

Compliance nella inalazione

I partecipanti allo studio venivano giudicati avere una ade-renza soddisfacente al momento della visita annuale se riferivanodi aver eseguito ≥ del 50% del prescritto numero di inalazionidel farmaco nei precedenti 12 mesi. L’aderenza al prescrizionedel farmaco assegnato venne categorizzata come segue: aderenzasoddisfacente continuata ottenuta se il soggetto era risultato ade-rente alla prescrizione del farmaco in tutte e cinque le visiteannuali; aderenza soddisfacente discontinua o intermittente otte-nuta se il soggetto era risultato aderente alle prescrizioni solo inalcune visite annuali ma non in tutte; aderenza non soddisfacente se il soggetto non era risultato aderire alle prescrizioni in nes-

suna delle cinque visite annuali.

Analisi statistica

I risultati sono riportati sia come la media ± SD per la stati-stica descrittiva, sia come la media ± SEM o il 95% dell’inter-vallo di confidenza per la statistica comparativa. Per determinarel’effetto di variabili specifiche sulle variazioni di AR è stata utiliz-zata la regressione multipla lineare, aggiustata per tutte le altrevariabili di interesse utilizzando un pacchetto software specifico(SAS PROC GLM; SAS Institute; Cary, NC USA).10,11 Diversimodelli sono stati costruiti con le variabili candidate probabili e itermini di interazione. Il modello qui presentato è quello menocostoso e che riesce a giustificare ragionevolmente le variazionedell’AR nei gruppi studiati.

RISULTATI

Variazioni demografiche e temporali nellareattività delle vie aeree

Le caratteristiche cliniche e demografiche dei4201 partecipanti allo studio sono riportate nellaTabella 1. Le motivazioni della esclusione dei datirelativi ai rimanenti 1686 partecipanti allo studiovengono riportate nella Tabella 2. Il campione stu-diato ha mostrato un aumento complessivo nella ARnel periodo di 5 anni, indipendentemente dal tipo ditrattamento assegnato, dal sesso o dall’essere o menoun fumatore (Tabella 3). L’aumento nella reattivitàper l’intero gruppo è stato molto piccolo, approssi-

30 Studi clinici

Tabella 1—Caratteristiche cliniche e demografiche(n = 4,201)*

Caratteristica Valore

Età media all’ingresso, anni 48,1 ± 6,78Femmine 36,8Asma confermata alla visita medica 2,6Bronchite cronica† 20,9FEV1, % del predetto 76,2 ± 8,8Rapporto FEV1/FVC, % 63,7 ± 5,5N° di sigarette fumate al giorno 30,8 ± 12,8Razza non caucasica 3,9LMCR 0,422 ± 0,362Sibili (il più elevato livello rilevato)

Assente 23,9Con raffreddamenti 18,5Lontano da raffreddamenti 27,2La maggior parte dei giorni, notti 30,4

Dispnea (il maggiore livello rilevato)Assente 59,8Camminando in fretta in salita 28,9Camminando con altre persone 5,8Camminando al proprio passo 1,9Camminando per 100 iarde 2,9Vestendosi/svestendosi 0,6

Febbre da fieno 19,1Esposizione a fumo o polvere 47,6

*Valori indicati come media ± SD o percentuale sul totale, a meno dialtre indicazioni specificate.

†Definita come tosse cronica produttiva nella maggior parte deigiorni per almeno 3 mesi consecutive per 2 anni consecutivi.

Tabella 2—Motivazioni per l’esclusione dalla analisi

Motivazioni N. SIA SIP UC

Test basale 196 67 74 55non valutabile

Risposta al diluente 39 15 15 9al test in basale

Deceduti nel corso 147 52 44 51dello studio

Nessuna spirometria 311 94 108 109al 5° anno

FEV1 50% del 315 94 95 126predetto

Rifiuto al test 174 52 49 73Angina o insufficienza 33 13 9 11

cardiaca congestiziaIl più basso FEV1 al test in 5 3 0 2

basale < 25% del predettoPositivi al test con il 8 2 3 3

diluente alla visita AV5BTest non completato 60 23 14 23

alla visita AV5BAltro* 398 124 141 133Totale 1686 539 552 595

*Pazienti ospedalizzati, altre patologie gravi, persi al follow-up, o tra-sferiti.

mativamente 0,12 unità LMCR. Al momento dellarandomizzazione il 4,1% del gruppo totale rispose a1 mg/mL di metacolina, mentre l’8,9% ha risposto aquesta dose alla AV5B. Nel complesso il 69,1% deipartecipanti ha risposto ad una dose di metacolina≤ 25 mg/mL all’ingresso; tale percentuale è salita al76,8% al momento della AV5B (Fig. 1). Tra i 1297

soggetti che non mostrarono un declino del FEV1 ≥20% in risposta al test con metacolina all’ingresso,555 (42,8%) mostrarono una risposta positiva 5 annidopo. Al contrario tra i 2904 soggetti che mostra-rono una risposta ≥ 20% al test in ingresso, solo 233(8,0%) non risposero alle concentrazioni maggioriutilizzate nei 5 anni successivi.

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Tabella 3—Reattività all’ingresso e variazioni della reattività nel 5° anno*

*Valori espressi come logaritmo del cambiamento in pendenza del valore percentuale del FEV1 basale per mg/mL di metacolina. I valori più posi-tivi indicano maggiore reattività.

†Per il t test confronti della variazione media nella reattività dal livello basale al 5° anno.‡Per l’analisi della varianza confronti della variazione media nella reattività in ciascun gruppo (es, maschi vs femmine).

Cambiamenti della Reattività all’ingresso Reattività 5°anno reattività 5°anno

Gruppo Num. Media SD Media SD Media SD p Value† p Value‡

Totale 4201 0,422 0,362 0,543 0,408 0,121 0,303 < 0,001Sesso

Femmine 1545 0,571 0,351 0,695 0,397 0,125 0,318 < 0,001 0,547Maschi 2656 0,335 0,340 0,454 0,388 0,119 0,294 < 0,001

Fumo di sigarettaFumatori continui 2177 0,404 0,341 0,569 0,390 0,166 0,286 < 0,001Fumatori intermittenti 1209 0,449 0,386 0,540 0,424 0,091 0,307 < 0,001 < 0,001Non fumatori 815 0,430 0,377 0,477 0,424 0,047 0,321 < 0,001

Gruppo di trattamentoSIA 1422 0,437 0,369 0,565 0,415 0,128 0,317 < 0,001SIP 1410 0,417 0,354 0,518 0,403 0,100 0,301 <0,001 0,006UC 1369 0,411 0,362 0,546 0,405 0,135 0,289 < 0,001

FIGURA 1. La figura mostra la percentuale cumulativa relativa alla popolazione dello studio che harisposto con una caduta nel FEV1 ≥ al 20% per ciascuna delle concentrazioni sequenziali di metaco-lina somministrata. Lo spostamento della distribuzione cumulativa in alto e a sinistra indica che nelcorso dello studio si è verificato un incremento complessivo nella responsività alla metacolina.

1 mg/ml

Ingresso Visita a 5 anni

Concentrazione di metacolina

5 mg/ml 10 mg/ml 25 mg/ml

Per

cent

uale

cum

ulat

iva

dei

res

po

nsiv

i

Diluente

80

70

60

50

40

30

20

10

0

I singoli partecipanti hanno mostrato tendenza amantenere nel periodo di follow-up lo stesso livellodi responsività che avevano presentato all’ingresso.La correlazione intrapersonale della responsivitàall’ingresso dei partecipanti con valori misurati 5

anni dopo è stata pari a 0,7. Meno del 17% dei par-tecipanti ha modificato il valore di AR con due opiù concentrazioni dal livello iniziale e più soggettihanno avuto un incremento piuttosto che un decre-mento nel valore di AR.

Effetto del sesso, del fumo di sigaretta e dellevariazioni del FEV1 sulla reattività delle vie aeree

Le donne hanno dimostrato avere più elevati livel-li di AR basali e maggiori aumenti nel valore di ARrispetto agli uomini; ma tale differenza di sesso nonè risultata statisticamente significativa (Tabella 3).

Lo stato di fumatore ha avuto un importanteeffetto sulle variazioni dell’AR. I fumatori continuihanno avuto un aumento del valore di AR pressoc-chè doppio rispetto ai fumatori definiti intermittenti(p < 0,001) e hanno mostrato un incremento nelvalore di AR pari a più di tre volte quello dei nonfumatori per un periodo continuativo (p < 0,001)[Tabella 3]. Le variazioni del FEV1 sono risultateessere correlate in modo inversamente proporzio-nale alle variazioni dell’AR. Decrementi nel FEV1sono risultati associati ad aumenti in AR mentre unaumento del FEV1 è risultato correlato ad un decre-mento o, comunque, ad un aumento meno marcatonella misura del valore di AR (Fig. 2).

32 Studi clinici

FIGURA 2. La figura indica la variazione media del valore di AR (es, ∆LMCR) vs il cambiamento delvalore di FEV1 nell’intervallo di 5 anni. Sono rappresentate linee diverse per ciascuna categoria difumatori. Il gruppo di fumatori continui risulta spostato a sinistra indicando un maggior declino inFEV1 rispetto al gruppo dei non fumatori per un periodo continuato. Il gruppo dei fumatori è inoltrespostato vs l’alto mostrando una tendenza a un maggior incremento nel valore di AR per un datodeclino funzionale. L’effetto delle variazioni in FEV1, comunque, mostra maggiore influenza sullevariazioni di AR rispetto all’azione del fumo di sigaretta.

Fumatori continui Fumatori intermittenti Non fumatori perperiodo continuato

Vari

azio

ni d

ella

rea

ttiv

ità

(∆∆LM

CR

)

Variazioni del FEV1 (Litri)

0,35

0,30

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

-0,05

-0,10

-0,15-0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3

Tabella 4—Analisi multivariata della reattività dellevie aeree*

EffettoVariabile della dimensione† Valore di p

Sesso maschile vs femminile – 0,011 0,24Gruppo di trattamento

SIA vs UC 0,028 0,02SIP vs UC 0,001 0,94

Fumo di sigarettaCS vs SQ 0,088 0,0002IS vs SQ 0,055 0,0001

Età all’ingresso (per 10 anni) 0,045 0,0001Variazioni del FEV1 nei 5 anni, L – 0,399 0,0001Variazioni del FEV1 x fumo di sigaretta

CS vs SQ 0,103 0,031IS vs SQ 0,178 0,0006

Intercette – 0,226 0,0001

*CS = fumatori continui; IS = fumatori intermittenti; SQ = nonfumatori per un periodo prolungato.

†un valore negativo indica che si è verificato un minore incrementonel valore di AR.

Il FEV1 misurato al momento del test di provoca-zione con metacolina spiega una parte della varia-zione del valore di AR e lo stato di fumatore è asso-ciato ai cambiamenti del FEV1. Abbiamo, dunque,utilizzato una analisi di regressione lineare multiplaper determinare il contributo delle variabili candi-date alle modificazioni nella AR se corrette per altrevariabili (Tabella 4). Questa analisi ha mostrato checi sono stati effetti significativi indipendenti e siner-gici sia dello stato di fumatore che delle variazioni diFEV1, ma una quota considerevole dell’effetto se-condario allo stato di fumatore potrebbe essere spie-gata dalle variazioni del FEV1 (Fig. 2). Una analisi insottogruppi divisi in base ai quintili dei cambiamentidi FEV1 ha mostrato che i fumatori continui e neinon fumatori per un periodo continuativo con imaggiori valori di declino del FEV1 avevano avutosimili incrementi nel valore di AR. D’altro canto peri pazienti in questi gruppi che avevano mostrato ilminore declino della funzione polmonare è statoosservato un maggiore incremento nel valore di ARtra i fumatori continui piuttosto che nel gruppo deinon fumatori per lungo periodo (p < 0,0001).

Un’altra variabile significativa nel predire le modi-ficazioni di AR è risultata essere l’età dei parteci-panti. I soggetti più vecchi hanno mostrato un incre-mento in AR relativamente maggiore anche dopo lacorrezione per la modificazione nel valore di FEV1,per il gruppo di trattamento, per il sesso e per lostato di fumatore (Tabella 4). Esiste una correla-zione lineare tra le variabili in questo cambiamento

del FEV1, il cambiamento in LMCR e lo stato allafine dello studio di fumatore o meno. Anche ilgruppo di trattamento è apparso essere correlatocon lo stato finale di fumatore.

Contributo del trattamento farmacologicoassegnato alle variazioni nella reattivitàdelle vie aeree

L’analisi intent-to-treat ha mostrato che il minoreincremento in AR si è verificato nel gruppo SIPmentre il maggiore nel gruppo UC. Dopo la corre-zione per gli altri fattori, compresi lo stato di fuma-tore e le variazioni nel FEV1, è stata evidenziata unatendenza negli individui assegnati al trattamentoSIA a mostrare un maggiore incremento in ARrispetto ai soggetti del gruppo UC. Per verificare seciò potesse dipendere dal farmaco abbiamo stratifi-cato i soggetti dei gruppi di trattamento SIA e SIPsulla base della loro aderenza al trattamento stesso.Questa analisi ha dimostrato che i soggetti delgruppo SIP che erano stati maggiormente aderential trattamento con il placebo mostravano un minoreincremento in AR, mentre quelli del gruppo cheavevano mostrato una più bassa aderenza al tratta-mento con placebo mostravano maggiori incrementiin AR. Se confrontato, il gruppo SIA non ha mostra-to una chiara relazione tra aderenza al trattamento eincrementi nella responsività. I soggetti presentirispettivamente negli strati di più alta e nei più bassaaderenza alla terapia hanno mostrato i maggiori

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FIGURA 3. La figura indica la variazione media nel valore di AR (es, ∆LMCR) per ciascuna categoriadi aderenza alla terapia nei gruppi di intervento sul fumo di sigaretta. Le linee tratteggiate indicanola SEM per ciascun sottogruppo.

Ipratropio

Placebo

Aderenza soddisfacente discontinua Aderenza non soddisfacente

Aderenza alla terapia

Vari

azio

ni n

ella

rea

ttiv

ità

(∆∆LM

CR

)

0,22

0,20

0,18

0,16

0,14

0,12

0,10

0,08

0,06

0,04

0,02

0,00Aderenza soddisfacente continuativa

incrementi (Fig. 3). Quando sono stati confrontati isoggetti con la più alta aderenza alla terapia, quelliche avevano usato ipratropio hanno mostrato unmaggiore incremento in AR rispetto a coloro cheavevano inalato placebo (p = 0,0062 [gruppo SIA vsgruppo SIP, per soggetti con aderenza al trattamen-to continuativa soddisfacente]). Queste analisi sonosoggette al fattore confondente relativo alla abitu-dine al fumo e alla modalità di utilizzo dell’inalatorecosì come all’errore nella quantificazione della realequantità di farmaco utilizzato dovuta in parte allefalse eccessive utilizzazioni dell’inalatore (inalatorescarico).12 Quei partecipanti con la migliore ade-renza all’utilizzo dell’inalatore sono stati anchequelli che sono riusciti a smettere di fumare per unperiodo di 5 anni. Dal momento che la cessazionedel fumo di sigaretta determina una più favorevolemodificazione del FEV1 e il FEV1 è inversamentecorrelato alla AR, quei soggetti con una miglioreaderenza all’utilizzo dell’inalatore sono risultatiessere quelli con un minore incremento atteso nelleAR o addirittura un decremento.

Ulteriori analisi hanno confermato i risultati dellostudio precedente9 sul fatto che l’apparente aumen-to nella progressione del valore di AR nel gruppoSIA potrebbe essere spiegato da un aumento tran-sitorio in AR in persone che hanno di recente inter-rotto l’inalazione di ipratropio dopo l’utilizzo attivodell’inalatore durante il periodo di studio (es. effettorimbalzo). Coloro che sono stati sottoposti all’ultimavisita del 5 anno AV5B 40 ore dopo l’interruzionedell’utilizzo dell’inalatore non hanno mostrato unincremento in AR che fosse indipendente dai cam-biamenti del FEV1 e dell’abitudine al fumo.

DISCUSSIONE

Il principale risultato di questo studio è statoquello di aver dimostrato una tendenza complessivadell’incremento dell’AR nel periodo di osservazionedi 5 anni nel gruppo dei fumatori da lungo tempocon BPCO di grado moderato. L’incremento delvalore di AR si è verificato in tutti componenti deisottogruppi studiati, ad eccezione di coloro che ave-vano interrotto l’abitudine al fumo e di conseguenzamigliorato la funzionalità polmonare. L’incrementoinoltre è stato maggiore per le donne, per i fumatoripersistenti e per quei pazienti con il maggioredeclino del FEV1. Il tema unificante di questo stu-dio è stata la dimostrazione che i fattori associati adun più grande declino di FEV1 sono risultati ancheessere associati ad un maggiore incremento nel valo-re di AR. Cercando di separare l’effetto del fumo disigaretta dai cambiamenti in FEV1 con la regressio-ne lineare e l’analisi dei sottogruppi, abbiamo rile-

vato un piccolo beneficio derivante dalla cessazionedel fumo di sigaretta sulle variazioni dell’AR chenon veniva spiegato dall’effetto positivo sul declinodel FEV1. Non è stato possibile associare alcun be-neficio alla assegnazione random al trattamento conipratropio per via inalatoria. Dunque, nei pazientiBPCO analisi crociate hanno dimostrato che l’AR èinversamente correlata al FEV1 e le analisi dei datilongitudinali dimostrano che ulteriori declini delFEV1 risultano in ulteriori incrementi del valore di AR.

Cambiamenti longitudinali nella reattività dellevie aeree

Studi crociati sulla popolazione generale hanno di-mostrato un incremento della responsività alla metaco-lina e istamina con l’aumento dell’età.13-15 Comun-que, se analizzato,16 gran parte del cambiamentodella risposta alla metacolina età-correlato può esse-re spiegato dalla associata riduzione del valore diFEV1. Nella popolazione di questo studio nonabbiamo osservato un effetto crociato dell’età sullaprevalenza dell’AR, anche se i livelli basali di funzio-nalità polmonare sono risultati importanti.3 Laragione di questa discrepanza potrebbe essere che lapopolazione dello studio LHS comprendeva soggetticompresi in un range limitato di età (da 35 a 60anni), tutti fumatori con ostruzione delle vie aeree equesto si traduceva in una iniziale alta prevalenza diAR in tutte le categorie di età. Tale gruppo, eviden-temente, non è rappresentativo della popolazionegenerale.

Il test di broncostimolazione è un test riproduci-bile per un periodo di tempo con due o tre raddop-piamenti di concentrazione.17 Esiste una variabilitàstagionale nella ripetibilità dei risultati specialmentenelle persone con atopia.18 Nella nostra analisi abbia-mo cercato di controllare queste variabili. Quandopossibile, abbiamo cercato di eseguire il test allastessa ora del giorno dello studio originale ed entroun periodo finestra di 3 mesi dal mese e giorno deltest basale. Inoltre, il largo numero dei partecipantiallo studio potrebbe aiutare a controllare l’effetto diqueste variabili confondenti.

Non siamo a conoscenza di precedenti studi sucambiamenti longitudinali dell’AR in persone conBPCO. Il Normative Aging Study19 ha esaminato unfollow-up di 3 anni di test con la metacolina in 435soggetti selezionati da un campione iniziale di per-sone sane. Un piccolo cambiamento nella responsi-vità al test con la metacolina venne notato nel grup-po di individui sani che presentavano un declino nor-male medio del FEV1 di 31 mL per anno. Al contra-rio, le persone arruolate nel nostro studio, selezio-nate sulla base della anormalità della funzione pol-monare, hanno mostrato, dopo la prima visita

34 Studi clinici

annuale, una accelerazione del declino funzionalemedio da 52 a 56 mL per anno nei tre gruppi dellostudio. Uno studio olandese20 su un campionecasuale della popolazione costituito da 2216 personeha mostrato una tendenza dell’AR all’incrementodurante un intervallo ≤ 18 anni. È verosimile chequest’ultimo studio abbia una maggiore sensibilitàrispetto al Normative Aging Study per la più nume-rosa popolazione e il più lungo intervallo di tempoper il quale è stato studiato il declino della funzionepolmonare in relazione all’età. Lo studio qui presen-tato è stato attuato su persone con BPCO di gradoda moderato a severo e ha mostrato che i soggettipiù anziani presentano maggiori incrementi nelvalore di AR persino dopo la correzione per il cam-biamento del valore di FEV1, per il fumo di sigarettae per le altre variabili esplicative (Tabella 4).

L’associazione tra AR e FEV1 potrebbe dipenderedalla geometria dell’albero bronchiale in cui la resi-stenza è inversamente proporzionale alla quartapotenza del raggio delle vie aeree. Così, minore è ilraggio, maggiore è la resistenza. Un cambiamentonel raggio da 3 a 2 mm porterebbe a un incrementodella resistenza maggiore rispetto ad una variazionedel calibro da 10 a 9 mm. Un’altra possibile spiega-zione potrebbe essere quella che le più piccole vieaeree presentano una minore superficie interna e unminor volume rispetto a quelle di calibro maggiore.Così la stessa dose inalata di metacolina verrebbe adessere più concentrata raggiungendo i recettori postinelle pareti delle più piccole vie aeree. Ciò potrebbeanche spiegare il motivo per il quale le femminepresentano maggiore AHR rispetto ai maschi.4

Fumo di sigaretta e reattività delle vie aeree

Sebbene l’intervento del fumo di sigaretta abbiamostrato nello studio LHS un beneficio significativosul declino della funzione polmonare, l’analisiintent-to-treat non ha evidenziato un significativobeneficio del tipo di trattamento assegnato sullevariazione dell’AR. È possibile che tale discrepanzarifletta maggiori variazioni interpersonali nelle misu-re della AR piuttosto che del FEV1, sebbene il largonumero di partecipanti allo studio dovrebbe riuscirea controllare e bilanciare le variazioni casuali. Unaseconda possibilità è che le persone con i più bassilivelli di funzione polmonare (es, < 50% del predet-to) alla fine del periodo di 5 anni di follow-up sianoappartenute verosimilmente al gruppo UC piuttostoche ai gruppi SIA e SIP e siano state, così, escluseper ragioni di sicurezza, dalla esecuzione del test dibroncostimolazione finale. Inoltre gran parte deisoggetti inclusi nel gruppo UC rifiutarono di sotto-porsi al test con la metacolina nel corso dell’ultimavisita (AV5B). Così la maggioranza dei soggetti del

gruppo UC nei quali il FEV1 era il più basso allavisita AV5B vennero esclusi dalla presente analisicome quelli dai gruppi di intervento. Ciò potrebbefalsare i risultati non trovando un effetto positivo deltrattamento sull’AR (es, “effetto superstiti”). Unaterza possibile spiegazione è che la progressione nelvalore di AR sia una caratteristica costitutiva che èlegata al declino in FEV1 (vd l’“ipotesi olandese”),ma la cessazione della abitudine al fumo di sigarettao l’intervento farmacologico possano ridurre ildeclino in FEV1 senza interessare la progressionedell’AR. Infine, l’analisi intent-to-treat potrebbe nonaver avuto sufficiente potere statistico per rivelare icambiamenti tra i gruppi dal momento che alla visitaAV5B la differenza nel numero di fumatori neigruppi si era ridotta. Nei gruppi SIA e SIP solo il22% erano non fumatori per un periodo continua-tivo e ad ogni visita annuale > del 60% di questi sog-getti nei due gruppi di intervento erano fumatori.Nel gruppo UC il numero dei fumatori decisamentediminuì con una percentuale pari a quasi il 22% diastinenza dal fumo di sigaretta al momento dellavisita AV5B.

L’effetto del fumo di sigaretta sulla AR è comun-que controverso. Alcuni studi sulla popolazionegenerale14,15,21,22 hanno mostrato che i fumatorihanno maggiori valori di AR mentre altri23 hannoconfermato questi dati solo negli individui atopici.Uno studio precedente su fumatori con tosse cro-nica non ha mostrato un miglioramento in AR nei 6mesi successivi alla cessazione del fumo nonostanteun miglioramento della tosse. Il Normative AgingStudy19 ha trovato che i fumatori che smettevano difumare durante un periodo di follow-up di 3 annitendevano ad avere un declino in AR, ma i risultatierano al limite della significatività statistica.

In questo studio abbiamo cercato di separare glieffetti meccanici delle vie aeree e l’abitudine alfumo utilizzando un modello di regressione multipla(Tabella 4) e l’analisi dei sottogruppi (Fig. 2). Que-ste analisi hanno mostrato che la maggior parte del-l’effetto del fumo di sigaretta sull’AR potrebbeessere attribuito ai cambiamenti del FEV1 che sonoconseguenti al fumo. Comunque è stata evidenziatauna interazione tra lo stato di fumatore e il cambia-mento nella funzione polmonare tale per cui i fuma-tori continui o intermittenti che dimostravano unpiccolo cambiamento nella funzione polmonare ave-vano maggiori incrementi in AR rispetto a i nonfumatori con simili variazioni del FEV1 (Fig. 2).Inoltre pensiamo che ci sia un effetto diretto, sep-pur piccolo, del fumo di sigaretta sulla progressionedell’AR, verosimilmente dovuto alla infiammazioneo a meccanismi neurogeni e che tale effetto siadistinto da quello a carico della geometria dell’al-bero bronchiale.

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 35

Limiti potenziali dello studio

È possibile che ci sia stato qualche errore misco-nosciuto nella tecnica di esecuzione del test con lametacolina, nonostante i nostri sforzi di standardiz-zare le procedure. Queste includevano la prepara-zione delle miscele con la metacolina da parte di uncentro farmaceutico di referenza, l’unificazione dellemisure di calibrazione e della distribuzione dei ne-bulizzatori e dei dosatori e le tecniche di esecuzionedelle spirometrie rigorosamente standardizzate.7L’attenzione verso la standardizzazione dei metodi èintrinseca ad ogni disegno di studio di tipo longitu-dinale. La nostra sicurezza che il gruppo di studioabbia dimostrato una progressione dell’AR è sup-portata da simili dati rilevati da studi crociati sucampioni di popolazione generale. Inoltre, de da unlato l’attenzione alla standardizzazione dei metodipotrebbe limitare la forza delle nostre conclusionecirca la continua progressione dell’AR nella popola-zione, dall’altro ulteriori cambiamenti non dovreb-bero alterare l’analisi delle differenze tra i gruppi dipartecipanti soggetti alle stesse procedure di valuta-zione. Un altro limite potenziale dello studio quipresentato è che quei soggetti con i più bassi livellidi funzione polmonare che morirono, che sviluppa-rono patologie cardiache o che ebbero severe rea-zioni avverse al test iniziale o che rifiutarono di sot-toporsi a successivi test, vennero escluse da ulteriorivalutazioni. Dal momento che questi criteri tende-rebbero ad escludere gli individui con le più bassefunzioni polmonari e le più compromesse condizionicliniche è verosimile che i nostri risultati siano fal-sati da bias nel mostrare una più lenta progressionedell’AR. A causa della possibilità di censura sui datiriguardanti la responsività, dobbiamo essere un pocoprudenti nell’interpretare l’effetto del trattamentoassegnato. Comunque, pensiamo che sia ragionevoleconcludere che i fattori che sono in grado di deter-minare un declino sul FEV1 possano anche rallen-tare la progressione dell’AR.

CONCLUSIONI FINALI

In conclusione, abbiamo trovato che una coorte divolontari con BPCO di grado moderato-severo,arruolata in uno studio clinico basato sull’effetto diun programma di intervento sulla cessazione delfumo di sigaretta e della terapia con broncodilata-tore anticolinergico per via inalatoria, ha mostratoun progressivo incremento dell’AR. Questa progres-sione è stata maggiore principalmente in quei sog-getti che avevano il maggiore declino funzionale masi è verificata anche nei soggetti più anziani e neifumatori persistenti.

APPENDICE: LISTA DEI PARTECIPANTI AL

GRUPPO DI RICERCA DELLO STUDIO LHSVengono qui di seguito elencati i principali ricercatori e coor-

dinatori degli staff di ricerca dei diversi centri clinici e di coordi-namento, del National Heart, Lung and Blood Institute, i mem-bri del Safety and Data Monitoring Board e del Morbidity eMortality Review Board.

Case Western Reserve University, Cleveland, OH

M.D. Altose, MD (Principal Investigator); A.F. Connors, MD(Co-Principal Investigator); S. Redline, MD (Co-Principal Inve-stigator); C.D. Deitz, PhD; and R.F. Rakos, PhD.

Henry Ford Hospital, Detroit, MI

W.A. Conway, Jr., MD (Principal Investigator); A. DeHorn,PhD (Co-Principal Investigator); J.C. Ward, MD (former Co-Principal Investigator); C.S. Hoppe-Ryan, CSW; R.L. Jentons,MA; J.A. Reddick, RN; and C. Sawicki, RN, MPH.

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD

R.A. Wise, MD (Principal Investigator); S. Permutt, MD(Co-Principal Investigator); and C.S. Rand, PhD (Co-PrincipalInvestigator).

Mayo Clinic, Rochester, MN

P.D. Scanlon, MD (Principal Investigator); L.J. Davis, PhD(Co-Principal Investigator); R.D. Hurt, MD (Co-Principal Inve-stigator); R.D. Miller, MD (Co-Principal Investigator); D.E. Wil-liams, MD (Co-Principal Investigator); G.M. Caron; G.G.Lau-ger, MS; and S.M. Toogood (Pulmonary Function Quality Con-trol Manager).

Oregon Health Sciences University, Portland, OR

A.S. Buist, MD (Principal Investigator); W.M. Bjornson, MPH(Co-Principal Investigator); and L.R. Johnson, PhD (LHS

Pulmonary Function Coordinator).

University of Alabama at Birmingham, AL

W.C. Bailey, MD (Principal Investigator and Associate Chiefof Staff for Education, Department of Veterans Affairs MedicalCenter, Birmingham, AL); C.M. Brooks, EdD (Co-PrincipalInvestigator); J.J. Dolce, PhD; D.M. Higgins; M.A. Johnson; andB.A. Martin.

University of California, Los Angeles, CA

D.P. Tashkin, MD (Principal Investigator); A.H. Coulson,PhD (Co-Principal Investigator); H. Gong, MD (former Co-Principal Investigator); P.I. Harber, MD (Co-Principal Investiga-tor); V.C. Li, PhD, MPH (Co-Principal Investigator); M. Roth,MD (Co-Principal Investigator); M.A. Nides, PhD; M.S. Sim-mons; and I.P. Zuniga.

University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada

N.R. Anthonisen, MD (Principal Investigator, Steering Com-mittee Chair); J. Manfreda, MD (Co-Principal Investigator); R.P.

36 Studi clinici

Murray, PhD (Co-Principal Investigator); S.C. Rempel-Ros-sum, BS; and J.M. Stoyko.

University of Minnesota Coordinating Center, Minneapolis, MN

J.E. Connett, PhD (Principal Investigator); M.O. Kjelsberg,PhD (Co-Principal Investigator); M.K. Cowles, PhD; D.A. Dur-kin; P.L. Enright, MD (former Principal Investigator, Mayo Cli-nic); K.J. Kurnow, MS; W.W. Lee, MS; P.G. Lindgren, MS; S.Mongin, MS; P. O’Hara, PhD, (LHS Intervention Coordinator);H.T. Voelker, BS; and L. Waller, PhD.

University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA

G.R. Owens, MD (Principal Investigator); R.M. Rogers, MD(Co-Principal Investigator); J.J. Johnston, PhD; F.P. Pope, MSW;

and F.M. Vitale, MA.

University of Utah, Salt Lake City, UT

R.E. Kanner, MD (Principal Investigator); M.A. Rigdon, PhD(Co-Principal Investigator); K.C. Benton, BA; and P.M. Grant,BS.

Safety and Data Monitoring Board

M. Becklake, MD; B. Burrows, MD; P. Cleary, PhD; P. Kim-bel, MD (Chairperson; deceased October 27, 1990); L. Nett,RN, RRT (former member); J.K. Ockene, PhD; R.M. Senior,MD (Chairperson); G.L. Snider, MD; W. Spitzer, MD (formermember); and O.D. Williams, PhD.

National Heart, Lung and Blood Institute Staff, Bethesda, MD

S.S. Hurd, PhD (Director, Division of Lung Diseases); J.P.Kiley, PhD (Project Officer); and M.C. Wu, PhD (Div. of Epide-miology and Clinical Applications).

Mortality and Morbidity Review Board

S.M. Ayres, MD; R.E. Hyatt, MD; and B.A. Mason, MD.

BIBLIOGRAFIA

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15 Rijcken R, Schouten J, Weiss S, et al. The relationship ofnon-specific bronchial responsiveness to respiratory symp-toms in a random sample population. Am Rev Respir Dis1987; 136:62–68

16 Sparrow D, O’Connor G, Rosner B, et al. The influence ofage and level of pulmonary function on nonspecific airwayresponsiveness. Am Rev Respir Dis 1991; 143:978–982

17 Weeke B, Madsen F, Frolund L. Reproducibility of challengetests at different times. Chest 1987; 91:83–89

18 Britton J, Chinn S, Burney P, et al. Seasonal variation inbronchial reactivity in a community population. J Allergy ClinImmunol 1988; 82:134–139

19 Sparrow D, O’Connor G, Rosner B, et al. Predictors oflongitudinal change in methacholine responsiveness amongmiddle-aged and older men: the Normative Aging Study.Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:376–381

20 Rijcken B, Schouten J, Weiss S, et al. Long-term variability ofbronchial responsiveness to histamine in a random populationsample of adults. Am Rev Respir Dis 1993; 148:944–948

21 Sparrow D, O’Connor G, Colton T, et al. Relationship ofnonspecific bronchial responsiveness to the occurrence ofrespiratory symptoms and decreased levels of pulmonaryfunction: the Normative Aging Study. Am Rev Respir Dis1987; 135:1255–1260

22 Malo J, Filatraut S, Martin R. Bronchial responsiveness toinhaled methacholine in young asymptomatic smokers. J ApplPhysiol 1982; 52:1464–1470

23 O’Connor G, Sparrow D, Segal M, et al. Smoking, atopy andmethacholine airway responsiveness among middle-aged andelderly men: the Normative Aging Study. Am Rev Respir Dis1989; 140:1520–1526

24 Israel R, Ossip-Klein D, Poe R, et al. Bronchial provocationtests before and after cessation of smoking. Respiration 1988;54:247–254

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 37

ben noto che pazienti con BPCO significativapresentano debolezza dei muscoli respiratori e pe-

riferici, ma questa condizione non colpisce tutti i mu-scoli allo stesso modo.1 I muscoli inspiratori sonostati ampiamente investigati in pazienti con BPCO.È stato dimostrato che molti pazienti con BPCO

hanno debolezza dei muscoli inspiratori,2,3 che puòcontribuire alla percezione della dispnea, e che que-sti possono essere allenati, e che la performance del-l’esercizio4,5 e la dispnea possono migliorare comerisultato di quest’allenamento.6

Sorprendentemente, ci sono pochi dati correlati aimuscoli espiratori (muscoli addominali e muscoliintercostali) in pazienti con BPCO. Questi muscolivengono reclutati in tali pazienti sia a riposo chedurante la respirazione contro resistenza. Il signifi-cato di questa attivazione non è stato ben definito;comunque, è considerato essere un meccanismo chefornisce il sistema di una riserva funzionale.7 Cisono molti studi che mostrano che la forza3,8 e laresistenza9 dei muscoli espiratori possono essereridotte in pazienti con BPCO e quindi ridurre lariserva funzionale.

38 Studi clinici

Introduzione: Molti studi dimostrano che la forza e la resistenza dei muscoli espiratori possonoessere ridotte nei pazienti con BPCO. Questa debolezza muscolare può avere importanti impli-cazioni cliniche. L’allenamento dei muscoli espiratori ha dimostrato di migliorare la tosse e diridurre la sensazione di fatica durante l’esercizio in pazienti con patologie diverse dalla BPCO.Metodi: Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti con BPCO (FEV1 38% del predetto).I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: gruppo 1, 13 pazienti sono stati destinati aricevere l’allenamento specifico per i muscoli espiratori (SEMT) giornalmente, sei volte per set-timana, ciascuna sessione consistente in mezz’ora di allenamento, per tre mesi; e gruppo 2, 13pazienti sono stati destinati a essere gruppo di controllo e a ricevere allenamento con un caricomolto basso. La spirometria, la forza e la resistenza dei muscoli respiratori, il test del camminodei 6 minuti, l’indice di dispnea di base di Mahler (prima) e l’indice di dispnea di transizione(dopo) sono stati misurati prima e dopo allenamento.Risultati: Le modificazioni indotte dall’allenamento sono state significativamente maggiori nelgruppo SEMT rispetto al gruppo di controllo riguardo le seguenti variabili: forza dei muscoliespiratori (da 86 ± 4,1 a 104 ± 4,9 cm H2O, p < 0,005; differenza media dal gruppo di controllo,24%; intervallo di confidenza 95%, da 18 a 32%), resistenza dei muscoli espiratori (da 57 ± 2,9%a 76 ± 4,0%, p < 0,001; differenza media dal gruppo di controllo 29%; intervallo di confidenza95%, (da 21 a 39%), e nella distanza percorsa in 6 minuti (da 262 ± 38 a 312 ± 47 m, p < 0,05;differenza media dal gruppo di controllo 14%; intervallo di confidenza 95%, da 9 a 20%). C’èstato anche un piccolo ma non significativo incremento (da 5,1 ± 0,9 a 5,6 ± 0,7, p = 0,14) del-l’indice di dispnea.Conclusioni: I muscoli espiratori possono essere allenati in maniera specifica ottenendo unmiglioramento sia della forza che della resistenza nei pazienti con BPCO. Questo migliora-mento è associato con un aumento delle performance nei test di esercizio fisico, ma non a signi-ficativi cambiamenti nella sensazione di dispnea avvertita durante le attività quotidiane.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:38-43)

Parole chiave: performance dell’esercizio; allenamento dei muscoli espiratori; sensazione di dispnea

Abbreviazioni: BDI = indice di dispnea basale; PEmax = pressione massima espiratoria; PEmPeak = pressione dipicco espiratorio; PImax = pressione massima inspiratoria; PImPeak = pressione di picco inspiratorio; SEMT = allena-mento specifico dei muscoli espiratori; TDI = indice di dispnea transitorio

Allenamento specifico dei muscoli espiratori inpazienti con BPCO*Paltiel Weiner, MD; Rasmi Magadle, MD; Marinella Beckerman, MD;Margalit Weiner, PhD; Noa Berar-Yanay, MD

*Dal Department of Medicine A, Hillel Yaffe Medical Center,Hadera, Israel.Manoscritto ricevuto il 22 luglio 2002; revisione accettatal’11 febbraio 2003.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Paltiel Weiner, MD, Department of MedicineA, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera, Israel 38100; e-mail wei-ner@hillel-yaffe.health.gov.il

(CHEST 2003; 124:468-473)

È

La contrazione dei muscoli espiratori aumenta lapressione intratoracica, diminuisce il volume polmo-nare, e facilita il flusso espiratorio in assenza di limi-tazione al flusso. In più, perchè la tosse sia efficace ilflusso determinato dai muscoli espiratori dovrebbeessere alto.

I muscoli espiratori sono stati specificamente alle-nati in numerosi modi. È stato dimostrato che alcuniallenamenti sono volti ad aumentare la forza deimuscoli espiratori, e a migliorare l’efficacia dellatosse in numerosi pazienti severamente disabili consclerosi multipla,10 a migliorare la percezione delladispnea nei bambini con malattie neuromuscolari,11

e a ridurre la sensazione di fatica respiratoriadurante l’esercizio fisico in soggetti sani.12 Quando ipazienti con BPCO venivano allenati non specifica-mente con iperpnea normocapnica,13 la forza deimuscoli sia inspiratori che espiratori era aumentata,con effetti benefici sulla performance d’esercizio equalità di vita. L’effetto dell’allenamento specificodei muscoli espiratori (SEMT) in pazienti conBPCO non è ancora stato studiato. Nel presente stu-dio, vogliamo testare gli effetti del SEMT, non solosulla performance dei muscoli espiratori, ma anchesulla performance dell’esercizio fisico e sulla sensa-zione di dispnea in pazienti con BPCO significativa.

PAZIENTI E METODI

Soggetti

Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti, 22 uomini e4 donne, con evidenza spirometrica di significativa limitazionecronica del flusso aereo (FEV1 < 50% del predetto, FEV1/FVC< 70% del predetto) che hanno avuto una diagnosi di BPCO inaccordo con i criteri proposti dall’American Thoracic Society.14

Questi pazienti sono stati tutti osservati durante un periodo diprova di 4 settimane, periodo in cui il loro trattamento regolare èstato mantenuto, per verificare la stabilità dello stato clinico efunzionale. Le loro caratteristiche sono riassunte nella Tabella 1.Pazienti con patologia cardiaca, scarsa compliance, richiesta diossigeno supplementare o ritenzione di diossido di carboniosono stati esclusi dallo studio.

Protocollo dello studio

Tutti i test sono stati eseguiti prima ed entro 1 settimana dopoil completamento del periodo di allenamento. I pazienti sonostati randomizzati in due gruppi: 13 pazienti sono stati destinati aricevere SEMT per 3 mesi, e 13 pazienti sono stati destinati aessere gruppo di controllo e hanno ricevuto l’allenamento con ilminimo carico possibile con il dispositivo per l’allenamento(7 cm H2O). In tutti i pazienti, abbiamo eseguito molteplici testdi prova prima della valutazione di base, al fine di correggerel’effetto dell’allenamento e dell’apprendimento. Tutti i dati sonostati raccolti dallo stesso operatore che era ignaro di quale fosseil gruppo sottoposto ad allenamento, così come i pazienti stessiche non erano a conoscenza delle modalità di trattamento.Il protocollo di studi è stato approvato dalla commissione eticaistituzionale, e il consenso informato è stato ottenuto da tutti isoggetti.

Test

Spirometria: FVC e FEV1 sono stati misurati tre volte su unospirometro computerizzato (Compact; Vitalograph; Buckingam,England), ed è stata riportata la prova migliore.

Test del cammino dei 6 minuti: La distanza che il paziente èstato capace di percorrere è stata determinata in un corridoiomisurato come descritto da McGavin e collaboratori.16 I pazientisono stati istruiti a camminare al loro passo più veloce e a coprirela più lunga distanza possibile in 6 min. sotto la supervisione diun fisioterapista. Il test è stato eseguito due volte, ed è statoriportato il miglior risultato.

Forza dei muscoli respiratori: La forza dei muscoli respiratoriè stata testata misurando la massima pressione inspiratoria(PImax) e la massima pressione espiratoria (PEmax), a volumeresiduo e a capacità polmonare totale, rispettivamente, comeprecedentemente descritto da Black e Hyatt.17 È stato usato ilvalore ottenuto dalla migliore delle almeno tre prove, misurate aintervalli di 2 minuti.

Resistenza dei muscoli respiratori: Per determinare la resisten-za dei muscoli inspiratori, è stato usato un apparecchio simile aquello proposto da Nickerson e Keens.18 I soggetti inspiravanoattraverso una valvola a due vie di Hans-Rudolph, l’aperturainspiratoria della quale era collegata a una camera e a uno stan-tuffo al quale i pesi potevano essere aggiunti esternamente. Illavoro inspiratorio elastico era quindi aumentato attraverso l’ag-giunta progressiva di 25 fino a 100 g di peso a intervalli di 2minuti, come precedentemente descritto da Martyn e collabora-tori,19 fino a che i soggetti non erano esausti e non potevanoinspirare più a lungo. La pressione raggiunta con il carico piùpesante (tollerato per almeno 60 sec.) è stato definito come lapressione di picco inspiratorio (PIm Peak).

Per determinare la resistenza dei muscoli espiratori, i soggettivenivano fatti espirare attraverso una valvola di Hans-Rudolph(Hans-Rudolph; Kansas city, MO USA), l’apertura inspiratoriadella quale era aperta all’aria ambiente senza alcuna resistenza, el’apertura espiratoria era connessa all’apertura espiratoria del-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 39

Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti con BPCO*

Caratteristiche Gruppo SEMT Gruppo di controllo(n = 12) (n = 11)

Età, anni 63,3 ± 2,9 61,1 ± 2,8Sesso maschio/femmina, N° 9/3 10/1Peso, kg 72,6 ± 2,4 70,7 ± 2,6Altezza, m 1,69 ± 3,7 1,71 ± 3,5FVC, L 2,42 ± 0,8 2,31 ± 0,5

% del predetto 68 ± 4,2 69 ± 3,2FEV1,L 1,32 ± 0,4 1,41 ± 04

% del predetto 37 ± 2,4 39 ± 2,9PaO2, mm Hg 77 ± 4,1 76 ± 4,0PaCO2, mm Hg 38 ± 1,1 39 ± 1,06-min walk distanza, m 262 ± 38 286 ± 44

% del predetto† 45 ± 3,0 47 ± 3,2PImax, cm H2O 59 ± 3,5 56 ± 2,9

% del predetto 67 ± 4,0 61 ± 3,9PImPeak, cm H2O 41 ± 2,5 42 ± 2,3PEmax, cm H2O 86 ± 4,1 82 ± 4,0

% predicted 75 ± 5,0 71 ± 4,9PEmPeak, cm H2O 57 ± 2,9 58 ± 2,8

*I valori sono espressi come media ± SEM se non altrimenti specifi-cato.

†Valori di riferimento secondo Troosters et al.15

l’entrata di un allenatore muscolare (Threshold; Health-Scan;Cedar Grove, NJ USA). La resistenza espiratoria è stata quindiaumentata attraverso l’aggiunta progressiva di 10 fino a 20 cmH2O (pressione massima applicata attraverso carico crescente) aintervalli di 2 minuti fino a che il soggetto era esausto e nonpoteva continuare più a lungo. Venivano applicati da 10 fino a 20cm H2O al fine di avere non meno di cinque intervalli e non piùdi sette intervalli fino all’esaurimento. La pressione raggiuntacon il carico più alto (tollerato per almeno 60 sec.) è stato defi-nito come picco di pressione espiratoria (PEmPeak).

Dispnea: La dispnea nelle attività quotidiane è stata accertatacon l’indice di dispnea di Mahler di base (BDI) e con l’indice didispnea di transizione (TDI), dopo allenamento.20

Protocollo di allenamento

I soggetti in entrambi i gruppi venivano allenati quotidiana-mente, sei volte per settimana, ciascuna seduta della durata dimezz’ora. I soggetti ricevevano SEMT con un allenatore a sogliadei muscoli inspiratori (Threshold; HealthScan). I soggetti ini-ziavano a respirare attraverso l’apertura espiratoria dell’allena-tore muscolare a soglia ad una resistenza uguale al 15% dellaloro PEmax per una settimana. La resistenza veniva quindi au-mentata progressivamente, dal 5 al 10% per ciascuna seduta, perraggiungere il 60% del loro PEmax di base alla fine del primomese, aggiustata settimanalmente alla nuova PEmax aggiunta. Ilvolume polmonare non veniva monitorato durante l’allenamen-to, sebbene sia verosimile che il volume polmonare di fine espi-razione aumentava durante l’allenamento. I pazienti del gruppodi controllo venivano allenati con lo stesso dispositivo, ma conuna resistenza fissa di 7 cm H2O. L’allenamento è stato eseguitosotto la supervisione di un fisioterapista due volte per settimana,e i pazienti venivano incoraggiati a continuare l’allenamento contelefonate giornaliere.

Analisi dei dati

I risultati sono stati espressi come media ± SEM. Confrontisulla funzionalità polmonare, la forza e la resistenza dei muscolirespiratori, il test del cammino dei 6 minuti, e la valutazione

della dispnea all’interno e tra i due gruppi sono stati effettuatiusando l’analisi della varianza a due-vie con misure ripetute. L’a-nalisi post hoc è stata eseguita usando il test di Student New-man-Keuls.

RISULTATI

Un paziente del gruppo in trattamento e due pa-zienti del gruppo di controllo hanno abbandonato lostudio. Riportiamo, quindi, i risultati dei rimanenti23 pazienti. Non c’erano differenze, tra i due grup-pi, per età, altezza e peso al momento dell’ingressonello studio.

Spirometria

Il FEV1 e la FVC di base erano simili nel gruppodi controllo e nel gruppo in trattamento (Tabella 1).Dopo il periodo di allenamento SEMT, non ci sonostati cambiamenti significativi nei valori di FEV1 eFVC in entrambi i gruppi.

Emogasanalisi

Dopo il periodo di allenamento SEMT, non cisono stati cambiamenti significativi nei valori dei gasematici in entrambi i gruppi.

Forza e resistenza dei muscoli espiratori

Prima del periodo di allenamento, non c’era alcu-na differenza tra i due gruppi nei valori di PImax,PEmax, PImPeak e PEmPeak. Dopo il periodo diallenamento con il SEMT, c’è stato un incrementosignificativo del 21% nel PEmax (da 86 ± 4,1 a 104 ±4,9 cm H2O, p < 0,005) nel gruppo sottoposto ad

40 Studi clinici

*Statisticamente significativo

FIGURA 1. Forza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmax e PImax prima e dopo il periodo diallenamento SEMT.

SEMT Controllo

PEmax PImax

Cm

H2O

SEMT Controllo

Prima dell’esercizio

Dopo l’esercizio

120

110

100

90

80

70

60

50

40

allenamento ma non nel gruppo di controllo. LaPImax è rimasta invariata dopo il periodo di allena-mento, in entrambi i gruppi, sottolineando così laspecificità dell’allenamento (Figura 1).

La resistenza dei muscoli espiratori, misurata tra-mite il PEmPeak, è aumentata anch’essa in manierasignificativa del 33% (da 57 ± 2,9 a 76 ± 4,0 cm H2O,p < 0,001) nel gruppo sottoposto ad allenamento manon nel gruppo di controllo. La resistenza deimuscoli inspiratori, misurata tramite il PImPeak èrimasta invariata dopo il periodo di allenamento inentrambi i gruppi (Figura 2).

Test del cammino dei 6 minuti

Non c’erano, all’inizio dello studio, differenze sta-tisticamente significative in entrambi i gruppi al testdel cammino dei 6 minuti (Tabella 1). Successiva-mente al periodo di allenamento, ci fu un piccoloma significativo aumento pari al 19% (da 262 ± 38 a312 ± 47 m, p < 0,05) nella distanza percorsa in 6minuti, nel gruppo sottoposto al periodo di allena-mento ma non in quello di controllo (Figura 3).

Dispnea

La dispnea durante le attività quotidiane fu stu-diata mediante il Mahler BDI. Non c’erano diffe-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 41

FIGURA 2. Resistenza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmPeak e PImPeak prima e dopo ilperiodo di allenamento SEMT.

*Statisticamente significativo

SEMT Controllo

PEmPeak PImPeak

Cm

H2O

SEMT Controllo

Prima dell’esercizio

Dopo l’esercizio

100

90

80

70

60

50

40

30

FIGURA 3. Distanza percorsa in 6 minuti prima e dopo il periodo di allenamento SEMT.

*Statisticamente significativo

SEMT

6 M

W (m

)

Controllo

Prima dell’esercizio

Dopo l’esercizio

400

350

300

250

200

150

renze statisticamente significative tra i due gruppi(Tabella 2). Successivamente al periodo di allena-mento ci fu un piccolo ma non significativo aumentonello score per il TDI (da 0,4 ± 0,3, p = 0,34), nelgruppo sottoposto al periodo di allenamento ma nonin quello di controllo.

DISCUSSIONE

Questo studio dimostra come, in pazienti affetti daBPCO, i muscoli espiratori possano essere specifica-mente allenati con un miglioramento sia della forzache della resistenza allo sforzo espiratorio, e comequesto allenamento si traduca poi in un aumentodella prestazioni fisiche durante l’esercizio. Il reclu-tamento dei muscoli espiratori è stato osservato inpazienti affetti da BPCO così come in quelli affettida asma bronchiale.7,21 Questi muscoli sono impie-gati durante la broncocostrizione indotta sperimen-talmente,22 contro una resistenza espiratoria,23 e allafine dell’espirazione,24 determinando un inizio pas-sivo della successiva inspirazione. Il meccanismo e irisultati tramite i quali la limitazione del flusso aereodetermina il reclutamento dei muscoli espiratori, èancora poco chiaro. Younes25 ha sottolineato come lacontrazione dei muscoli espiratori durante l’espira-zione potrebbe essere una componente naturale easpecifica della risposta dell’apparato respiratorio al-l’aumentato stimolo respiratorio. Studi più recenti22

suggeriscono che il reclutamento dei muscoli addo-minali durante l’espirazione consenta il conservarsidella lunghezza delle fibre muscolari del diaframmae quindi la capacità di generare forza all’inizio dellacontrazione dei muscoli inspiratori, nonostante l’ipe-rinflazione del polmone.

Oltre l’ostruzione delle vie aeree, sono presentialtre caratteristiche nei pazienti affetti da BPCO, euna di queste è la debolezza dei muscoli respiratori.Sebbene la debolezza dei muscoli inspiratori siamaggiormente pronunciata rispetto alla debolezzadei muscoli espiratori nei pazienti con BPCO,1 cisono molti studi che mostrano come la forza musco-lare espiratoria sia alterata nella maggior parte deipazienti affetti da BPCO.3,9,26 Mentre la debolezza

dei muscoli inspiratori è classicamente addebitataall’iperinflazione polmonare che comporta uno svan-taggio meccanico, la debolezza dei muscoli espira-tori viene generalmente inquadrata tra la debolezzamuscolare generale che colpisce il paziente affettoda BPCO.27 In aggiunta alla debolezza dei muscoliespiratori, è stato recentemente dimostrato che laresistenza dei muscoli espiratori è diminuita nei pa-zienti con BPCO.9 Questa riduzione è stata collegataalla severità dell’ostruzione al flusso delle vie aeree ealla diminuzione della forza di diversi gruppi musco-lari. Questi ricercatori hanno usato sia il test con ca-rico incrementale che il test con carico costante permisurare la resistenza dei muscoli espiratori. Noiabbiamo usato il test con carico incrementale permisurare la resistenza e non la misura della fre-quenza respiratoria contro un carico submassimalecostante, perché questo permette al soggetto diapprendere e applicare una strategia respiratoriaadeguata alle sue esigenze, non è influenzato dall’a-prendimento o dalla scelta del respiro, ed inoltre èriproducibile.19

Esiste, quindi, un razionale per ipotizzare che ladiminuzione delle prestazioni dei muscoli espiratoriavrebbe delle implicazioni cliniche rilevanti. La di-minuzione delle prestazioni dei muscoli espiratori èstata associata con una ridotta tolleranza all’eserciziofisico e ad una più scadente qualità della vita deipazienti con BPCO.27 Inoltre è ben documentatocome l’incapacità nel tossire efficientemente siaassociata con la debolezza dei muscoli espiratori.28

Molti studi hanno dimostrato come l’allenamentospecifico dei muscoli inspiratori possa diminuire lasensazione di fatica respiratoria,29 migliorare la ca-pacità di camminare e migliorare la qualità della vitanei pazienti con BPCO.30 È stato anche dimostrato13

come, allenando sia i muscoli inspiratori che quelliespiratori con una iperpnea normocapnica, si produ-ca una migliorata performance fisica con una miglio-rata qualità della vita collegata alla salute e in unadiminuzione della dispnea nelle attività quotidiane.

Nei nostri pazienti i muscoli espiratori sono statispecificamente allenati con un miglioramento delleprestazioni fisiche. In altri studi precedenti condotti

42 Studi clinici

Tabella 2—Dispnea basale (BDI) e dopo allenamento (TDI)*

Gruppo SEMT (n = 12) Gruppo di controllo (n = 11)

Variabili BDI TDI BDI TDI

Deterioramento funzionale 1,7 ± 0,2 + 0,2 ± 0,2 1,7 ± 0,2 – 0,1 ± 0,2Entità del compito 1,8 ± 0,2 + 0,0 ± 0,2 1,6 ± 0,2 + 0,2 ± 0,2Entità dello sforzo 1,6 ± 0,2 + 0,2 ± 0,2 1,6 ± 0,2 – 0,1 ± 0,2Punteggio 5,1 ± 0,9 + 0,4 ± 0,3 4,9 ± 0,7 0,0 ± 0,3

*Valori espressi come media ± SEM.

in pazienti non affetti da BPCO, l’allenamento deimuscoli espiratori determinava un miglioramentodell’efficacia della tosse,10 un miglioramento dellapercezione della dispnea in bambini affetti da malat-tie neuromuscolari,11 e in una riduzione della sensa-zione di fatica respiratoria durante l’esercizio fisicoin soggetti sani.12 Quindi, se la diminuzione delleprestazioni muscolari è associata ad una ridotta tol-leranza all’esercizio nei pazienti con BPCO, è logicopresumere che in soggetti allenati la migliorata forzae resistenza dei muscoli espiratori contribuisca allemigliorate prestazioni ottenute al termine dello stu-dio. Considerato che nessun altro esercizio per l’al-lenamento generico fu applicato al nostro proto-collo, il miglioramento delle prestazioni fisichedovrebbe essere attribuito al SEMT.

Così come per tutti i tipi di allenamento musco-lare, lo stimolo dato dall’esercizio dovrebbe essereefficace nell’indurre appropriate risposte fisiologi-che.31 Nel nostro gruppo di pazienti, il carico di alle-namento provocò un significativo e appropriatoincremento delle prestazioni dei muscoli espiratori.L’efficacia della tosse non è stata valutata. Inoltre,questo studio è limitato dal fatto che è stato effet-tuato solo in pazienti normocapnici, senza confrontocon altri tipi di allenamento. Comunque, il significa-tivo aumento della distanza al test del cammino dei6 minuti osservato nel nostro studio è incoraggiante,e potrebbe suggerire una migliorata capacità nellosvolgere le normali attività quotidiane, e quindi laSEMT potrebbe essere presa in considerazione neipazienti affetti da BPCO.

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CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 43

44 Studi clinici

Background: Secondo quanto ci risulta non sono stati riportati dati sugli effetti del trainingfisico (EXT) sull’output respiratorio centrale motorio o sull’accoppiamento neuromuscolare(NMC) della pompa ventilatoria né sulla potenziale associazione con la dispnea da sforzo.Un’accurata valutazione di questi importanti fattori clinici è indispensabile per il trattamentoefficace della dispnea nei pazienti con BPCO.Materiali e metodi: Sono stati studiati venti pazienti consecutivi con BPCO in fase stabile digrado moderato-severo ad intervalli di sei settimane, in condizioni basali, dopo un periodo dicontrollo (pre-EXT) e dopo un periodo di EXT. I pazienti sono stati sottoposti ad un programmadi riabilitazione respiratoria, condotto ambulatorialmente, basato sull’esercizio regolare conuna cyclette. I pazienti sono stati sottoposti a test da sforzo con cicloergometro durante il qualeeffettuavano un esercizio incrementale (incremento di 10 W ogni minuto). Durante i test sonostati misurati in continuo il consumo di ossigeno(V̇O2), la produzione di anidride carbonica(V̇CO2), la ventilazione minuto (V̇E), il tempo, i volumi relativi al ciclo respiratorio, e, in seipazienti, le oscillazioni della pressione esofagea (Pessw), valutata sia in termini di valori assolutisia come percentuale della pressione esofagea massima (più negativa) durante una manovra disniff (Pessn). L’intensità della dispnea e dello sforzo delle gambe sono stati valutati con unascala di Borg.Risultati: Le variabili misurate erano simili in condizioni basali e pre-EXT. In risposta all’EXT èstato osservato un incremento della capacità di esercizio: (1) il picco di lavoro (WR), V̇O2, V̇CO2,V̇E, volume corrente (VT) e la frequenza cardiaca aumentavano, mentre la dispnea da massimosforzo e lo sforzo delle gambe rimanevano immodificati; (2) i rapporti dispnea da sforzo/V̇O2 edispnea da sforzo/CO2 diminuivano, mentre i rapporti V̇E/V̇O2 e V̇E/V̇CO2 rimanevano immodifi-cati. La slope che correla la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe con la V̇E si riducevasignificativamente dopo EXT; (3) a WR, V̇E e V̇CO2 standardizzati, dispnea da sforzo e sforzodelle gambe diminuivano mentre la capacità inspiratoria aumentava. La riduzione del V̇E eraottenuta principalmente attraverso la riduzione della frequenza respiratoria (RR) e l’aumentodel tempo inspiratorio (TI) e di quello espiratorio; il V̇T aumentava lievemente mentre il driveinspiratorio (VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/tempo totale del ciclo inspiratorio) rimanevano immo-dificati. La riduzione della Pssw e l’aumento del VT erano associati a una dispnea da sforzomeno intensa dopo EXT; a V̇E, VT, RR e IC standardizzati Pessw e Pessw(%Pessn)/VT rimane-vano immodificati mentre l’intensità della dispnea e dello sforzo delle gambe diminuiva conl’EXT.Conclusioni: In conclusione, l’aumento del NMC, della capacità aerobica, unitamente all’au-mentata tolleranza agli stimoli dispnogeni e possibilmente all’allenamento dei muscoli respira-tori contribuiscono verosimilmente a migliorare la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambedopo EXT. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:44-52)

Parole chiave: BPCO; dispnea; training fisico; meccanica respiratoria

Abbreviazioni: CMO = output respiratorio centrale motorio; EXT = training fisico; FRC = capacità funzionale resi-dua; HR = frequenza cardiaca; IC = capacità inspiratoria; NMC = accoppiamento neuromuscolare; NS = non significa-tivo; O2Pmax = massimo polso di ossigeno; Pes = pressione esofagea; Pessn = pressione esofagea durante una manovradi sniff; Pessw = oscillazioni della pressione esofagea; RR = frequenza respiratoria; TE = tempo espiratorio; TI = tempoinspiratorio; TLC = capacità polmonare totale; TTOT = tempo totale del ciclo inspiratorio; VC = capacità vitale; V̇CO2 =outout di CO2; V̇E = ventilazione minuto; V̇O2 = consumo di ossigeno; VT = volume corrente; WR=work rate

L’esercizio fisico migliora la dispnea da sforzo neipazienti con BPCO*Evidenze sul ruolo dei fattori meccanici

Francesco Gigliotti, MD; Claudia Coli, MD; Roberto Bianchi, MD;Isabella Romagnoli, MD; Barbara Lanini, MD; Barbara Binazzi, MD;Giorgio Scano, MD, FCCP

a dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO haun origine multifattoriale.1,2 Diversi studi hanno

chiarito il ruolo dei fattori meccanici (fisiologici)sulla dispnea da sforzo.1-8 Questi studi hanno ripor-tato che i fattori coinvolti nella dispnea da sforzo neipazienti con BPCO includono un aumento dell’out-put respiratorio centrale motorio (CMO),9 una ridu-zione della funzione dei muscoli respiratori2 o un’al-terazione dell’accoppiamento neuromuscolare dellapompa ventilatoria,1,3 fenomeni entrambi associatiall’iperinflazione dinamica.

Nei pazienti con ostruzione delle vie aeree digrado da moderato-severo la somministrazione diossigeno migliora la capacità di esercizio e riduce ladispnea da sforzo; questi effetti non sono correlati avariazioni di fattori relativi alla meccanica ventilato-ria quali la capacità inspiratoria (IC) o il volume pol-monare di fine espirazione.5,7,8 Similmente, il trai-ning fisico (EXT) migliora la capacità di esercizio ela dispnea da sforzo; anche in questo caso gli effettinon sono correlati né a variazioni della IC a riposoné a variazioni della IC durante esercizio.6 Anche seè noto che l’EXT migliora la capacità di eserciziofisico e la dispnea da sforzo, i meccanismi chestanno alla base di questo miglioramento rimangonoancora sconosciuti; è stato suggerito che fattori qualiuna maggiore tolleranza dei sintomi potrebbero gio-care un ruolo importante nel miglioramento delladispnea da sforzo dopo EXT.5,10-12

Secondo quanto ci risulta, fino ad ora non sonostati riportati dati sugli effetti dell’EXT sul CMO osull’accoppiamento ventilatorio neuromuscolare(NMC) né su una potenziale associazione con ladispnea da sforzo. In questo studio abbiamo cercatopertanto di chiarire questo aspetto. Una accuratavalutazione di questi importanti fattori clinici èinfatti fondamentale per un controllo efficace delladispnea nei pazienti con BPCO.

MATERIALI E METODI

Pazienti

Abbiamo studiato venti pazienti consecutivi con BPCO in fasestabile, di grado moderato-severo, che venivano avviati ad un

programma di riabilitazione respiratoria condotto ambulatorial-mente. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: 1) pazienti conabitudine al fumo di sigaretta da molti anni e con dispnea cronicadi grado moderato-severo; 2) condizioni cliniche stabili e assenzadi riacutizzazioni o ricoveri ospedalieri nelle quattro settimaneprecedenti lo studio; 3) assenza di altre patologie concomitantiimportanti che potevano contribuire a determinare la dispnea.I pazienti erano tutti motivati a partecipare al programma e sisono astenuti dal fumare durante il periodo dello studio.

Valutazione funzionale

Nei soggetti seduti è stata effettuata una spirometria di rou-tine ed è stata misurata la pressione respiratoria massima, comedescritto precedentemente.13-15 La capacità funzionale residua(FRC) è stata misurata con la tecnica della diluizione dell’elio.Valori di riferimento per i volumi polmonari sono stati quelli for-niti dall’European Respiratory Society.16 Il pattern respiratorio èstato valutato con un sensore a massa-flusso (V̇max; SensorMe-dics; Yorba Linda, CA USA), con i soggetti seduti comodamentein una poltrona prima di effettuare l’esercizio fisico. Il segnale diflusso veniva trasformato in volume.

Per studiare la meccanica ventilatoria, in sei pazienti è statointrodotto un palloncino esofageo, in lattice (della lunghezza di10 cm, volume d’aria 0,5 ml), attraverso il naso. Il tubo di polieti-lene veniva marcato a 40 cm dall’estremità del palloncino.17 Ilcatetere veniva poi collegato ad un trasduttore di pressione diffe-renziale (Validyne Engineering, Northridge, CA USA). La pres-sione esofagea più alta (segnale più negativo) ottenuta duranteuna manovra sniff (Pessn) è stata valutata a FRC durante unamanovra massimale,15,18 che è stata ripetuta fino ad ottenere tremisurazioni con variabilità inferiore al 5%. Il più alto valore diPssn è stato poi utilizzato per l’analisi successiva. La pressioneesofagea (Pes) è stata misurata anche durante respirazione avolume corrente e l’oscillazione della Pes (Pessw) è stata calco-lata come la differenza tra la Pes misurata alla fine dell’espira-zione e la Pes misurata alla fine dell’inspirazione;14 la Pessw èstata espressa sia in valori assoluti sia come percentuale dellaPessn. Il rapporto tra la Pessw e la %Pssn rappresenta la forzarichiesta per compiere l’atto respiratorio in relazione alla mas-sima forza inspiratoria possibile, che rappresenta lo sforzo inspi-ratorio. Dallo spirogramma abbiamo ottenuto il tempo inspirato-rio (TI), tempo espiratorio (TE), tempo totale del ciclo respirato-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 45

*Dalla Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, Pozzolatico,Firenze.Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione Don C. GnocchiONLUS (IRCCS).Manoscritto ricevuto il 21 dicembre 2001; revisione accettata il20 novembre 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Francesco Gigliotti, MD, Section of Pulmo-nary Rehabilitation, Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, ViaImprunetana 124, 50020 Pozzolatico, Firenze, Italy; e-mail:fgigliotti@dongnocchi.it

(CHEST 2003; 123:1794-1802)

L

Tabella 1—Dati antropometrici e funzione polmonare*

Variabile Pre-EXT Post-EXT

Età, anni 64,0 ± 8,40Maschio/femmina, N. 18/2Altezza, cm 170,5 ± 6,61Peso, kg 73,7 ± 14,00VC, L 3,3 ± 0,66 3,3 ± 0,69VC, %pv 84,1 ± 12,48 84,2 ± 13,94FEV1, L 1,3 ± 0,39 1,2 ± 0,39FEV1, %pv 42,4 ± 11,76 41,6 ± 10,72FEV1/VC, % 40,2 ± 10,69 38,5 ± 11,26TLC, L 8,0 ± 0,70 7,8 ± 0,61TLC, %pv 115,4 ± 9,29 113,0 ± 7,16FRC, L 4,7 ± 1,08 4,6 ± 1,31FRC, %pv 139,0 ± 33,70 136,0 ± 35,00MIP, cm H2O 64,2 ± 17,92 67,7 ± 16,79PaCO2, mm Hg 43,5 ± 5,50 42,8 ± 4,20PaO2, mm Hg 71,0 ± 9,00 72,4 ± 6,00

*Dati espressi come media ± SD, se non diversamente indicato.MIP = Massima pressione inspiratoria; % pv= percento dei valoripredetti.

rio (TTOT), il volume corrente VT, il flusso inspiratorio medio(VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/TTOT). Sono state calcolate anchela frequenza respiratoria (RR) (l/TTOT x 60) e la ventilazioneminuto (V̇E) (VT x RR). Il segnale di flusso, il segnale di flussointegrato e la Pessw sono stati registrati per un periodo di 10minuti sull’hard disk di un personal computer usando un sistemadi acquisizione analogico/digitale a otto canali ad una frequenzadi campionamento di 50 hz.

Prova da sforzo

Durante la prova da sforzo i pazienti effettuavano un esercizioincrementale (incremento di 10 W al minuto), su un cicloergo-

metro (ergo-Metrics 800s; SensorMedics), che interrompevanoalla comparsa dei sintomi. Ai pazienti veniva raccomandato dicontinuare a pedalare quanto più a lungo possibile. La pedalataveniva mantenuta tra i 50 e i 60 giri al minuto. Nei giorni prece-denti al test i pazienti si esercitavano a pedalare, per acquisirefamiliarità con il cicloergometro. Il gas espirato è stato analizzatoper calcolare il V̇E, il consumo di ossigeno (V̇O2) e la produzionedi anidride carbonica (V̇CO2) respiro per respiro con il sistemaVmax. La V̇CO2 e la V̇O2 venivano espressi a temperature e pres-sioni standard come percentuale del valore di V̇O2 massimo pre-detto.19 Sono stati calcolati anche l’equivalente ventilatorio perl’ossigeno (V̇E/V̇O2), l’efficienza ventilatoria (V̇E/V̇CO2) e il polsomassimo di ossigeno (O2Pmax). Durante ciascun test sono stati

46 Studi clinici

FIGURA 1. Cambiamento della slope (punteggio di Borg) relativa alla dispnea e alla ventilazione inrisposta all’EXT (p < 0,0005). I simboli aperti indicano il pre-EXT; i simboli chiusi indicano il post-EXT; i cerchi indicano il respiro tranquillo; i triangoli indicano il WR standardizzato. Vedi Tabella 2per la definizione delle abbreviazioni.

Tabella 2—Risposte all’esercizio massimo prima e dopo la riabilitazione*

*Dati espressi come media ± SD. ED = dispnea da sforzo; LE = sforzo delle gambe; au = unità arbitrarie.†Post-EXT vs pre-EXT.

Dopo il controllo

Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

WR, W 67,6 ± 26,50 69,6 ± 28,03 85,7 ± 27,44 < 0,001V̇E, L/min 36,0 ± 11,67 37,0 ± 8,52 41,0 ± 10,08 < 0,007V̇CO2, L/min 1,1 ± 0,28 1,1 ± 0,34 1,3 ± 0,34 < 0,003V̇O2, L/min 1,2 ± 0,32 1,2 ± 0,29 1,3 ± 0,36 < 0,001HR, bat/min 126 ± 17,0 126 ± 14,4 135 ± 14,0 < 0,005O2Pmax mL/bat 9 ± 2,0 9 ± 2,0 9 ± 2,0 NSED, a.u. 6,5 ± 2,83 6,6 ± 2,56 6,0 ± 2,54 NSLE, a.u. 6,2 ± 2,23 6,2 ± 2,64 4,8 ± 2,03 NSIC, L 1,8 ± 0,49 1,8 ± 0,51 1,9 ± 0,50 NSV̇E/V̇CO2 32,1 ± 12,6 32,7 ± 6,60 32,5 ± 4,90 NSV̇E/V̇O2 31,0 ± 9,30 31,9 ± 7,41 32,0 ± 7,00 NSRR, respiri/min 27,7 ± 8,73 28,5 ± 8,16 29,3 ± 7,46 NS

V̇E (L/min)

Bo

rg (a

.u.)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

10 15 20 25 30 35 40 45

registrate in continuo le modificazioni del V̇E, VT, del patternrespiratorio (RR, TI, TE, TTOT) e della Pes. La soglia anerobicaè stata calcolata con il metodo della V-Slope.20

Inoltre sono stati monitorati in continuo l’ECG, con dodicielettrodi, e le saturazione di ossigeno con la pulsossimetria (NPB290; Nellcor Puritan Bennet; Pleasanton, CA USA). La pres-sione arteriosa veniva monitorata a riposo e ogni due minutidurante l’esercizio fisico e dopo il ritorno ai livelli basali.

La percezione della dispnea e dello sforzo delle gambe veni-vano valutate ogni minuto, durante l’esercizio, attraverso unascala di Borg da 0 a 10. Ai pazienti veniva spiegato che la dispneaconsisteva nella sensazione di respiro laborioso o difficoltoso. Losforzo delle gambe veniva descritto come il livello di difficoltà apedalare. La scala di Borg consiste in un asse verticale marcatoda 0 a 10 corrispondente all’aumento di intensità della dispnea.Ai pazienti veniva chiesto di fornire una valutazione globale dellasensazione di dispnea e dello sforzo delle gambe attribuendo unpunteggio nella scala di Borg da 0 (nessuna difficoltà) a 10 (mas-sima difficoltà). Ai pazienti veniva spiegato che il punteggio 0doveva essere attribuito quando si pedalava senza alcuna diffi-coltà mentre il punteggio di 10 corrispondeva al maggiorediscomfort mai provato.

Protocollo

Questo è uno studio controllato, condotto in un singolo centroin due diversi periodi. In un primo periodo di controllo di seisettimane i pazienti arruolati non venivano sottoposti ad alcunintervento mentre, per altre sei settimane, venivano avviati ad unprogramma di riabilitazione che consisteva nel praticare regolar-mente esercizio fisico. Durante lo screening iniziale, in ciascunpaziente veniva valutata la funzione polmonare, gli scambi gas-sosi e la pressione esofagea (pleurica). I pazienti, inoltre, acquisi-vano familiarità con le procedure relative all’esercizio fisico econ le varie scale per valutare l’intensità dei sintomi e si sottopo-nevano a un test incrementale su cicloergometro, che terminavaappena insorgevano i sintomi. Venivano effettuate tre diversevisite ad intervalli di sei settimane immediatamente prima delperiodo di controllo, dopo il periodo di controllo (visita pre-EXT) e dopo EXT; pertanto ciascun paziente rappresentava ilcontrollo di se stesso. Per ciascun paziente tutte le visite veni-vano effettuate alla stessa ora del giorno.

Tutti i pazienti partecipavano ad un programma di riabilita-zione respiratoria ambulatoriale di 6 settimane. Il programmaincludeva l’educazione del paziente, esercizi di riadattamentorespiratorio e l’EXT. Il training fisico includeva l’esercizio al

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Tabella 4—Risposte durante l’esercizio fisico a WR standardizzato (70,5 ± 22,30 W)*

Dopo il controllo

Variabili Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

V̇E, L/min 36,3 ± 8,00 37,0 ± 8,52 33,8 ± 7,39 < 0,0014VT, L 1,3 ± 0,36 1,3 ± 0,36 1,4 ± 0,36 < 0,001RR, respiri/min 27,7 ± 8,50 28,0 ± 8,66 23,5 ± 6,59 < 0,002TI, s 0,9 ± 0,24 0,9 ± 0,25 1,0 ± 0,29 < 0,0009TE, s 1,3 ± 0,36 1,3 ± 0,33 1,6 ± 0,45 < 0,004VT/TI, L/s 1,6 ± 0,30 1,6 ± 0,30 1,5 ± 0,50 NSTI/TTOT 0,4 ± 0,10 0,4 ± 0,04 0,4 ± 0,05 NSRR/VT respiri/min/L 25,3 ± 18,50 25,2 ± 18,65 19,2 ± 14,80 < 0,0002HR, bat/min 126 ± 17,0 125 ± 14,4 117 ± 12,2 < 0,01V̇CO2, L/min 1,1 ± 0,34 1,1 ± 0,34 1,0 ± 0,30 < 0,001V̇O2, L/min 1,2 ± 0,31 1,2 ± 0,30 1,1 ± 0,34 NSO2 polso, mL/bat 9 ± 2,1 9 ± 2,0 9 ± 3,1 NSED, a.u. 6,4 ± 2,52 6,6 ± 2,56 3,3 ± 1,73 < 0,0001LE, a.u. 6,0 ± 2,65 5,9 ± 2,73 2,8 ± 1,50 < 0,0002IC, L 1,8 ± 0,50 1,8 ± 0,49 2,0 ± 0,49 < 0,007V̇E/V̇CO2 31,5 ± 7,24 31,8 ± 7,38 30,8 ± 7,88 NSV̇E/V̇O2 32,7 ± 5,60 32,5 ± 6,6 32,9 ± 5,60 NS

Tabella 3—Slope che correlano la dispnea da sforzo, lo sforzo delle gambe e il V̇E con i cambiamenti di V̇O2 e V̇CO2*

*Dati espressi come media ± SD. V̇O2max = V̇O2 massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni.†Post-EXT vs pre-EXT.

Dopo il controllo

Slopes Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

∆ED/∆V̇O2, a.u./% V̇O2max 0,2 ± 0,17 0,2 ± 0,12 0,1 ± 0,11 < 0,00001∆ED/∆V̇CO2, a.u./L/min 7,9 ± 5,12 8,1 ± 0,16 5,0 ± 4,19 < 0,004∆ED/∆V̇E, a.u./L/min 0,3 ± 0,16 0,3 ± 0,14 0,2 ± 0,13 < 0,0005∆LE/∆V̇E, a.u./L/min 0,3 ± 0,14 0,3 ± 0,15 0,2 ± 0,23 < 0,05∆V̇E/∆V̇CO2 27,9 ± 5,44 28,6 ± 5,59 26,8 ± 4,32 NS∆V̇E/∆V̇O2, L/min/%V̇O2max 0,6 ± 0,21 0,6 ± 0,18 0,6 ± 0,16 NS∆V̇CO2/∆V̇O2, L/min/%V̇O2max 0,1 ± 0,28 0,1 ± 0,26 0,02 ± 0,004 NS

*Dati espressi come media ± SD. Vedi tabella 2 per la definizione delle abbreviazioni.†Post-EXT vs pre-EXT.

cicloergometro, ad andatura tranquilla e gli esercizi per le brac-cia. Per stabilire l’intensità dell’esercizio con il cicloergometro,veniva calcolato un carico di lavoro pari all’80% del picco dilavoro (WR) registrato durante il test incrementale effettuato nelperiodo precedente al training. Le sessioni venivano attenta-mente supervisionate da un terapista della riabilitazione; duranteciascuna sessione venivano monitorate la frequenza cardiaca(HR) e la saturazione arteriosa dell’ossigeno. Lo studio è statoapprovato dal comitato etico dell’istituzione e il consenso infor-mato è stato ottenuto da tutti i pazienti.

Analisi dei dati

Per paragonare le risposte fisiologiche a livelli uguali di eserci-zio, prima e dopo il programma di riabilitazione, abbiamo sele-zionato il valore più alto di WR tollerato da un dato pazientedurante il pre-EXT test (WR standardizzato). Per paragonare le

risposte a livelli uguali di ventilazione, abbiamo selezionato il piùalto valore di V̇E tollerato da un dato paziente durante il pre-EXT test (V̇E standardizzato). I valori sono espressi come media± (SD). I valori non parametrici relativi alla dispnea da sforzosono stati paragonati prima e dopo l’intervento attraverso il testdi Wilcoxon. Tutte le altre misurazione effettuate prima e dopol’EXT sono state analizzate usando un t-test per dati appaiati.Per valutare l’associazione tra le variabili misurate abbiamo usatoi coefficienti di correlazione di Pearson; è stata considerata signi-ficativa una p < 0,05.

RISULTATI

I dati antropometrici e funzionali ottenuti in con-dizioni basali in 20 pazienti sono mostrati in Tabella 1.I pazienti presentavano ostruzione al flusso e iperin-

48 Studi clinici

FIGURA 2. Cambiamenti individuali di V̇CO2 ed RR dopo EXT a WR standardizzato. Pre/PRE = pre-EXT; POST/post = post-EXT.

media pre PRE POST media post

V̇CO

2(L

/min

)

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

media pre PRE POST media post

RR

(s-1

)

60

50

40

30

20

10

flazione di grado moderato-severo, ipossia di gradolieve-moderato e lieve ritenzione di anidride carbo-nica. I dati sono rimasti immodificati per tutto ilperiodo dello studio.

Esercizio incrementale

È stato osservato un aumento significativo dellacapacità di effettuare esercizio fisico dopo il periododi EXT ma non dopo il periodo di controllo: (1) ilpicco di WR (p < 0,001), la V̇e (p < 0,007), la V̇CO2(p < 0,003), la V̇O2 (p < 0,001) e l’HR (p < 0,005)aumentavano, mentre l’RR, l’O2Pmax, la dispnea dasforzo, lo sforzo delle gambe, l’IC, il V̇E/V̇CO2 e ilV̇E/V̇O2 non si modificavano significativamente(Tabella 2); (2) i rapporti dispnea da sforzo/V̇O2 (p <0,00001), dispnea da sforzo/V̇CO2 (p < 0,004), disp-nea da sforzo/V̇E (p < 0,0005) [Fig. 1] e il rapportosforzo delle gambe/V̇E (p < 0,05) diminuivano, men-tre i rapporti V̇E/V̇CO2, V̇CO2/V̇O2 e V̇E/V̇O2 rimane-vano immodificati (Tabella 3).

Modificazione dei parametri a WR standardizzato

La diminuzione del V̇E (p < 0,0014) veniva ottenu-ta principalmente attraverso un aumento del VT(p < 0,001), TI (p < 0,0009) e TE (p < 0,004) e una ridu-zione di RR (p < 0,002) ed RR/VT (p < 0,0002), men-tre i rapporti VT/TI e TI/TTOT rimanevano immodi-ficati (p = non significativo [NS]). L’HR (p < 0,01),la V̇CO2 (p < 0,001), la dispnea da sforzo (p < 0,0001)e lo sforzo delle gambe (p < 0,0002) diminuivano

mentre l’IC aumentava (p < 0,007) dopo il periododi EXT ma non dopo il periodo di controllo (Tabella4). All’analisi della varianza i cambiamenti di V̇O2,V̇E/V̇O2, V̇E/V̇CO2 e O2Pmax dopo il periodo di EXTnon risultavano significativi. I cambiamenti indivi-duali di V̇CO2 ed RR dopo il periodo di EXT a WRstandardizzato sono mostrati in Fig. 2.

Modificazione dei parametri a V̇E standardizzato

Con l’EXT il WR aumentava (p < 0,0007) e ladispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe diminui-vano (p < 0,005 e 0,001, rispettivamente), mentrel’IC, il pattern ventilatorio, il V̇O2, il V̇CO2, il V̇E/V̇O2e il V̇E/V̇CO2 rimanevano immodificati (Tabella 5).

Modificazioni della pressione esofagea

Come mostrato in Tabella 6, la Pessw (p < 0,001)e la Pessw (% Pessn)/VT (p < 0,03) si modificavanosignificativamente a VR standardizzato, mentre glialtri cambiamenti non erano significativi. A V̇E stan-dardizzato, per un dato VT, la Pessw era più bassadopo EXT (Fig. 3).

DISCUSSIONE

Ad un valore di WR standardizzato il trainingfisico aumenta l’IC, diminuisce la dispnea da sforzo,il V̇E, il V̇CO2 e la Pessw e migliora (riduce) la Pessw(% Pessn)/VT, un indice di anormalità dell’accoppia-mento neuromuscolare della pompa ventilatoria. La

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Tabella 5—Risposte durante l’esercizio fisico a V̇E standardizzato (36,7 ± 8,50 L/min)*

Dopo il controllo

Variabili Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

WR, W 67,6 ± 26,5 69 ± 28,0 77 ± 26,0 < 0,0007IC, L 1,8 ± 0,51 1,8 ± 0,52 1,9 ± 0,51 NSED, a.u. 6,5 ± 2,80 6,6 ± 2,56 4,2 ± 2,20 < 0,005LE, a.u. 5,8 ± 2,70 5,8 ± 2,76 3,2 ± 1,70 < 0,001VT, L 1,3 ± 0,36 1,3 ± 0,36 1,4 ± 0,40 NSRR, respiri/min 28,5 ± 9,23 28,0 ± 8,66 26,5 ± 8,35 NSV̇O2, L/min 1,2 ± 0,30 1,2 ± 0,29 1,1 ± 0,33 NSV̇CO2, L/min 1,1 ± 0,40 1,1 ± 0,34 1,1 ± 0,28 NS

*Dati espressi come media ± SD. V̇O2max = V̇O2 massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni.†Post-EXT vs pre-EXT.

Tabella 6—Cambiamenti della Pessw, CMO e NMC*

WR standardizzato V̇E standardizzato

Variabile Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p† Prima del controllo Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

Pessw, cm H2O 28.5 ± 7.74 29.0 ± 8.65 22.6 ± 8.27 < 0.01 30.0 ± 11.51 30.4 ± 11.03 27.9 ± 12.70 NSPessw, %Pessn 37.8 ± 9.80 38.5 ± 10.80 37.0 ± 12.60 NS 38.6 ± 11.42 38.5 ± 10.76 40.7 ± 15.51 NSPessw/VT,cm H2O/L 21.8 ± 8.10 22.1 ± 8.35 15.8 ± 4.28 < 0.03 22.1 ± 6.43 23.0 ± 8.84 21.0 ± 7.94 NS

*Dati espressi come media ± SD.†Post-EXT vs pre-EXT.

diminuzione del V̇E si ottiene attraverso un diminu-zione della frequenza respiratoria, sia in termini divalori assoluti sia in termini di cambiamenti perunita di VT. A valori standardizzati di V̇E la dispneada sforzo e lo sforzo delle gambe sono più bassidopo training fisico, mentre l’IC, il pattern ventila-torio, la Pessw (%Pssn), un indice di output respira-torio centrale motorio e di accoppiamento neuro-muscolare, non si modificano significativamente.Sebbene i meccanismi fisiologici implicati nellariduzione della dispnea dopo training fisico sianocomplessi, i seguenti meccanismi sembrano giocareun ruolo importante: (1) fattori cardio-vascolari, (2)diminuita richiesta ventilatoria, (3) diminuita impe-denza all’azione dei muscoli ventilatori e (4) fattorinon fisiologici.

Fattori cardiovascolari

Morrison et al22 hanno messo in relazione, inmaniera specifica, le alterazioni cardiovascolari conquelle della meccanica polmonare. Lo stesso hannofatto Montes de Oca et al23 che hanno dimostratoche la quantità di ossigeno ceduta dal cuore per bat-tito cardiaco (polso di ossigeno) era il fattore cheprediceva meglio il V̇O2 massimo nei pazienti conBPCO. Ciò indica che una cessione di ossigeno ina-deguata è un fattore importante nella limitazioneall’esercizio fisico. Gli studi di Denami et al24 e diNery et al25 hanno evidenziato una bassa soglia ane-robica nei pazienti con scompenso cardiaco cronicoe BPCO, dovuta alla disfunzione del ventricolodestro che produce una ischemia relativa dei

muscoli attivati durante l’esercizio fisico. Se questifattori avessero giocato un ruolo nel migliorare laperformance fisica dei nostri pazienti, dopo EXTavremmo dovuto osservare un aumento della O2Pmax,parametro che ci fornisce una stima non invasivadella gittata sistolica.26 Poiché ciò non si è verificato,pensiamo che nel nostro studio gli effetti cardiova-scolari non rivestano un ruolo importante nelmiglioramento della performance fisica dopo EXT.

Diminuita la richiesta ventilatoria

Le alterazioni documentate a livello del muscoloscheletrico,27 quali la ridotta capacità ossidativa,contribuiscono alla limitazione all’esercizio fisico neipazienti con BPCO. Oelberg et al28 hanno suggeritoche, nei BPCO, una precoce produzione di lattatopotrebbe essere correlata ad una diminuita capacitàdei muscoli scheletrici coinvolti nell’esercizio fisicodi estrarre ossigeno. Diversamente dalla mancanzadi cambiamenti nelle slope che correlano V̇E conV̇O2 o CO2, la diminuzione del V̇E e del V̇CO2 a WRstandardizzato indica una diminuita richiesta venti-latoria (Tabella 4). Un’aumentata capacità aerobicacon l’EXT è in accordo con la ridotta produzione dilattato dimostrata in giovani pazienti con BPCO29 digrado lieve e in pazienti più anziani con ostruzionesevera.30 La variabilità che abbiamo osservato neicambiamenti individuali di V̇CO2 a WR standardiz-zato (Fig. 2) riflette verosimilmente una variabilitànella richiesta ventilatoria, nella capacità aerobica enella produzione di lattato.

50 Studi clinici

FIGURA 3. Effetto dell’EXT sul NMC; cambiamenti nel rapporto Pessw/VT dopo EXT.

Pre EXT Post EXT

Pes

sw/V

T(c

mH

2O/L

)

40

35

30

25

20

15

10

5

Ridotta impedenza all’azione dei muscoli ventilatoriMalgrado un equivalente ventilatorio inalterato

per l’anidride carbonica, dopo l’esercizio fisico icambiamenti del punteggio di Borg, per cambia-mento unitario di V̇E, erano inferiori. Ciò suggeri-rebbe un miglioramento della meccanica ventilato-ria, che solitamente viene ottenuto attraverso unariduzione dell’elastanza dinamica unitamente ad unariduzione dell’iperinflazione dinamica. Nei pazienticon BPCO, fino a quando la capacità polmonaretotale (PLC) non si modifica apprezzabilmentedurante l’esercizio fisico,31 un cambiamento dell’ICriflette accuratamente un cambiamento nel volumepolmonare di fine espirazione dinamico. Il ruolodell’iperinflazione dinamica sulla dispnea è statoampiamente studiato.1,32 L’iperinflazione diminuiscela capacità massima di generare forza (Pessn)2,33,34

aumentando pertanto il CMO ad un muscolo inde-bolito. La diminuzione della Pessn e l’aumento dellapressione operativa inspiratoria (Pessw) incremen-tano il rapporto Pessw/Pessn ed aumentano per-tanto la sensazione di sforzo inspiratorio.32 Inoltre,l’aumento concomitante del CMO e dell’impedenzadel sistema respiratorio incrementa il carico deimuscoli respiratori e può influenzare l’accoppia-mento tra sforzo inspiratorio e volume, per esempiol’accoppiamento neuromuscolare;1 pertanto, in que-sti casi ci si può aspettare una sensazione di dispneasuperiore al normale. Secondo quanto detto l’EXTriduce la slope che correla il V̇E con il punteggioBorg (Tabella 3, Fig. 1); inoltre a WR standardizzatol’EXT riduce la dispnea sia attraverso una diminu-zione dello sforzo respiratorio, del volume polmo-nare di fine espirazione e della frequenza respirato-ria, sia attraverso un miglioramento dell’accoppia-mento neuromuscolare (Fig. 3). In questo contestoCasaburi et al,29 hanno postulato che l’EXT migliorala resistenza dei muscoli respiratori causando unariduzione della iperinflazione dinamica e ciò spie-gherebbe il pattern respiratorio più lento e pro-fondo osservato nei pazienti con ostruzione severache praticano esercizio fisico; tuttavia, il migliora-mento della forza e della resistenza dei muscolischeletrici dopo EXT non sembra essere associatocon cambiamenti del pattern respiratorio e nonsembra correlato ad un miglioramento della dispneae dello sforzo delle gambe.6 In questo studio abbia-mo dimostrato che per uno stesso carico di lavoro,

l’output inspiratorio massimo (Pessn) non si modi-fica mentre l’output respiratorio centrale, o sforzo,(Pessw:%Pessn) diminuisce. Inoltre, la riduzione delV̇E, ottenuta attraverso la riduzione di RR e l’allun-gamento di TE, permette l’esalazione di un volumemaggiore e la riduzione dell’iperinflazione dinamica.

Fattori non fisiologiciLa tolleranza o la desensibilizzazione alla dispnea

possono far sì che i pazienti avvertano una minoresensazione di dispnea e possano affrontare un livellodi esercizio più intenso con meno sintomi.35,36 Lanostra opinione è che un’aumentata tolleranza alladispnea possa aver giocato un ruolo importante nellaridotta sensazione di dispnea riferita dai pazienti aV̇E standardizzato (Fig. 1). Inoltre l’allenamento deimuscoli respiratori potrebbe aver migliorato il pat-tern ventilatorio riducendo la frequenza respirato-ria.29 Tuttavia, è stato evidenziato che l’allenamentodei muscoli respiratori non migliora la tolleranzaall’esercizio fisico,37 né, per quello che ci risultamodifica di per se la dispnea da sforzo nei pazienticon BPCO, anche se questo fattore potrebbe avercontribuito ad aumentare la variabilità nel decre-mento di RR a WR standardizzato (Fig. 2).

In linea con precedenti studi, anche nel nostrocaso la dispnea o lo sforzo delle gambe (o entrambi ifattori) hanno limitato l’esercizio fisico. I parametriventilatori e cardio-circolatori non erano significati-vamente diversi nei pazienti limitati della dispnea(50%), dallo sforzo delle gambe (27,5%) o dallacombinazione dei due fattori (22,5%) [Tabella 7].Ciò supporta il concetto che la percezione dellosforzo, guidando i muscoli respiratori e scheletriciperiferici, gioco un ruolo importante nel limitare laperformance muscolare.38 In questo ambito è statopostulato che, durante esercizio sub-massimale dimoderata intensità, quando la gittata cardiaca èbassa e il lavoro ventilatorio è alto, l’effetto del cari-co dei muscoli respiratori sulla performance fisicamassima potrebbe essere dovuto alla riduzione delflusso sanguigno alle gambe, che aumenta sia lafatica delle gambe sia l’intensità con la quale losforzo delle gambe e lo sforzo dei muscoli respira-tori (dispnea) sono percepiti.39 I nostri dati, chedimostrano che dopo l’EXT la diminuzione consen-suale della dispnea e dello sforzo delle gambe è

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 51

Tabella 7—Risposte all’esercizio fisico a WR standardizzato in due sottogruppi di pazienti*

Dispnea (50%) Altri (50%)

Variabile Pre-EXT Post-EXT Valori di p† Pre-EXT Post-EXT Valori di p†

V̇E, L 36,5 ± 10,35 34,1 ± 6,72 NS 38,3 ± 6,39 34,0 ± 8,64 NSED, a.u. 7,5 ± 2,42 3,7 ± 1,87 < 0,002 5,4 ± 2,40 3,1 ± 1,65 < 0,004LE, a.u. 5,3 ± 2,53 2,6 ± 1,60 < 0,01 6,8 ± 2,76 3,1 ± 1,56 < 0,003O2Pmax, mL/beat 9 ± 2,1 8 ± 2,0 NS 10 ± 2,2 12 ± 3,0 NS

*Dati espressi come media ± SD.†Post-EXT vs pre-EXT.

associata con uno sforzo inspiratorio ed una O2Pmaximmodificati, indicano che nel caso dei nostripazienti ci sono altri fattori che determinano unaridotta percezione degli sforzi.

Noi riconosciamo che, anche se i cambiamenti dimolte variabili erano statisticamente significativi, laconsistenza, per alcune di esse (es. V̇CO2, RR), eralimitata. Ciò può rendere le nostre evidenze menoconvincenti, anche se non contraddice necessaria-mente le nostre conclusioni.

In conclusione una ridotta impedenza meccanicaunitamente ad un aumento della capacità aerobicapossono essere dei fattori che aiutano a spiegare,anche se non definitivamente, la riduzione della di-spnea da sforzo dopo EXT. Ciò nonostante fattoridiversi da quelli fisiologici, come per esempio unaaumentata tolleranza agli stimoli che generano disp-nea e possibilmente l’allenamento dei muscoli respi-ratori, possono contribuire verosimilmente a miglio-rare la dispnea e lo sforzo delle gambe dopo EXT.

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52 Studi clinici

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 53

Il test del cammino 6-minuti (6MW) è comunemente usato per stimare la capacità all’esercizioin pazienti con BPCO ed individuare le variazioni funzionali dovute alla malattia o ad un inter-vento terapeutico. Non stupisce che la distanza percorsa è stata il parametro preferito per que-sta prova. Comunque, la distanza percorsa non spiega le differenze di peso corporeo che, comenoto, influenzano invece la capacità all’esercizio.Obiettivo: Lo scopo di questo studio è di valutare il prodotto della distanza percorsa in 6 min xpeso corporeo (6MWORK) come parametro di miglioramento con solide basi fisiologiche.Pazienti e metodi: Centoventiquattro uomini e donne con BPCO da moderata a severa si sonosottoposti al test volontariamente e hanno completato una serie di test preliminari che include-vano la funzionalità polmonare, test da sforzo cardiopolmonare con scambi gassosi ed il 6MW.Media e SD sono state utilizzate per descrivere le variabili considerate. Le differenze sonostate valutate con l’analisi delle varianze. I coefficienti di correlazione e le curve ROC sonostate calcolate per la distanza percorsa in 6 min (6MWD) e il 6MWORK con gli indici di fun-zione polmonare, performance e scala di Borg per dispnea e sforzo.Risultati: Uomini e donne avevano un’anamnesi per fumo significativa con differenza tra i duesessi (48 vs 66 pacchi-anno, rispettivamente; p < 0,01). I valori medi di FEV1 (± SD) eranorispettivamente 45 ± 12,6% e 48 ± 12,1% (non significativo), mentre la capacità di diffusionedel monossido di carbonio (DLCO) era rispettivamente per uomini e donne 14,7 ± 6,1 vs10,3 ± 3,9 mL/min/mm Hg, (p < 0,001). I valori della 6MWD erano in media 416,8 ± 79,0 per gliuomini e 367,8 ± 78,6 per le donne e queste differenze erano significative (p < 0,002). Quandoil 6MWD è stato confrontato con il percento del predetto dei valori normali, entrambi i sessipresentavano una riduzione simile rispettivamente di 78,6 ± 14,5% vs 79,9 ± 17,5% (p > 0,05).Con il 6MWORK la media era di 35,370 ± 9,482 kg/m e 25,643 ± 9,080 kg/m (p < 0,0001) peruomini e donne. Il 6MWORK dava coefficienti di correlazione più alti del 6MWD quando cor-relati con la DLCO, diffusione polmonare per ventilazione alveolare, FEV1, rapporto diFEV1/FVC, watt, consumo massimo di ossigeno, picco di ventilazione minuto ed picco di volumecorrente. La curva ROC dimostrava che il 6MWORK aveva un’area significativamente piùgrande sotto la curva (p < 0,05) [plot di 100-sensibilità alla specificità per ciascuna variabile diinteresse per tutti i soggetti] rispetto al 6MWD quando si differenziava tra bassa e alta capacitàdi lavoro (lavoro con cicloergometro, < 55 vs > 55 W, rispettivamente).Conclusioni: Concludiamo che il lavoro calcolato come prodotto della distanza x peso corporeoè un parametro di miglioramento del 6MW. Il 6MWORK può essere usato ogni qualvolta il6MW deve valutare la capacità funzionale di un paziente. Questa misura è anche una misuracomune che può essere convertita in indici di spesa calorica con confronti diretti incrociati.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:53-60)

Parole Chiave: BPCO, capacità funzionale, qualità della vita, test del cammino 6-min, capacità al lavoro

Abbreviazioni: θ = angolo di pendenza della pedana; DLCO = capacità di diffusione del polmone per il monossido dicarbonio; K = coefficiente di lavoro; ROC = receiver operating characteristic; 6MW=cammino di 6-min; 6MWD = di-stanza percorsa in 6 min; 6MWORK = distanza in 6 min per peso corporeo; SpO2 = saturazione di ossigeno con pulsos-simetro; T = tempo impiegato; V = la velocità di cammino; V̇E = ventilazione minuto; V̇O2 = consumo di ossigeno; VT =volume corrente; WHO = lavoro su un piano orizzontale

Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minutiper valutare la capacità funzionale in pazienticon BPCO*Rick Carter, PhD, MBA, FCCP; David B. Holiday, PhD; Chiagozie Nwasuruba, MD;James Stocks, MD; Carol Grothues, PhD; Brian Tiep, MD

*Università del Texas Health Center at Tyler (Dr. Carter, Holi-day, Nwasuruba, Stocks, e Grothues), Tyler, TX; PulmonaryCare Continuum (Dr. Tiep), Irwindale, CA. Questo progetto è stato sostenuto dalla concessione N.ro R01HS08774 dall’Agenzia per la ricerca della Cura e della Qualitàdella Salute.Manoscritto ricevuto il 25 febbraio 2002; revisione accettatal’11 ottobre 2002.

La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Rick Carter, PhD, MBA, FCCP, Professore diMedicina and Fsiologia, Center for Clinical Research, Universitàdel Texas Health Center at Tyler, 11937 US Hwy 271, Tyler, TX75708; e-mail: Rick.Carter@UTHCT.EDU

(CHEST 2003; 123:1408–1415)

a valutazione della capacità funzionale ha un ruo-lo importante nel capire l’impatto della malattia

e lo sviluppo di metodiche per la gestione di pazien-ti con BPCO. Lo sviluppo di misure standardizzatedi laboratorio per valutare la capacità all’esercizio ela qualità di vita in pazienti con BPCO riflette lapercezione crescente della loro importanza in questipazienti. Comunque, gli esami di laboratorio per laperformance all’esercizio sono spesso lunghi e co-stosi. Inoltre, queste prove non sono sempre accet-tate dal paziente specialmente quando sono richie-ste prove multiple durante lo studio. Perciò, negliultimi venti anni, sono stati sviluppati test alternativie questi sono stati applicati per valutare l’abilità fun-zionale con gradi diversi di successo.

Nel 1976, McGavin et al1 presentarono il test delcammino di 12 min per valutare l’incapacità all’eser-cizio in pazienti con BPCO. Da allora in poi, questofu cambiato da Guyatt et al2 nella distanza percorsain 6 min (6MWD). La misura di conseguenza ripor-tata comunemente è la distanza percorsa in 6 min. Il6MWD ha dimostrato buona affidabilità e validitàcome misura di capacità funzionale,3 4 5 e la sua utili-tà è stata migliorata dalla disponibilità di tabelle nor-mative pubblicate.6,7 Comunque il 6MWD quandoconfrontato con altre misure di funzione era discor-dante sia per morbilità che per mortalità.

Molti fattori possono spiegare queste discordanze.L’altezza del soggetto determina un passo più lungo.Questo può influenzare potenzialmente la distanzacoperta e la capacità di deambulazione. Il peso delpaziente influenza direttamente il rapporto lavoro/energia richiesto per compiere il test. Nella misura-zione del 6MWD, ci siamo interessati alle modifichefisiologiche determinate dalla malattia, amplificatedalle esacerbazioni e migliorate da interventi terapeu-tici incluso l’allenamento all’esercizio. Per 6MWD siintende la spesa di lavoro (spesa di energia) che èdata dalla forza x la distanza percorsa, perciò, sem-brerebbe logico includere la forza (peso corporeo)così come la distanza percorsa quando valutiamo l’a-bilità di un soggetto a camminare.

Chuang et al8 valutarono l’uso del prodotto pesocorporeo per distanza percorsa (cioè, peso corporeox distanza percorsa) come un metodo alternativo perstimare la capacità funzionale a camminare. Questocalcolo è influenzato dalle differenze del peso cor-poreo e valuta lavoro e spesa energetica espressecome forza x distanza. Il test presume che cammi-nare su una piattaforma inclinata è equivalente acamminare su un piano. Cavagna e Margaria9 hannodeterminato che il lavoro orizzontale (WHO) supiano inclinato può essere approssimato con la for-mula WHO ≅ K x m x V x T x cosθ, dove K è ilcoefficiente di lavoro in chilocalorie/chilogrammi/chilometri, m è la distanza in metri, V è la velocità dicammino, T è il tempo impiegato e θ è l’angolo di

pendenza della pedana. Poiché θ è zero quando ilcammino è in piano e K è quasi costante per unadistanza da 50 a 100 m al minuto (questo in correla-zione con la lunghezza del passo, l’efficienza con-trattile del muscolo e le proprietà elastiche dei tes-suti connettivi), e T è la costante di 6 min, l’equa-zione si riduce a questa forma semplificata: WHO ≅m x V. Questa equazione può essere espressa comeil prodotto della distanza percorsa per il peso corpo-reo. L’equazione semplificata è perciò l’equazionedel lavoro che è W = F x D, dove W è lavoro, F è laforza e D è la distanza. Un altro vantaggio del cal-colo del lavoro proposto è la facilità con cui si puòconvertire in indici standard di spesa calorica.Basandosi su queste osservazioni abbiamo ipotizzatoche esprimendo il test del cammino di 6 min (6MW)in unità di lavoro questo migliorerà la sua accura-tezza e ne estenderà l’utilizzo della metodica. Per-ciò, lo scopo di questo lavoro è quello di determi-nare l’utilità del peso corporeo per il prodotto delladistanza percorsa (lavoro calcolato) durante il 6MW.Inoltre, dato che gli uomini sono più alti, pesano dipiù ed hanno un’abilità funzionale maggiore delledonne, abbiamo deciso di analizzare e presentaredei dati specifici per sesso e combinati per gruppo.

MATERIALI E METODI

Popolazione studiata

Cento ventiquattro pazienti (90 uomini e 34 donne) tra 45 e81 anni con BPCO da moderato a molto severo. Questo lavoro èstato approvato dal consiglio istituzionale di sorveglianza locale.Tutti i pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità allo studio dauno pneumologo. Tutti i partecipanti hanno soddisfatto i seguen-ti criteri di inclusione: (1) FEV1 da 35 a 70% del predetto, rap-porto FEV1/FVC tra 30 e 60% ed una capacità polmonare totale> 90% del predetto; (2) capacità di eseguire il test da sforzo alpicco massimo; (3) PaCO2 tra 35 a 60 mm Hg; (4) una rispostapre e post bronchodilatatore < 20%; (5) almeno un livello diistruzione di grado medio-inferiore; (6) ipossiemia che si cor-regge con somministrazione di ossigeno a basso flusso (ossigenocon cannule nasali ad un flusso sufficiente a mantenere una satu-razione (SpO2)> 90%); e (7) tutti i partecipanti erano in una fasedi stabilità della loro malattia e stavano assumendo un terapiamedica in modo stabile. I soggetti non avevano co-patologie ingrado di interferire con gli esami fisiologici o con l’abilità a com-pletare questionari scritti. I criteri di esclusione includevano lapresenza di malattia cardiaca, renale, o endocrina, claudicatioche limita la capacità all’esercizio, dolori muscoloscheletrici, sin-cope, significativo sottoslivellamento del tratto ST-T o aritmiacardiaca durante il test o patologie di tipo restrittivo. La media(± SD) delle caratteristiche demografiche del gruppo sono ripor-tate in Tabella 1.

Funzione polmonare

La spirometria è stata eseguita utilizzando uno spirometro asecco (V̇max 20C; SensorMedics; Yorba Linda, CA USA). Ivolumi polmonari sono stati misurati con metodo pletismografi-

54 Studi clinici

L

co (V̇max 22, AutoBox; SensorMedics). La capacità di diffusionedel monossido di carbonio (DLCO) è stato misurato con la meto-dica del singolo respiro di Jones e Mead10 (V̇max 22, AutoBox;SensorMedics). Per le misurazioni spirometriche sono stati presicome valori normali quelli di Crapo et al.11 I volumi predettinormali sono stati ricavati dalle equazioni di Goldman e Bec-klake12 (per le donne) e da quelle di Boren et al13 (per gliuomini). I valori predetti per la DLCO sono stati ricavati secondoi dati di Make et al.14 Tutti i valori riportati per la funzione pol-monare da esaminare sono stati ottenuti dopo che il paziente haassunto albuterolo tramite un inalatore con dose di farmaconota. Tutti i pazienti erano stati precedentemente istruiti sull’usodell’inalatore e ci siamo accertati che assumessero effettiva-mente il broncodilatatore. Il protocollo del dosaggio era ilseguente: si somministra 1 puff; si aspettano 10 min; si sommini-stra un altro puff; si aspettano altri 10 min, prima di compiere laspirometria post broncodilatatore. Le prove funzionali sono stateeseguite in base alle linee guida fornite dall’American ThoracicSociety.15 La miglior curva flusso-volume è stata usata per l’ana-lisi finale dei dati. Tutti i calcoli sono stati eseguiti con micropro-cessori automatizzati interfacciati con gli strumenti misuratori.La gravità è stata definita secondo le linee guida dell’AmericanThoracic Society.16

6MWD

Abbiamo eseguito la prova del 6MWD come descritto daGuyatt e collaboratori,17,18 che è una modifica del test del cam-mino di 12 min descritta da McGavin et al.1 È stato utilizzato econtrassegnato alle due estremità un corridoio dell’ospedale di100 piedi (30,5 m). I pazienti sono stati istruiti a camminarelungo tutto il tragitto con il proprio ritmo, tentando di coprire lamaggior distanza possibile in 6 min. Un assistente ha calcolato ilpercorso e ha registrato la distanza, ha evidenziato con la scala diBorg l’entità della dispnea e la fatica muscolare, così come la fre-quenza cardiaca ad ogni minuto di tragitto effettuato. Abbiamomonitorato la SpO2 per ciascun paziente. Per i pazienti chehanno richiesto ossigeno supplementare (nove pazienti), l’assi-stente ha fornito uno stroller portatile durante il test. L’ossigenosupplementare è stato somministrato ad un flusso sufficiente amantenere SpO2 > 90%. L’assistente ha incoraggiato verbal-mente ciascun paziente. Ai pazienti era permesso fermarsi eriposare per il tempo necessario ma sono stati incoraggiati a pro-cedere con il test dopo la fase di recupero. Alla fine dei 6MW, ladistanza totale coperta è stata registrata al metro più vicino.

Scambi gassosi durante l’esercizio

Le misurazioni sono state ottenute usando un cicloergometroelettronico 30 min dopo l’assunzione della terapia broncodila-

trice. Ogni paziente è stato preparato al test dopo un chiari-mento particolareggiato della procedura. Gli elettrodi ECG sonostati posizionati sul torace usando una configurazione standard di12 lead. Il paziente si è poi sistemato sul cicloergometro e l’al-tezza del sedile è stata adattata in base alla massima estensionedel ginocchio. Al paziente sono stati applicati un boccaglio e unaclip nasale che hanno impedito perdite d’aria. Il tecnico haosservato l’end-tidal dei valori di CO2, e quando si era stabiliz-zato è stato misurato il valore dei 3 min di base rimasti. Ognisoggetto è stato istruito ad usare segni della mano specificidurante la prova. I dati degli scambi gassosi sono stati analizzati(CPX-D sistema di scambio gassoso; Medical Graphies; SanPaul, MN, USA). Il sistema era precalibrato prima di ogni provacon concentrazioni note di gas, è stata usata una siringa divolume per assicurare l’accuratezza del pneumotach. Successiva-mente, i dati sono stati analizzati, una copia dei dati è stata stam-pata ed i dati sono stati memorizzati. I valori predetti e normalisono stati calcolati secondo il metodo di Wasserman et al.19

Ciclo ergometro a rampa

È stato usato un protocollo di rampa per il cicloergometro perciascuno paziente. Incrementi di carico di lavoro si basavano sul-l’età del paziente, le attività quotidiane riferite e la funzione pol-monare misurata.19 La capacità di picco ventilatorio è statadeterminata secondo il metodo di Carter et al.20 Questo criterioè stato selezionato per massimizzare l’equilibrio tra i dati raccoltie la performance di lavoro, e minimizzando la fatica. Una voltaselezionato il carico di lavoro (solitamente, tra 10 e 30 W), ilcomputer è stato programmato per fornire un carico di lavoro dirampa specifico per ogni paziente dopo 3 min dalla registrazionedei dati a riposo e 1 min di cicloergometro a carico zero. Ognipaziente ha pedalato fino allo sforzo massimo possibile. Se unpaziente veniva fermato dal tecnico, veniva rivalutato successiva-mente o escluso dallo studio. I criteri per interrompere il testerano i seguenti: un’aritmia che controindica il proseguimentodel test; le alterazioni del tratto ST-T che suggeriscono ischemia;un calo significativo di pressione sanguigna (cioè > 20 mm Hg);confusione; o problemi di attrezzatura. I dati sullo scambio deigas sono stati ottenuti come spiegato sopra.

Analisi statistica

Tutti i dati statistici, ad eccezione delle analisi sulle curve ROC,sono state effettuate usando un computer personale (PC-SAS,versione 8e; SAS Institute; Cary, NC, USA). Le statistiche demo-grafiche sono state eseguite per le variabili di interesse e sonostate espresse come la media ± SD. Tecniche di correlazionesono state usate per valutare le relazioni fra le variabili in studio.Per valutare le differenze statisticamente significative sono statiusati il t test o l’analisi delle varianze. Un programma di compu-ter (MedCalc, versione 6.15; MecCalc; Mariakerke, Belgio) èstato usato per confrontare le curve ROC, per stimare la sensibi-lità e la specificità di varie definizioni attraverso l’analisi dell’areasotto la curva.21-23 Il livello di significatività è stato posto a 0,05.

RISULTATI

Tutti i 90 uomini e le 34 donne hanno completatola prova del 6MW test ed il cicloergometro conscambio di gas. Gli uomini erano lievemente più altie più pesanti delle donne (Tabella 1). Sia gli uominiche le donne avevano una lunga storia di fumo(uomini 66 pacchetti all’anno; donne, 48 pacchetti

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 55

Tabella 1—Caratteristiche demografiche per i pazientistudiati con BPCO*

Variabile Combinata Uomini Donne

Età, anni 66,8 ± 7,3 66,9 ± 6,9 66,5 ± 8,3†Peso, kg 81,0 ± 17,2 85,2 ± 14,7 69,3 ± 18,2‡Altezza, cm 171,8 ± 9,3 175,5 ± 7,4 161,7 ± 5,9‡BMI 27,1 ± 5,2 27,3 ± 4,6 26,4 ± 6,7†Fumo, pacchi-anno 61,9 ± 33,6 66,4 ± 30,9 47,9 ± 37,7§

*Valori espressi come media ± SD. BMI=body mass index.†Non significativo.‡p < 0,001.§p < 0,01.

all’anno; p <. 01). Come presentato in Tabella 2, lagravità di malattia variava da moderata a severaostruzione delle vie aeree, come determinato dairelativi indici di funzionalità polmonare. Le donnehanno presentato un valore medio di DLCO signifi-cativamente più basso rispetto agli uomini (10,34 ±

3,9 vs 14,7 ± 6,1 mL/min/mm Hg, rispettivamente;p < 0,001). Questo risultato ha suggerito una maggio-re componente enfisematosa nelle donne studiate.

Tutti i pazienti hanno presentato una capacità dilavoro significativamente ridotta. In generale, ilvalore medio di consumo di ossigeno massimo (V̇O2)durante il cicloergometro è stato 1095,6 ± 323,5mL/min ad un carico di lavoro medio di 63,4 ± 25,3W. Questo rappresentava 60,5 ± 13,3% del V̇O2 pre-detto. Sono state osservate riduzioni simili in altriindici di scambio di gas (Tabella 3).

Ogni paziente ha eseguito il test 6MW nel corri-doio dell’ospedale. La distanza media percorsa datutti i pazienti esaminati è stata 403,0 ± 81,6 m.Solamente due pazienti hanno avuto bisogno di unsupplemento di ossigeno per mantenere una SpO2> 90%. Se valutati come percentuale dei valori nor-mali previsti per sesso ed età, sia gli uomini che ledonne hanno presentato una riduzione equivalentenella distanza percorsa totale (78,6 ± 14,6% vs 79,9± che 17,5% del predetto; p > 0,05). La dispnea e lasensazione di fatica muscolare per tutti i pazientisono aumentate durante il corso del cammino, rag-giungendo il massimo alla fine. La dispnea percepitae i valori di fatica alle gambe sono stati equivalentiper entrambi i sessi alla fine del 6MW test (p > 0,05)(Tabella 3). Il lavoro per il 6MW test è stato calco-lato come il prodotto della distanza percorsa (inmetri) per il peso corporeo (in chilogrammi), collavoro risultante espresso in chilogrammi per metrodi lavoro portato a termine per il 6MW test. Ilvalore medio di lavoro totale per l’intero gruppo èstato 32637,0 ± 10314,8 kg/m.

56 Studi clinici

Tabella 2—Indici di funzionalità polmonare per ipazienti BPCO valutati*

Variabile Combinata Uomini Donne

FEV1L 1,33 ± 0,43 1,43 ± 0,44 1.08 ± 0.26†% del predetto 45,9 ± 12,5 44,9 ± 12,6 48.4 ± 12.1‡

FVCL 3,25 ± 0,91 3,59 ± 0,81 2,35 ± 0,44†% del predetto 82,9 ± 15,5 83,9 ± 16,3 80,1 ± 12,7‡

FEV1/FVC 41,9 ± 10,2 40,2 ± 9,3 46,5 ± 11,0§% del predetto 56,2 ± 13,9 54,3 ± 13,1 61,1 ± 15,2||

VC, L 3,44 ± 0,93 3,8 ± 0,81 2,49 ± 0,44†IC, L 2,58 ± 0,77 2,83 ± 0,70 1,89 ± 0,51†RV, L 3,77 ± 0,92 3,91 ± 0,94 3,39 ± 0,73†TLC, L 7,21 ± 1,40 7,70 ± 1,22 5,88 ± 0,89†

% del predetto 129,4 ± 4,0 131,4 ± 20,5 123,0 ± 16,1¶DLCO, mL/min/mm Hg 13,6 ± 5,9 14,7 ± 6,1 10,34 ± 3,9§DLVA, L/min/mm Hg 2,03 ± 1,25 1,87 ± 1,19 2,49 ± 1,36¶

*Valori espressi come media ± SD. VC=capacità vitale; IC=capacitàinspiratoria; RV=volume residuo; TLC=capacità polmonare totale;DLVA=diffusione corretta per volume alveolare.

†p < 0,0001.‡Non significativo.§p < 0,001.|| p < 0,01. ¶p < 0,05.

Tabella 3—Indici di scambio di gas durante ciclo-ergometro*

*Valori espressi come media ± SD. V̇CO2=produzione di CO2; RR=frequenza respiratoria; HR=frequenza cardiaca. †p < 0,0001. ‡Non significativo. §p < 0,05.

Ciclo-ergometro

Variabili Combined Maschi Femmine

Lavoro, W 63,4 ± 25,4 69,0 ± 25,3 48,7 ± 18,9†V̇O2

mL/min 1095,6 ± 323,5 1184,0 ± 302,1 860,3 ± 256,5†% del predetto 60,5 ± 13,3 57,5 ± 11,4 68,2 ± 14,8†

V̇CO2, mL/min 1065,3 ± 361,4 1153,0 ± 349,8 830,5 ± 281,2†V̇E

L/min 39,5 ± 12,1 42,6 ± 11,9 31,1 ± 8,1†% predetto 79,9 ± 19,1 80,8 ± 19,6 77,4 ± 17,41‡

RR, atti respiratori/min 31,4 ± 6,2 30,7 ± 5,8 33,4 ± 7,0§VT, mL/atto respiratorio 1294,3 ± 398,8 1425,0 ± 370,3 946,9 ± 229,1†SpO2, % 95,6 ± 3,5 95,5 ± 3,6 95,8 ± 3,3‡HR, battiti/min 117,0 ± 18,1 118,3 ± 19,4 113,5 ± 14,4‡Scala di Borg

Fatica 5,5 ± 2,9 5,5 ± 2,9 5,6 ± 2,6‡Dispnea 4,5 ± 2,8 4,3 ± 2,8 5,1 ± 2,9‡

Per studiare le relazioni fra funzionalità polmo-nare, scambio di gas e indici di cammino sono stateusate tecniche di correlazione. La Tabella 4 presentai coefficienti di correlazione per 6MWD e il pro-dotto della distanza percorsa x il peso corporeo(6MWORK) a quelli per gli indici di funzionalitàpolmonare considerati. La Tabella 5 presenta i coef-ficienti di correlazione del confronto della 6MWD edel 6MWORK con gli indici di scambio di gasdurante il cicloergometro. Tutti i coefficienti di cor-relazione sono risultati estremamente significativi. Icoefficienti di correlazione più degni di nota sonoquelli ottenuti per il picco di V̇O2 e 6MWD(r = 0,54) confrontati con il picco di V̇O2 e6MWORK (r = 0,81). Pertanto il 29% della varianzanel picco di V̇O2 è stata influenzata dalla distanzapercorsa in 6 minuti, mentre, quando è stato appli-cato il calcolo del 6MWORK, è stato influenzata il66% della varianza. Questo è un miglioramento del37% nella varianza spiegata per gli stessi pazientiche hanno usato l’indice del 6MWORK. Migliora-menti simili sono stati osservati per il picco di V̇O2, ilpicco di ventilazione (V̇E), e il picco di volume cor-rente (VT) confrontati con il 6MWORK. Le Figure1 e 2 presentano i punti di scarto e i coefficienti dicorrelazione per 6MWD e 6MWORK confrontaticon i valori di V̇O2 durante il cicloergometro.

La Figura 3 rappresenta le curve di ROC per6MWORK e 6MWD, dove la categoria per determi-

nare la sensibilità e la specificità è stata fisiologica-mente determinata capacità di lavoro di eserciziobassa (cioè, lavoro del cicloergometro, < 55 W)verso capacità di lavoro di esercizio alta (cioè, > 55W). [Nota: questo criterio è stato determinato obiet-tivamente all’inizio dello studio ed è stato usato perstratificare la randomizzazione, sebbene non fosserilevante per gli scopi di queste analisi incrociate].L’area sotto la curva era 0,782 per 6MWORK e0,708 per 6MWD, una differenza in aree di 0,073(p < 0,05). Questo dato ha rivelato che esiste unpunto di taglio per 6MWORK che raggiunge > 60%di sensibilità e 80% di specificità. La differenza nelledue variabili indipendenti è più evidente sul latosinistro del grafico, relativamente più importante.

DISCUSSIONE

I nostri risultati indicano un vantaggio nell’usare ilcalcolo del lavoro su una semplice distanza percorsadurante 6 minuti di cammino per pazienti conBPCO (analisi della correlazione con il minorescarto interosservazione e analisi delle curve ROC).Il calcolo del lavoro prende in considerazione lamassa corporea e l’energia richiesta per muoverequel corpo attraverso lo spazio. Siccome il peso cor-poreo varia per ciascun individuo, il lavoro attesoper il cammino/ambulazione varierà di conseguenza.Includendo il calcolo del lavoro per il 6MW, sispiega una maggiore fonte di variazione (cioè mino-re dispersione dei dati). Così, la misurazione che nerisulta è da considerare più precisa (Figure 1, 2).

Nel 1955, Passmore e Durnin24 dimostrarono glieffetti dell’aumento del peso corporeo sulla spesa dienergia durante il cammino a diverse velocità. Do-cumentarono che i cambiamenti di peso possonosignificativamente influenzare le richieste di ener-gia, e, di conseguenza, l’ammontare di lavoro svolto.Poiché il lavoro è strettamente correlato alle richie-ste di energia, dovrebbe produrre un indice di out-come migliore per il 6MW se paragonato alladistanza percorsa. Anche il calcolo del 6MWORKpuò essere utile nello spiegare le differenze in distan-za percorsa per variazioni nel solo peso corporeo.Un altro vantaggio nell’usare unità di lavoro comemisura riportata si concentra sull’utilità della misuraattraverso diversi esercizi. La misura del lavoro puòessere convertita facilmente ad equivalenti calorici opotenza, che è definito come lavoro per unità ditempo. Gli equivalenti calorici sono usati comune-mente in calcoli nutrizionali e di performance. Per-tanto, l’utilità di questa conversione è sostanziale.Infine, se il tempo della performance sta cam-biando, il calcolo della potenza può offrire qualchevantaggio.

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 57

Tabella 4—Coefficienti di correlazione per 6MWD e6MWORK con gli indici di funzionalità polmonare

considerati per l’intero gruppo*

6MWD 6MWORK

Variabili r Value p Value r Value p Value

DLCO, mL/min/mm Hg 0,46 0,0001 0,60 0,0001FEV1 L 0,38 0,0001 0,52 0,0001FVC, L 0,38 0,0001 0,48 0,0001VC, L 0,40 0,0001 0,48 0,0001

*Vedi la Tabella 2 per le abbreviazioni non usate nel testo.

Tabella 5—Coefficienti di correlazione for 6MWD and6MWORK con gli indici di scambio di gas durante il

ciclo-ergometro

6MWD 6MWORK

Variabili r Value p Value r Value p Value

Lavoro, W 0,59 0,0001 0,79 0,0001V̇O2, mL/min 0,54 0,0001 0,81 0,0001V̇CO2, mL/min 0,56 0,0001 0,77 0,0001V̇E, L 0,46 0,0001 0,59 0,0001VT, mL 0,43 0,0001 0,57 0,0001

Come in studi precedenti,25,26 la capacità di lavorosi è ridotta in entrambi i sessi. I dati riguardanti gliscambi di gas fisiologici suggeriscono una limita-zione ventilatoria all’esercizio nel gruppo in stu-dio.26-28 Questo è sostenuto dalle correlazioni estre-mamente significative tra 6MWORK e FEV1, FVC,DLCO, e DLVA, con relazioni meno significativenotate per 6MWD. Ognuno di questi indici è rife-rito all’abilità del paziente a ventilare e compiereesercizi o attività di vita quotidiane.

Un risultato supplementare ed importante è che ipunteggi relativi alla stanchezza muscolare era mag-giore di quelli per la percezione di dispnea, sugge-rendo che la fatica alle gambe contribuisce a limi-

tare il rendimento dell’esercizio. Questo risultato èin accordo con quello di Leblanc e al.,29 ma contra-sta con i risultati di altri studi.30,31 La mancanza diaccordo può essere spiegata in parte con le diffe-renze nelle popolazioni studiate, nelle dimensionidel campione, nei programmi di esercizio prece-denti o nei metodi di esecuzione dei test.

Il 6MW test è stato usato ampiamente in tutto ilmondo per valutare la capacità funzionale e la sensa-zione di dispnea in molti gruppi di pazienti, e si èdimostrato valido nel tempo.3,32-34 Il 6MW test èsemplice da eseguire, non richiede un’attrezzaturacostosa o sofisticata, ed è stato standardizzato. Il6MW test ha dimostrato buona affidabilità e validità,

58 Studi clinici

FIGURA 1. Correlazione tra 6MWD e V̇O2.

6MWD (M)

R = .58

V̇O2

(ml/

min

)

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200100 200 300 400 500 600 700

FIGURA 2. Correlazione tra 6MWORK e V̇O2.

6MWORK (kg-m)

R = .81

V̇O2

(ml/

min

)

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

2000 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000

ed è considerato un test di esercizio sottomassimale.8La principale misura considerata fino ad ora è ladistanza percorsa durante il periodo di 6 min. Inol-tre, sono state riportate solo modeste correlazionicon gli agli altri indici di capacità di lavoro.35

Chuang et al.,8 basandosi sulle loro conoscenze difisica e fisiologia dell’esercizio, hanno concluso cheil migliore indice di misura per il 6MW test è il pro-dotto del peso corporeo (in chilogrammi) per ladistanza percorsa (in metri) come indice di lavoro.

Noi abbiamo confermato ed esteso i loro risultatiin diversi modi. In primo luogo, abbiamo confer-mato che c’è un minore scarto nei dati plottando ecorrelando il picco di V̇O2 con il 6MWORK, e que-sto concorda coi dati ottenuti per 33 uomini studiatiprecedentemente.8 Poi abbiamo dimostrato unoscarto minore tra 6MWORK e gli indici di funziona-lità polmonare e picco di scambio di gas nelle donnerispetto agli uomini. Infine, e soprattutto, usandol’analisi di ROC (Figura 3), abbiamo dimostrato chel’area sotto la curva è significativamente maggioreper il 6MWORK rispetto al 6MWD per gli stessiindividui. Questa analisi compara i risultati della6MWD a quello del calcolo del 6MWORK. Lo spo-stamento a sinistra della curva sulla figura ha dimo-strato una migliore sensibilità e specificità per lamisura del 6MWORK se paragonata a quella per la6MWD. Pertanto, il calcolo e la considerazione del6MWORK sembra essere una scelta da valutare perricercatori e clinici. Inoltre, usando questa conven-

zione per esprimere i risultati del 6MW, ricercatorie clinici saranno facilitati nel confrontare i risultatiad altri indici standardizzati in fisiologia e medicina.

Se utilizziamo la distanza percorsa (in metri) e ilpeso (in chilogrammi), il prodotto sarà espresso inunità di chilogrammi/metro. Questa unità di misuraè convertita facilmente ad altri indici utilizzati infisiologia così classici come piedi/libbra, chilogram-mi/metro, chilocalorie o chilojoules. Inoltre, la poten-za è definita come lavoro/unità di tempo ed è rap-presentata comunemente da indici come cavalli-motore, chilogrammi/metro/minuto, piedi/libbra/mi-nuto, watt, chilocalorie/minuto e chilojoules/minuto.Di conseguenza, energia e lavoro sono inseparabili,e, usando il 6MWORK per riportare i risultati del6MW test, confronti incrociati con dati esistentidivengono più facili e diretti.

SOMMARIO

Abbiamo dimostrato che il prodotto del peso cor-poreo per la distanza o lavoro è una buona misuraper riportare la capacità di esercizio per il 6MW testin pazienti con BPCO. Il calcolo del lavoro comportaun miglioramento nei coefficienti di correlazione congli indici di funzionalità polmonare e di scambio digas nei pazienti studiati. Attraverso l’analisi delleROC, l’area sotto la curva era significativamentemaggiore per il 6MWORK rispetto al 6MWD. Que-sto suggerisce una maggiore sensibilità e specificità

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 59

FIGURA 3. Curve ROC che confrontano il 6MWORK con 6MWD, con riferimento alla sensibilità e spe-cificità del cicloergometro nel valutare la capacità ad un esercizio di grado lieve (< 55 W di carico) con-tro esercizio di grado elevato (> 55 W di carico).

100-Specificità

6M WORK6MWD

Sen

sib

ilità

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100

per il 6MWORK. Perciò, il calcolo del lavoro sem-bra essere una misura accurata del livello di abilitàdi cammino ed estende l’utilità del 6MW test. Poi-ché il lavoro è correlato meglio alla spesa metabo-lica, e poiché la spesa metabolica è strettamenteassociata a variazioni di ventilazione, alla performan-ce cardiaca, e ad altri parametri metabolici, il calcolodel lavoro come risultato del 6MW test risulta vantag-gioso. Raccomandiamo che il calcolo del 6MWORKsia usato insieme alla 6MWD in studi futuri al finedi caratterizzare meglio la capacità funzionale dipazienti con BPCO.

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35 Harper R, Brazier JE, Waterhouse JC, et al. Comparison ofoutcome measures for patients with chronic obstructive pul-monary disease (COPD) in an outpatient setting. Thorax1997; 52;879–887

60 Studi clinici

tumori neuroendocrini che originano nel timosono estremamente rari. Nel 1972, Rosai e Higa1

li hanno differenziati da altri tumori quali i timomi ei tumori della ghiandola paratiroide ectopica. In se-guito, ci sono stati pochi studi2-5 che riportano un

numero sostanziale di casi, gran parte dei quali con-cludono che questi tumori si comportano in modomaligno e hanno caratteristiche istopatologiche dimalignità quando valutati con i criteri utilizzati pervalutare i tumori neuroendocrini primitivi polmo-nari. Molte serie hanno utilizzato il termine carci-noide per descrivere questi tumori, notando, quandopresenti, delle caratteristiche atipiche, nonostanteDe Montpreville et al.3 abbiano suggerito che do-vrebbero essere trattati tutti come appartenenti allospettro dei carcinomi neuroendocrini. Ci sono anchestate relazioni occasionali di carcinomi a piccole cel-lule (SCC)6-8 e, più recentemente, carcinomi neu-roendocrini a grandi cellule (LCNEC),9 originantiin questa sede. A causa della apparente differenzanell’atteggiamento e nella prognosi dei tumori timicineuroendocrini e quelli che originano nel polmone,

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 61

Oggetto dello studio: Determinare se il nuovo sistema di classificazione per i carcinoiditimici/carcinomi neuroendocrini fornisca dei dati prognostici e studiare l'insorgenza, la dia-gnosi, il trattamento e i fattori prognostici di questi rari tumori. Modello: Analisi retrospettiva.Luogo: Royal Brompton Hospital, Londra, UK.Risultati: Otto uomini e quattro donne con una età media di 58 anni. In nove pazienti è statapossibile una exeresi radicale. La stadiazione postoperatoria ha rivelato due tumori in I stadio,due in II stadio, tre in III stadio, uno in stadio IVA e quattro tumori in stadio IVB. Tutti i tumoripresentavo le caratteristiche istopatologiche dei tumori neuroendocrini, che sono state confer-mate dalla colorazione immunoistochimica per la cromogranina A in 11 su 12 tumori e perCD56 in 12 su 12 tumori, e la presenza all’analisi ultrastrutturale di una parte centrale di gra-nuli densi in nove su nove tumori. Tutti i tumori erano negativi alla colorazione per i recettoridella somatostatina. Tre tumori erano di grado I, sei casi di grado 2, e tre casi di grado 3. Tutti ipazienti hanno avuto un follow-up. Un paziente è deceduto ad un mese dall'intervento. In9 pazienti sono comparse metastasi a distanza (82%). In 6 pazienti si è evidenziata una recidivalocale, 5 di questi non avevano ricevuto una radioterapia postoperatoria. Sette pazienti sonodeceduti per le metastasi a distanza (22-83 mesi dopo chirurgia). Due pazienti sono vivi e liberida malattia (a 67-81 mesi) e 2 sono vivi con presenza di malattia (a 60 e 86 mesi). Conclusioni: Né il grado di tumore neuroendocrino, né alcun parametro individuale istologicoha dimostrato una associazione significativa con la prognosi. Un trattamento iniziale aggressivo,inclusa una exeresi chirurgica radicale e una terapia adiuvante, sembrano offrire la miglioresperanza per una sopravvivenza prolungata. La terapia adiuvante deve esser considerata ancheper l'alta incidenza di metastasi a distanza. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:61-66)

Parole chiave: mediastino; carcinoma neuroendocrino; tumore carcinoide timico

Abbreviazioni: CA = carcinoide atipico; ACTH = ormone adrenocorticotropo; LCNEC = carcinoma neuroendocrinoa grandi cellule; MEN-1 = neoplasia endocrina multipla, tipo 1; SCC = carcinoma a piccole cellule; RS = recettori perla somatostatina; CT = carcinoide tipico

Studio clinicopatologico di 12 tumorineuroendocrini che originano dal timo*Olivier Tiffet MD; Andrew G. Nicholson DM; George Ladas MD;Mary N. Sheppard MD; Peter Goldstraw MB ChB

*Dai Departments of Thoracic Surgery (Dr. Tiffet, Ladas eGoldstraw) and Histopathology (Dr. Nicholson e Sheppard),Royal Brompton Hospital, London, UK.Manoscritto ricevuto il 15 gennaio 2002; revisione accettata il24 gennaio 2003.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Peter Goldstraw, MB ChB, Departmentof Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, Sydney St,London, SW3 6NP, United Kingdom; e-mail: p.goldstraw@rbh.nthames.nhs.uk

(CHEST 2003; 124:141-146)

I

è stato proposto un sistema di classificazione alter-nativo di carcinoma neuroendocrino ben differen-ziato, moderatamente e scarsamente differenziatobasato sul conto mitotico, quantità di necrosi, pre-servazione dell’architettura neuroendocrina, e gradodi atipia citologica,10 che è stato riportato come cor-relato con il comportamento biologico.11 Quindiabbiamo revisionato retrospettivamente una serie di12 pazienti, alcuni dei quali erano stati riportati inpassato,6 per determinare se questo sistema di clas-sificazione fornisca dati prognostici, e per osservarel'insorgenza, la diagnosi e il trattamento di questirari tumori.

MATERIALI E METODI

Sono stati studiati i dati di 12 casi di tumori timici neuroendo-crini diagnosticati tra il 1977 e il 1994. Due pazienti provenivanodall’Hospital Nord di Saint-Etienne, 10 provenivano dal RoyalBrompton Hospital di Londra, dove durante lo stesso periodosono stati resecati 135 tumori timici epiteliali. I tumori timicineuroendocrini rappresentavano il 7,4% del numero totale deitumori. I dati clinici e il follow-up sono stati ottenuti dalle car-telle dei pazienti, dai medici di riferimento, o dai pazienti e dalleloro famiglie. Per la stadiazione postoperatoria è stata utilizzatala classificazione di Masaoka et al12 (Tabella 1).

Sono stati revisionati i vetrini di tutti e 12 i pazienti ed è stataeffettuata l’immunoistochimica usando MNF116 (diluizione 1:80;Dako; Cambridge, UK), enolasi neurone-specifica (diluizione1:1.000; Dako), cromogranina (diluizione 1:20; Dako), sinaptofi-sina (diluizione 1:200; Dako), CD56 (diluizione 1:200; Novoca-stra; Newcastle upon Tyne, UK), somatostatina (diluizione 1:400;Dako), proteina p53 usando l’anticorpo DO7 (diluizione 1:500;Dako); e Ki67 (diluizione 1:100; Dako) usando un colorante im-munoistochimico (Horizon; Dako). I vetrini colorati per la pro-teina p53, Ki67 e CD56 sono stati pretrattati mediante cottura apressione, ed i vetrini colorati per MNF116 sono stati pretrattaticon tripsinizzazione per facilitare il prelievo degli epitopi. Glistudi ultrastrutturali sono stati effettuati utilizzando un micro-scopio a trasmissione elettronica (modello 7000; Hitachi; Tokyo,Japan), come descritto precedentemente.6 Sono state valutate leseguenti caratteristiche istopatologiche, così come l'immunofe-notipo: tasso mitotico (numero per 2 mm quadri), presenza oassenza di necrosi, architettura, presenza di invasione locale, ca-ratteristiche di differenziazione timica (linfociti di accompagna-

mento e lacune perivascolari). Quindi i tumori sono stati classifi-cati inizialmente in carcinoidi tipici (CT), carcinoidi atipici (CA),SCC, o LCNEC, secondo i criteri della World Health Organiza-tion per i tumori timici neuroendocrini,13 e in seguito secondo ilsistema di classificazione proposto da Klemm e Moran10 (Tabella 2).

RISULTATI

Le caratteristiche cliniche sono riassunte nellaTabella 3. L’età media era di 58 anni (intervallo 35-78 anni). Otto dei 12 pazienti (66,6%) erano uomini.Quattro pazienti erano asintomatici e hanno avutoun riscontro occasionale del loro tumore ad unaradiografia del torace di routine. Sette pazienti pre-sentavano dei sintomi locali dovuti alla massa media-stinica che andavano dalla tosse e dolore toracicoalla sindrome della vena cava e disfonia. Un paziente(caso 8) si è presentato con letargia, perdita di pesoe poliuria dovuta alla secrezione ectopica di ormoneadrenocorticotropo (ACTH), che è stata diagnosti-cata per via della presenza di elevati livelli di corti-solo urinario nelle 24 ore, elevati livelli di cortisolonel sangue e elevati livelli di ACTH nel siero (livellodi cortisolo nelle urine, 32.000 nmol per 24 ore[livello normale, 110-440 nmol per 24 ore]; livello dicortisolo nel siero, 1.700 nmol/L [livello normale,165-660 nmol/L alle 8.00]; e livello di ACTH 242pg/mL [livello normale, 9-52 pg/mL alle 8.00]).I riscontri dell’ipofisi alla RM e la TC delle ghiando-le surrenali in questi pazienti erano normali. La cor-tisolemia che era stata notata nel periodo preopera-torio, si è risolta con la completa exeresi chirurgicadel tumore. Due casi erano associati con una neo-plasia endocrina, tipo 1 (MEN-1) [16,6%]. Il caso 3,una donna di 78 anni, aveva un iperparatiroidismoasintomatico (livello di ormone paratiroideo, 92ng/L [livello normale, 10-68 ng/L]). Il caso 2 era unmembro malato di una famiglia affetta da MEN-1del Bangladesh. Uno dei fratelli aveva un iperparati-

62 Studi clinici

Tabella 1—Stadiazione postchirurgica dei timomi*

Stadio Definizione

I Macroscopicamente, completamente incapsulato;microscopicamente, assenza di infiltrazione capsulare

IIA Macroscopicamente infiltrazione del tessuto lassocircostante o della pleura mediastinica

IIB Infiltrazione microscopica della capsulaIII Infiltrazione macroscopica degli organi circostanti

(es. pericardio, grossi vasi, polmone)IVA Disseminazione pleurica o pericardicaIVB Metastasi linfatiche o ematogene

*Adattato da Masaoka e coll.12

Tabella 2—Comparazione dei vari termini proposti peri tumori neuroendocrini timici*

Rosai e Sobin13 Klemm e Moran10

CT Carcinoma neuroendocrino bendifferenziato (basso grado)

CA Carcinoma neuroendocrinomoderatamente differenziato

(grado intermedio)Carcinoma neuroendocrino Carcinoma neuroendocrino

a grandi cellule scarsamente differenziato(alto grado)

Carcinoma a piccole cellule Carcinoma neuroendocrinoscarsamente differenziato

(alto grado)

*Adattato da Klemm e Moran10 e Rosai e Sobin.13

roidismo ed un tumore secernente prolattina, e unparente di primo grado aveva un iperparatioidismo eun carcinoma del surrene. La TC del torace (9 scan-sioni) mostrava una massa del mediastino anterioreche appariva essere omogenea in 5 pazienti e etero-genea con necrosi centrale e degenerazione cisticain 4 pazienti. Soltanto 3 tumori erano ben circoscrit-ti, con gli altri 9 tumori che mostravano infiltrazionedel tessuto circostante. Nessun tumore presentavacalcificazioni. In 8 pazienti è stata effettuata una bron-coscopia con riscontro normale in 7 pazienti. Nel ca-so 5 la broncoscopia aveva mostrato la compressioneestrinseca del bronco principale di sinistra. Nel caso11, utilizzando 123I-MIBG, si osservava una localiz-zazione densa di captazione del tumore primitivo.

Le biopsie dei pezzi (nel casi 3 e 11) erano risulta-te tumori carcinoidi del timo, mentre un agoaspiratodella lesione (caso 8) aveva inizialmente posto dia-gnosi di timoma. Tre delle quattro biopsie chirurgi-che, ottenute mediante mediastinotomia anteriore(nei casi 4, 6, 10 e 12), avevano mostrato un tumoreneuroendocrino, mentre il caso 7 era stato inizial-mente identificato come un timoma.

Per ottenere una completa pulizia macroscopica,in 4 casi è stato resecato parte del pericardio, e in 3casi è stata resecata la vena anonima (uno con rico-struzione). In 5 pazienti è stata necessaria una rese-zione del parenchima polmonare, mediante unaresezione atipica in 3 casi e una lobectomia in 2 casi.La resezione è stata microscopicamente incompleta

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Tabella 3—Presentazione, Trattamento e Follow-up*

*A = asintomatico; SL = sintomi locali; Cushing = sindrome di Cushing; R0 = exeresi radicale; R1 = residuo microscopico di malattia; R2 = resi-duo macroscopico di malattia; Bx = biopsia; N = nessuna; C = chirurgia; RT = radioterapia; CT = chemioterapia; RL = recidiva locale, MD =metastasi a distanza; EL = evoluzione locale; VLM = vivo libero da malattia; VCM = vivo con malattia; DMN = deceduto malattia non-correlata;DMC = deceduto malattia correlata; SC = piccole cellule; M = maschio; F = femmina.

Caso Età; Stadio Dimensioni Terapia Recidiva Terapia per Stato di soprav-N° anni/sesso; Presentazione; (Istologia); Chirurgia; del tumore; Adiuvante; (mesi); la recidiva; vivenza (mesi)

1 58/M A I (LC) R0 10 x 7 x 6 N RL (46) C x XRT VLM (81)2 35/F SL x MEN-1 I (AC) R0 7 x 5 x 3 N RL + MD (40) CT + XRT DMC (83)3 78/F SL + MEN-1 II (AC) R0 9 x 7 x 5 N N DMN (1)4 60/M SL II (AC) R1 8 x 6 x 6 N RL + MD (37) CT + XRT DMC (76)5 75/M A III (LCNEC) R0 17 x 13 x 7 RT N VLM (67)6 67/M SL III (TC) R0 4,5 x 3 N MD (63) CT VCM (86)7 56/M A III (AC) R0 9 x 7 x 7 RT MD (28) CT DMC (58)8 43/M Cushing IVA (TC) R0 13 x 8 x 5 N RL + MD (13) CT DMC (27)9 68/M SL IVB (AC) R0 7 x 7 x 2 N RL + MD (7) CT + XRT DMC (22)10 49/F A IVB (TC) R0 7 x 7 x 4 RT MD (27) CT + XRT DMC (52)11 35/M SL IVB (AC) R1 18 x 15 x 5 RT + CT RL + MD (29) CT + XRT VCM (60)12 62/F SL IVB (SC) R2 (Bx) CT EL + MD CT DMC (26)

Tabella 4—Dati istopatologici e immunoistochimici vs prognosi nei carcinoidi timici*

*Differenziazione secondo Klemm e Moran10 con i termini tra parentesi che indicano la classificazione secondo i criteri della World Health Orga-nization per i tumori timici neuroendocrini.13 MR/2 mm = tasso di mitosi per 2 mm; Ind = cellule individuali; Isol = isole; Geo = geografiche.Vedi la Tabella 3 per altre abbreviazioni non utilizzate nel testo.

*I valori sono riportati come percentuale di cellule tumorali colorate positivamente.

Caso N. Architettura MR/2 mm2 Necrosi Grado* Ki67,† Sopravvivenza

1 Solido 11,0 Ind 3 (LCNEC) 9 100 VLM2 Solido 3,4 None 2 (AC) 4 60 VCM3 Misto 1,0 Ind 2 (AC) 7 1–2 DMN4 Misto 1,0 Isl 2 (AC) 2 100 DMC5 Organoide 17,0 Ind 3 (LCNEC) 7 100 VLM6 Organoide 0,2 None 1 (TC) 1 10–20 VCM7 Organoide 3,8 Isl 2 (AC) 6 40–50 DMC8 Solido 1,0 None 1 (TC) 1 100 DMC9 Organoide/fusato 2,5 Isl 2 (AC) 7 100 DMC

10 Nastriforme 0,2 None 1 (TC) 1 100 DMC11 Solido 5,1 Ind 2 (AC) 7 100 VCM12 A lastre 28,7 Geo 3 (SCC) 52 100 DMC

in 2 casi. Un paziente (caso 12) non è stato sottopo-sto a chirurgia perché l’estensione locale ha esclusocompletamente l’exeresi del tumore.

Istopatologia

Tutti e 12 i tumori mostravano caratteristiche cito-logiche e architettoniche di differenziazione neuo-endocrina (Tabelle 4 e 5), supportate dalla positivitàper CD56 (12 su 12 tumori), cromogranina (11 su12 tumori) e sinaptofisina (10 su 12 tumori) [Tabella5]. La colorazione era solitamente diffusa e di forteintensità, nonostante il tumore del caso 7 mostrassesolo una focale colorazione per il CD56. L’analisiultrastrutturale confermava la presenza di granulidensi centrali in nove su nove tumori. Solo due tu-mori erano masse singole con una capsula riconosci-bile al microscopio, e solo una di queste non mostra-va evidenza di infiltrazione capsulare. Quattro tumo-ri non mostravano evidenza di necrosi, quattro tu-mori avevano una necrosi cellulare individuale, tretumori mostravano isole discrete di necrosi, e un tu-more aveva delle aree geografiche di necrosi. Al dilà del tumore con aree geografiche di necrosi, nonc'era correlazione con il tasso mitotico. I numeri dilinfociti non erano evidenti in associazione con lecellule del tumore, e tutti i tumori ad eccezione diuno mancavano delle caratteristiche lacune periva-scolari viste nei timomi. La colorazione con Ki67mostrava una correlazione approssimativa tra la per-centuale di cellule positive e il tasso mitotito. Lacolorazione con p53 mostrava un’ampia variazionedi entrambe le colorazioni nucleari e citoplasmati-che, indipendenti dagli altri parametri (Tabella 4).Secondo quello sopra riportato, tre tumori sono staticlassificati come carcinomi neuroendocrini di grado 1(ie, CT), sei tumori sono stati classificati come tumo-

ri neuroendocrini di grado 2 (ie, CA) e tre tumorisono stati classificati come tumori neuroendocrini digrado 3 (due LCNEC e uno SCC). La valutazione ditutti i parametri istopatologici e la classificazionegenerale del grado e del sottotipo di tumore neu-roendocrino non hanno mostrato associazione con lasopravvivenza.

Il follow-up è stato disponibile per tutti i pazienti.Una paziente (caso 3) è morta un mese dopo l’inter-vento per emopericardio. La paziente, prima di es-sere sottoposta a semplice timectomia, era in tratta-mento con anticoagulanti orali per fibrillazione atria-le e aritmia, e una alterazione dell’emostasi può avercontribuito alla sua morte. In 9 dei rimanenti 11 pa-zienti (82%) si sono sviluppate metastasi (polmone epleura, 6 pazienti; ossa, 5 pazienti; fegato 4 pazienti;cervello, 1 paziente). Una TC del paziente 8 mostra-va metastasi polmonari bilaterali a 13 mesi, ma ilreperto della scintigrafia con octreotide era nega-tivo. In 6 pazienti si è verificata una recidiva locale,cinque dei quali non avevano effettuato radioterapiapostoperatoria (Fig. 1). Il trattamento della recidivaincludeva chemioterapia e radioterapia, eccetto peril paziente del caso 1, che è stato sottoposto a chi-rurgia di completamento più radioterapia. Questopaziente era ancora vivo e libero da malattia 35 mesidopo la chirurgia di completamento. Nell’arco delperiodo di raccolta dati di 18 anni, sono state utiliz-zate diverse combinazioni di chemioterapia, con pro-gressione di malattia vista in alcuni pazienti nonostan-te il trattamento (es., cisplatino-etoposide, isofosfa-mide, ciclofosfamide-adriamicina-vincristina-predni-sone e interferone-α) e risposta parziale vista in altri(es., terapia con infusione continua di 5-fluoroura-cile, 5-fluorouracile-cisplatino, o cisplatino-VP16).Sette pazienti sono morti per metastasi a distanza (so-

64 Studi clinici

Tabella 5—Evidenza di Differenziazione Neuroendocrina nei Carcinoidi Timici*

*f = focale; ME = microscopio elettronico; NE = non effettuato; GDC = granuli densi centrali; ENS = enolasi neurone-specifica; + = intensità dicolorazione modesta; ++ = intensità di colorazione moderata; +++ = intensità di colorazione marcata; – = nessuna colorazione.

CasoN. NSE CD56 Cromogranina A Sinaptofisina Somatostatina EM

1 + ++ + + – DCG2 + + + + – DCG3 + +++ + + – ND4 + + + + – DCG5 + +++ + – ND6 + ++ ± + – ND7 + ++f – – – DCG8 + + + + – DCG9 + +++ + + – DCG

10 + +++ + + – DCG11 + +++ + + – DCG12 + +++ + + – DCG

pravvivenza media 52 mesi; intervallo 22-83 mesi), 2pazienti sono vivi e liberi da malattia (a 67 e 81 me-si), e due pazienti sono vivi con presenza di malattia(a 60 e 86 mesi). La sopravvivenza media è stata di82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I (duepazienti), 76 mesi per i pazienti con malattia in sta-dio II (due pazienti), 67 mesi per i pazienti con ma-lattia in stadio III (tre pazienti), 27 mesi per i pa-zienti con malattia in stadio IV-A (un paziente) e 39mesi per pazienti con stadio IV-B (quattro pazienti)[p = 0,015].

DISCUSSIONE

I carcinomi primitivi neuroendocrini del timo (inprecedenza chiamati CT) sono rari tra tutti i tumoridel mediastino anteriore, rappresentando il 7,4% deitumori trovati nel nostro studio. Wick et al.14 nel1980 identificarono 7 tumori neuroendocrini primi-tivi del timo tra 173 tumori primitivi del mediastinoanteriore (4%). Una ricerca della letteratura ha indi-cato che ad oggi sono stati riportati approssimativa-mente 200 casi di tumori neuroendocrini del timo, emolti di questi sono case reports. L’età media alladiagnosi variava tra 40 e 58 anni, e gli uomini predo-minavano in tutte le serie (67-91%).2-6,14 C’è unaassociazione frequente con i disordini endocrini. Pri-mo esiste una associazione con la sindrome di Cus-hing dovuta alla produzione ectopica di ACTH, cheè stata riportata in 20-35% dei pazienti,5 nonostantesia stata trovata soltanto nell’8,3% dei pazienti delnostro studio. Secondo, la sindrome MEN-1 è stata

riportata nel 25% dei tumori neuroendocrini timi-ci,15 con 2 dei nostri 12 pazienti con una storia dimalattia delle paratiroidi. È interessante che MEN-1e sindrome di Cushing siano state viste associatesolo con CT e CA e non con tumori di grado maggio-re. Tuttavia questo studio enfatizza l’importanza delloscreening per questi disordini una volta che è stata fat-ta la diagnosi di carcinoma neuroendocrino timico.

Da un punto di vista istopatologico, i tumori com-prendono uno spettro che va dal carcinoma neuro-endocrino ben differenziato allo scarsamente diffe-renziato (ie, CT a SCC), in base al sistema di classi-ficazione che viene usato. Tuttavia, nessun sistemaha mostrato una associazione con lo stadio dellamalattia al momento dell’exeresi o con la sopravvi-venza. Questo è in contrasto con la serie più ampiadi Moran e Suster,11 che hanno dimostrato una cor-relazione inversa tra la sopravvivenza e la differen-ziazione del tumore. Inoltre, nessuno dei parametriindividuali macroscopici (ie, dimensioni del tumo-re), o parametri microscopici (ie, tasso mitotico, lapresenza di necrosi, la colorazione con Ki67 o conp53) sono stati di potenziale valore riguardo la pro-gnosi e l’associazione con la sopravvivenza, che èconsistente con i riscontri degli altri gruppi che han-no analizzato i tassi di proliferazione in questitumori.16

Abbiamo riscontrato che la sopravvivenza media èstata 82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I,76 mesi per i pazienti con malattia in stadio II, 67mesi per i pazienti con malattia in stadio III, 27 me-si per i pazienti con malattia in stadio IVA e 39 mesi

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 65

FIGURA 1. Risultati del trattamento. Adiuv = adiuvante; post-op = postoperatorio; trat = trattamento.Vedere la Tabella 3 per altre abbreviazioni non usate nel testo.

12 pazienti

9 RO 1 morte post-op.

2 RT + CT

1 senza tratt.adiuvante

3 RT

0 RL (1 VLM)

2 MD (DMC)

1 RL (1 VLM)

3 RL + MD (3 DMC)

1 MD (1 VCM)

1 RL + MD, 1 EL + MD (1 VCM)

1 RL + MD (1 DMC)

(1 DMC)

5 senza tratt.adiuvante

3 R1-R2

per i pazienti con stadio IVB, il che suggerisce chelo stadio può essere importante per la sopravvivenza.Gal et al,17 rivedendo i loro casi e alcuni pubblicatiprecedentemente, hanno mostrato che la non rese-cabilità e lo stadio clinico avanzato erano fattori pro-gnostici indipendenti statisticamente significativiassociati con uno scarso risultato. In letteratura,2,3,17

il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni variada 31 a 82% paragonato al 50% del nostro studio.Dai nostri risultati, il fattore prognostico maggiorerimane la radicalità della exeresi. L’unico pazientevivo e libero da malattia a 5 anni è stato sottopostoad una resezione radicale indipendentemente dallostadio, alcune volte richiedendo anche l’exeresi diuna recidiva locale.2 Inoltre, la radioterapia adiuvan-te sembra prevenire la recidiva locale dopo exeresiradicale. In 6 degli 11 pazienti sottoposti a chirurgiasi è verificata una recidiva locale. Cinque di questi 6pazienti non hanno ricevuto una radioterapia posto-peratoria e il sesto paziente presentava un residuomicroscopico di malattia dopo chirurgia, mentre 3pazienti che erano stati sottoposti ad exeresi radicalee radioterapia postoperatoria non hanno avuto reci-dive locali. L’alta percentuale di metastasi a distanza(82%; 9 su 11 pazienti) suggerisce che anche la che-mioterapia deve essere considerata, ma le modalitàrimangono ancora da definire.

Visto che numerosi Autori hanno sottolineato l’ac-curatezza della scintigrafia con indio-111-dietilene-triamine pentaacetico acido-D-Phel-octreotide perl’evidenziazione del tumore neuroendocrino timi-co,18-21 abbiamo valutato i nostri pazienti anche perla presenza di recettori per la somatostatina (SR).Questo è stato fatto per determinare se lo stato SRpossa fornire dati utili, sia per la stadiazione utiliz-zando la scintigrafia con octreotide, sia come tratta-mento adiuvante per selezionare quei pazienti chepossano beneficiare del trattamento con octreotide.Tuttavia, in un caso con una metastasi polmonare piùgrande di 1,5 cm, l’octreotide ha fallito nel dimostra-re ogni recidiva. Inoltre, nessuno dei tumori si colo-rava positivamente per la somatostatina. Quindi, que-sto studio non fornisce evidenza che lo studio perSR possa aiutare nella stadiazione preoperatoria deitumori neuroendocrini del timo.

Concludendo, i tumori neuroendocrini del timopresentano un cattiva prognosi e non sembrano ave-re in questa piccola serie una relazione prognosticacon la dimensione del tumore o il grado istologico.La migliore possibilità per una cura sembra essere larimozione chirurgica completa più la radioterapiaadiuvante. Deve essere considerata anche la chemio-terapia adiuvante in considerazione dell’alta inci-denza di metastasi a distanza.

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66 Studi clinici

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 67

Obiettivi: Mentre numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia a breve termine della chirurgia diriduzione del volume polmonare (LVRS) in pazienti enfisematosi selezionati, gli studi di follow-up a lungo termine sono ancora in corso di pubblicazione. Gli obiettivi primari di questo studioerano di valutare a lungo termine la qualità della vita relativa allo stato di salute, il grado disoddisfazione, lo stato fisiologico e la sopravvivenza dei pazienti dopo LVRS. Disegno dello studio: Abbiamo condotto uno studio prospettico di coorte per valutare i primi200 pazienti sottoposti a LVRS bilaterale (dal 1993 al 1998), con un follow-up fino all’anno2000. Ogni paziente è servito da controllo per se stesso, ricevendo inizialmente un trattamentomedico ottimale che comprendeva la riabilitazione prima di essere sottoposto all’intervento.I dati preoperatori dopo la riabilitazione sono stati utilizzati come dati basali per il confrontocon i dati postoperatori. Gli end point primari erano gli effetti della LVRS sulla dispnea (Scaladi dispnea del Medical Research Council modificata), qualità della vita generale relativa allostato di salute (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey [SF-36]), soddisfa-zione dei pazienti, e sopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti della LVRS sullafunzione polmonare, capacità di esercizio e necessità di ossigeno supplementare. Sede: Un centro urbano di cura terziario universitario.Pazienti: I criteri di eleggibilità per la LVRS includevano dispnea invalidante da ostruzionerespiratoria marcata, iperinsufflazione toracica ed enfisema distribuito in maniera eterogeneacon aree bersaglio per la resezione. I pazienti sono stati valutati a 6 mesi, 3 anni e 5 anni dopola chirurgia. Interventi: Riabilitazione polmonare preoperatoria e LVRS bilaterale.Misurazioni e risultati: I 200 pazienti reclutati hanno complessivamente costituito 735 persone-anno di follow-up (media ± DS, 3,7 ± 1,6 anni; mediana, 4,0 anni). Ai tre periodi di follow-upuna media superiore al 90% dei pazienti esaminabili ha completato la valutazione. A 6 mesi,3 anni e 5 anni dopo la chirurgia, i punteggi di dispnea erano migliorati rispettivamentenell’81%, 52% e 40% dei pazienti. I punteggi di dispnea erano uguali o migliorati nel 96%(6 mesi), 82% (3 anni), e 74% (5 anni) dei pazienti. Miglioramenti della funzione fisica al testSF-36 sono stati dimostrati nel 93% (6 mesi), 78% (3 anni) e 69% (5 anni) dei pazienti. Una sod-disfazione relativa ai risultati buona o eccellente è stata riportata dal 96% (6 mesi), 89%(3 anni), e 77% (5 anni) dei pazienti. Il FEV1 era migliorato nel 92% (6 mesi), 72% (3 anni) e58% (5 anni) dei pazienti. Le variazioni della dispnea, dei punteggi della qualità della vitagenerale relativa allo stato di salute e dei punteggi relativi alla soddisfazione dei pazienti si cor-relavano in maniera significativa con il FEV1. Dopo la chirurgia, la degenza mediana in ospe-dale nei sopravvissuti è stata di 9 giorni. La mortalità postoperatoria a 90 giorni è stata del4,5%. La sopravvivenza calcolata con il metodo Kaplan-Meier durante i cinque anni dopo lachirurgia è stata rispettivamente del 93%, 88%, 83%, 74% e 63%. Durante il follow-up, 15pazienti sono stati successivamente sottoposti a trapianto polmonare. Conclusioni: In pazienti accuratamente selezionati, la LVRS ha portato ad un sostanziale bene-ficio, superiore a quello ottenuto da una terapia medica ottimale. La durata del miglioramentoè stata di almeno 5 anni nella maggior parte dei sopravvissuti.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:67-78)

Parole chiave: ostruzione respiratoria; bullectomia; BPCO; dispnea; enfisema; riduzione di volume polmonare; risul-tati della ricerca; soddisfazione personale; pneumonectomia; qualità della vita; chirurgia toracica

Abbreviazioni: ANOVA=analisi della varianza; DLCO=diffusione alveolare del monossido di carbonio; LVRS=chirur-gia di riduzione del volume polmonare; MRC=Medical Research Council; PCS=sommario della componente fisica;PF=funzione fisica; RV=volume residuo; SF-36=Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey

Valutazione prospettica della chirurgia diriduzione del volume polmonare in 200 pazienticonsecutivi*Roger D. Yusen, MD, MPH, FCCP; Stephen S. Lefrak, MD, FCCP;David S. Gierada, MD; Gail E. Davis, RN; Bryan F. Meyers, MD, FCCP;G. Alexander Patterson, MD, FCCP; Joel D. Cooper, MD, FCCP

a BPCO ed altre patologie ad essa associatesono la quarta principale causa di mortalità negli

Stati Uniti d’America.1 Circa 2 milioni di americanisono affetti da enfisema polmonare.2 Quando è infase avanzata, l’enfisema è causa di grave dispnea edi una significativa riduzione della qualità della vita.3Nonostante la terapia medica, l’evoluzione dellamalattia in fase avanzata è lentamente ma inesora-bilmente progressiva.

Negli anni ’50, Brantigan e Mueller4 hanno ipotiz-zato che l’exeresi delle aree maggiormente insufflatee distrofiche del parenchima enfisematoso potessemigliorare il ritorno elastico polmonare, ridurre leresistenze al flusso e migliorare la meccanica dellagabbia toracica. Tuttavia, la riduzione di volume par-ziale monolaterale associata alla dissezione radicaledell’ilo fu associata ad una elevata mortalità, ad unrisultato clinico limitato e ad una generale assenza diconsenso. Sulla base del lavoro di Brantigan e Muel-ler,4 abbiamo sviluppato ed iniziato ad effettuare nel1993 un intervento di riduzione di volume polmo-nare bilaterale (LVRS) al Barnes-Jewish Hospital.

I risultati della LVRS pubblicati negli anni ’90 sonostati incoraggianti. L’efficacia a breve termine dellaLVRS in pazienti selezionati è stata dimostrata, e irelativi meccanismi di miglioramento sono statidescritti.5-22 Tuttavia, il ruolo della LVRS non è statocompletamente definito per la variabilità della sele-zione dei pazienti, l’uso incostante della riabilita-zione preoperatoria, differenze nella tecnica chirur-gica, dati di follow-up incompleti, entità di risultatovariabile e carenza di risultati a lungo termine pub-blicati.23,24 Questo articolo descrive i risultati a lungotermine di una valutazione prospettica dei primi 200pazienti sottoposti a LVRS nel nostro programma.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio

Uno studio prospettico di coorte è stato utilizzato per valutarei primi 200 pazienti sottoposti a LVRS dall’inizio del nostro pro-

gramma. I dati operatori vanno dal 1993 al 1998. Il follow-updello studio è stato completato nel 2000. Data la variabilità delfollow-up in base alla data dell’intervento, abbiamo deciso dianalizzare e riportare i risultati in tre punti del follow-up: il piùvicino ai 6 mesi, il più vicino ai 3 anni dall’intervento e a 5 annidalla chirurgia. Lo studio ha utilizzato controlli interni (ognipaziente era il controllo di se stesso), e i dati preoperatori dopola riabilitazione sono stati utilizzati come dati di base per la com-parazione con i dati postoperatori. Gli end point primari eranogli effetti della LVRS sulla dispnea, sulla qualità della vita gene-rale relativa allo stato di salute, la soddisfazione del paziente e lasopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti dellaLVRS sulla funzione polmonare, sulla capacità di esercizio esulla richiesta di ossigeno supplementare.

Sede dello studio

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione e a LVRSpresso il Barnes-Jewish Hospital, una struttura terziaria affiliataalla Washington University School of Medicine. Tutti i test e pro-tocolli di ricerca sono stati approvati dal comitato per gli studiumani, e tutti i pazienti hanno dato consenso informato all’inter-vento e allo studio.

Pazienti e valutazione per la LVRS

Abbiamo seguito i nostri metodi precedentemente riportatiper la valutazione e la selezione per la LVRS dei pazienti conBPCO, a cui il lettore può fare riferimento per ulteriori informa-zioni.5,20,25 In generale, la LVRS è stata proposta a pazienti consignificativa compromissione nonostante una terapia medica otti-male, con un profilo clinico e fisiologico adeguato e un quadroradiologico dell’enfisema favorevole.26 Criteri di selezione essen-ziali includevano la presenza di dispnea inabilitante da marcataostruzione respiratoria, iperinsufflazione del torace, e distribu-zione eterogenea dell’enfisema con aree bersaglio per la rese-zione. I pazienti con caratteristiche anatomiche accettabili solo alivello di un emitorace o con una controindicazione all’esecu-zione della LVRS a livello di uno degli emitoraci non sono statiselezionati per la LVRS bilaterale, anche se sono stati consideratiper l’intervento monolaterale. Abbiamo escluso i pazienti conuna prevalente componente di patologia delle vie aeree, unaquota di parenchima non interessato dall’enfisema eccessiva-mente ridotta alla TC del torace, o in presenza di grave comorbi-lità. I pazienti con sospetta ipertensione polmonare sono statisottoposti a cateterismo cardiaco destro. I pazienti con una pres-sione polmonare sistolica superiore a 45 mmHg o media supe-riore a 35 mmHg sono stati esclusi. I pazienti sottoposti a LVRSmonolaterale o a bullectomia sono stati esclusi dallo studio.

Interventi

In preparazione all’intervento, la terapia medica è stata otti-mizzata, e i pazienti sono stati arruolati in programmi di riabilita-zione supervisionati della durata minima di 6 settimane(mediana, 97 giorni) come precedentemente descritto.25 Le tec-niche chirurgiche, anestesiologiche, la terapia del dolore e il trat-tamento perioperatorio di questi pazienti sono stati descritti inprecddenza.5,20,27 Tutti gli interventi di riduzione di volume pol-monare sono stati eseguiti attraverso una sternotomia mediana,tranne uno che è stato effettuato attraverso una toracotomia bila-terale con risparmio muscolare per un pregresso intervento dirivascolarizzazione miocardica per via sternotomica. Le aree ber-saglio identificate sulla base degli esami di imaging preoperatorie dell’esame visivo e palpatorio intraoperatorio sono state aspor-tate applicando molteplici cariche di suturatrice meccanica.

68 Studi clinici

*Dalle Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr.Yusen e Lefrak), e Cardiothoracic Surgery (Dr. Meyer, Patter-son, Cooper, e Sig.na Davis), e Mallinckrodt Institute of Radio-logy (Dott. Gierada), Washington University School of Medicinee Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, MO. Parzialmente suppor-tato dal National Heart, Lung, Blood Institute dei NationalInstitutes of Health con la borsa di studio numero 5K23HL04236-02 (Dr. Yusen).Il Dr. Cooper riceve un contributo dalla Biovascular Inc. per losviluppo del rinforzo della linea di sutura Peristrip. Il Dr. Yusen è consulente della Spiration, Inc.Manoscritto ricevuto il 16 ottobre 2001; revisione accettata il12 agosto 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Roger D Yusen, MD, MPH, FCCP, WashingtonUniversity School of Medicine, Box 8052, 660 S Euclid ve, St.Louis, MO 63110; e-mail: yusenr@msnotes.wustl.edu

(CHEST 2003; 123:1026-1037)

L

Test e variabili

Questionari: La dispnea, la qualità della vita generale relativaalla salute, e la soddisfazione del paziente sono state valutate utiliz-zando questionari forniti in loco o inviati per posta. Tutti i que-stionari sono stati completati durante periodi di stabilità clinica.

Dispnea: La dispnea è stata quantificata utilizzando la Scala diDispnea del Medical Research Council (MRC) della Gran Bre-tagna.28,29 La scala ha cinque gradi integrali da 0 a 4, che descri-vono il livello di attività che causa dispnea; numeri più bassi indi-cano un minor grado di dispnea. Una variazione di 1 punto nellascala di dispnea viene considerata clinicamente rilevante. L’im-piego formale preoperatorio del questionario MRC è stato ini-ziato con il paziente numero 75 (dal paziente 75 al paziente 200,totale 126 pazienti).

Qualità della vita generale associata allo stato di salute: Laqualità della vita generale relativa allo stato di salute è stata valu-tata con un questionario autosomministrato, il Medical Outco-mes Study Short-Form Health Survey di 36 item (SF-36).30,31

Abbiamo riportato i punteggi della scala di funzione fisica (PF) edel sommario della componente fisica (PCS).32 I punteggi pos-sono variare da 0 (peggiore) a 100 (migliore). Il punteggio PCS èstandardizzato così che la popolazione generale abbia una media± DS di 50 ± 10. Una variazione di 10 punti nel punteggio PF euna variazione di 3 punti nel punteggio PCS vengono conside-rate clinicamente rilevanti. Otto pazienti sono stati esclusi dallavalutazione del questionario SF-36. La valutazione SF-36 è ini-ziata dopo che i quattro pazienti in questa serie sono stati ope-rati. Altri 4 pazienti residenti al di fuori degli Stati Uniti d’Ame-rica che non utilizzavano l’inglese come prima lingua sono statiesclusi dalla valutazione. Il questionario SF-36 è stato sommini-strato inavvertitamente ad alcuni pazienti prima della chirurgia enon dopo la riabilitazione (N° = 33). Le analisi del SF-36 sonostate pertanto basate su quei pazienti che hanno completato lavalutazione di base preoperatoria postriabilitazione (N° = 159).Quelli che hanno e quelli che non hanno completato il test SF-36 preoperatorio postriabilitazione avevano profili demografici efisiologici preoperatori simili.

Soddisfazione dei pazienti con l’intervento: La soddisfazionepostoperatoria complessiva è stata valutata con una domanda,“Per favore valuti la sua soddisfazione complessiva dell’inter-vento sulla base di come si sente adesso”. I pazienti dovevanoscegliere una delle cinque possibili risposte: insufficiente, dis-creto, buono, molto buono e eccellente.

Funzione polmonare, scambio gassoso alveolare, tolleranzaall’esercizio e necessità di ossigeno supplementare: Tutti i testsono stati eseguiti durante periodi di stabilità clinica. Una seriecompleta di test di funzione polmonare è stata eseguita presso ilnostro Istituto al momento della valutazione iniziale, dopo ilcompletamento del programma di riabilitazione preoperatoriarichiesto e durante i periodi di follow-up postoperatorio. Anche irisultati di una batteria di test ridotta (FEV1 e Volume Residuo[VR]) eseguiti in altre sedi sono stati utilizzati durante i periodidi follow-up. Tecnici esperti hanno valutato la funzione respira-toria secondo gli standard della American Thoracic Society.33 Èstata eseguita anche una valutazione spirometrica e pletismogra-fica dei volumi polmonari, e sono riportati esclusivamente ivalori post-test di broncodilatazione (valutazione eseguita 15minuti dopo la somministrazione di due puff di albuterolo tra-mite dosatore).34,35 La tecnica del singolo respiro è stata utiliz-zata per misurare la diffusione alveolare del monossido di carbo-nio (DLCO).36 Campioni di sangue arterioso, prelevati a pazien-te seduto ed in aria ambiente, sono stati misurati con un analiz-zatore di gas ematici (Modello BG3; Insrumentation Laboratory;Lexington, MA). Durante il test del cammino di 6 minuti stan-dardizzato,37 tecnici di funzione respiratoria hanno utilizzato unaossimetria continua (modello N10; Nellcor; Pleasanton, CAUSA) per valutare la saturazione di ossigeno dell’emoglobina,come precedentemente descritto.5,20,25 Ai pazienti è stato richie-sto di riferire il loro usuale fabbisogno di ossigeno supplemen-tare a riposo e sotto sforzo.

Degenza ospedaliera postoperatoria, complicanze e sopravvi-venza: La degenza ospedaliera postoperatoria e le complicanzeinsorte durante l’ospedalizzazione sono state valutate mediantela revisione delle cartelle cliniche subito dopo la dimissione.Riportiamo la mortalità a 90 giorni e durante i 5 anni dall’inter-vento.

Analisi statistica: I dati di statistica descrittiva sono riportaticome media ± DS se non altrimenti specificato. I dati continuidistribuiti normalmente sono stati valutati con il t-test di Studenta dati appaiati e non appaiati a due code, e misure ripetute del-l’analisi della varianza (ANOVA). Il test di Wilcoxon per lasomma dei ranghi o il test dei ranghi con segno sono stati utiliz-zati per i dati non distribuiti normalmente. I dati categorici sonostati valutati con il test di Pearson (o con il test esatto di Fisher)o con il χ2 di McNemar. Le variazioni di tutte le variabili sonostate calcolate come il dato postoperatorio meno quello preope-ratorio (postriabilitazione). Le correlazioni sono state valutatecon il ρ di Spearman. Per ogni analisi postoperatoria non relativaalla sopravvivenza, lo status di follow-up dei pazienti valutabili(vivo, non trapiantato ed eleggibile per il follow-up) è statodescritto come presente o assente. I pazienti non erano valutabiliper decesso, trapianto polmonare o fine del follow-up (ineleggi-bile per il follow-up per un intervello troppo breve dopo laLVRS). L’analisi di Kaplan-Meier è stata utilizzata per caratteriz-zare la sopravvivenza. L’analisi dei dati è stata condotta utiliz-zando il programma SPSS (versione 6.1 per MacIntosh; SPSS;Chicago, IL USA).

RISULTATI

Selezione dei pazienti

I pazienti inclusi nello studio sono stati reclutatimediante revisione di circa 3000 plichi di documen-tazione clinica inviati per posta (dal 1992 al 1997).Sulla base di un’analisi collegiale della documenta-zione clinica, circa due terzi dei pazienti non sonostati selezionati per una valutazione in loco, preva-lentemente a causa di una insufficiente eterogeneitàdell’enfisema o per una limitazione funzionale insuf-ficiente. Dei 517 pazienti valutati in loco durante ilreclutamento per lo studio, 206 pazienti (40%) sonostati selezionati per una LVRS bilaterale, 41 pazienti(8%) per una LVRS monolaterale e 19 per un inter-vento di bullectomia (4%). Sei pazienti selezionatiper l’intervento di LVRS bilaterale hanno rifiutatol’intervento per varie ragioni, da cui deriva unnumero di 200 pazienti reclutati per lo studio.I restanti 251 pazienti (48%) sono stati esclusi dalnostro centro da interventi di LVRS o bullectomia.I pazienti esclusi avevano un’età media di 64 ± 7 anni,e 38% erano di sesso femminile. Le più frequenticause di esclusione, considerando la possibilità dipiù di una causa di esclusione per paziente, sonostate una insufficiente eterogeneità dell’enfisema(140 pz., 56%), una funzione polmonare eccessiva-mente compromessa (39 pz., 16%) o conservata (24 pz.,10%), la prevalenza di una malattia delle vie aeree(21 pz., 8%), una limitazione funzionale troppo limi-tata (8 pz., 3%), ipercapnia (PaCO2 > 55 mgHg) inassociazione con altri problemi [8 pz., 3%], e iper-tensione polmonare (4 pz., 2%). Altre cause di

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 69

esclusione erano presenti in un piccolo gruppo dipazienti (31 pz., 12%). Undici percento (n = 28) dei pa-zienti sono stati selezionati per il trapianto di polmone.

Caratteristiche dei pazienti

Tutti i pazienti selezionati per la LVRS erano statifumatori e affetti da dispnea invalidante causata daenfisema di grado marcato evidente alla TC. Tutti ipazienti avevano le caratteristiche funzionali di undeficit respiratorio ostruttivo di grado severo, conintrappolamento d’aria e iperinsufflazione e unacompromissione degli scambi gassosi alveolari(Tabella 1).

Riabilitazione polmonare preoperatoria

Come prevedibile, la funzione polmonare è rima-sta sostanzialmente invariata dopo la riabilitazionepolmonare preoperatoria, fatta eccezione per unlieve incremento nel numero di pazienti con neces-sità di ossigeno supplementare. Come prevedibile,la distanza percorsa al test del cammino dei 6 minutiè aumentata in maniera significativa (194 pz., preria-bilitazione 273 ± 101 m; postriabilitazione 347 ± 87m; p < 0,001), verosimilmente per la combinazionedi un migliore allenamento e dell’effetto di appren-dimento. Dopo la riabilitazione, gli indici di dispneaMRC si sono ridotti in maniera significativa, con unmiglioramento nel 39% dei pazienti, un’assenza divariazione nel 52% ed un peggioramento nel 9% deipazienti (Tabella 2). In media, i punteggi dei que-

stionari SF-36 PF e PCS sono lievemente miglioratidopo la riabilitazione (Tabella 3).

Decorso ospedaliero

Centosettantasette pazienti (88,5%) sono stati sot-toposti ad una resezione bilaterale localizzata preva-lentemente ai lobi superiori. Raramente, sono stateeseguite lobectomie in pazienti in cui intraoperato-riamente è stata riscontrata una distruzione com-pleta di un lobo in presenza di scissure complete(19 pz., 9,5%), in associazione ad una riduzione divolume controlaterale tradizionale.

Tutti i pazienti sono stati estubati entro alcune oredall’intervento. Nove pazienti sono stati rioperati:7 (3,5%) per perdite aeree e due (1%) per emorra-gia. Queste complicanze, eccetto una, sono avvenutenei primi due anni della nostra esperienza. Altriinterventi chirurgici sono stati eseguiti in 7 pazienti(3,5%): 6 pazienti (3%) per complicanze gastrointe-stinali e 1 paziente (0,5%) per un intervento di riva-scolarizzazione miocardica. Tredici altri pazienti(6,5%) sono stati reintubati per insufficienza respi-ratoria. Dieci di questi pazienti sono stati sottopostia tracheostomia. Due pazienti (1%) sono stati sotto-posti con successo a rinimazione cardiopolmonareper arresto cardiaco con dissociazione elettromecca-nica, e due altri pazienti (1%) hanno avuto uninfarto miocardico. Questi 4 pazienti si sono ripresisenza difficoltà. Non sono state osservate deiscenzedi sternotomia o infezioni della ferita sternale. Duepazienti (1%) sono stati nuovamente ricoverati entro30 giorni dalla dimissione.

La mediana della degenza postoperatoria deipazienti sopravvissuti è stata di 9 giorni (mediana± DS, 14 ± 16 giorni, intervallo da 4 a 168 giorni).La mortalità postoperatoria a 90 giorni è stata del4,5%, sempre dovuta a insufficienza respiratoria.

Follow-up, sopravvivenza e trapianto di polmonesuccessivo

Su 200 pazienti, abbiamo ottenuto lo status vitaledel 99,5% dei pazienti (1 paziente è stato perso alfollow-up) fino alla fine dello studio, pari a 735 per-sone-anno, o una media di 3,7 ± 1,6 anni (mediana,4,0 anni) di follow-up. La sopravvivenza calcolatacon il metodo Kaplan-Meier durante i 5 anni suc-cessivi all’intervento è stata rispettivamente del93%, 88%, 83%, 74% e 63% (Figura 1). Quindicipazienti (7,5%; età media, 53,9 anni) sono stati inseguito sottoposti a trapianto polmonare 3,6 ± 1,2anni (intervallo, 2,1 a 6,0 anni) dopo la LVRS.

Dispnea

Rispettivamente a sei mesi, tre e cinque anni dopola chirurgia (Tabella 2, Figura 2), 97%, 95% e 83%dei pazienti valutabili hanno risposto al questionario

70 Studi clinici

Tabella 1—Risultati basali riferiti a dati demografici,di funzione polmonare, necessità di ossigeno

supplementare e test da sforzo*

Valore† % delVariabili (N° = 200) normale predetto

Età (anni) 61,4 ± 8,2Pacchi di sigarette/anno 59 ± 29Sesso femminile, % 48,5FEV1, L 0,71 ± 0,26 25 ± 7FEV1/FVC 0,29 ± 0,07RV, L 5,8 ± 1,3 282 ± 57Capacità polmonare totale, L 8,3 ± 1,6 133 ± 19DLCO, mL/min/mmHg 9,0 ± 3,9 29 ± 11PaCO2, mmHg 43 ± 7PaO2, mmHg 62 ± 9Ossigeno supplementare,%

Richiesto continuativamente‡ 39Richiesto sotto sforzo§ 93

Test del cammino di 6 minuti, m 345 ± 87

*I dati sono riportati come medie ± DS se non diversamente indi-cato.

†Dopo il completamento di un programma di riabilitazione polmo-nare (N° = 200, ad eccezione di N° = 199 per FEV1, FVC, RV ecapacità polmonare totale, e N° = 197 per PaCO2 e PaO2).

‡PaO2 a riposo ≤ 59 mmHg.§Saturimeria sotto sforzo ≤ 89 %

MRC modificato sulla dispnea. Un miglioramentodei punteggi di dispnea è stato dimostrato nell’81%,52% e 40% dei pazienti che hanno risposto al que-stionario nei tre rispettivi periodi di follow-up.Rispettivamente a 3 e 5 anni dopo l’intervento, 82%e 74% dei pazienti che hanno risposto hannodescritto una dispnea migliore o uguale a quellariferita prima dell’intervento.

Qualità della vita generale relativa allo stato di saluteA 6 mesi, 3 e 5 anni dopo l’intervento (Tabella 3),

rispettivamente il 98%, 94% e 91% dei pazientivalutabili hanno risposto al questionario SF-36. Atutti e tre gli intervalli di tempo dopo l’intervento, ipunteggi PF e PCS hanno avuto un significativomiglioramento sia dal punto di vista clinico che stati-stico rispetto ai valori di base preoperatori.

La scala PF potrebbe avere una maggiore rile-vanza per i pazienti con enfisema, in cui la funziona-lità si riduce a causa della progressione della limita-

zione fisica. Preoperatoriamente, i pazienti descrive-vano una PF molto compromessa. Miglioramenti diPF sono stati dimostrati nel 93%, 78% e 69% deipazienti che hanno risposto al questionario ai rispet-tivi periodi di follow-up (Tabella 3). Variazioni clini-camente rilevanti, definite come una variazione diPF di per lo meno il 10% sono stati dimostrati nel90%, 69% e 57% dei pazienti che hanno risposto neirispettivi periodi di follow-up.

Incrementi dei punteggi di PCS sono stati dimo-strati nell’86%, 74% e 63% dei pazienti che hannorisposto al questionario ai tre rispettivi periodi difollow-up (Tabella 3). Variazioni clinicamente signi-ficative, definite come una variazione di PCS supe-riore a per lo meno 3 punti, sono state dimostratenell’81%, 65% e 54% dei pazienti che hanno rispo-sto nei tre rispettivi periodi di follow-up.

Nella coorte di pazienti con un follow-up di 5 anni(N° = 67; Figura 3), il PF è migliorato nel 97%, 87%e 69% dei pazienti che hanno risposto rispettiva-

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Tabella 2—Scala di dispnea MRC modificata pre- e postoperaoria*

*Il punteggio del MRC varia da 0 (migliore) a 4 (peggiore); i dati MRC preoperatori postriabilitazione sono simili in tutte le coorti; il MRC è statosomministrato dopo il completamento della riabilitazione preoperatoria ai pazienti 75-200 (119 pz. hanno completato il test basale preoperatoriodopo la riabilitazione; in 7 pz. il test basale non era disponibile). Nella coorte a 6 mesi (0,6 ± 0,2 anni dopo la chirurgia), 109 su 112 pazienti valu-tabili (97%) hanno risposto al questionario MRC (N° = 7 [6%] non valutabili per decesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,5 anni dopo la chirurgia,92 dei 97 pazienti valutabili (95%) hanno risposto (N° = 15 [13%]non valutabili per decesso). Nella coorte a 5 anni (4,4 ± 0,8 anni dopo la chirur-gia), 35 dei 42 pazienti valutabili (83%) hanno risposto (N° = 23 [35%] non valutabili per decesso, e 1 [1,5%] non valutabile perché trapiantato).

†Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,001, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori.‡Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,121, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori.

Preoperatorio Postoperatorio

Preriabilitazione Postriabilitazione 6 mesi† 3 anni† 5 anni ‡Punteggi (N° = 116) (N° = 119) (N° = 109) (N° = 92) (N° = 35)

Media ± DS 2,8 ± 0,9 2,4 ± 0,8 1,2 ± 1,0 1,9 ± 1,1 2.1 ± 1.1Mediana 3 2 1 2 2

Tabella 3—Punteggi SF-36 prima e dopo la chirurgia*

*Dati espressi come media ± DS; i punteggi basali preoperatori successivi alla riabilitazione sono gli stessi per tutte le coorti eccetto che per lacoorte a 5 anni, dove il punteggio basale PF era 17 ± 14 e il punteggio PCS 27 ± 7; il punteggio PCS non è stato calcolato per N° = 2 (preriabili-tazione), N° = 5 (6 mesi), N° = 5 (3 anni), e N° = 2 (5 anni) pazienti. Nella coorte a 6 mesi (0,6 ± 0,2 anni dopo la chirurgia) su 159 pazienti(200 sono stati operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, con 33 pazienti senza punteggi basali postriabilitazione preoperatori e8 pazienti esclusi), 6 pazienti (4%) sono deceduti e 3 pazienti (2%) non hanno risposto al questionario, lasciando N° = 150 pazienti per l’analisi.Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,3 anni dopo la chirurgia) su 152 pazienti (192 pazienti sono stati operati per lo meno 3 anni prima della fine dellostudio, mentre 33 pazienti non avevano i punteggi basali postriabilitazione preoperatori, e 8 pazienti sono stati esclusi), 21 pazienti (14%) sonodeceduti, 1 paziente (0,6%) è stato trapiantato, e 8 pazenti (5%) non hanno risposto al questionario, con N° = 122 pazienti rimanenti per l’analisi.Nella coorte a 5 anni (4,6 ± 0,4 anni dopo l’intervento) su 111 pazienti (144 pazienti sono stati operati per lo meno 5 anni prima della fine dellostudio, con 25 pazienti senza punteggi basali postriabiltazione preoperatori, e 8 pazienti esclusi), 31 pazienti (28%) sono deceduti, 6 pazienti(5%) sono stati trapiantati, e 7 pazienti (6%) non hanno risposto al questionario, con un numero di 67 pazienti per l’analisi.

†p < 0,05 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.‡p < 0,01 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.§p < 0,001 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.

Preoperatorio Postoperatorio

Preriabilitazione Postriabilitazione 6 mesi 3 anni 5 anniScala SF-36 (N° = 126) (N° = 159) (N° = 150) (N° = 122) (N° = 67)

PF 15 ± 14† 18 ± 5 54 ± 25§ 41 ± 26§ 32 ± 24§PCS 26 ± 6‡ 28 ± 7 40 ± 10§ 35 ± 11§ 31 ± 10‡

mente a 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia. Anchese la storia naturale dell’enfisema è quella di un pro-gressivo peggioramento, 97% dei pazienti che hannorisposto stavano meglio o nella stessa condizione diprima dell’intervento a 3 anni dalla chirurgia, e 85%dei pazienti che hanno risposto stavano meglio onella stessa condizione a 5 anni dall’intervento.

Soddisfazione dei pazienti con l’intervento

A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, rispettiva-mente il 98%, 95% e 86% dei pazienti valutabilihanno risposto ai questionari sulla soddisfazione delpaziente. Una soddisfazione buona o eccellente èstata riportata nel 96%, 89% e 77% dei pazienti che

72 Studi clinici

FIGURA 1. Grafico di sopravvivenza con metodo Kaplan-Meier che dimostra la sopravvivenzapredetta dopo LVRS. I pazienti sono stati censorizzati dall’analisi di sopravvivenza per dati man-canti (1 paziente), trapianto polmonare (15 pazienti), o fine del follow-up. I dati censorizzatisono identificati da segni + lungo la curva. I contenuti del rettangolo dimostrano il numero dipazienti a rischio e la probabilità di sopravvivenza stimata ad ogni intervallo di un anno.

FIGURA 2. Grafico a barre delle categorie di variazione dei punteggi della scala MRC modificatadopo LVRS. Le variazioni dei punteggi MRC (punteggio postoperatorio meno punteggio preo-peratorio) sono raggruppate in migliorate (barra bianca piena), invariate (barra a linee orizzon-tali), o peggiore (barra a linee angolate). Vedi il commento alla tabella 2 per il calcolo deipazienti valutabili e non valutabili.

Anni dopo la LVRS

Pro

po

rzio

ne d

i paz

ient

i viv

i

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

00 1 2 3 4 5

n 200 185 168 139 98 33

vivi 100% 93% 88% 83% 74% 63%

Dimensioni della coorte

n = 109 n = 92 n = 35

Tempo dopo la chirurgia

6 mesi

Per

cent

uale

di p

azie

nti

3 anni 5 anni

invariato

migliorato

peggiore

invariato

migliorato

peggiore

invariato

migliorato

peggiore100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

hanno risposto ai tre rispettivi periodi di follow-up(Figura 4).

Funzione polmonare, necessità e uso di ossigenosupplementare

6 mesi dopo la chirurgia: Centoottantotto pazientierano valutabili al follow-up 6 mesi dopo l’inter-vento. Una batteria completa di test di funzionalitàrespiratoria è stata eseguita presso il nostro centronel 90% dei pazienti valutabili (Tabella 4). Quasitutti i pazienti hanno avuto un incremento di FEV1e una riduzione di RV.

Anche una batteria di test più ridotta (FEV1 e RV)proveniente da altri centri è stata utilizzata duranteil follow-up quando la valutazione in sede non erapossibile. Combinando i dati raccolti presso il nostrocentro con quelli provenienti da altre sedi, abbiamoottenuto un follow-up nel 96% dei pazienti (180 su188 pazienti valutabili; Tabella 5, Figura 5). Miglio-ramenti di FEV1 e RV erano simili a quelli osservatiutilizzando i dati raccolti solo presso il nostro centro.La quota di pazienti in questa coorte che riportaval’uso di ossigeno supplementare a riposo prima dellachirurgia era del 53%, e del 15% sei mesi dopo l’in-tervento (N° = 186, p < 0,001). La quota di pazientiche riportava l’uso di ossigeno supplementare du-rante lo sforzo era del 93% prima dell’intervento, edel 46% 6 mesi dopo la chirurgia (N° = 186, p < 0,001).

3 anni dopo la chirurgia: Centocinquantatrèpazienti erano valutabili al follow-up tre anni dopol’intervento, e risultati sono stati ottenuti nell’83%dei pazienti (127 su 153 pazienti). Tre anni dopol’intervento, il 72% dei pazienti aveva ancora unmiglioramento del FEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV(N° = 107) era migliorato nei confronti de valoripreoperatori nel 92% dei pazienti. La quota dipazienti in questa coorte che riportava l’uso di ossi-geno supplementare a riposo prima della chirurgiaera del 48%, mentre 3 anni dopo l’intervento era del34% (N° = 151, p = 0,011). La quota di pazienti cheriportava l’uso di ossigeno supplementare durante losforzo era del 91% prima della chirurgia, e del 69%tre anni dopo la chirurgia (N° = 151; p = 0,023).

5 anni dopo la chirurgia: Ottantuno pazienti eranovalutabili al follow-up 5 anni dopo l’intervento, erisultati sono stati ottenuti nel 79% dei pazienti (4 su81 pazienti). Cinque anni dopo l’intervento, il 58%dei pazienti aveva ancora un miglioramento delFEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV (N° = 55) eramigliorato nei confronti dei valori preoperatorinell’82% dei pazienti, una quota di pazienti signifi-cativamente maggiore della quota di pazienti in cuiera presente un miglioramento del FEV1. La quotadi pazienti in questa coorte che riportava l’uso diossigeno supplementare a riposo prima della chirur-gia era del 40%, mentre 5 anni dopo l’intervento era

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FIGURA 3. Grafico a barre dei punteggi SF-36PF trasformati in una coorte a 5 anni (media ± SEM) traprima della chirurgia (preop.) e dopo la chirurgia (postop.) [N° = 67 a tutti i tempi; misure ripetuteANOVA, p < 0,001 per tutti i confronti]. Zero è il peggior punteggio PF possibile. La percentuale dipazienti responsivi che dimostrano un miglioramento postoperatorio nei confronti del preoperatorio, e ipunteggi medi di ogni tempo postoperatorio, sono riportai sopra le barre. Novanta percento dei pazientivalutabili hanno risposto al questionario a tutti i tempi (28% censorizzati per decesso e 5% censorizzatiper trapianto).

Preoperatorio 6 mesipostoperatorio

Tempo

3 annipostoperatorio

5 annipostoperatorio

Punteggiobasale

Media = 17

97% miglioratimedia = 62

87% miglioratimedia = 44

69% miglioratimedia = 32

Pun

teg

gio

SF-

36

100

80

60

40

20

0

del 46% (N° = 82, p = 0,002). La quota di pazientiche riportava l’uso di ossigeno supplementaredurante lo sforzo era dell’87% prima della chirurgia,e del 71% cinque anni dopo la chirurgia (N° = 82;p = 0,072).

Correlazioni tra i risultati riportati dai pazienti evariazioni di FEV1

A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, la variazio-ne assoluta di FEV1 e la variazione percentuale di

74 Studi clinici

FIGURA 4. Grafico a barre del grado di soddisfazione dei pazienti dopo LVRS. I gradi di soddisfazionesono stati raggruppati da buono a eccellente (barra bianca piena) e da insufficiente a discreto (barra conlinee angolate). Nella coorte a 6 mesi (0,7 ± 0,5 anni dopo la chirurgia), 184 (98%) dei 188 pazienti valu-tabili hanno risposto al questionario sulla soddisfazione dei pazienti (N° = 12 [6%] non valutabili perdecesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), 159 dei 167 pazienti valutabili (95%)hanno risposto (N° = 25 [13%] non valutabili per decesso e N° = 1 [0,5%] non valutabili perché trapian-tati). Nella coorte a 5 anni (4,5 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), 82 dei 95 pazienti valutabili (86%) hannorisposto (N° = 41 [28%] non valutabili per decesso e N° = 8 [6%] non valutabili perché trapiantati).

Dimensioni della coorte

n = 184 n = 159 n = 82

Tempo dopo l’intervento

Per

cent

uale

di p

azie

nti

6 mesi 3 anni 5 anni

soddisfazioneinsufficiente-

discreta

soddisfazionebuona-

eccellente

soddisfazioneinsufficiente-

discreta

soddisfazionebuona-

eccellente

soddisfazioneinsufficiente-

discreta

soddisfazionebuona-

eccellente

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Tabella 4—Risultati di funzione polmonare, necessità di ossigeno supplementare e test da sforzoprima e 6 mesi dopo la chirurgia*

*I dati sono riportati come medie ± DS se non altrimenti indicato. Tutti i test sono stati condotti al Washington University/Barnes-Jewish Hospital.†p < 0,001 per tutte le analisi (appaiati).‡Il miglioramento è definito come un punteggio postoperatorio superiore a quello preoperatorio.§PaO2 a riposo ≤ 59 mmHg.|| Saturimeria sotto sforzo ≤ 89%.

PazientiN° Preoperatorio Postoperatorio† Variazione migliorati ‡

Variabili Pazienti (–5 ± 5 g) (203 ± 55 g) assoluta %

FEV1, L 165 0,70 ± 0,23 1,06 ± 0,42 0,36 ± 0,30 93FEV1/FVC 165 29 ± 6 36 ± 10 7 ± 8 76RV, L 168 5,8 ± 1,3 4,0 ± 1,2 – 1,7 ± 1,1 96Capacità polmonare totale, L 168 8,2 ± 1,6 7,1 ± 1,6 – 1,1 ± 1,0 89RV/capacità polmonare totale 168 70 ± 7 57 ± 9 – 14 ± 8 92DLCO, mL/min/mmHg 167 9,1 ± 3,9 10,6 ± 4,5 1,5 ± 3,6 67PaCO2, mmHg 167 42 ± 7 39 ± 5 – 3 ± 6 73PaO2, mmHg 167 62 ± 9 71 ± 11 9 ± 10 83Ossigeno supplementare,%

Richiesto continuativamente§ 170 39 14 – 25Richiesto sotto sforzo|| 178 93 49 – 14

Test del cammino di 6 minuti, m 171 348 ± 87 401 ± 107 53 ± 90 71

FEV1 avevano una correlazione statisticamentesignificativa di entità simile con la variazione dellascala di dispnea MRC modificata, con la variazionedel punteggio del questionario SF-36 PF e con ipunteggi relativi alla soddisfazione del paziente conl’intervento. Aumenti di FEV1 erano associati aduna riduzione degli indici di dispnea, ad un aumentodei punteggi PF, e a più alti punteggi di soddisfa-zione dei pazienti. Le correlazioni statisticamentesignificative di maggiore entità sono state osservatetra la variazione di FEV1 e la variazione dei punteggidel questionario SF-36 PF (tutti con p < 0,001). Levariazioni di RV avevano una scarsa correlazione conla variazione della scala MRC modificata, con lavariazione dei punteggi del SF-36 PF, e con i pun-teggi di soddisfazione del paziente a tutti e tre iperiodi di follow-up.

DISCUSSIONE

I pazienti con enfisema di grado severo cercanonella LVRS sollievo dalla dispnea, una migliore fun-zionalità e una miglior qualità della vita. Studi a bre-ve termine sulla LVRS hanno dimostrato un miglio-ramento dei parametri fisiologici dopo la chirurgia.5-22

Anche un numero inferiore di studi a breve termineche valutavano la dispnea e la funzionalità fisica per-cepita dal paziente ha dimostrato un miglioramentodi questi parametri dopo la LVRS, ma la maggiorparte degli studi ha dato enfasi alla valutazione deiparametri fisiologici. Non siamo a conoscenza dialtri studi che abbiano valutato la soddisfazione delpaziente dopo la chirurgia. Questo studio prospet-tico ha dimostrato che solo una minoranza deipazienti valutati per l’intervento sono candidabilialla chirurgia. I 200 pazienti consecutivi sottoposti aLVRS bilaterale avevano un miglioramento significa-tivo della funzione polmonare, dei livelli arteriosi di

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FIGURA 5. Grafico a dispersione di punti del FEV1 che dimostra la relazione tra i valori preoperatori epostoperatori per ogni paziente a 6 mesi (N° = 180), 3 anni (N° = 127) e 5 anni (N° = 64) dopo la chirur-gia. I segni che cadono lungo la linea di identità rappresentano i pazienti che non anno avuto variazionidel FEV1 dopo la chirurgia. I segni che cadono al di sotto della linea di identità rappresentano i pazientiche hanno avuto un peggioramento del FEV1 dopo la chirurgia. I cerchi vuoti rappresentano i pazientiche i pazienti che hanno avuto miglioramenti al di là dei limiti della figura. Vedi la spiegazione dellaFigura 5 per i numeri dei pazienti valutabili e non valutabili.

Coorte a 6 mesi

FEV1 preoperatorio (L) FEV1 preoperatorio (L) FEV1 preoperatorio (L)

Coorte a 3 anni Coorte a 5 anni

FEV

1p

ost

op

erat

ori

o (L

)

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

00 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Tabella 5—Funzione polmonare (FEV1) prima e dopo la chirurgia*

*I dati sono presentati come media ± DS tranne che dove differentemente indicato. Nella coorte a 6 mesi (0,5 ± 0,2 anni dopo la chirurgia), dei200 pazienti operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, 180 sono stati studiati, 12 sono deceduti, 8 non erano rintracciabili. Nellacoorte a 3 anni (2,8 ± 0,4 anni dopo la chirurgia), dei 193 pazienti operati per lo meno 3 anni prima della fine dello studio, 127 sono stati studiati,38 sono deceduti, 2 sono stati trapiantati, e 26 non erano rintracciabili. Nella coorte a 5 anni (4,9 ± 0,6 anni dopo la chirurgia), dei 144 pazientioperati per lo meno 5 anni prima della fine dello studio, 64 sono stati studiati, 50 sono deceduti, 13 sono stati trapiantati, e 17 non erano rintrac-ciabili.

†p < 0,001 per tutte le analisi (appaiate) entro la coorte.‡Miglioramento definito come punteggio postoperatorio migliore di quello preoperatorio.

PazientiN° L, FEV1 L, FEV1 Variazione Variazione % Pazienti migliorati

Coorte pazienti properatorio postoperatorio† assoluta, L percentuale migliorati‡ ≥ 12%, %

6 mesi 180 0,70 ± 0,23 1,05 ± 0,42 0,34 ± 0,30 51 ± 43 92 833 anni 127 0,73 ± 0,27 0,91 ± 0,48 0,18 ± 0,30 23 ± 39 72 585 anni 64 0,74 ± 0,24 0,81 ± 0,39 0,08 ± 0,25 9 ± 32 58 52

ossigeno, e della capacità di esercizio. Inoltre,i pazienti avevano un miglioramento della dispnea,della qualità della vita generale correlata alla salute,e un alto livello di soddisfazione dopo l’intervento.Dopo la LVRS, la maggior parte dei pazienti soprav-vissuti aveva un beneficio sia fisiologico che sogget-tivo per 5 anni dopo l’intervento.

I dati che descrivono risultati a lungo terminedopo LVRS sono scarsi. Uno studio recente ha postol’attenzione sulla durata della LVRS: Flaherty e col-laboratori22 all’Università del Michigan hanno de-scritto una coorte di 89 pazienti consecutivi sottopo-sti a LVRS bilaterale nell’intervallo di tempo dal1994 al 1998. La mortalità postoperatoria a 30 giorniè stata del 5,6%, e un totale di 16 pazienti è dece-duto durante il periodo di follow-up di tre anni.Tutti i sopravvissuti che hanno completato la valuta-zione hanno avuto inizialmente un miglioramentodella dispnea, (Indice di Dispnea Transizionale diMahler) dopo la LVRS, nei confronti dei loro valoridi base dopo la riabilitazione, anche se il migliora-mento è andato in media scemando con il tempo. Lamaggioranza dei pazienti aveva un miglioramentodel FEV1, e il FEV1 medio era migliorato in manierasignificativa durante il follow-up, anche se il FEV1tendeva a ridursi con il tempo. Dei 46 pazienti eleg-gibili per il follow-up a tre anni dopo la LVRS, 34pazienti (74%) hanno completato la valutazione.Dieci dei 34 pazienti avevano un FEV1 per lo menodi 200 mL superiore al valore basale preoperatorio,e metà di essi avevano un FEV1 > 400 mL rispettoal valore di base. La distanza percorsa al test delcammino di 6 minuti è aumentata in media duranteil periodo di follow-up. Questi miglioramenti signifi-cativi nella dispnea, funzione polmonare e capacitàdi esercizio suggeriscono che pazienti selezionatihanno risultati di rilievo per lo meno fino a tre annidopo l’intervento.

Un altro recente studio di Gelb e collaboratori38

ha descritto il follow-up di una coorte di pazienti inun periodo di 4 anni dopo LVRS bilaterale eseguitanel 1995, con dati maggiormente dettagliati riferitiad un follow-up di tre anni. Il gruppo di 26 pazientinon consecutivi inclusi nello studio era stato ingrado di completare studi fisiologici preoperatoririgorosi, mentre altri 56 pazienti sottoposti a LVRS,ma che non avevano completato la valutazione, sonostati esclusi dallo studio. I pazienti inclusi e quelliesclusi avevano una funzione polmonare preopera-toria simile. La sopravvivenza attuariale era del 96%a 1 anno dall’intervento e del 69% a 3 anni. Lo stu-dio ha riscontrato che il 46% dei pazienti sopravvis-suti avevano un punteggio della scala di dispneaMRC modificata migliorato a tre anni dall’inter-vento. Tuttavia, lo studio non ha specificato che lavalutazione basale della dispnea era stata effettuatadopo il completamento di un programma di riabili-tazione polmonare preoperatorio. Dato che la tera-

pia medica può migliorare gli indici di dispnea,alcuni dei miglioramenti potevano essere dovuti allaterapia medica. Diciannove dei 26 pazienti sonostati considerati responsivi a breve termine (1 annodopo la LVRS) dal punto di vista fisiologico (FEV1migliorato > 200 mL o FVC migliorata > 400 mLrispetto ai valori di base), e 9 di questi pazienti ave-vano mantenuto i criteri di risposta per un periododi per lo meno 3 anni dopo l’intervento. Migliora-menti nel flusso espiratorio massimale erano statiaccompagnati da aumenti del ritorno elastico pol-monare e della conduttanza delle vie aeree. Questostudio ha fornito un razionale fisiologico per imiglioramenti a lungo termine delle resistenze alflusso espiratorio.

I benefici fisiologici associati alla LVRS fornisconoun razionale per il miglioramento della dispnea,della qualità della vita generale relativa allo stato disalute e all’alta soddisfazione riferita dai pazienti. Ipazienti presentavano quasi certamente cambia-menti fisiologici complessi al di là dell’aumento diFEV1. Perciò, i miglioramenti misurati nella qualitàdella vita e nella dispnea dopo la chirurgia possonoessere probabilmente giustificati in parte da altrevariazioni fisiologiche che non sono state misuratenell’ambito di questo studio.39

Definire che cosa costituisca un risultato favore-vole dopo LVRS è complesso. La complessità derivain parte dalla nostra limitata capacità di compren-dere la dispnea e la qualità della vita, e le interazionienigmatiche che avvengono tra interventi medicimaggiori e percezioni del paziente. I miglioramentisostenuti della funzione fisica e della dispnea oltreche una alta soddisfazione da parte dei pazienti defi-niscono in parte il successo della LVRS in questogruppo di pazienti. L’uso della valutazione della fun-zione respiratoria come solo parametro per valutarela LVRS è inadeguato.15,22,40,41 Anche se parametrifisiologici come il FEV1 sono relativamente semplicida seguire, essi sono solo indici surrogati del miglio-ramento della dispnea, dello status funzionale, edella qualità della vita che i pazienti affetti da enfi-sema di grado severo ricercano. Troppo spesso, ilsuccesso o il fallimento di un intervento è incentratosu parametri surrogati (es. FEV1). Crediamo che iparametri di valutazione utilizzati in questo studio,quando utilizzati in associazione con i dati di soprav-vivenza, siano di grande importanza nella valutazio-ne della LVRS. Nonostante questo parametri surro-gati, come i parametri fisiologici, dovrebbero essereutilizzati per validare i risultati basati sulla percezio-ne del paziente. Per esempio, la variazione assolutae la variazione percentuale del FEV1 a tutti periodidi follow-up si correlava con la variazione dei pun-teggi di dispnea, con la qualità della vita generalecorrelata allo stato di salute e con la soddisfazionedel paziente, fornendo dati fisiologici per supportarei dati basati sulla percezione del paziente.

76 Studi clinici

Questo studio include la ribilitazione polmonare,uno dei fondamenti della terapia per molti dei pa-zienti con enfisema avanzato,42 come un interventopreoperatorio importante. La riabilitazione preope-ratoria ha migliorato la funzionalità e ha consentitoai pazienti di confermare il loro desiderio di esseresottoposti alla chirurgia sulla base del loro nuovostato basale. In maniera simile ad altri studi supazienti sottoposti a LVRS, il nostro studio dimostrache la riabilitazione preoperatoria non ha compor-tato variazioni significative della funzione polmo-nare.12,13,20,21 Tuttavia, la distanza percorsa al testdei sei minuti, la dispnea e la funzionalità fisica per-cepita sono migliorate con la riabilitazione, in accor-do con altri studi. I dati preoperatori ottenuti dopola riabilitazione in tutti i parametri sono stati utiliz-zati come valori di base per il confronto con i datipostoperatori. Pertanto, ogni paziente è servito comecontrollo per se stesso in questo studio prospetticodi coorte. Nei confronti della riabilitazione preope-ratoria, i pazienti dimostravano un miglioramentosignificativamente maggiore in tutti i parametri valu-tati dopo la chirurgia, e i benefici persistevano per 5anni nella maggior parte dei sopravvissuti.

I pazienti con enfisema vanno incontro ad unasignificativa morbilità e mortalità.43-45 Perciò, l’inci-denza di complicanze postoperatorie non era né ina-spettata né proibitiva. Se consideriamo l’età e la fun-zione polmonare preoperatoria dei pazienti, la mor-talità a 90 giorni del 4,5% per interventi toracicibilaterali è comparabile con la mortalità operatoriaosservata dopo interventi resettivi maggiori inpazienti con tumore polmonare di età analoga, e chehanno una funzione polmonare nettamente miglio-re.46 Le complicanze a lungo termine dopo LVRSnon sono risultate evidenti.

L’impatto della LVRS sulla mortalità dei pazienticon enfisema di grado avanzato non può essere defi-nita con accuratezza senza utilizzare un gruppo ester-no di controllo. I quattro studi randomizzati control-lati finora pubblicati che confrontano la LVRS con laterapia medica hanno dimostrato, come previsto,una mortalità a breve termine più elevata nel brac-cio chirurgico nei confronti della mortalità nel brac-cio medico.12,13,21,47 Tuttavia, questi studi dimostra-vano una funzione polmonare postoperatoria, unacapacità di esercizio e uno stato soggettivo di salutesignificativamente migliore nei gruppi sottoposti achirurgia nei confronti dei gruppi sottoposti a tratta-mento medico. I quattro studi pubblicati non hannoinoltre valutato i risultati a lungo termine.

La storia naturale dell’enfisema di grado avanzatoè stata ben documentata ed è quella di un progres-sivo e inarrestabile declino nonostante una terapiamedica ottimale.43-45,48 Questa storia naturale, anchese precedentemente documentata in maniera menoaccurata in pazienti enfisematosi selezionati, è stataconfermata nei quattro studi clinici randomizzati

sulla LVRS.12,13,21,47 Sulla base di questa storia natu-rale e sul nostro utilizzo dei valori basali per il con-fronto postoperatorio, questo studio può stabilirel’entità e la durata del beneficio della LVRS nei con-fronti dell’evoluzione prevista in una coorte dipazienti con caratteristiche simili non sottopostiall’intervento. Le nostre precedenti pubblicazioni suquesto tipo di coorte49,50 supportano questa ipotesi.

Questo studio aveva molti limiti. I risultati sonobasati sull’esperienza di un singolo centro. Tuttavia,l’inclusione di 200 pazienti consecutivi con unampio spettro di caratteristiche rinforza la possibilitàdi generalizzare questi risultati. Alcuni pazienti nonavevano i dati di follow-up. Tuttavia, ai tre periodi difollow-up, una media di pazienti valutabili superioreal 90% aveva completato la valutazione. Anche se sipotrebbe ipotizzare un effetto placebo o una disso-nanza cognitiva per spiegare i miglioramenti dopo lachirurgia, la grande entità dei miglioramenti a lungotermine osservata nella maggioranza dei pazienti intutte le variabili valutate suggerisce che questi bene-fici erano dovuti alla LVRS. Questo studio dimostrache la LVRS bilaterale, in pazienti con enfisema digrado severo accuratamente selezionati, producemiglioramenti significativi e prolungati nella dispneae nella qualità della vita generale relativa allo statodi salute.

RINGRAZIAMENTI: I risultati del nostro programma di LVRSdipendono dall’assistenza di una équipe di professionisti. Ringra-ziamo lo staff di anestesia cardiotoracica; i servizi infermieristicidella sala operatoria cardio-toracica, della recovery room posto-peratoria, e delle sale operatorie di chirurgia toracica; i diparti-menti di fisioterapia (fisioterapia toracica) e terapia respiratoria;l’infermiera professionale Dottie Biggar, e lo staff del pro-gramma di riabilitazione polmonare; la Sig.na Mary Vogel perl’assistenza nel follow-up dei pazienti; le infermiere professionaliMary Pohl, Tracey Guthrie, RN, e gli assistenti di ricerca di chi-rurgia toracica; la Sig.na Sherri Austin per l’assistenza di segrete-ria; il Dott. Richard Slone e lo staff della radiologi; il Dott.Elbert P. rulock per la revisione del manoscritto; e i membri delgruppo clinico per la cura e il supporto a questi pazienti.

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48 Mahler D, Tomlinson D, Olmstead E, et al. Changes indyspnea, health status, and lung function in chronic airwaydisease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:61–65

49 Meyers BF, Yusen RD, Lefrak SS, et al. Outcome of Medi-care patients with chronic emphysema selected for, butdenied lung volume reduction operation. Ann Thorac Surg1998; 66:331–336

50 Meyers BF, Cooper JD, Lefrak SS, et al. Improved long-termsurvival seen after lung volume reduction surgery comparedto continued medical therapy for emphysema [letter]. AnnThorac Surg 2001; 71:2081

78 Studi clinici

a ventilazione non invasiva a pressione positiva(NPPV) è stata accettata come metodo di tratta-

mento di pazienti con insufficienza respiratoriaacuta (ARF) dovuta a BPCO riacutizzata1 e insuffi-

cienza respiratoria congestizia (CHF).2 I risultati diuna recente meta-analisi3 riguardante l’uso dellaNPPV nel trattamento di pazienti con ARF sono inaccordo con quelli di Keenan et al.1 Dopo la pubbli-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 79

Obiettivi: Le linee guida di pratica clinica sono state concepite per cambiare il comportamentodel medico e migliorare il metodo di cura ed il suo risultato. L’obiettivo di questo studio era dideterminare se il rispetto di linee guida pratiche sull’uso della ventilazione noninvasiva a pres-sione positiva (NPPV) per il trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria acuta (ARF)cambiasse il comportamento del medico e l’utilizzazione delle risorse, e migliorasse il modo diutilizzare la NPPV e la prognosi dei pazienti.Disegno dello studio: Utilizzando un team multidisciplinare abbiamo sviluppato, applicato evalutato delle linee guida pratiche per la NPPV nella ARF. Abbiamo misurato l’incidenza del-l’intubazione endotracheale (ETI) e la mortalità prima e dopo l’applicazione delle linee guida.Gli outcome secondari erano le caratteristiche relative alla tecnologia utilizzata (impostazioni edurata della NPPV) ed alla sua applicazione clinica (monitoraggio cardiopolmonare, trasferi-mento in terapia intensiva e durata del ricovero, consulenza pneumologica).Partecipanti: Abbiamo incluso 189 pazienti, 91 nella fase precedente l’introduzione delle lineeguida e 98 in quella successiva. I pazienti erano simili in entrambe le fasi per quanto riguar-dava la diagnosi all’ammissione in ospedale e la severità della malattia.Risultati: Nel periodo successivo all’introduzione delle linee guida, il 67,3% dei pazienti conARF trattati con NPPV rispettava i criteri di inclusione stabiliti dalle linee guida stesse, rispettoal 62,6% nel periodo precedente alle linee guida (p = 0,543). Rispetto al periodo precedenteall’introduzione delle linee guida, più pazienti furono trasferiti in terapia intensiva nel periodosuccessivo alle linee guida (14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003), trascorsero la maggiorparte del periodo di ricovero in Terapia Intensiva (30,9% vs 62,4%, rispettivamente; p < 0,0001),e furono visitati da uno pneumologo (28,4% vs 49%; p = 0,004). Non c’erano variazioni nelleimpostazioni tecniche. L’applicazione delle linee guida si associava ad un miglior monitoraggiocardiopolmonare. C’era un corretto uso delle cartelle infermieristiche e fisioterapiche durantela fase di adozione delle linee guida. Non c’erano differenze nell’incidenza di ETI e nel tasso dimortalità prima e dopo l’applicazione delle linee guida.Conclusioni: In questo studio prima-e-dopo, abbiamo trovato che linee guida multidisciplinarisull’uso della NPPV per il trattamento di pazienti con ARF erano associate a cambiamenti nelprocesso terapeutico, con maggior utilizzazione della NPPV in ambiente intensivo, e con unaumento delle consulenze da parte del medico pneumologo, senza variazioni significative nellaprognosi (incidenza di ETI, tasso di mortalità). (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:79-90)

Parole chiave: insufficienza respiratoria acuta; ventilazione noninvasiva a pressione positiva; linee guida di pratica clinica

Abbreviazioni: ABG = gas ematici arteriosi; ARF = insufficienza respiratoria acuta; CCU = unità coronarica; CHF =insufficienza cardiaca congestizia; CPAP = pressione positiva continua applicata alle vie aeree; CTU = unità clinica diinsegnamento; ED = dipartimento di emergenza; EPAP = pressione positiva espiratoria applicata alle vie aeree; ETI =intubazione endotracheale; FIO2 = frazione di ossigeno nell’aria inspirata; IPAP = pressione positiva inspiratoria appli-cata alle vie aeree; IQR = range interquartile; LOC = perdita di coscienza; NPPV = ventilazione noninvasiva a pres-sione positiva; RCT = trial randomizzato controllato; RCU = unità di terapia respiratoria

Valutazione di linee guida cliniche sull’usodella ventilazione non-invasiva a pressionepositiva nell’insufficienza respiratoria acuta*Tasim Sinuff, MD; Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP; Jil Randall, RRT;Christopher J. Allen, BM, FCCP

L

studi clinici in critical care

cazione di due lavori di revisione sistematica dellaletteratura, anche diversi trial controllati (RCT)hanno suggerito che i benefici della NPPV possonoessere estesi a pazienti con polmonite,4 sottoposti adinterventi di chirurgia toracica5 e ad interventi dichirurgia cardiaca,6 per la prevenzione ed il tratta-mento dell’insufficienza respiratoria acuta post-estu-bazione,7,8 come adiuvante dello svezzamento,9,10 inpazienti immunocompromessi con neoplasie emati-che11 e nei trapiantati.12 Tuttavia, non vi è evidenzadefinitiva dell’efficacia della NPPV in queste altreindicazioni. L’utilizzo della NPPV in pazienti conasma13 e con riacutizzazione nell’ambito di unafibrosi cistica14 rimane controverso, mentre l’evi-denza induce a confutare l’uso della pressione posi-tiva continua applicata alle vie aeree (CPAP) neipazienti con insufficienza respiratoria ipossiemicadovuta ad ARDS.15

In uno studio retrospettivo16 condotto su 75pazienti con ARF ricoverati in una Terapia Intensivaospedaliera trattati con NPPV, il tasso di mortalitàera maggiore di quello riportato in trial randomizzaticontrollati. In quello studio, la percentuale di intu-bazione endotracheale (ETI) era del 37% (28pazienti su 75), con un tasso di mortalità del 65%(18 pazienti su 28) nei pazienti che non risponde-vano alla NPPV. Tuttavia, 15 dei 18 pazienti dece-duti avevano rifiutato ulteriori trattamenti di tipoinvasivo qualora non avessero risposto alla ventila-zione non invasiva a pressione positiva. In uno stu-dio sull’utilizzazione della tecnica nel nostro ospe-dale,17 abbiamo anche osservato che i tassi di intu-bazione e di mortalità nei pazienti trattati con NPPVerano più elevati che nei RCT (tasso di mortalità:23,1% nella nostra popolazione di BPCO; 8,9%nella popolazione di BPCO di Keenan et al;1 50,0%nella nostra popolazione con CHF; 10,1% nellapopolazione con CHF di Pang et al2). Abbiamo sta-bilito che le cause degli aumentati tassi di intuba-zione e di mortalità erano dipendenti da vari fattori.Nella metà dei pazienti il trattamento con NPPVveniva iniziato da specializzandi, con training edesperienza limitata nella tecnica, ed il monitoraggio

cardiaco era praticamente inesistente. Inoltre, gliapparecchi per ventilazione a doppio livello di pres-sione utilizzati non disponevano della possibilità dimonitorizzare il volume corrente, non avevanoallarmi di disconnessione, né sistemi di backup dellabatteria determinando perciò una carenza in terminidi sicurezza.

Alcuni autori hanno diffidato dall’utilizzo dellaNPPV per il trattamento dei pazienti con ARF al difuori delle TI e di protocolli di ricerca a causa delmonitoraggio attento e della preparazione multidi-sciplinare necessari per applicare in tutta sicurezzatale tecnica.18 A tutt’oggi, l’unico studio che hadimostrato un chiaro beneficio in termini di morta-lità con l’utilizzo della NPPV al di fuori di unambiente intensivologico è quello di Plant et al,19

nel quale la NPPV è stata usata seguendo un proto-collo per pazienti BPCO in un reparto specialisticodi pneumologia (tasso di mortalità, 20% [24 pazientisu 118] vs 10% [12 pazienti su 118], rispettivamentein pazienti trattati con terapia standard vs NPPV;p = 0,05). Mentre questo studio dimostra che laNPPV può essere applicata con successo al di fuoridella TI, si deve essere cauti nel generalizzare irisultati data l’alta specializzazione del reparto dipneumologia in oggetto e l’utilizzo di un protocolloper l’applicazione della NPPV. Inoltre, lo staff delreparto riceveva una formazione continua sull’uti-lizzo della NPPV. L’analisi dei sottogruppi suggerivaanche che i pazienti con riacutizzazioni più gravi,evidenziate da un pH < 7,30, mostravano una per-centuale di fallimenti ed una mortalità più elevate diquelli con pH > 7,30.

Linee guide di pratica clinica possono ottimizzareil processo di cura,20 diminuire l’utilizzazione dellerisorse,21 minimizzare le variazioni non necessarienelle procedure cliniche,22 e risolvere il problemadel ritardo nell’applicazione pratica dei trial rando-mizzati.23 Lo sviluppo di linee guida di pratica cli-nica comporta che venga chiarito lo scopo per ilquale le linee guida vengono create, che se ne stabi-lisca l’appropriatezza clinica per le popolazioni allequali si indirizzano, che si svolga un’analisi criticadell’evidenza clinica, che si includa l’opinione diesperti, e che, idealmente, ci si impegni a valutarnel’impatto.23-25 Lo scopo di questo studio era dideterminare se il rispetto di linee guida di praticaclinica sulla NPPV nel trattamento della ARF cam-biasse il comportamento dei medici e l’utilizzazionedelle risorse, e migliorasse l’uso della NPPV e laprognosi dei pazienti.

MATERIALI E METODI

Ambito dello studio

Lo studio è stato condotto al St. Joseph Hospital, un ospedalesituato ad Hamilton, ON, Canada. L’ospedale ha 386 letti, di cui28 in una Unità Clinica di insegnamento (CTU), 15 in una TI

80 Studi clinici in critical care

*Dal Department of Medicine (Dr. Sinuff, Cook, e Allen),McMaster University, Hamilton, ON, Canada; e Department ofRespiratory Services (Ms. Randall), St. Joseph’s Hospital, Hamil-ton, ON, Canada.Il Dr. Cook è Professore di Terapia Intensiva al Canadian Insti-tute of Health Research. Il Dr. Sinuff ha ricevuto una borsa distudio dal Canadian Institute of Health Research.Manoscritto ricevuto il 23 gennaio 2002; revisione accettata il7 ottobre 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP,Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics,McMaster University, Health Sciences Centre, Room 2C12,1200 Main St West, Hamilton, ON, Canada L8N 3Z5; e-mail:debcook@mcmaster.ca

(CHEST 2003; 123:2062-2073)

mista medico-chirurgica, e 10 in una Unità di Terapia Respirato-ria (RCU). Il personale della CTU è suddiviso in due team com-posti ciascuno da un internista, da tre a cinque specializzandi inmedicina interna e medicina di famiglia, e da tre a cinque stu-denti di medicina. Il personale della TI è composto da un inten-sivista e da tre o quattro specializzandi in medicina interna, chi-rurgia o anestesia. Il personale della RCU è composto da uno

pneumologo e da uno staff infermieristico dedicato. Nel nostroospedale i fisioterapisti respiratori non fanno parte integrante dinessun team; ci sono invece due gruppi indipendenti di fisiotera-pisti respiratori, uno dei quali risiede nella TI, mentre l’altrocopre i fabbisogni del resto dell’ospedale.

Questo studio è stato condotto in tre fasi. La fase precedenteall’introduzione delle linee guida consisteva in un periodo di 18

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 81

FIGURA 1. Linee guida di pratica clinica per l’uso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF incorso di riacutizzazione di BPCO e CHF. RR = frequenza respiratoria; UGI = GI superiore; SBP =pressione arteriosa sistolica; CXR = radiografia del torace; RT = fisioterapia respiratoria; BiPAP =ventilazione a doppio livello di pressione; HR = frequenza cardiaca; SaO2 = saturazione arteriosa.

Se non risposta al trattamento medico standard considerare trattamento con NPPV

Criteri di inclusione ControindicazioniCriteri clinici (devono essere tutti presenti) � Arresto cardiaco

� Riacutizzazione di BPCO o CHF � Aritmie cardiache� Età > 18 anni � Sindrome coronarica acuta� Vie aeree protette � Instabilità emodinamica (SBP < 90 mmHg)� Capacità di rimuovere le secrezioni � Immediata necessità di ETI1

� RR > 30 atti/minuto � ApneaCriteri relativi allo scambio gassoso � Ostruzione delle vie aeree superiori

(possibilmente presenti) � Diminuzione mederatamente � pH < 7,35 severa o severa del LOC� PaCO2 < 50 mm Hg � Sanguinamento UGI attivo� PaO2 < 60 mm Hg con � Trauma facciale

FIO2 0,21 o PaO2/FIO2 < 200 � VomitoCriteri radiologici (devono essere presenti) � Gravidanza

� Assenza di pneumotorace � Mancato consenso del paziente

VALUTAZIONE VALUTAZIONE VALUTAZIONEMEDICA FISIOTERAPICA INFERMIERISTICA

� Valutazione clinica � Valutazione clinica � Valutazione clinica� CXR � ABG se non già fatto � Rassicurazione del paziente� ABG � Spirometria � Rapporto infermiere-paziente 1:1� ECG � Controllo dell’apparecchio � Stabilità del paziente

Continuare l’ottimizzazione della terapia medica

Prescrizione iniziale ed applicazione della NPPV� CPAP per CHF� BiPAP per BPCO� RT per impostare l’apparecchio� Consulenza pneumologica per i parametri della NPPV ed il follow up� Maschera facciale seguita da maschera nasale

Valutazione clinica successiva

Trasferire il paziente in trattamento con NPPV se non disponibile monitoraggio cardiopolmonare� Rapporto infermiere-paziente 1:1 per l’applicazione iniziale

e la fase di stabilizzazione� RT disponibile

Monitoraggio della NPPV� Monitorizzare i parametri vitali (HR, BP, RR, SaO2, stato clinico)

ogni 5 minuti fino alla stabilità, poi quando necessario clinicamente� ABG quando il paziente è stabile durante NPPV, poi quando

necessario clinicamente� CXR ogni giorno e secondo giudizio del medico

Valutazione clinica successiva� Stabilità del paziente� ABG dopo 3 ore

mesi dal giugno 1997 al settembre 1998. Questa prima faseincludeva un’analisi retrospettiva dell’utilizzo della NPPV per iltrattamento di pazienti con ARF nella nostra istituzione, cheabbiamo già pubblicato.17 I successivi 12 mesi dal settembre1998 al settembre 1999 comprendevano la fase di sviluppo dellelinee guida. In questo secondo periodo, abbiamo presentato irisultati dei dati raccolti nella fase precedente circa l’uso dellaNPPV nel trattamento di pazienti con ARF ai medici ed agliamministratori dell’ospedale. Successivamente, abbiamo svilup-pato le linee guida, preparato materiale educazionale sullaNPPV, e stabilito la fattibilità dell’applicazione delle linee guidadurante un periodo di prova. Nessun dato è stato raccoltodurante la fase di sviluppo delle linee guida. I successivi 18 mesidal settembre 1999 al marzo 2001 erano la fase post linee guida.In questo terzo periodo, abbiamo applicato in maniera prospet-tica e valutato le linee guida sulla NPPV. Lo studio è stato appro-vato dal comitato etico del St. Joseph Hospital, che non ha rite-nuto necessario il consenso informato.

Sviluppo delle linee guida

Abbiamo sviluppato linee guida multidisciplinari di pratica cli-nica per l’uso della NPPV in pazienti con BPCO e CHF che svi-luppano ARF (Fig 1). Le linee guida sono state elaborate da unteam composto da un intensivista, uno pneumologo, un fisiotera-pista respiratorio, ed uno specializzando in pneumologia/terapiaintensiva. Prima di tutto abbiamo analizzato i risultati dello stu-dio sull’uso della NPPV realizzato nel nostro ospedale primadello sviluppo delle linee guida.17 In secondo luogo, abbiamosollecitato suggerimenti da parte di intensivisti, pneumologi, car-diologi, e medici del dipartimento di emergenza (ED), dei diret-tori di dipartimento e divisione, dei dirigenti infermieristici dellaCTO, della TI, dell’unità di emergenza (CCU), della RCU e delED, del direttore del Dipartimento di Terapia Respiratoria.Infine, abbiamo rivisto criticamente gli RCT, le review sistemati-che e le metanalisi concernenti l’uso della NPPV nei pazienticon BPCO e CHF con ARF, così come la letteratura sulla NPPVin pazienti con ARF e patologie diverse dalla BPCO e dallaCHF.

I pazienti arruolabili nello studio secondo le linee guida per laNPPV erano i seguenti: (1) 18 anni di età; (2) con riacutizzazionedi BPCO o CHF; (3) rispettavano criteri clinici specifici (capa-cità di proteggere le vie aeree, capacità di rimuovere le secre-zioni, frequenza respiratoria < 30 atti al minuto); (4) rispettavanocriteri relativi agli scambi gassosi (pH < 7,35, PaCO2 > 50 mmHg, PaO2 < 60 mm Hg con una frazione di O2 nell’aria inspirata(FIO2) di 0,21 o un rapporto PaO2/FIO2 < 200) e (5) rispettavanocriteri radiologici (non pneumotorace). Le controindicazioni allaNPPV erano ben specificate ed includevano condizioni qualil’arresto cardiaco, la necessità immediata di ETI, la presenza diemorragia del tratto GI superiore ed il trauma facciale (Fig. 1).

Durante questo studio, nella fase successiva alle linee guidaalcuni pazienti con ARF sono stati trattati con NPPV al di fuoridei criteri stabiliti dalle linee guida. Questi pazienti avevano unaARF secondaria ad asma, ipoventilazione alveolare cronica,malattie restrittive del polmone, malattie neuromuscolari, fibrosicistica, interventi di chirurgia toracica, insufficienza respiratoriaacuta ipossiemica, distress o insufficienza respiratoria post-estu-bazione, o ricevevano il trattamento NPPV come adiuvante dellosvezzamento. Sia nel caso che i criteri di eleggibilità delle lineeguida venissero rispettati o meno, tutti i pazienti consecutivi trat-tati con NPPV per ARF venivano identificati ed osservati e laloro evoluzione clinica era valutata compiutamente.

Prima dell’inizio della NPPV, le linee guida raccomandavanouna valutazione clinica globale da parte del medico (anamnesi,esame obiettivo, valutazione dell’eleggibilità in base alle lineegiuda) e del personale infermieristico (anamnesi ed esame obiet-tivo), ed una valutazione clinica e tecnica da parte del fisioterapi-sta respiratorio. La valutazione medica richiedeva di stabilire seil paziente rispettava i criteri di eleggibilità per lo studio (Fig. 1).

Prima dell’inizio della NPPV venivano raccomandati l’esecu-zione di una radiografia del torace, l’analisi dei gas ematici(ABG) ed un ECG. Per l’inizio e il mantenimento della NPPV lelinee giuda raccomandavano che il paziente venisse trasferito inun reparto con un rapporto infermiere/paziente di 1:1, un moni-toraggio cardiopolmonare adeguato ed il supporto di un fisiote-rapista respiratorio. Nel nostro ospedale solo la TI e la CCU (perpazienti con edema polmonare) rispondono a questi criteri.Durante il periodo acuto precedente al trasferimento in TI o inCCU, le linee guida prevedevano che la NPPV potesse essereiniziata in reparto, ammesso che ci fosse un rapporto infermiere/paziente di 1:1. Le linee guida raccomandavano l’uso di unamaschera facciale come interfaccia iniziale durante la fase acutadi applicazione della NPPV. Era raccomandata la consulenza diuno pneumologo per aiutare a determinare l’eleggibilità secondole linee guida, per stabilire i parametri di inizio della NPPV e perseguire il paziente nel trattamento.

Non veniva fornito un protocollo per la regolazione dei livellidi pressione, la durata del trattamento con NPPV e lo svezza-mento dalla NPPV. Invece, le decisioni riguardo alla regolazionedei parametri ventilatori, alla durata di applicazione della NPPVed allo svezzamento dalla NPPV una volta che il paziente si erastabilizzato erano lasciati alla discrezione del medico curante edel fisioterapista respiratorio. Le nostre raccomandazioni eranodi regolare le pressioni al livello più alto tollerato dal paziente edi continuare la NPPV per il periodo necessario per il paziente,fino a quando c’erano miglioramenti nello stato clinico e neivalori di ABG.

Venivano fornite cartelle mediche apposite per l’inizio dellaterapia con NPPV. Per documentare i parametri tecnici relativial ventilatore, la risposta fisiologica ed il tipo di monitoraggioimpiegato venivano utilizzate cartelle infermieristiche e fisiotera-piche standardizzate. Anche il trattamento medico era lasciatoalla discrezione del medico, con la raccomandazione di effet-tuare valutazioni cliniche successive e di ottimizzare la terapiamedica standard. La terapia medica standard comprendeva,come minimo, broncodilatatori, steroidi per via sistemica o perinalazione, antibiotici, per i pazienti con ARF secondaria aBPCO, e diuretici per i pazienti con CHF. Le linee guida defini-vano anche i criteri per l’ETI.26 Le indicazioni assolute per l’ETIcomprendevano: arresto respiratorio; pause respiratorie con per-dita di coscienza (LOC); agitazione psicomotoria; frequenza car-diaca < 50 battiti al minuto con pressione sistolica < 90 mm Hg,e deterioramento del livello di coscienza. Le indicazioni relativealla ETI includevano: frequenza respiratoria ≥ 35 atti al minutoall’ammissione in ospedale; pH arterioso ≤ 7,30 all’ammissionein ospedale; e PaO2 < 50 mm Hg nonostante la somministrazionedi ossigeno.

Applicazione delle linee guida

Introduzione delle linee guida: Un comitato multidisciplinarecomposto da due fisioterapisti respiratori, due insegnanti dimaterie infermieristiche ed uno pneumologo/intensivista svilup-parono ed in seguito applicarono un programma educazionalestrutturato e standardizzato sulla NPPV. Abbiamo fornito corsiinterattivi per infermieri (provenienti da ED, TI, CCU e CTU),fisioterapisti respiratori e specializzandi di medicina interna eTI. Le lezioni per gli specializzandi in TI sono proseguitedurante le fasi di applicazione e di valutazione ogni due mesi adogni cambio del personale. Abbiamo anche presentato le lineeguida ai seminari clinici della medicina interna e della pneumo-logia. Ognuna di queste lezioni teoriche era costituita da unarevisione delle caratteristiche tecniche della NPPV e dei trial cli-nici randomizzati pubblicati a supporto del suo utilizzo, e da unadescrizione dei criteri di eleggibilità secondo le linee guida, dellemodalità per l’inizio della NPPV, il monitoraggio e la valutazionedell’efficacia, con contenuti specifici adattati al gruppo professio-nale al quale era rivolta la specifica lezione.

Durante lo svolgimento dello studio abbiamo impiegato vari

82 Studi clinici in critical care

promemoria. Abbiamo spedito una copia delle linee guida a tuttii medici. Abbiamo esposto poster sulle linee guida per la NPPVnell’ED, in TI, CCU, CTU e RCU. Nei poster abbiamo mostra-to la parte pratica delle linee guida in dettaglio indicando i criteridi eleggibilità e le controindicazioni alla NPPV, descrivendo levalutazioni cliniche da effettuare da parte dei medici, degli infer-mieri e dei fisioterapisti, e la radiografia del torace, l’analisi deigas ematici e l’ECG da effettuare prima dell’inizio della NPPV.

Utilizzazione continuativa delle linee guida: Durante il pro-cesso di sviluppo, applicazione e valutazione delle linee guida, laletteratura riguardante l’uso della NPPV per il trattamento deipazienti con ARF veniva continuamente rivista criticamente eaggiornata da uno degli autori dello studio in modo da mante-nere aggiornate le linee guida. Non ci sono state variazioni neicriteri di inclusione dei pazienti dato che i nuovi dati a sostegnodell’uso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF dacause diverse dalla BPCO e dalla CHF, sebbene in aumento econvalidati, non sono stati definitivamente accettati dalla Con-sensus Conference sulla NPPV dell’American Thoracic Society-European Society of Intensive Care Medicine.27

Dopo 6 mesi di applicazione abbiamo condotto un’ampia veri-fica ed ascoltato le impressioni riguardo l’utilizzo della NPPV inquesto periodo da parte dei medici dell’ED, della TI e deglipneumologi. Abbiamo rivisto le cartelle mediche in base alle rac-comandazioni fatte dai team della TI e respiratorio. La cartellamedica è stata modificata per razionalizzare la prescrizione deltipo di interfaccia (maschera facciale vs maschera nasale), laquantità di tempo per la quale era concesso al paziente di inter-rompere la NPPV, il monitoraggio della saturazione di ossigenodurante la NPPV e durante i periodi di respiro spontaneo, ed ilivelli di pressione iniziali (pressione positiva inspiratoria [IPAP]e pressione positiva espiratoria [EPAP] applicate alle vie aeree).I fisioterapisti respiratori venivano incoraggiati con promemoriaverbali e scritti a far ratificare le prescrizioni mediche (se noneffettuate da intensivisti o pneumologi) con una consulenza daparte del team respiratorio. I corsi di formazione sono stati ripe-tuti ogni 2 mesi per gli specializzandi in TI. Non abbiamo intro-dotto incentivi, disincentivi, sistemi computerizzati di supportoalle decisioni, o altre strategie per l’applicazione delle lineeguida durante la fase post linee guida.

Valutazione delle linee guida

Abbiamo raccolto prospetticamente in doppia copia i dati ditutti i pazienti consecutivi ammessi in ospedale e trattati con laNPPV per ARF. Ogni paziente era quindi classificato come inpossesso o meno dei requisiti per l’eleggibilità stabiliti dalle lineeguida.

Gli outcome primari includevano i tassi di ETI e di mortalità.Gli outcome secondari comprendevano le variazioni nelle proce-dure durante l’applicazione della NPPV (monitoraggio cardio-polmonare, pulsiossimetria, e l’abilità di ottenere un prelievo perABG), il trasferimento in TI ed il tempo di degenza in talereparto, la consulenza pneumologica, e le impostazioni tecniche(cioè le impostazioni della NPPV e la sua durata). Tutti i pazienticonsecutivi con ARF trattati con NPPV durante i 36 mesi dellefasi pre e post linee guida venivano seguiti fino al decesso o alladimissione dall’ospedale.

Analisi statistica

Abbiamo presentato i risultati come media ± SD, o comemediana e range interquartile (IRQ) se i dati sono asimmetrici.Per quanto riguarda gli outcome primari e secondari, quelli dico-tomici venivano analizzati con il test del χ2 di Pearson con corre-zione di Yates o con il test esatto di Fisher con correzione per icampioni di piccole dimensioni. Abbiamo analizzato le variabilicontinua con il t test di Student. Abbiamo considerato significa-

tivo un valore di p a due code < 0,05. Abbiamo riportato i tassi diETI, di mortalità in TI e intraospedaliera da qualsiasi causa.Inoltre abbiamo riportato i tassi di mortalità intraospedalieraescludendo i pazienti trattati con NPPV in seguito alla decisionedi limitare l’entità delle cure (per evitare la rianimazione cardio-polmonare, o per fornire trattamenti palliativi o di supporto).L’inclusione di questi pazienti nell’analisi della mortalità avrebbealtrimenti aumentato l’associazione fra NPPV e mortalità. Leanalisi erano condotte utilizzando un software appropriato(SPSS; SPSS Inc.; Chicago, IL USA).

RISULTATI

Ogni paziente trattato con NPPV per ARF nellefasi pre e post linee guida era incluso nello studio.Nella fase precedente l’applicazione delle lineeguida, 91 pazienti hanno ricevuto 95 trattamenti conNPPV. Nella fase successiva all’applicazione dellelinee guida, 95 pazienti hanno ricevuto 104 tratta-menti con NPPV. Le caratteristiche dei pazienti(Tabella 1) erano simili per quanto riguarda età,sesso, diagnosi principale di ammissione in ospe-dale, stato neurologico e valori di ABG (Tabella 2).Non c’erano differenze significative per quantoriguardava le diagnosi di ammissione di sindromecoronarica acuta, insufficienza respiratoria ipossie-mica, pneumotorace e malattia cardiaca in fase dipre-scompenso (Tabella 1). Le diagnosi di ammis-sione in ospedale erano principalmente di tipo car-diorespiratorio in entrambe le fasi. Un totale di 6pazienti nella fase pre linee guida e di 15 pazientinella fase post linee guida che riportavano nelle lorocartelle indicazione di non procedere ad intubazioneo a rianimazione cardiopolmonare, o che ricevevanocure palliative sono stati trattati con NPV per ARF.

Nella fase post linee guida, 66 dei 98 pazienti chehanno iniziato il trattamento con NPPV corrispon-devano ai criteri presenti nelle linee guida. Quandogli stessi criteri di inclusione erano applicati aipazienti compresi nello studio realizzato nella faseprecedente l’introduzione delle linee guida,16 57 diquei 91 pazienti (62,6%) soddisfacevano i criteripresenti nelle linee guida (p = 0,543). Se non altri-menti specificato, i risultati sono presentati per l’in-tero gruppo di pazienti nelle fasi pre e post lineeguida, rispettivamente, piuttosto che per i sotto-gruppi di coloro che rispondevano o meno ai criteridi inclusione. Il numero di pazienti ammessi nei sin-goli reparti prima e dopo l’applicazione delle lineeguida era simile, con la maggioranza dei pazientiammessi nei reparti di medicina interna, pneumolo-gia, o cardiologia. L’applicazione delle linee guidanon ha comportato aumenti nella prescrizione dellaNPPV, come documentato dalle cartelle. Nella fasesuccessiva all’applicazione delle linee guida, unnumero di prescrizioni di NPPV significativamentemaggiore è stato effettuato dagli specializzandi inmedicina interna (26,4% vs 45,8%, rispettivamente;p=0,001) con meno prescrizioni da parte dei medici

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pneumologi ed intensivisti (17,3% vs 4,8%, rispetti-vamente; p = 0,004). La percentuale di consulenzepneumologiche era significativamente maggiorenella fase post linee guida (28,4% vs 49,0%, rispetti-vamente; p = 0,004).

Presentiamo i dati relativi all’utilizzazione dellaNPPV nella Tabella 2. Nella fase post linee guida unnumero significativamente inferiore di pazienti convalori di ABG nella norma iniziarono il trattamentocon NPPV (18,9% vs 3,8%, rispettivamente; p = 0,001).Per quanto riguarda i pazienti con valori anormali diABG, un numero significativamente inferiore di essinella fase post linee guida era ipercapnico (13,7% vs1,9%, rispettivamente; p = 0,002). La mediana delladurata del trattamento con NPPV era la stessa nellafase pre linee guida (4,9 ore; IQR, da 1,8 a 15,5)rispetto alla fase post linee guida (4,5 ore; IQR, da2,1 a 15,7). L’introduzione delle linee guida per laNPPV era associata a notevoli cambiamenti nel pro-

cesso di cura. Abbiamo evidenziato nella Figura 2 illuogo nel quale aveva inizio il trattamento conNPPV. Nella maggior parte dei casi il trattamentocon NPPV veniva iniziato nel dipartimento di emer-genza. Tuttavia, dopo l’applicazione delle lineeguida, l’inizio del trattamento con NPPV avvenivacon frequenza significativamente maggiore nella TI(5,3% vs 23,1%, rispettivamente; p < 0,001). NellaFigura 3 abbiamo mostrato la durata del trattamentocon NPPV suddivisa proporzionalmente rispetto allevarie strutture nelle quali il trattamento venivasvolto. Abbiamo notato che, rispetto alla duratatotale del trattamento, la NPPV veniva applicata perun tempo significativamente più lungo all’internodella TI durante la fase post linee guida che durantela fase pre linee guida (30,9% vs 62,4%, rispettiva-mente; p < 0,0001). Durante la fase post linee guidal’uso della NPPV diminuiva nella CTU (20,2% vs3,1%, rispettivamente; p < 0,0001). Nella fase suc-

84 Studi clinici in critical care

Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti in condizioni di base*

*Valori presentati come N. (%) o media ± SD, se non altrimenti specificato. dndd = di natura da determinare.†Valori presentati come N. (% di sesso femminile).‡Nella fase pre linee guida, “altre” include cifoscoliosi (1), neuropatie periferiche (2), sepsi da pseudomonas (2), insufficienza multiorgano (1),embolia polmonare (1), trombosi venosa profonda (1), gangrena su ischemia (1), emorragia del tratto GI superiore (1), diverticolite (1), tempestatiroidea (1), anasarca (1), anemia (1) e insufficienza renale acuta (1). Nella fase post linee guida, “altre” include emorragia del GI inferiore (2),cellulite dell’arto inferiore (2), accidente cerebrovascolare (1), frattura di femore (1), debolezza dei muscoli respiratori (1), acidosi metabolica(1), perforazione intestinale da ischemia (1), linfoma (1), disidratazione (1), carcinoma epatocellulare inoperabile (1), lnfangite carcinomatosa(1), trapianto renale da cadavere (1), peritonite (1), occlusione intestinale (1), sindrome conulsiva (1), fase postoperatoria di resezione di condro-sarcoma (1) e di resezione di tumore di Pancoast (1).

§Fase pre linee guida, 30 pazienti; fase post linee guida, 27 pazienti.

Caratteristiche Pre linee guida (n = 91) Post linee guida (n = 98) Valore di p

Età, anni 72,4 ± 11,3 71,7 ± 11,5 0,641Sesso† 54 (59,3) 54 (55,1) 0,659Diagnosi di ammissione

CHF 45 (49,5) 29 (29,6) 0,007Riacutizzazione di BPCO 11 (12,1) 11 (11,2) 1,000CHF e riacutizzazione di BPCO 3 (3,3) 4 (4,1) 1,000Polmonite 14 (15,4) 17 (17,3) 0,845Insufficienza coronarica acuta 0 (0,0) 8 (8,2) 0,007Insufficienza respiratoria ipossiemica dndd 0 (0,0) 6 (6,1) 0,029Attacco d’asma 0 (0,0) 3 (3,1) 0,247Pneumotorace 2 (2,2) 0 (0,0) 0,231Ipoventilazione centrale 1 (1,1) 1 (1,0) 1,000Altre‡ 15 (16,5) 19 (19,4) 0,706

Patologia polmonare preesistenteBPCO 46 (50,5) 39 (39,8) 0,782CHF 25 (27,5) 29 (29,6) 0,872Cardiopatia ischemica 14 (15,4) 33 (33,4) 0,004Asma 6 (6,6) 14 (14,3) 0,101Sindromi restrittive 6 (6,6) 6 (6,1) 1,000

Stato di coscienzaVigile 60 (65,9) 67 (68,3) 0,758Leggermente deteriorato 25 (27,5) 23 (23,3) 0,616Gravemente deteriorato 6 (6,6) 5 (5,1) 0,761Non valutato 0 (0,0) 3 (3,1) 0,247

Spirometria in fase di stabilità clinica§FEV1, L/min 0,77 ± 0,27 0,96 ± 0,63 0.164FVC, L 1,55 ± 0,65 1,53 ± 0,68 0,951

cessiva all’applicazione delle linee guida menopazienti effettuavano l’intero trattamento con NPPVal di fuori dell’area critica (73,7% vs 35,6%, rispetti-vamente; p < 0,0001), e, nella stessa fase, piùpazienti trattati con NPPV venivano trasferiti in TI(14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003).

Abbiamo trovato una diminuzione significativa nelnumero di prelievi per determinazione dei valori diABG dopo l’inizio del trattamento con NPPV nellafase post linee guida (47,4% vs 70,2%, rispettiva-mente; p = 0,001). Mentre non c’erano variazionisignificative nelle impostazioni tecniche della NPPV,

nella fase post linee guida in un maggior numero ditrattamenti veniva scelta la maschera facciale comeinterfaccia iniziale (12,6% vs 49,0%, rispettivamen-te; p = 0,007), come raccomandato dalle linee guida.Come risultato, dopo l’applicazione delle lineeguida, un numero significativamente inferiore dipazienti erano trattati con entrambe le maschere,nasale e facciale (17,9% vs 8,7%, rispettivamente;p < 0,0001). Sia nella fase pre che in quella postlinee guida, nella maggior parte dei pazienti neiquali venivano applicati entrambe i tipi di interfac-cia, la maschera utilizzata inizialmente era quella

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Tabella 2—Utilizzo della NPPV*

*Valori dati come N. (%) o mediana (IQR), se non altrimenti specificato.†Fase pre linee guida, 95 trattamenti; fase post linee guida, 104 trattamenti.‡PaO2 < 60 mmHg con FIO2 > 0,21, o PaO2/FIO2 < 200, pulsiossimetria < 90%.§PaCO2 > 45 mm all’emogasanalisi.||Decisione di evitare la rianimazione cardiopolmonare, adozione di misure palliative o di conforto.¶Fase pre linee guida, 73 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti.#FIO2 mediana 35% (IQR, 26-100%).**Fase pre linee guida, 91 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti.

Variabili Pre linee guida Post linee guida Valore di p

Indicazioni fisiologiche†Ipossiemia‡ 19 (20,0) 28 (26,9) 0,240Ipercapnia§ 13 (13,7) 2 (1,9) 0,002Ipossiemia e ipercapnia 36 (37,9) 52 (50,0) 0,089Normossia e normocapnia 18 (18,9) 4 (3,8) 0,001Dati ABG non disponibili 10 (10,5) 18 (17,3) 0,221

Indicazioni clinichePazienti che rispettavano i criteri di inclusione

CHF 42 (44,2) 40 (38,5) 0,470Riacutizzazione di BPCO 23 (24,2) 23 (22,1) 0,740CHF e riacutizzazione di BPCO 5 (5,3) 11 (10,6) 0,199

Pazienti che non rispettavano i criteri di inclusioneIpoventilazione alveolare cronica 5 (5,3) 0 (0,0) 0,023Apnee indotte dal sonno 5 (5,3) 0 (0,0) 0,023Insufficienza respiratoria cronica riacutizzata 3 (3,2) 7 (6,7) 0,336Insufficienza respiratoria in patologie neuromuscolari 2 (2,1) 1 (1,0) 0,350Polmonite 0 (0,0) 6 (5,8) 0,283Attacco d’asma 2 (2,1) 2 (1,9) 0,499Altre

Decisione di limitare le cure|| 2 (2,1) 4 (3,8) 0,685Insufficienza respiratoria post estubazione 0 (0,0) 5 (4,8) 0,061Non definita 5 (5,3) 0 (0,0) 0,023

Valori di ABG iniziali¶pH 7,28 (7,20–7,34) 7,30 (7,23–7,37) 0,156PaCO2 65,0 (47,5–76,5) 55,5 (42,0–71,5) 0,134PaO2# 58,0 (48,0–70,5) 68,0 (53,8–85,0) 0,022

Durata della NPPV, ore 4,9 (1,8–15,5) 4,5 (2,1–15,7) 0,512Cause dell’interruzione del trattamento**

Miglioramento 44 (48,3) 55 (56,1) 0,310ETI 23 (25,6) 31 (31,6) 0,421Decisione di limitare le cure 9 (9,9) 7 (7,1) 0,604NPPV non tollerata 6 (6,6) 7 (7,1) 1,000NPPV rifiutata 4 (4,4) 4 (4,1) 1,000NPPV rifiutata e ETI 3 (3,3) 0 (0,0) 0,110Ipossiemia persistente, non ETI 1 (1,1) 0 (0,0) 0,482Pneumotorace iperteso 1 (1,1) 0 (0,0) 0,482

Prescrizione di NPPV alla dimissione dall’ospedale 5 (5,5) 3 (3,1) 0,485

nasale, seguita dalla facciale quando la prima nondava risultati. I livelli massimi di IPAP ed EPAP nonerano diversi sia prima che dopo l’applicazione dellelinee guida, rispettivamente (IPAP, 10 mm Hg [IQRda 10 a 12 mm Hg] vs 12 mm Hg [IQR da 10 a 14mm Hg]; EPAP, 5 mm Hg [IQR da 4 a 6 mm Hg] vs6 mm Hg [IQR da 5 a 6 mm Hg]; p = 1,00.

Nella fase post linee guida, sono state spesso uti-lizzate le cartelle approntate per gli infermieri ed ifisioterapisti respiratori (43 su 104 cartelle [41,3%] e52 su 104 cartelle [50,0%], rispettivamente). Tutta-via, in solo 27 dei 104 trattamenti (26,0%) sono stateutilizzate le cartelle mediche standardizzate. Unapercentuale simile di trattamenti con NPPV haavuto inizio senza la prescrizione del medico sianella fase pre che in quella post linee guida (14 trat-tamenti su 95 [14,7%] vs 15 trattamenti su 104[14,4%] p = 1.00).

Abbiamo riportato i risultati clinici ottenuti con iltrattamento con NPPV dell’ARF nella Tabella 3. Ladurata del trattamento con ventilazione invasiva apressione positiva, la durata del ricovero in TI, e la

durata del ricovero in ospedale erano simili nelledue fasi. Complessivamente, il tasso di ETI (34,1%vs 43,2%, rispettivamente; p = 0,182) non variavaprima e dopo l’applicazione delle linee guida. Nonc’era differenza nella percentuale di ETI fra i sotto-gruppi di pazienti con riacutizzazione di BPCO(38,7% vs 25,6%, rispettivamente; p = 0,309) o CHF(45,2% vs 23,3%, rispettivamente; p = 0,077). Iltasso di mortalità da qualsiasi causa era lo stesso inentrambe le fasi nell’insieme dei pazienti (28,6% vs22,4%, rispettivamente; p = 0,390). Il tasso di mor-talità non differiva fra i pazienti con riacutizzazionedi BPCO (23,1% vs 30,4%, rispettivamente; p =0,747) o CHF (50,0% vs 26,1%, rispettivamente; p =0,142). Il tasso di mortalità in TI era significativa-mente più alto dopo l’introduzione delle linee guida(6% vs 12,2%, rispettivamente; p = 0,037) e riguar-dava pazienti nei quali le cure intensive venivanoevitate a favore di terapie di supporto o palliative.Quando, in entrambe le fasi pre e post linee guida,si escludevano i pazienti che venivano trattati conNPPV in seguito alla decisione di limitare i tratta-

86 Studi clinici in critical care

FIGURA 2. Viene mostrata la sistemazione dei pazienti all’interno dell’ospedale all’inizio del tratta-mento con NPPV prima e dopo l’applicazione delle linee guida. Altre = reparto chirurgico, terapiasubintensiva coronarica, reparto di nefrologia, unità di cure geriatriche, stanza di risveglio postopera-torio; * = p < 0,001.

FIGURA 3. Percentuale del tempo totale di utilizzazione della NPPV prima e dopo l’applicazione dellelinee guida. Vedere la legenda della Figura 2 per la terminologia usata nel testo. * = p < 0,0001.

Collocazione all’interno dell’ospedale

ER CTU CCU RCU TI Altri

Pre

PostP

erce

ntua

le

100

80

60

40

20

0

Collocazione all’interno dell’ospedale

TI CTU ER CCU RCU Altri

Pre

Post

Per

cent

uale

del

tem

po

to

tale

di u

tiliz

zo

100

80

60

40

20

0

menti di tipo intensivo, il tasso di mortalità intrao-spedaliera era significativamente più basso nella fasesuccessiva all’applicazione delle linee guida (21,9%vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,006). Abbiamo an-che riportato i risultati sull’ETI e la mortalità consi-derando sia nella fase pre che in quella post lineeguida due sottogruppi in base alla corrispondenza omeno con i criteri di inclusione presenti nelle lineeguida. Come presentato nella Tabella 4, nel gruppoche rispettava i criteri di inclusione, meno pazientirichiesero l’ETI (24,3% vs 66,7%, rispettivamente;p < 0,0001), con nessuna differenza nel tasso di mor-talità (24,3% vs 27,2%, rispettivamente; p = 0,73).Inoltre, un numero maggiore di pazienti veniva intu-bato nella fase post linee guida, rispetto alla fase prelinee guida, se non possedevano i criteri di inclu-sione richiesti (100,0% vs 35,2%, rispettivamente;p < 0,0001).

DISCUSSIONE

In seguito all’introduzione di linee guida di praticaclinica per l’applicazione della NPPV nel trattamen-to dell’ARF, abbiamo riscontrato variazioni significa-tive nel processo di cura inclusi un aumento del nu-mero di pazienti trattati in TI, un miglior monitorag-gio cardiopolmonare ed un aumento delle consu-lenze pneumologiche. Nel complesso, non abbiamo

rilevato differenze nel tasso di ETI o nella mortalitàin TI o intraospedaliera. Abbiamo tuttavia trovatouna tendenza verso un minor ricorso all’ETI neipazienti con CHF trattati con NPPV. Quando ipazienti sono stati raggruppati in base alla loro corri-spondenza ai criteri di inclusione richiesti dalle lineeguida, abbiamo riscontrato una diminuzione signifi-cativa del tasso di ETI nella fase post linee guida.Nella fase successiva l’applicazione delle lineeguida, tutti i pazienti non in possesso dei criteri diinclusione richiesti dalle linee guida hanno richiestol’ETI.

Il tasso più elevato di ETI nei pazienti che nonrispettavano i criteri di inclusione richiesti dallelinee guida riflette il fatto che le linee guida costitui-vano un valido aiuto nel ridurre il tasso di ETI nelnostro ospedale. Il fatto che nella fase post lineeguida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri diinclusione richiedessero l’ETI conferma la nostraipotesi che le linee guida aiutavano i medici ad uti-lizzare in modo più appropriato l’intubazione neipazienti che non rispondevano alla NPPV. Inoltre, lapercentuale del 100% di intubazione nei pazientiche nella fase post linee guida non possedevano icriteri di inclusione richiesti, dimostra ulteriormentela validità dei criteri di inclusione presenti nellelinee guida.

A causa del fatto che si tratta di uno studio nonrandomizzato, non è possibile trarre conclusioniriguardo al perché le linee guida per la NPPV nel-l’ARF non abbiano determinato variazioni nei risul-tati clinici, sebbene si siano verificati cambiamentinel processo di cura. Un ampio, rigoroso RCT sul-l’applicazione delle linee guida potrebbe valutarecon più attenzione la comparabilità dei gruppi incondizioni basali, e determinare se l’uso di lineeguida migliori significativamente la prognosi deipazienti. È utile valutare se le linee guida possonocambiare o, ancora meglio, decisamente migliorareil processo di cura; tuttavia, cambiamenti nel pro-cesso di cura non implicano necessariamente miglio-ramenti prognostici. Dato che il processo di svi-luppo e di applicazione delle linee guida è com-plesso ed i suoi risultati possono essere influenzatida numerosi fattori, le fonti di errore presenti in unostudio non randomizzato come questo limitano lapossibilità di determinare nessi causali.

Dato che non abbiamo osservato differenze signi-ficative nella mortalità intraospedaliera complessivadopo l’introduzione delle linee guida, questi risultatimeritano di essere interpretati tenendo conto di uninaspettato incremento dell’uso della NPPV in pa-zienti le cui aspettative di cura erano limitate. Nellafase post linee guida, 15 pazienti che stavano rice-vendo cure palliative o avevano nelle loro cartellecliniche direttive relative al divieto di trattamentiintensivi (intubazione e rianimazione cardiopolmo-

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Tabella 3—Risultati del trattamento con NPPV*

Pre linee guida Post linee guida ValoreRisultati (n = 91) (n = 98) di p

Intubazione†CHF 14 (45,2) 10 (23,3) 0,077BPCO 12 (38,7) 11 (25,6) 0,309CHF e BPCO 0 (0,0) 6 (14,0) 0,037Altri 5 (16,1) 16 (37,2) 0,067Totale 31 (34,1) 43 (43,2) 0,182

Tempo all’intubazione, ore 3,0 (0,8–12,3) 2,3 (0,7–7,1) 0,311Durata dell’intubazione, giorni 5 (1–11) 5 (2–17) 0,585Ammissioni in TI‡

CHF 16 (41,0) 20 (30,8) 0,712BPCO 15 (38,5) 15 (23,1) 0,845CHF e BPCO 1 (2,6) 8 (12,3) 0,036Altri 7 (17,9) 22 (33,8) 0,008Totale 39 (42,9) 65 (66,3) 0,001

Permanenza in TI, giorni 6 (2, 13) 4 (2, 13) 0,675Permanenza in ospedale, giorni 11 (6, 27) 12 (7, 28) 0,178Mortalità

Mortalità in TI 6 (6,6) 12 (12,2) 0,037Mortalità intraospedaliera 26 (28,6) 22 (22,4) 0,507Mortalità intraospedaliera 20 (21,9) 7 (7,1) 0,006

escludendo i pazienti condecisione a limitare le cure

*Valori espressi come N° (%) o mediana (IQR), se non altrimentispecificato.

†Percentuale rispetto al totale dei pazienti intubati.‡Percentuale rispetto al totale dei pazienti ammessi in TI.

nare) sono stati trattati con NPPV rispetto a 6pazienti nella fase pre linee guida. Quando questipazienti con obiettivi di trattamenti limitati sonostati esclusi dall’analisi della mortalità, la mortalitàintraospedaliera nella fase successiva all’applica-zione delle linee guida era significativamente piùbassa (21,9% vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,003).Allo stesso modo, abbiamo identificato una mortalitàin TI significativamente più alta dopo l’applicazionedelle linee guida ed abbiamo riscontrato che ciò eradovuto principalmente al fatto che alcuni deipazienti erano trattati con NPPV in seguito alla deci-sione di limitare i trattamenti di tipo invasivo. Que-sti risultati sono in accordo con la mancata riduzionedella percentuale di intubazione nella fase succes-siva all’applicazione delle linee guida, dato che gliRCT realizzati in questo campo confermano il fattoche diminuzioni della morbilità e della mortalitàsono dovute ad una riduzione del tasso di ETI.Quindi, la cosa più probabile è che un maggiornumero di pazienti abbiano scelto di rinunciare atrattamenti di tipo intensivo rispetto ai 18 mesi pre-cedenti lo sviluppo e l’applicazione delle linee guida.Inoltre, questo riflette un aumento dell’uso dellaNPV dopo l’introduzione delle linee guida inpazienti con ARF che possedevano direttive relativeal divieto di trattamenti intensivi (intubazione erianimazione cardiopolmonare) o ricevevano curepalliative, senza tener conto dei criteri di inclusioneo di esclusione indicati dalle linee guida. Le ragionidi tale aumento non sono chiare e sono attualmenteoggetto di uno studio separato condotto nel nostroospedale.

Quando i pazienti erano raggruppati in base allacorrispondenza ai criteri di inclusione indicati dallelinee guida, trovavamo una significativa diminuzionenella percentuale di ETI nella fase post linee guida.Nella fase post linee guida tutti i pazienti che nonrispettavano i criteri di inclusione richiesero l’ETI.La più alta percentuale di ETI in pazienti che nonrispettavano i criteri di inclusione dettati dalle lineeguida riflette il fatto che le linee guida costituivanoun valido aiuto nel ridurre la percentuale di ETI nelnostro ospedale. Inoltre, il fatto che nella fase postlinee guida tutti i pazienti che non rispettavano i cri-teri di inclusione richiedessero l’ETI, conferma la

nostra ipotesi che le linee guida aiutavano i mediciad utilizzare in modo più appropriato l’intubazionenei pazienti che non rispondevano alla NPPV.

Le nostre linee guida sulla NPPV raccomanda-vano il trasferimento in TI dei pazienti con ARF cheavevano iniziato il trattamento con NPPV per potereffettuare il monitoraggio cardiopolmonare e l’ETIquando necessario. In accordo con ciò, abbiamorilevato un aumento significativo nell’utilizzo dellaTI nella fase post linee guida, sebbene la duratatotale del ricovero in ospedale sia rimasta invariata,come riflesso dell’aumentata aderenza alle racco-mandazioni presenti nelle linee guida. Queste racco-mandazioni erano state inserite nelle linee guida peradeguarsi alle risorse del nostro ospedale che pos-siede una terapia subintensiva chirurgica, ma nonun’unità di terapia subintensiva di tipo medico. Inol-tre, trial randomizzati effettuati in precedenzahanno mostrato che l’applicazione della NPPV inambiente intensivo è associata ad una minore inci-denza di ETI4,11,12,26 e ad una ridotta percentuale dipolmoniti11,12,28 nonché ad una minore morta-lità.4,11,12,26 Tuttavia non sempre sono disponibililetti di TI e CCU per pazienti ricoverati che hannobisogno di un trattamento con NPPV. Per esempio,in uno studio multicentrico condotto in Gran Breta-gna,19 in pazienti con BPCO riacutizzata, la NPPVveniva applicata con successo in reparti di pneumo-logia secondo un protocollo condotto da infermierispecializzati di pneumologia. Così, sistemazionialternative come le unità di terapia subintensiva o leunità specialistiche di pneumologia possono fornireun trattamento ottimale ai pazienti con ARF chenecessitano della NPPV, e possono far consumaremeno risorse.

Le linee guida di pratica clinica possono essereuno strumento per aiutare a migliorare l’utilizzodelle varie tecnologie. Le nostre linee guida racco-mandavano che nei pazienti nei quali i valori dei gasematici o lo stato clinico non miglioravano o peggio-ravano dopo 3 ore di trattamento con NPPV si valu-tasse la possibilità di interrompere la NPPV e diprocedere alla ETI. Queste linee guida sono stateconcepite per pazienti con riacutizzazione di BPCOo CHF che rispettavano determinati criteri di inclu-sione e per i quali è più forte l’evidenza dell’utilitàdella NPPV. Tuttavia, durante questo studio,

88 Studi clinici in critical care

Tabella 4—Risultati espressi secondo la presenza dei criteri di inclusione nelle fasi pre e post linee guida*

*Valori espressi come N° di pazienti con tale risultato/N° totale dei pazienti (%), se non altrimenti specificato. Pre = fase pre linee guida; Post =fase post linee guida.

†Pazienti che possiedono i criteri di inclusione vs pazienti che non possiedono i criteri di inclusione.

Rispetto delle linee guida Non rispetto delle linee guida

Risultati Pre Post Valore di p Pre Post Valore di p Valore di p†

ETI 19/57 (33.3) 11/66 (16.7) 0.037 12/34 (35.2) 32/32 (100.0) < 0.0001 < 0.0001Mortalità 19/57 (33.3) 11/66 (16.7) 0.037 7/34 (20.5) 11/32 (34.3) 0.272 0.7267

abbiamo rilevato i dati di tutti i pazienti che hannoiniziato il trattamento con NPPV, inclusi quelli chenon rispettavano i criteri di inclusione richiesti dallelinee guida. Le nostre raccomandazioni per l’appli-cazione della NPPV costituivano un incoraggia-mento più che un obbligo al trattamento di queipazienti che non rispettavano i criteri di inclusioneper la carenza di risultati sperimentali definitivi.27

Mentre non si avevano variazioni nel tasso di ETIfra i pazienti con BPCO e CHF dopo l’applicazionedelle linee guida, un maggior numero di pazientiche non possedevano i requisiti di inclusione richie-sti venivano intubati nella fase post linee guida.Abbiamo ipotizzato che le linee guida aiutassero imedici ad utilizzare in modo più appropriato l’intu-bazione in pazienti di questo tipo che non risponde-vano al trattamento con NPPV.

Non ci sono state variazioni nelle impostazionidella NPPV nelle due fasi dello studio; tuttavia, unmaggior numero di trattamenti con NPPV sono statieffettuati nella fase post linee guida utilizzando lamaschera facciale come interfaccia iniziale, comeraccomandato dalle nostre linee guida. Sia la reviewsullo stato dell’arte29 che la Consensus ConferenceInternazionale sulla NPPV27 hanno concluso chenon c’erano prove evidenti per raccomandare l’usodi interfaccia, modalità ventilatoria, o tipo di ventila-tore particolari nell’applicazione della NPPV inpazienti con ARF. Perciò, non abbiamo incluso nellenostre linee guida raccomandazioni specifiche per lamaggior parte degli aspetti tecnici relativi allaNPPV. Fino a quando ricerche specifiche relativealle impostazioni tecniche non ci daranno maggioriinformazioni in questo campo, i medici dovrannobasarsi sulla loro esperienza e discernimento clinicoper ottimizzare questi aspetti potenzialmente impor-tanti della terapia con NPPV.27,30

Questo studio solleva l’importante questione del-l’uso di linee guida di pratica clinica per l’utilizza-zione delle tecnologie di supporto alle funzionivitali. Con tecnologie quali la NPPV che possonoessere utilizzate da medici con vari livelli di espe-rienza e conoscenza, delle linee guida di pratica cli-nica fanno di più che “assistere il medico ed ilpaziente nelle decisioni relative alle cure medicheappropriate per determinate circostanze cliniche.”31

Linee guida relative agli aspetti tecnici non dovreb-bero mai rimpiazzare il giudizio clinico, ma possonorendere più appropriata l’applicazione della tecnica.Linee guida di tipo tecnico possono ridurre le varia-bili nell’utilizzazione di una tecnologia ed incorag-giare una pratica clinica basata sull’evidenza. Lenostra linee guida sulla NPPV sono state sviluppatecon un approccio multidisciplinare. Anche il loroprocesso di valutazione rifletteva una visione multi-disciplinare della cura del paziente con ARF chenecessita del trattamento con NPPV e la consapevo-lezza, presente nella nostra istituzione, del bisogno

di un attento monitoraggio del paziente critico conARF. Infine, linee guida relative ad una particolaretecnologia possono servire come supporto educazio-nale per insegnanti con diversi livelli di esperienza ecapacità.

Inoltre, per garantire un rispetto ottimale dellelinee guida, è generalmente necessario un ampioprocesso educazionale.32,33 Se il processo di sviluppoed applicazione delle linee guida è complesso, anco-ra di più lo è cambiare i comportamenti clinici permassimizzare il loro successo.34,35 In questo studio,prima dell’applicazione delle linee guida sulla NPPV,infermieri, fisioterapisti respiratori e specializzandiche avevano probabilità di essere coinvolti nell’uti-lizzazione della NPPV partecipavano a corsi di for-mazione della durata di 2 mesi. Durante tutto losvolgimento dello studio abbiamo fornito corsi suc-cessivi per gli specializzandi di TI. Nel corso dellostudio non abbiamo usato promemoria verbali oscritti, né promemoria o supporti decisionali compu-terizzati, sebbene le verifiche, le critiche da partedegli utilizzatori ed i sistemi promemoria,32,33 cosìcome i sistemi computerizzati di supporto decisio-nale,36 possano efficacemente influenzare i singolicomportamenti ed incoraggiare al rispetto dellelinee guida. Le linee guida per la NPPV sono stateconcepite per pazienti con ARF secondaria a BPCOe CHF, per i quali esiste una forte e motivata evi-denza dell’utilità di tale tecnica. Si deve notare chele nostre linee guida non hanno proibito l’uso dellaNPPV in pazienti per i quali non esistono in lettera-tura dati sufficienti. In questo studio il 32,7% deipazienti nella fase post linee guida non rispettavanoi criteri di inclusione, indice della libertà d’azionedei singoli medici e della convinzione che delle lineeguida di pratica clinica debbano guidare la selezionedei pazienti piuttosto che imporre un determinatocomportamento clinico.

Infine, l’aggiornamento delle linee guida è un fat-tore chiave di tutto il processo. Le nostre linee guidasulla NPPV sono state tenute aggiornate durantetutti i 18 mesi di valutazione. “Le linee guida di pra-tica clinica basate sull’evidenza sono documenti vivi.Per qualificarsi come basate sull’evidenza devonoevolversi via via che compaiono nuovi dati; altri-menti ne soffre la loro credibilità.”34 L’aggiorna-mento delle linee guida è complesso e presentamolti aspetti diversi, e può essere il fattore chiavealla base dei risultati positivi in termini di prognosiche la NPPV può fornire nella pratica clinica. Datoche sempre nuovi dati sull’uso della NPPV inpazienti con ARF si rendono disponibili, dobbiamoconsiderare l’NPPV come una tecnologia in conti-nua evoluzione, le cui linee guida necessitano di uncontinuo aggiornamento e miglioramento al fine dipoter raggiungere pienamente il proprio obiettivo dimigliorare la qualità e l’efficacia delle cure.

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 89

RINGRAZIAMENTI: Ringraziamo gli infermieri, i fisioterapistirespiratori, i medici e gli specializzandi del St. Joseph Hospitalper il loro contributo allo studio. Siamo grati al Dr. S.P. Keenanper la sua revisione critica del manoscritto, Barbara Hill per ilsupporto amministrativo, Michelle Stilton per il suo aiuto nellaraccolta dei dati ed al comitato per la formazione sulla NPPV(Barb Fiorino, Karl Weiss, Gail MacKenzie e Darlene Saratsiosis).

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90 Studi clinici in critical care

i definisce come dopamina a basse dosi la doseche produce preferibilmente effetti dopaminergici

e ß-adrenergici, anziché α-adrenergici (< 5 µg/kg/min),1 e perciò causa vasodilatazione splancnica erenale in animali e umani sani. Sino alla sua applica-zione clinica circa 40 anni fa in pazienti con insuffi-cienza cardiaca congestizia,2 c’è stata una confusadiffusione di evidenze sperimentali a favore e control’utilizzo di dopamina a basse dosi nel trattamento dipazienti oligurici con patologie critiche. Le opinionia favore citano a loro vantaggio l’incremento delflusso renale, splancnico e la natriuresi.3 I controcitano una diminuzione dei benefici e sempre l’evi-

denza di danno.4-7 Come riconciliare questo para-dosso? Qual è l’attuale evidenza per l’utilizzo delladopamina a basse dosi in pazienti critici oligurici o arischio? Noi riteniamo che c’è una chiara evidenzache la somministrazione di dopamina a basse dosinon è efficace nei pazienti critici e può indurredanno. In questa review, presenteremo evidenza ditipo I, una metanalisi, e si riesaminerà la storia del-l’utilizzo della dopamina a basse dosi. Noi inoltrepresentiamo le ragioni per cui la dopamina a bassedosi non è clinicamente efficace e può indurreeffetti dannosi nei pazienti critici. Noi concludiamoche la dopamina a basse dosi non ha un ruolo nel-l’armamentario delle patologie critiche e chedovrebbe essere riservata ai pazienti che ventilanocon alti volumi tidali e che necessitano di cospicuaterapia infusionale.

L’EVIDENZA MIGLIORE: NON È TERAPEUTICA LA

SOMMINISTRAZIONE DI DOPAMINA A BASSE DOSI

IN PAZIENTI OLIGURICI CON SINDROME SEPSIGENA

Nonostante l’utilizzo diffuso della somministra-zione di dopamina a basse dosi in pazienti oligu-rici,8-10 ci sono solo due trial randomizzati e con-trollati (RCT) che esaminano l’efficacia della dopa-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 91

critical care reviewCattiva medicina*Dopamina a basse dosi in terapia intensiva

Cheryl L. Holmes, MD; Keith R. Walley, MD

La somministrazione di dopamina a basse dosi (cioè, < 5 µg\kg\min) è stata utilizzata per circa30 anni come terapia nei pazienti oligurici sulla base del meccanismo d’azione della dopaminasui recettori renali. Di recente, in un ampio trial, multicentrico, randomizzato e controllato, èstato dimostrato che la dopamina a basso dosaggio somministrata in pazienti critici che sono arischio di insufficienza renale non conferisce una protezione clinicamente significativa dalladisfunzione renale. In questa review, noi presentiamo la evidenza migliore e riassumiamo glieffetti dell’infusione di dopamina a basse dosi in pazienti critici. Abbiamo rivisto la storia e lafisiologia della somministrazione di dopamina a basse dosi e discusso le ragioni per le quali ladopamina non è clinicamente efficiente nei pazienti critici. In aggiunta alla diminuita efficienzarenale, presentiamo l’evidenza che la somministrazione di dopamina a bassi dosi peggioral’ossigenazione del circolo splancnico, influenza negativamente la funzione gastroenterica, dan-neggia il sistema endocrino ed immunologico, e sopprime il drive ventilatorio. Si può conclu-dere che la somministrazione di dopamina a basse dosi non è giustificata nei pazienti critici.

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:91-100)

Parole chiave: acuto; malato critico; dopamina; insufficienza renale; insufficienza multiorgano; circolazione renale;sindrome sepsigena; circolazione splancnica

Abbreviazione: DHEAS=deidroepiandrosterone solfato; RCT= trial randomizzato controllato

*Dalla University of British Columbia, McDonald ResearchLaboratories, Vancouver, BC, Canada.La ricerca è stata supportata dalla Heart and Stroke Foundationof British Columbia. Il Dr. Walley è un medico della BritishColumbia Lung/St. Paul’s Hospital Foundation Scientist.Manoscritto ricevuto il 22 aprile 2002; revisione accettata il 16luglio 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Keith R. Walley, MD, McDonald ResearchLaboratories, 1081 Burrard St, Vancouver, BC, Canada V6Z1Y6; e-mail: kwalley@mrl.ubc.ca

(CHEST 2003; 123:1266–1275)

S

mina nel trattamento dell’insufficienza renale acutain pazienti critici,11-12 e solo uno aveva un campioneampio ed era multicentrico.12

Nel primo lavoro,11 furono studiati gli effetti sullafunzione renale della furosemide e della furosemidecon dopamina in 23 pazienti con insufficienza renaledovuta a malaria falciparum in cui i livelli di creati-nina sierica oscillavano tra 230 a 947 µmol/L (2,6 a10,7 mg/dL). La furosemide endovenosa alla dose di200 mg ogni 6 ore per un periodo di quattro giorninon alterava il corso clinico dell’insufficienza renale.La somministrazione endovenosa di furosemide(200 mg ogni 6 ore) con dopamina (1 µg/kg/min) perquattro giorni incrementava la concentrazione sie-rica di creatinina e arrestava la progressione diinsufficienza renale quando il livello sierico di crea-tinina era < 400 µmol/L (4,5 mg/dL) ma non eracapace di arrestare la progressione dell’insufficienzarenale quando i livelli sierico di creatinina oltrepas-savano i 600 µmol/L (6,8 mg/dL). I risultati di que-sto trial sono stati incoraggianti ma avevano bisognodi essere ripetuti su un campione più ampio e insoggetti senza sepsi malarica.

Olson e collaboratori13 condussero un RCT condopamina a basse dosi versus la somministrazione diplacebo in sedici pazienti con sepsi, non oligurici ein ventilazione meccanica, per valutare gli effettidella dopamina a basse dosi attraverso marcatoriderivati dalla perfusione renale e gastrica. In questostudio, ben condotto, una infusione di dopamina per2 ore (3 µg/kg/min) aumentava il volume di urina,ma non modificava in modo significativo la clerancedella creatinina, il pH gastrico, la portata cardiaca oil gradiente gastrico-arterioso di PaCO2. La sensibi-lità dello studio era > 95% per rilevare una diffe-renza di queste variabili identificate prospettiva-mente ad un livello di p < 0,05. Gli autori conclu-sero che nei pazienti gravemente compromessi l’usodi dopamina a basse dosi migliora la diuresi ma nongli altri marcatori di perfusione renale o intestinale.

Un RCT multicentrico rigorosamente controllatocon l’utilizzo di dopamina a basso dosaggio inpazienti con un iniziale disfunzione renale fu pub-blicato a dicembre del 200012 (Figura 1). In questotrial si randomizzarono 328 pazienti, che avevano isintomi di una sindrome infiammatoria sistemica euna insufficienza renale acuta, con infusione didopamina a 2 µg/kg/min o con placebo. L’insuffi-cienza renale era definita come segue: la produzionemedia di urina inferiore di 0,5 mL/kg/h per più diquattro ore; la concentrazione sierica di creatinina> 150 µmol/L (1,7 mg/dL) in assenza di precedentipatologie renali; un innalzamento della concentra-zione sierica di creatinina > 80 µmol/L (0,9 mg/dL)in meno di 24 ore in assenza di un livello di creati-nin-chinasi > 5000 UI/L o di mioglobina nelle urine.I criteri per sospendere l’infusione erano la mortedel paziente, la dialisi, un miglioramento della sin-drome infiammatoria sistemica e della funzionerenale o la dimissione dalla terapia intensiva. Dopola randomizzazione, la dopamina fu infusa per una

durata media di 4,7 giorni e un placebo fu infusoper una durata media di 5,2 giorni. L’obiettivo prin-cipale fu il picco del livello sierico di creatinina rag-giunto durante l’esperimento e gli obiettivi secon-dari furono la durata dell’ossigenazione mecca-nica, la durata del ricovero ospedaliero, la duratadelle aritmie cardiache, il tempo di sopravvivenzadopo la dimissione ospedaliera e il tempo di recu-pero renale. Lo studio fu ampliato per rilevare unadiminuzione del 20% del livello sierico di creatinina,ma dopo due analisi ad interim fu ampliato a più di300 pazienti per incrementarne il peso statistico.Questo trial non evidenziò alcuna differenza tra igruppi di dopamina e quelli placebo nell’aumentodella concentrazione dei livelli di creatinina nelsiero durante il trattamento (gruppo dopamina245 ± 144 µmol/L [2,8 ± 1,6 mg/dL]; quello di con-trollo 249 ± 147 µmol/L [2,8 ± 1,7 mg/dL]; p = 0,93),nell’incremento dal valore basale al più alto valoredurante il trattamento (gruppo dopamina 62 ± 107µmol/L [0,7 ± 1,2 mg/dL], gruppo di controllo 66 ± 108µmol/L [0,75 ± 1.2 mg/dL]; p = 0,82), o nel numerodi pazienti che presentavano una concentrazionesierica di creatinina superiore a 300 µmol/L o 3,4mg/dL (gruppo dopamina, 56 pazienti; gruppo con-trollo, 56 pazienti: p = 0,92) o il numero di pazientiche richiesero dialisi (gruppo dopamina, 35 pazienti;gruppo di controllo, 40 pazienti; p = 0,55). Anche ladurata del ricovero in ICU (gruppo dopamina 13 ± 14giorni; gruppo di controllo 14 ± 15 giorni; p = 0,67)e la durata del ricovero ospedaliero (gruppo dopa-mina 29 ± 27 giorni; gruppo di controllo 33 ± 39giorni; p = 0,29) sono state simili. Ci sono stati 69morti nel gruppo dopamina e 66 morti nel gruppoplacebo. Gli autori conclusero: “la somministrazionedi dopamina a basse dosi in infusione endovenosa

92 Critical care review

FIGURA 1. Trial randomizzati e controllati sulla dopamina abasse dosi in pazienti con iniziale disfunzione renale. La curva diKaplan-Meier del tempo di ricomparsa della normale funzio-ne renale per i pazienti nei quali il trial farmacologico era inter-rotto per l’evidenziarsi di iniziale disfunzione renale.Ripresa da Bellomo et al.12

Tempo (h)

DopaminaPlacebo

Log-rank p = 0,88

Numeroa rischioDopamine 97 16 4 2 2 1 1 0Placebo 87 16 5 2 2 2 2 0

So

pra

vviv

enza

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

continua in pazienti gravemente compromessi, conrischio di insufficienza renale, non dà protezione cli-nicamente significativa della funzione renale”. Re-stano le tre seguenti domande: Come questo RCT siparagona ai precedenti studi? Perché questa terapiaè divenuta così diffusamente utilizzata? Perché ladopamina a basse dosi non funziona nei pazientigravi?

Riesamineremo l’unica metanalisi sull’utilizzo didopamina a basse dosi in pazienti con insufficienzarenale acuta e effettueremo una revisione sistema-tica di dopamina a basse dosi nell’insufficienzarenale acuta neonatale e pediatrica.

LA METANALISI: LA DOPAMINA A BASSE DOSI NON

PREVIENE NÉ CURA LA DISFUNZIONE RENALE

Letteratura relativa agli adultiKellum e Decker6 condussero una importante me-

tanalisi sull’utilizzo della dopamina in pazienti coninsufficienza renale acuta, per valutare l’impattodella dopamina su prevenzione, sviluppo e decorsodell’insufficienza renale, sulla mortalità e sulle ri-chieste di emodialisi in pazienti critici. Questi autorianalizzarono 58 studi (2149 pazienti) pubblicati perpiù di trentatré anni. Soltanto 24 studi (1019 pazien-ti) riportarono dei risultati e soltanto 17 studi (854pazienti) erano trial multicentrici controllati. Ladopamina non previene la mortalità, l’inizio di insuf-ficienza renale acuta né la necessità di emodialisi(Figura 2). C’è stata una sufficiente forza statisticaper escludere qualsiasi efficace effetto della dopa-mina sul rischio di insufficienza renale acuta o dinecessità di dialisi. Gli autori conclusero: “non c’èalcuna evidenza per sostenere l’utilizzo di dopaminaa basse dosi per prevenire o trattare l’insufficienzarenale acuta, e, perciò, la dopamina dovrebbe essereeliminata dall’uso clinico di routine per questa indi-cazione”.

In questa metanalisi6 tutti gli studi mancavano diun numero di pazienti sufficienti per escludere l’er-rore tipo II (falso negativo) e nessuno degli studisoddisfaceva i requisiti di uno studio di livello I(cioè, trial randomizzato, ampio, con risultati chiarie netti; e basso rischio di errore falso positivo [α] oerrore falso negativo [ß]). Per esempio, ci sono stati11 studi che esaminavano l’utilizzo di dopamina inpazienti con oliguria acuta o insufficienza renaleacuta, ma soltanto quattro sono stati studi di livelloII (trial randomizzati di piccola ampiezza con risul-tati incerti o a rischio di moderato o alto errore falsopositivo e/o errore falso negativo), e i rimanenti era-no singoli casi clinici. Dei tre studi che coinvolge-vano pazienti setticemici, due erano studi di livelloII e uno era una segnalazione di un caso clinico.

In questa metanalisi, Marik ed Iglesias14 riporta-rono uno studio più vasto sull’utilizzo della dopa-mina a basse dosi in un sottogruppo di pazienti nello

studio NORASEPT II che avevano una insufficienzarenale acuta associata a shock settico. Di 395pazienti che all’inizio dello studio presentavano oli-guria il 44% ricevette una dose bassa di dopamina, il32% ricevette un’alta dose di dopamina e il 24% nonricevette dopamina. Sebbene la dopamina fossesomministrata a discrezione del medico curante, l’u-nica differenza significativa tra i tre gruppi era l’uti-lizzo di agenti vasopressori, che poi era lo scopodello studio. La norepinefrina era il vasopressorepiù comunemente usato invece dalla dopamina. Iprincipali dati emersi furono: nessuna differenzasignificativa nell’incidenza dell’insufficienza renaleacuta, nella necessità di dialisi o nella sopravvivenza

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 93

FIGURA 2. Una metanalisi sull’utilizzo della dopamina nell’insuf-ficienza renale acuta. Il grafico di Forrest mostra il rischio rela-tivo (losanga) e il 95% degli intervalli di confidenza per tutti glistudi e per i sottogruppi A,B,C. Sottogruppo A: 14 studi earruolati 661 pazienti, ma esclusi dallo studio quei pazienti a cuiera stato somministrato radiocontrasto. Sottogruppo B: quattrostudi analizzati e arruolati 271 pazienti e limitato a pazienti conpatologia cardiaca. Sottogruppo C: esclusi gli estremi statisticiin termini sia di eventi fatali nel gruppo di controllo sia diimportanza di effetti per ciascuno dei risultati, come determi-nato dall’analisi della varianza. ARF = insufficienza renale acuta.Ripresa da Kellum e Decker.6

Morte

IRC

Emodialisi

Miglioramento dopamina Miglioramento controllo

Tutti

A

B

Tutti

A

B

C

Tutti

A

B

C

0.1 1 10

di 28 giorni fra i tre gruppi di pazienti (Tabella 1).Questi autori conclusero: “in questi pazienti la dopa-mina non ha alcun ruolo nel prevenire l’insuffi-cienza renale acuta, e l’uso di routine a basse dosiper prevenire o attenuare l’insufficienza renaleacuta non può essere raccomandata”.

Letteratura pediatrica Prins e collaboratori10 esaminarono tutte le dician-

nove terapie intensive neonatali e pediatriche neiPaesi Bassi nel 1999 e scoprirono che tutte tranneuna, usavano più o meno regolarmente dopamina abasse dosi. In due terapie intensive la dopamina abasse dosi era invece usata regolarmente. Gli autoriallora intrapresero un sistematico riesame dell’uso didopamina a basse dosi in pediatria e identificaronoundici studi che incontravano i loro criteri di inclu-sione. Soltanto uno studio era un RCT e il metodoesatto di distribuzione del trattamento non era benspecificato. In questo particolare RCT15 gli effettidella dopamina a basse dosi sul volume di urinafurono negativi. Tutti gli altri studi che sono statiidentificati nella loro ricerca estensiva erano nonrandomizzati e inconcludenti. Poiché gli studi diffe-rivano notevolmente nella selezione dei pazien-ti, nell’obiettivo, nella classificazione dell’obiettivofinale, nei regimi di trattamento e soprattutto nellavalidità, non era realizzabile una metanalisi significa-tiva. Gli autori conclusero che “l’evidenza clinica persostenere l’uso di dopamina a basse dosi nei neonatie nei bambini critici è fondamentalmente insuffi-ciente”.

STORIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI

La dopamina fu descritta nel 1910 da Barger eDale.16 Le proprietà uniche vasodilatatrici della do-pamina furono suggerite per primo da Gurd17 nel1937 (l’infusione di dopamina nei maiali e nei coni-gli causò una diminuzione di BP) ed erano in con-trasto con i noti effetti pressori della norepinefrina edell’epinefrina.

Gli anni ’60 furono testimoni di un grande inte-

resse rispetto agli effetti fisiologici della dopamina,particolarmente nei pazienti con insufficienza car-diaca. Uno dei primi report sugli effetti renali delladopamina fu la descrizione di un marcato aumentodell’escrezione del sodio trattando con dopaminaquattro pazienti affetti da insufficienza cardiaca con-gestizia all’ultimo stadio.2 La dopamina sembravaincrementare la portata cardiaca (e accelerare l’an-gina) in ciascuno di questi pazienti alle dosi chevariavano da 100 a 1000 µg/min., ma fu notato cheavvenivano aumenti considerevoli nell’escrezionedel sodio a dosi più basse con cambiamenti cardio-vascolari minimi. Questi ricercatori continuarononegli esperimenti per dimostrare che la dopaminaaumentava il flusso plasmatico-renale efficace, la fil-trazione glomerulare e l’escrezione di sodio nei sog-getti normali.18 La dose che fu usata in ciascunpaziente fu la maggiore che poteva essere infusa,senza che aumentasse la pressione arteriosa media,e in questo gruppo di pazienti oscillava da 2,6 a 7,1µg/Kg/min. Il rendimento cardiaco aumentò in tuttii pazienti, ma la frazione renale della portata car-diaca non cambiava in modo significativo. Gli autoriconclusero che gli effetti renali della dopamina sonodiversi da quelli riportati dalle altre amine simpati-comimetiche.

Gli stessi ricercatori19 continuarono lo studio perdeterminare il meccanismo degli effetti renali delladopamina. Effettuarono un insieme di esperimentiinfondendo in cani anestetizzati dopamina e norepi-nefrina nei vasi renali e femorali. La dopamina infu-sa endovena ad una dose media di 7,5 µg/Kg/minaumentava il flusso sanguigno renale e diminuiva laresistenza renale vascolare di circa il 30%. Gli ani-mali denervati risposero alla dopamina allo stessomodo. La norepinefrina diminuiva il flusso sangui-gno renale e aumentava la resistenza vascolare re-nale. La dopamina intra-arteriosa a 1,2 µg/Kg/mincausava un aumento del flusso sanguigno renaletroppo rapido per essere attribuito ad effetti siste-mici. Dosi maggiori causarono la vasocostrizione re-nale in maniera altamente variabile perfino durantecondizioni come queste controllate sperimental-mente, formulando l’ipotesi della variabilità indivi-duale nella risposta vasocostrittrice. La vasodilata-zione indotta dalla dopamina non era antagonizzatada agenti bloccanti ß-adrenergici, perciò essi ipotiz-zarono che la dopamina doveva aver agito su unrecettore del rene non conosciuto. Scoperte similiche riguardavano l’effetto della dopamina nel lettovascolare mesenterico sono state riportate da unaltro gruppo di ricercatori.20 La dopamina infusa nelletto vascolare femorale produceva soltanto vasoco-strizione,19 effetto che poteva essere totalmente bloc-cato da agenti bloccanti α-adrenergici. Concluseroche la dopamina “può favorire una ridistribuzionedella portata cardiaca in favore degli organi visce-rali” e che “sarebbe stato interessante anche eviden-ziare l’effetto della dopamina nelle condizioni in cuile resistenze vascolari renali e mesenteriche sareb-bero patologicamente alte da provocare sperimen-

94 Critical care review

Tabella 1—Insufficienza renale acuta, necessità didialisi e sopravvivenza a 28 giorni al dosaggio di dopa-

mina in 395 pazienti oligurici con shock settico*

Dopamina Dopamina NoVariabili a bassa dose ad alta dose dopamina

(n=174) (n=127) (n=94)

Insufficienza renale 51 (29) 39 (31) 27 (29)acuta

Dialisi 23 (13) 18 (14) 12 (13)Sopravvivenza a 112 (64) 74 (58) 62 (66)

28 giorni

*Valori espressi come N° (%). Non ci sono state differenze significa-tive tra i gruppi (p > 0.05). Ripresa da Marik e Iglesias.14

talmente uno shock”. Queste scoperte inauguraronoun’era di ricerca sull’utilizzo della dopamina in varistati patologici come insufficienza renale acuta,shock settico, insufficienza cardiaca congestizia, chirur-gia cardiaca, chirurgia vascolare, trapianto del fegato,ostetricia e ginecologia, pediatria e nefropatie secon-darie a somministrazione di contrasto radiologico.3

FISIOLOGIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI

Nel 1984, D’Orio e collaboratori1 stilarono unaserie di curve di risposta alla dose basate sugli effettiemodinamici e renali in pazienti trattati con variedosi di dopamina (Figura 3). Sulla base di questeosservazioni “la dose soppressore” di dopamina, chefu definita come la dose a cui la combinazione di sti-molazione dopaminergica e ß-adrenergica predomi-nava su una stimolazione α-adrenergica, corrispon-de ad un tasso di somministrazione inferiore a 5µg/Kg/min. Il termine “dose bassa” o “dose renale”di dopamina quindi è usato quando l’effetto deside-rato dall’infusione di dopamina stimola il recettoredella dopamina (e possibilmente i ß-recettori) senzanessun cambiamento della BP.

Negli animali e nei soggetti sani una bassa dose didopamina aumenta il flusso sanguigno renale, laescrezione di sodio e la filtrazione glomerulare, inol-tre, limitano l’utilizzazione di ATP e la richiesta diossigeno nei tubuli del nefrone a rischio di dannoischemico.21 Questi effetti fisiologici che sonomediati primariamente dai recettori D1, D2 e D4,(Tabella 2) hanno reso la dopamina a basse dosi unainteressante candidata per la prevenzione ed il trat-tamento dell’insufficienza renale acuta.

Nel 1996, Denton e collaboratori7 riassunsero l’e-videnza animale per la dopamina a basse dosi nel-l’insufficienza renale acuta sperimentale e conclu-sero che: “i benefici a breve termine della doserenale di dopamina sul flusso sanguigno renale, sullafiltrazione glomerulare e sulla escrezione di sodioosservati sotto queste condizioni sperimentali, con-

trollate, suggeriscono che la dose renale di dopami-na può essere utile nel trattamento di insufficienzarenale acuta”. Essi poi riassunsero gli studi verifi-cando l’efficacia della dose renale di dopamina perprevenire l’insufficienza renale acuta nei pazienti adalto rischio. Essi conclusero che i risultati di questistudi non sostenevano il suo uso, ma citarono unamancanza di potere statistico per scoprire una diffe-renza significativa. Essi continuarono a valutare glistudi sui pazienti della dose renale di dopamina insoggetti con insufficienza renale acuta sia con, siasenza terapia diuretica. Nuovamente, la maggiorparte degli studi erano numericamente esigui e con-sistevano o di una serie di casi non controllati o diuna serie di misurazioni non controllate di creati-nina sierica, di filtrazione glomerulare, di volumedelle urine e di escrezione di sodio dalle urine. Essisottolinearono che persino quando la dopaminasembrava indicare un significativo miglioramento ilflusso sanguigno renale, nella filtrazione glomeru-lare o nella escrezione di sodio, questi benefici disolito non erano provati. Essi citarono anche unamancanza di informazioni sull’influenza della dopa-mina sul corso della insufficienza renale acuta,richieste di dialisi, sopravvivenza a lungo termine oprognosi del paziente. Essi conclusero che sebbeneci sia un’evidenza forzata che la dopamina a bassedosi aumenti il flusso sanguigno renale, la filtrazioneglumerulare e la natriuresi nei soggetti sani e neglianimali sperimentali, tale rilievo nei casi umani diinsufficienza renale erano insufficienti. Chiarame-nte, era richiesto un RCT con un numero sufficientedi pazienti utilizzando risultati clinici significativi.Tale esperimento fu completato nel 1999 e i datifurono completamente negativi. Come possiamospigare ciò? Ora presentiamo le ragioni per cui glieffetti renali in seguito alla somministrazione dibasse dosi di dopamina non producono beneficio cli-nico nei soggetti severamente compromessi e l’evi-denza di danno in altri organi.

LE PRINCIPALI NOVE RAGIONI PER CUI LA

DOPAMINA A BASSE DOSI NON È EFFICACE NEL

MALATO GRAVE

La dose renale di dopamina in pazienti criticinon è predittibile

La stimolazione selettiva dei recettori renali per ladopamina si suppone avvenga alla dose di < 5µg/Kg/min,1 e questa è definita come dose renale didopamina. Comunque, è stato dimostrato nei neo-nati e nei bambini severamente compromessi cheuna grande variazione individuale esiste nella cle-rance della dopamina e che livelli plasmatici didopamina non possono essere predetti accurata-mente dal dosaggio di infusione.22 Anche Juste ecollaboratori23 hanno dimostrato che c’è una scarsacorrelazione fra il livello plasmatico di dopamina e iltasso di infusione in 48 ammalati critici adulti emo-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 95

FIGURA 3. Effetti negli uomini correlati con la dose di dopa-mina. δ = recettori dopaminergici; ß = recettori ß; α = recettori α.Ripresa da D’Orio et al.1

Dopamina (µg/kg/min)

δδ ββ αα

Eff

etto

mas

sim

o %

100

80

60

40

20

00 0.5 1 3 5 10 15 20 30

dinamicamente stabili. Questa correlazione succes-sivamente è peggiorata quando sono stati conside-rati soltanto quei pazienti che ricevevano una doserenale di 2 a 5 µg/Kg/min. Gli autori conclusero che“il concetto di un’infusione selettiva reno-vascolare(Tabella 2) di dopamina a basse dosi, è nullo inpazienti severamente compromessi”.

L’aumentata attività della renina plasmaticaagisce antagonizzando gli effetti della dopaminanel malato grave

Marik24 propose che la risposta renale alla dopa-mina a basse dosi potrebbe dipendere dall’equilibriofra effetti vasodilatatore natriuretico della dopaminae gli effetti anti-netriuretici vasocostrittori delsistema renina angiotensina. A nove pazienti oligu-rici criticamente ammalati che avevano ricevevanouna terapia vasospressiva, fu somministrata dopa-mina a basse dosi (2 µg/Kg/min). Cinque pazientiebbero l’aumento della produzione renale di 58 ml/h(responders), e 4 pazienti non ebbero un aumentodel volume di urina (non responders). L’attività me-dia della renina plasmatica fu 5,7 ng/Kg/h neiresponders paragonato a 26,8 ng/Kg/h nei nonresponders (p < 0,05). Una significativa correlazioneinversa esisteva fra l’attività della renina plasmaticae l’incremento della produzione urinaria. Marik con-cluse che la risposta alla “dopamina renale” nei pa-zienti severamente compromessi era negata aipazienti con alta attività della renina plasmatica.

Esiste isteresi nell’effetto della dopamina sul flussosanguineo renale nella sepsi grave

Diversi studi hanno valutato gli effetti renali dellainfusione di dopamina per brevi periodi (cioè, da 1 a4 ore). La infusione prolungata di dopamina a bassedosi induce un miglioramento transitorio della fun-

zione renale, sebbene si raggiunga tolleranza dopo2-48 ore. In modello canino di insufficienza cardia-ca25 è stato dimostrato che l’iniziale vasodilatazionerenale diminuisce dopo 2 ore di infusione di dopa-mina. Simili dati sono stati riportati in adulti iperte-si26 e pazienti critici.27 Leherm e collaboratori27 sco-prirono che gli effetti renali della dopamina a bassedosi di nei pazienti con sepsi diminuivano dopo 24ore di infusione. Essi proposero che “questi dati sug-gerivano una desensibilizzazione dei recettori renalidopaminergici”. Ichai e collaboratori28, similmentescoprirono che in pazienti severamente compro-messi gli effetti renali (cioè diuresi, aumento dellaclerance della creatinina ed escrezione di sodio)della dopamina a basse dosi raggiungeva un massi-mo in 8 ore e scompariva dopo 48 ore. Fu nuovamen-te ipotizzata l’inibizione dei recettori dopaminergici.

In un elegante studio, Day e collaboratori,29 misu-rarono gli effetti della dopamina a basse dosi (cioèda 2,5 a 5 µg/Kg/min) sul flusso sanguigno renalemisurato con un catetere collocato nella vena renalein 19 pazienti con malaria falciparum e sepsi grave.Sebbene il flusso sanguigno renale in toto e il flussosanguigno renale come una frazione di portata car-diaca aumentava ad una concentrazione di infusionedi dopamina di 2,5 e 5,0 µg/Kg/min, a 10 µg/Kg/mindiminuiva ad un livello che non era significativamen-te diverso dal valore basale e non aumentava nuova-mente quando la dose era ridotta a dose renale. Gliautori supposero che questa isteresi nella curva dirisposta alla dose era dovuta alla tolleranza delladopamina, o che l’agonista α-adrenergico della do-pamina in qualche modo rendeva il rene refrattarioin termini di risposta emodinamica ad ulteriori dosidi dopamina “unicamente dopaminergici”. Essi con-clusero che qualsiasi siano le ragioni patologiche allabase dell’isteresi “non c’è alcuna evidenza di ef-fetto benefico prolungato della dopamina in terminisia di emodinamica renale che di trasporto di ossi-geno renale in pazienti gravemente compromessi”.

96 Critical care review

Tabella 2—Effetti della dopamina nella fisiologia umana*

*ADH: ormone antidiuretico, PGE2 = prostaglandine E2; ATPasi = adenosin trifosfatasi. Modificata da Power et al.5

Struttura Effetti Recettori

Rene in toto Incremento flusso sanguigno; incremento filtrazione glomerulare; D1 e α1 adrenorecettorinatriuresi; diuresi

Emodinamica glomerulare Vasodilatazione arteriosa afferente; effetto vario sulle diverse D1arteriose; inibizione del rilascio di renina

Apparato iuxaglomerulareTubulo prossimale Inibizione del Na+/K+ ATPasi; inibizione della pompa Na+-H+; D1 e D2

inibizione del cotrasporto Na+-PO4; antagonismo dellaangiotensina II

Parte spessa dell’ansa di Henle Inibizione del Na+/K+ -ATPasi D1 e D2Dotto collettore Inibizione del Na+/K+ -ATPasi, antagonismo azione dell’ADH, D4

produzione PGE2 D4Terminazioni nervose presinaptiche Vasodilatazione renale attraverso il rilascio di noradrenalina D2Vasi sistemici Incremento BP, decremento BP α-adrenorecettoriCuore Riduzione frequenza cardiaca; incremento frequenza cardiaca; D2

incremento contrattilità ß1-adrenorecettoriß1-adrenorecettori

Ipotalamo Facilitazione rilascio di vasopressina D2

La disoxia midollare è un problema “di domanda”non un problema di flusso sanguigno renale

La midollare renale ha un limitato apporto di san-gue30 e le richieste di alta energia sono dovute all’at-tività di trasporto tubulare. L’estrazione di ossigenomidollare raggiunge il 90%31 e per tale motivo siafferma che la midollare renale è sempre sull’orlo diuna dioxia dovuta all’alta richiesta e al basso appor-to di ossigeno.6 Questo può spiegare perché gli agen-ti vasodilatatori, come il contrasto radiologico, posso-no causare un danno renale. L’alto peso ionico pro-voca nella midollare renale una domanda di ossigenoche supera l’apporto. È stato ipotizzato che la dopa-mina33 possa veramente incrementare la domandadi ossigeno midollare, attraverso l’inibizione di rias-sorbimento prossimale di soluti eliminando un piùalto quantitativo di soluti dalle cellule distali tubu-lari, aumentando il rischio di ischemia. A sostegno diquesta ipotesi è stato provato che la dopamina33

aumenta il flusso sanguigno midollare, ma non modi-fica la disoxia midollare renale negli animali ipovole-mici. Negli uomini è stato dimostrato che la dopami-na peggiora il danno tubulare dovuto agli agenti delradiocontrasto.34 Perciò, gli agenti (come la dopa-mina a basse dosi) che aumentano il flusso sangui-gno renale non possono essere “renoprotettivi” sepeggiorano la domanda di ossigeno midollare einclinano il precario equilibrio a favore della disoxia.

La diuresi può essere dannosa nel paziente criticooligurico

Chiaramente, l’effetto predominante delle bassidosi di dopamina nei pazienti criticamente ammalatisembra essere la diuresi.13,28,35-37 Comunque, la diu-resi in se stessa non ha alcun apparente beneficionegli importanti trial clinici.12,18 Poiché il ripristinodi fluidi è la pietra angolare della terapia nei pazien-ti con sepsi, non dovrebbe sorprendere che la diu-resi, nei pazienti settici oligurici, non risulta di alcunbeneficio clinico e in verità potrebbe causare danno.È interessante notare che in uno studio di pazientioligurici criticamente ammalati,24 200 furono stu-diati e soltanto 9 presero parte allo studio. Moltipazienti oligurici non furono ammessi per un miglio-ramento della loro produzione urinaria dopo carichidi fluidi. Ecco perché la diuresi inappropriata didopamina a basse dosi di può dare una impressioneclinica falsa di un adeguato volume intravascolare epotrebbe peggiorare sensibilmente una grave insuf-ficienza renale.

La dopamina a basse dosi danneggia lacircolazione splancnica nel malato critico

Molti studi sia sugli animali che sugli uomini han-no dimostrato che la dopamina aumenta il flusso san-guigno splancnico eppure, paradossalmente, peggio-ra l’ischemia mucosale splancnica. L’ischemia muco-

sale gastroenterica porta alla traslocazione di endo-tossine e microrganismi nella circolazione portale, el’ischemia epatica porta a fatica ad una aumentataproduzione e ad una diminuita chiarificazione dellecitochine proinfiammatorie. Questa sequenza dieventi conduce alle manifestazioni cliniche di sepsie all’inevitabile sviluppo di insufficienza multiorga-no.38,39 Perciò è stato proposto che “l’intestino è ilmotore dell’insufficienza multiorgano”40 e la terapiadella sepsi è focalizzata sa una adeguata ripresa dellacircolazione splancnica. In questa sezione riesami-neremo l’evidenza che la dopamina danneggia la cir-colazione splancnica.41

Se la dopamina è un vasodilatatore splancnico co-me può essere deleterio per la circolazione splanc-nica? Ebbe20 per primo descrisse nel 1964 le pro-prietà vasodilatatrici della dopamina sulla circola-zione splancnica, una scoperta che fu confermata damolti altri ricercatori.42–44 Giraud e MacCannell45

continuarono a dimostrare che la somministrazionedi dopamina si traduceva in un netto aumento delflusso sanguigno splancnico ma che avveniva anchela ridistribuzione lontano dalla mucosa intestinale,concludendosi in una diminuita estrazione di ossige-no dal territorio splancnico. In aggiunta, l’endotos-siemia può peggiorare il bilancio tra il trasporto diossigeno splancnico e domanda di ossigeno, e la au-mentata domanda di ossigeno nella regione splanc-nica può essere il principale fattore del rischio peripossia dei tessuti splancnici in pazienti con shocksettico.44

La dopamina a basse dosi in effetti affretta l’iniziodell’ischemia intestinale come dimostrato da Segal ecollaboratori46 che paragonarono l’assorbimento e ilrilascio total-body e intestinale di ossigeno e ci riu-scirono usando una flebotomia progressiva in maialianestetizzati. Negli animali trattati con dopamina auna dose di 2 µg/kg/min, l’inizio della ischemia inte-stinale avviene prima dell’ischemia del corpo intero,e questo fu associato con una diminuita capacità del-l’intestino ad estrarre ossigeno. Gli autori proposeroche “la bassa dose di dopamina, usata frequente-mente per trattare l’oliguria in pazienti collassati, stacausando di gran lunga importanti effetti nocivi sultrasporto e utilizzo di ossigeno nell’intestino chepotrebbe condurre allo sviluppo di ischemia intesti-nale occulta e insufficienza multiorgano”.

L’effetto deleterio della dopamina ad alte dosi sul-la circolazione splancnica fu dimostrata in pazienticon sepsi iperdinamica da Marik e Mohedin47 cheutilizzarono un tonometro gastrico come sostituto diperfusione della mucosa splancnica. Venti pazientifurono randomizzati per ricevere infusioni di nore-pinefrina (concentrazione di infusione media 0,18µg/kg/min) o dopamina (concentrazione di infusionemedia, 26 µg/kg/min), e furono registrate misura-zioni emodinamiche e del pH mucosale gastrico. Siala norepinefrina che la dopamina, aumentarono iltrasporto e l’assorbimento di ossigeno, ma il pH ga-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 97

strico aumentò significativamente nei pazienti cheerano stati trattati con norepinefrina e diminuì signi-ficativamente nei pazienti che erano stati trattatidopamina. Essi conclusero che “la dopamina puòaumentare la necessità di ossigeno della mucosaintestinale e nello stesso tempo ridistribuire il flussosanguigno all’interno dell’intestino causando un ri-dotto flusso sanguigno mucosale”.

L’effetto nocivo della dopamina a basse dosi (cioè5 µg/kg/min) sulla perfusione mucosale gastrica inpazienti con sepsi fu confermato da Nevière e colla-boratori48 nel 1996. L’infusione di dopamina fu asso-ciata ad una significativa diminuzione del flusso san-guigno mucosale gastrico (– 28 ± 8% del valore ba-sale; p < 0,05), contro un significativo aumento neltrasporto di ossigeno in tutto il corpo. Di contro, essiscoprirono che la dobutamina (5 µg/kg/min) au-mentava il flusso di sangue della mucosa gastrica(32 ± 14% del valore basale; p < 0,05), suggerendoche nonostante un aumento nel trasporto sistemicodi ossigeno, la dobutamina e la dopamina possonoavere effetti diversi sulla perfusione della mucosagastrica in pazienti settici.

Infine, la dopamina a basse dosi (4 µg/kg/min) hamostrato effetti avversi nella motilità gastroduode-nale in pazienti critici in ventilazione meccanica siadurante il digiuno che la nutrizione nasogastrica.49

Concludiamo che la dopamina a basse dosi ha uneffetto nocivo sul sistema splancnico in malati criticie con stato settico, e che questo effetto negativo nonè necessariamente condiviso da altri agenti vasoattivicome la norepinefrina e la dobutamina.

La dopamina a bassi dosaggi nel paziente criticodanneggia il sistema endocrino

Lo stato critico di malattia è un disadattamentoendocrino e metabolico caratterizzato da deperimen-to muscolare e insufficienza multiorgano. Basse dositerapeutiche di dopamina in infusione (da 2 a 5µg/kg/min) risultano in livelli plasmatici ormonali da 40a 100 volte maggiori di quelli generati dalla secre-zione endogena50 e mostrano di indurre parziale ipo-pituitarismo in neonati,51 bambini,52 e adulti cri-tici.53–56 Van de Berghe e collaboratori54 studiaronol’effetto della dopamina a bassi dosaggi sul sistemaendocrino in 12 pazienti politraumatizzati e in con-dizioni critiche. Gli autori misurarono (su siero)concentrazioni notevolmente basse dell’ormone sti-molante la tiroide in pazienti critici che avevanoricevuto brevi o prolungate infusioni di dopamina, eun forte incremento si verificò immediatamentedopo la sospensione della dopamina. Allo stessomodo, l’infusione prolungata di dopamina (3 giorni)fu associata a livelli più bassi di tiroxina e triiodioti-ronina, che incrementarono a valori quasi normalientro 24 ore dopo la sospensione della dopamina. Irisultati suggeriscono che l’infusione di dopamina abassi dosaggi possa indurre o aggravare la sindrome

eutiroidea nell’ammalato critico, sopprimendo la se-crezione dell’ormone stimolante la tiroide e diminuen-do le concentrazioni di tiroxina e di triiodiotironina.

Gli stessi ricercatori analizzarono l’effetto dell’in-fusione di dopamina a basse dosi sulla secrezionedell’ormone della crescita in un gruppo di malati cri-tici adulti.56 Essi scoprirono che la secrezione pulsa-tile dell’ormone della crescita è bassa in pazienti conmalattie critiche e che l’infusione di dopamina atte-nua ulteriormente la secrezione dell’ormone dellacrescita da modulazione dell’ampiezza. Essi postula-rono che questa soppressione iatrogena dell’ormonedella crescita potrebbe aggravare ulteriormente lostato catabolico osservato nei pazienti critici.

La dopamina a basse dosi mostrava sopprimere laconcentrazione sierica di deidroepiandrosteronesodico (DHEAS) e i livelli di prolattina circolante in20 pazienti adulti politraumatizzati e critici.53 Nelle24 h successive la sospensione della dopamina si evi-denziò un aumento medio del 25% della concentra-zione sierica di DHEAS, con incremento deciso anchedei livelli di prolattina. I livelli di cortisolo non furo-no intaccati, suggerendo nei pazienti critici una re-golazione differente del DHEAS e del metabolismodel cortisolo. Gli autori ipotizzarono che la soppres-sione di DHEAS indotta dalla dopamina potrebbeessere mediata dalla ipoprolattinemia o dall’ipotiroi-dismo. Altri autori57 hanno confermato che la infu-sione di dopamina era associata con una riduzione di10 volte dei livelli di prolattina sierica. Il DHEASsierico e i livelli di prolattina possono intaccare ilsistema immune (vedi sotto), che ulteriormenteprende sostegno dall’ipotesi che la somministrazionedi dopamina a basse dosi provochi l’ipopituarismonei malati critici.

Infine, l’effetto della dopamina a basse dosi sullasecrezione dell’ormone luteinizzante fu studiato in15 pazienti critici di sesso maschile.53 Bassa secre-zione di ormone luteinizzante e basse concentra-zioni di testosterone sierico furono evidenziate inquesti uomini. L’infusione di dopamina a bassodosaggio (cioè, 5 µg/kg/min) abbassa ulteriormentela secrezione dell’ormone luteinizzante. La sospen-sione della terapia con dopamina fu associata con unsignificativo aumento dei livelli di ormone luteiniz-zante a 3 h e da un insufficiente effetto di rimbalzodel testosterone. Gli autori conclusero che è ulte-riormente evidente che la dopamina a basso dosag-gio contribuisce alla disfunzione endocrino metabo-lica dei pazienti critici.

La dopamina danneggia il sistema immune nelmalato critico

La disfunzione immune delle malattie critiche ècaratterizzata da anergia, da una insufficienza dellarisposta dell’ipersensibilità ritardata, da una chemio-tassi neutrofilica primaria e da una disfunzione del

98 Critical care review

linfocita T.58 La presenza di recettori della dopaminaè stata dimostrata sui timociti,59 e la dopamina inte-ragisce con i linfociti.60 Gli agonisti della dopaminasopprimono la funzione linfocitaria T,61 e la dopa-mina produce cellule T difettate62 in modelli ani-mali in vivo. In vitro, la dopamina inibisce la trasfor-mazione dei linfociti da mitogeni.63 Devins e collabora-tori57 dimostrarono una riduzione in sensibilità dellecellule T in sei pazienti critici che ricevevano infu-sione di dopamina paragonandoli con 20 pazienticritici che ricevevano dopamina. È stato suggeritoche la soppressione del DHEAS sierico indotta dalladopamina poteva aggravare la disfunzione del linfo-cita T helper 1.53 La prolattina è anche un importanteormone immuno-regolatore, e l’ipoprolattinemia in-dotta dalla dopamina potrebbe essere un altro mec-canismo di iporesponsività delle cellule T.53,57 Per-ciò, la dopamina intacca i linfociti direttamente attra-verso recettori di superficie e indirettamente attra-verso un ambiente ormonale endocrino alterato.

La dopamina a bassi dosaggi attenua lo stimoloventilatorio

L’infusione di dopamina a basse dosi (cioè, 3µg/kg/min) sembra diminuire lo stimolo ventilatorioin individui sani riducendo la sensibilità chemiori-flessa del nodo al biossido di carbonio.64 La dopami-na a bassi dosaggi è anche un potente sedativo dellarisposta ventilatoria.64,65 L’effetto della dopamina abasso dosaggio sullo stimolo ventilatorio in pazienticritici non è noto, ma si ipotizza che una diminu-zione della risposta del chemiocettore potrebberitardare lo svezzamento dalla ventilazione mecca-nica nei pazienti con residuo stimolo ventilatorio.

CONCLUSIONI

In conclusione, sebbene la dopamina a basse dosiaumenti il flusso di sangue renale e il volume di uri-na e l’escrezione del sodio in animali e uomini sani,questa terapia non altera il corso dell’insufficienzarenale in pazienti critici. Sia la fisiopatologia renaleche gli effetti extra renali della dopamina possonospiegare questo paradosso. Primo, nei pazienti cri-tici la dose renale di dopamina non può essere pre-detta. Secondo, la dopamina a basse dosi provoca ladown-regulation di recettore dopaminergico edeffetto isteresi. Terzo, l’attivazione del sistema delrenina-angiotensina in pazienti con malattie critichecontrasta gli effetti della stimolazione dopaminer-gica. Quarto, la disoxia midollare renale appare esse-re un problema di domanda e non di fornitura diossigeno e la dopamina può aumentare la domandadi ossigeno della midollare. Quinto, l’effetto predo-minante della dopamina in pazienti critici appareessere la diuresi che è controindicata nei pazientiche sono in più stati dell’oliguria nel corso di uno

stato critico di malattia. Infine, c’è una evidenza for-zata che nei pazienti critici la dopamina è dannosa alsistema gastroenterico, ai sistemi endocrinologici,immunologici e respiratori. Concludiamo che nonc’è più giustificazione ad usare dopamina a bassedosi nel trattare i pazienti critici.

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100 Critical care review

livello internazionale si sta progressivamentediffondendo la convinzione che i malati, negli

ultimi giorni di vita, preferirebbero ricevere un’assi-stenza domiciliare e morire a casa.1-3 Da alcuni studiinoltre è emerso che i pazienti più anziani, potendoscegliere prima di morire, opterebbero per curemeno istituzionalizzate e meno intensive di un sup-porto tecnologicamente più avanzato.4,5 Negli ultimimesi di vita inoltre viene spesso mantenuto il sup-

porto delle condizioni vitali,4 nonostante i pazienti ei familiari preferiscano cure palliative. Circa il 50%dei pazienti terminali ricoverati in TI prova dolore,da moderato a severo, negli ultimi 3 giorni di vita.5Inchieste condotte in TI statunitensi documentanonotevoli variazioni,6 errori medici7 e profonda fru-strazione del personale infermieristico in corso diassistenza a malati terminali.8 Visti i risultati, non c’èda sorprendersi di episodi conflittuali riportati tra

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 101

etica in medicina cardiopolmonareMorire in Terapia Intensiva*L’opinione dei familiari

Daren K. Heyland, MD, MSc; Graeme M. Rocker, MHSc, DM;Christopher J. O’Callaghan, DVM, MSc, PhD; Peter M. Dodek, MD, MHSc;Deborah J. Cook, MD, MSc

Obiettivi: Descrivere l’opinione dei familiari sull’assistenza prestata ai pazienti critici chemuoiono in Terapia Intensiva (TI).Disegno di studio: Studio multicentrico, prospettico osservazionale. Partecipanti: Sei TI universitarie canadesi.Metodi: Sono stati reclutati nello studio i pazienti di TI in ventilazione meccanica per più di 48ore e poi deceduti. Dopo tre o quattro settimane dalla morte dei pazienti è stato inviato, tra-mite posta, un questionario ad un membro prescelto della famiglia che avesse fatto visitaalmeno una volta al paziente durante la degenza in TI. Sono stati ottenuti diversi livelli di sod-disfazione per quanto riguarda i seguenti aspetti: assistenza del malato terminale, comunica-zione, processo decisionale ed esperienza globale in TI. Risultati principali: I questionari sono stati inviati a 413 familiari; ci sono pervenuti 256 que-stionari completi (percentuale di risposta, 62%). Nelle ore precedenti alla morte, le condizionidel paziente sono state definite “assolutamente confortevoli” dal 34,8% dei familiari, “moltoconfortevoli” dal 23,8% “abbastanza confortevoli” dal 32%. I familiari hanno inoltre dichiaratodi aver ricevuto “molto sostegno” (57,7%) o “abbastanza sostegno” (30,7%) da parte del perso-nale della TI. La maggior parte (82,2%) ha asserito che la vita del paziente non è stata né pro-lungata né abbreviata inutilmente. La maggior parte dei familiari (90,4%) ha preferito essere inqualche modo compartecipe al processo decisionale. Nel complesso, il 52% delle famiglie hadefinito l’assistenza prestata “eccellente”, il 31% “molto buona”, il 10% “buona”, il 4% “di-screta” ed il 2% “scarsa”. Complessivamente, il grado di soddisfazione per l’assistenza prestataal malato terminale si è associata in modo significativo alla completezza d’informazione, alrispetto e alla compassione nei confronti sia del paziente che della famiglia. Il grado di soddi-sfazione per l’assistenza è risultato associato, inoltre, al livello qualitativo e quantitativo dellecure ricevute. Conclusione: La maggior parte delle famiglie dei pazienti deceduti in TI si dichiara soddisfattadelle cure prestate negli ultimi giorni di vita del proprio congiunto. L’adeguata comunicazione,il corretto processo decisionale, il rispetto e la compassione mostrati nei confronti sia delmalato in agonia che della famiglia, si sono rivelati determinanti nel contribuire alla soddisfa-zione delle famiglie. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:101-1106)

Parole chiave: cure intensive; soddisfazione familiare; qualità delle cure

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; OR = odds ratio

A

medici e famiglie e di bassi livelli di soddisfazioneriferiti da familiari di pazienti ricoverati in TI.9,10

È stato recentemente documentato che il 73% deicanadesi muore in ospedale e circa il 20% deidecessi avviene in reparti specialistici.11 Da datiregistrati nella provincia dell’Ontario emerge che èin aumento il numero dei pazienti, di età superioreo uguale ai 65 anni, deceduti per patologie non tu-morali in ospedale e in reparti specialistici.12 Questidati fanno sorgere la domanda se la modalità con cuiavviene un così elevato numero di morti in ospedalesia percepita in modo adeguato. Si ritiene che le pro-babili preoccupazioni per le cure fornite al malatoterminale riguardino soprattutto quelle morti “istituzio-nalizzate” e “tecnologicamente supportate” della TI.

L’obiettivo di questo studio è quello di descriverel’esperienza della morte in TI vissuta dalle famiglie.In uno studio precedente è stato descritto, per tutti ipazienti di TI, il grado generale di soddisfazione peril processo decisionale.13 Questo articolo focalizzal’attenzione sul livello di soddisfazione per le cureprestate a pazienti agonici in TI ed include datiunici riguardo il punto di vista delle famiglie sullaqualità delle cure nelle ore precedenti la morte delproprio congiunto.

MATERIALI E METODILo studio è consistito in un’indagine prospettica multicentrica

che ha coinvolto le TI di sei ospedali terziari canadesi. Le sei TI,con pazienti post-chirurgici e medici, erano universitarie e atipologia amministrativa indipendente. Le TI partecipanti, carat-terizzate da un rapporto medio infermiere-paziente di 1:1, ave-vano da 8 a 24 posti letto occupati in media dal 77 al 98%. Lecure cliniche erano assicurate dai medici della TI, con numerovariabile di medici strutturati e di medici in formazione. La mag-gior parte delle TI partecipanti disponeva di servizi di supportoofferti da assistenti sociali (cinque su sei TI), sacerdoti ed assi-stenti spirituali (sei su sei TI), esperti in etica clinica (quattro susei TI) ed un comitato etico (sei su sei TI).

Sono stati selezionati i parenti dei pazienti deceduti in TI, sot-toposti a ventilazione meccanica per più di 48 ore e con unminimo di 48 ore di degenza. La scelta di pazienti con unadegenza minima di 48 ore è stata dettata dalla necessità di sele-zionare solo i familiari con un contatto con la TI di durata suffi-cientemente adeguata. I familiari che hanno completato il que-stionario hanno fatto visita al paziente almeno una volta durantela degenza in TI. Nel caso di più familiari in visita allo stesso

paziente, il parente prossimo nominato dal paziente stesso rap-presentava il nostro punto di riferimento. Abbiamo escluso ilparente prossimo incapace di comprendere il questionario permotivi di tipo linguistico, cognitivo o culturale.

Il questionario

Abbiamo formulato un questionario volto a quantificare ilgrado di soddisfazione dei familiari relativamente alle cure pre-state in TI. I metodi di formulazione del questionario e le provedi validità ed attendibilità a cui è stato sottoposto sono stati pub-blicati in altri articoli.14,15 Il questionario era costituito da tresezioni. La prima sezione riguardava in modo specifico gli argo-menti correlati alla qualità dell’assistenza al paziente terminalein TI. Le definizioni sono state riportate da articoli sulla qualitàdella vita pubblicati in passato.16-19 Tre di queste definizioni sonostate ricavate dall’opinione di esperti in campo medico17-19 men-tre una è basata su una ricerca di tipo qualitativo in pazienti conpatologie croniche.16 Da come si può dedurre, è molto impor-tante definire l’assistenza terminale dal punto di vista del pazien-te stesso. Singer et al16 hanno ricavato da questionari relativi adun gruppo selezionato di pazienti in dialisi, HIV positivi e ricove-rati in istituti per lungo degenti, cinque temi principali apparen-temente correlati alla qualità di vita del paziente terminale: rice-vere una terapia adeguata per il dolore e per i sintomi dellamalattia, evitare un inutile prolungamento dell’agonia, mante-nere il controllo di se stessi, alleviare parenti e amici dal pesodelle responsabilità, rinforzare il legame d’affetto con i propricari. Abbiamo formulato delle domande, riadattate all’ambientedella TI, per poter descrivere le opinioni delle famiglie in rela-zione a tali importanti aspetti dell’assistenza al malato terminale.

La sezione successiva è stata finalizzata a dare una valutazionegenerale sulla qualità delle cure ed è stata modellata sulla falsariga del “Patient Judgements of Hospital Quality questionnaire”,valido e ben collaudato strumento di valutazione messo a puntonegli Stati Uniti alla fine degli anni Ottanta.20 Sono state mante-nute sia l’impostazione delle domande che le stesse opzioni dirisposta, anche se con alcune modifiche apportate in conformitàal nuovo contesto di TI e alle opzioni relative al processo decisio-nale. La terza parte del questionario affronta in modo più detta-gliato il grado di soddisfazione per i processi decisionali, datoche una cura di scadente qualità può derivare da una scarsacomunicazione e/o da un inadeguato processo decisionale.21,22

Raccolta dati

In ciascuna delle TI partecipanti, un assistente di ricerca iden-tificava i possibili pazienti reclutabili. Alla morte del paziente,venivano richiesti i recapiti del parente prossimo. Da tre a quat-tro settimane dopo la morte del congiunto, veniva inviato alparente il questionario, firmato dal direttore dell’ospedale. Incaso di mancata risposta, il questionario veniva inviato nuova-mente quattro settimane più tardi. In tutte le TI è stata ottenutal’approvazione del comitato etico mentre non è stato richiesto ilconsenso informato.

102 Special report

*Dal Department of Medicine (Dr. Heyland), Kingston GeneralHospital, Kingston, ON; Department of Community Health andEpidemiology (Dr. O’Callaghan), Queen’s University, Kingston,ON; Department of Medicine (Dr. Rocker), Queen ElizabethHealth Sciences Center and Dalhousie University, Halifax, NS;Program in Critical Care Medicine and Center for Health Eva-luation and Outcome Sciences (Dr. Dodek), St. Paul’s Hospitaland University of British Columbia; Departments of Medicineand Clinical Epidemiology (Dr. Cook), McMaster University,Hamilton, ON, Canada. Il Dr. Heyland è un Career Scientist dell’Ontario Ministry of Health.Il Dr. Cook è Presidente del Canada Research.

Il Canadian Intensive Care Foundation e il Queen Elizabeth IIHealth Sciences Center Research Foundation hanno fornito unsupporto economico parziale per questo studio.Manoscritto ricevuto il 27 agosto 2002; revisione accettata il12 novembre 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Daren K. Heyland, MD, MSc, Angada 3,Kingston General Hospital, Kingston, ON, K7L 2V7, Canada;e-mail: dkh2@post.queensu.ca

(CHEST 2003; 124:392-397)

Analisi dei dati

Sono state ottenute medie, DS, tavole di frequenza, percen-tuali, proporzioni, per descrivere i pazienti, i membri della fami-glia e le loro risposte. È stato sviluppato un modello di regres-sione lineare confrontando l’entità (proporzione) delle risposte“assolutamente soddisfatti” (in relazione ad ogni altro livello disoddisfazione), per determinare quali variabili fossero correlateal livello di soddisfazione globale riguardante l’assistenza deipazienti terminali in TI. Le variabili indipendenti includevanorisposte a quesiti relativi ai membri della famiglia, al paziente ealle caratteristiche del luogo. La maggior parte delle co-variateindipendenti ha avuto una scarsità di risposte finali tale darichiedere una riduzione del numero delle categorie da 5 a 3.Queste ed altre variabili modificate sono state introdotte nelmodello statistico come variabili fantasma. Solo l’età delle per-sone che hanno risposto al questionario ed il valore del punteg-gio APACHE II del paziente sono state considerate delle varia-bili distribuite in modo continuo.

RISULTATI

I questionari sono stati inviati ad un familiare sele-zionato per ciascuno dei 413 pazienti critici eleggi-bili deceduti; ci sono pervenuti 256 questionaricompleti (percentuale di risposta del 62%). NelleTabelle 1 e 2 vengono descritte rispettivamente lecaratteristiche della popolazione dei pazienti dece-duti e il livello delle cure prestate al momento dellamorte. La maggior parte dei familiari che ha rispo-sto al questionario è rappresentata dai coniugi (45%)e secondariamente dai figli (32%).

Le opinioni dei familiari sulla morte in TII parenti, in relazione alle domande del questiona-

rio, hanno definito le condizioni del parente in fin divita come “assolutamente soddisfacenti” (34,4%),“molto soddisfacenti” (23,8%), “quasi sempre soddi-

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 103

Tabella 1—Caratteristiche demografiche dellapopolazione dello studio (n = 256)*

Caratteristiche Valori

Età media, anni (DS) 66,0 (15,5)Sesso, N° (%)

Femmine 106 (41,4)Maschi 150 (58,6)

Razza, N° (%)Bianca 238 (93,0)Altre 18 (7,0)

Diagnosi d’ingresso, N° (%)Cardiovascolare 65 (25,4)Respiratoria 85 (33,2)Neurologica 27 (10,5)Sepsi 31 (12,1)Trauma 9 (3,5)Gastrointestinale 31 (12,1)Altre 8 (3,1)

Condizioni di comorbidità, N°Nessuna 26 (10,2)Una 46 (18,0)Due 73 (28,5)Tre 111 (43,4)

Punteggio medio APACHE II (DS) 25,41 (8,07)Durata media di degenza in TI, gg (DS) 12,39 (16,48)

*APACHE = acute physiology and chronic health evaluation.

Tabella 2—Caratteristiche dei pazienti deceduti in TI

Caratteristiche N° Risposte, N° (%)

Morte 255Improvvisa 85 (33,3)Preceduta da graduale peggioramento 170 (66,7)

Livello di supporto alla morte 255Assenza di supporto 206 (80,79)Tentativo di rianimazione 26 (10,20)Morte cerebrale 8 (3,14)Rianimazione effettiva 8 (3,14)Mantenimento delle funzioni vitali 7 (2,75)

Cause di morte 255Cardiovascolare/vascolare 71 (27,8)Respiratoria 48 (18,8)GI 15 (5,9)Neurologica 34 (13,3)Sepsi 71 (27,8)Trauma 7 (2,7)Altre 9 (3,5)

Tabella 3—Opinioni dei familiari sull’esperienza dellamorte in TI

Variabili N° (%)

Ritieni di aver avuto la possibilità di controllarel’assistenza del tuo familiare?

Nessuna 18 (7,4)Poca 19 (7,8)Né tanta né poca 39 (16)Discreta 70 (28,8)Buona 97 (39,9)

Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio il tuopunto di vista riguardo l’agonia del tuo familiare?

Prolungata più del necessario 9 (3,7)Lievemente prolungata più del necessario 17 (7,0)Né allungata né accorciata 200 (82,0)Lievemente accorciata 9 (3,7)Accorciata inutilmente 9 (3,7)

Quali delle seguenti affermazioni descrive megliole ultime ore di vita del tuo familiare?

Molto insoddisfacenti 10 (4,1)Leggermente insoddisfacenti 13 (5,3)Piuttosto soddisfacenti 78 (32,0)Molto soddisfacenti 58 (23,8)Assolutamente soddisfacenti 85 (34,8)

Quali delle seguenti affermazioni descrive megliole tue opinioni riguardo le ore precedenti la mortedel tuo familiare?

Completamente abbandonato dal personale sanitario 3 (1,2)Abbandonato a se stesso dal personale sanitario 10 (4,1)Né abbandonato né assistito 17 (7,0)Assistito dal personale sanitario 75 (30,7)Decisamente assistito dal personale sanitario 139 (57,0)

sfacenti” (32%) [Tabella 3]. La maggioranza dei pa-renti ha considerato il controllo della sintomatologia“eccellente” (Fig. 1). La maggior parte dei familiariha definito “buona” (39,9%) o “discreta” (28,8%) lapossibilità di controllare l’assistenza prestata al pro-prio caro, sebbene il 15,2% abbia dichiarato di nonavere avuto tale controllo. La maggior parte deifamiliari (82%) ha ritenuto che la vita del pazientenon sia stata né prolungata né accorciata inutil-mente, sebbene il 10,7% ha ritenuto invece che cisia stato un inutile prolungamento. La maggior partedei familiari (57%) ha ritenuto di essere stato “moltoassistito” e il 30,7% di essere stato “assistito” dalpersonale medico.

Grado di soddisfazione per le cure prestateLe risposte del questionario relative al grado di

soddisfazione per le cure e le attenzioni prestate alpaziente e al familiare stesso sono mostrate nellaFigura 1. Complessivamente, il 52% delle famiglieha ritenuto tale grado di soddisfazione “eccellente”,il 31% “molto buono”, il 10% “buono”, il 4% “di-screto” ed il 2% “scarso”.

Le opinioni dei familiari sulla comunicazione e sul“processo decisionale”

La maggior parte dei familiari ha ritenuto di esse-re stata adeguatamente coinvolta nelle strategie cli-nico-decisionali (84,2%), di essere stata coinvolta almomento opportuno (88,5%), di aver ricevuto sod-disfacenti informazioni (88,1%) e di avere avuto adisposizione tempo sufficiente per esporre preoccu-pazioni e domande (73,9%). La maggior parte deifamiliari ha ritenuto di avere avuto informazionifacilmente, in modo comprensibile e ha giudicatoeccellenti le informazioni fornite con onestà e com-pletezza (Figura 1). Nella stragrande maggioranza

dei casi, i familiari (85,7%) hanno riferito un buonaccordo inter-familiare sulle scelte terapeutiche e sisono ritenuti “molto” o “del tutto” soddisfatti (83,3%)delle cure ricevute sia da un punto di vista qualita-tivo che quantitativo.

Dato che il paziente in fase terminale si trova nel-l’impossibilità e nell’incapacità di partecipare alle de-cisioni riguardanti il percorso terapeutico, sono staticoinvolti, a tale scopo, i familiari: 21 familiari (8,4%)hanno preferito lasciare tutte le decisioni all’intensi-vista, 39 (15,6%) hanno espresso la loro opinionelasciando al medico la decisione finale, 107 (42,8%)hanno condiviso le responsabilità decisionali, 80 (32%)hanno preso la decisione finale tenendo conto del pa-rere medico, mentre 3 familiari (1,2%) hanno prefe-rito decidere da soli. La maggior parte dei familiari(167 su 243 familiari, 69,3%) ha specificato che illoro ruolo reale era conforme alle decisioni prese.

Elementi predittivi del grado di soddisfazione perle cure intensive del paziente terminale

I familiari propensi a dare una valutazione deltutto soddisfacente della loro esperienza di TI (oddsratio [OR], 7,14; 95% intervallo di confidenza [IC]da 2,77 a 18,41) hanno valutato eccellenti la corte-sia, la compassione (“pietas”) e il rispetto mostratodallo staff intensivistico rispetto a quelli che nonhanno ritenuto l’esperienza così eccellente. I fami-liari che hanno definito completamente soddisfa-cente il livello quantitativo e qualitativo delle cureerano più propensi a dare una valutazione globaledel tutto soddisfacente sull’esperienza in TI (OR,5,83; 95% IC, da 2,71 a 12,54) rispetto a quelli chehanno valutato meno soddisfacente il livello di talicure. I familiari che hanno valutato eccellente lacompletezza dell’informazione fornita dallo staffintensivistico erano più propensi a dare una valuta-zione completamente soddisfacente della loro espe-

104 Special report

FIGURA 1. Soddisfazione della famiglia riguardo all’esperienza in TI.

Grado di soddisfazione dei familiari riguardo all’esperienza vissuta in TI

Eccellente

Molto buono

Buono

Discreto

Scarso

Attenzione e sostegno per la famiglia

Attenzione e sostegno per il paziente

Controllo del dolore

Controllo della dispnea

Controllo dell’agitazione

Facilità ad ottenere informazioni

Comprensione delle informazioni

Onestà delle informazioni

Completezza delle informazioni

Coerenza delle informazioni

Soddisfazione complessiva

0% 20% 40% 60% 80% 100%

rienza di TI (OR, 5,02; 95% IC, da 2,27 a 11,12)rispetto a quelli che non hanno ritenuto la comple-tezza d’informazione molto buona, buona e cattiva. Ifamiliari che hanno valutato essere eccellente la cor-tesia, la compassione e il rispetto dimostrati dallostaff intensivistico nei confronti del paziente eranopiù propensi a dare una valutazione completamentesoddisfacente della loro esperienza in TI (OR, 3,26;95% IC, da 1,28 a 8,26) rispetto a quelli che hannoritenuto la cortesia, il rispetto e la compassionemeno eccellenti. Nel modello di regressione finalenon c’erano altre variabili significativamente asso-ciate con il grado di soddisfazione complessiva perle cure e attenzioni verso il paziente, i familiari e lecaratteristiche della sede (Tabelle 1 e 2).

DISCUSSIONE

Il presente studio rientra in un programma di ri-cerca sul grado di soddisfazione per le cure prestatein TI e rappresenta la prima valutazione sistematicasul trattamento dei pazienti agonici nelle TI cana-desi. La maggior parte (67%) dei 256 pazienti sonodeceduti dopo un graduale declino delle condizionicliniche, nel 90% dei casi le cure di sostegno vitalesono state sospese o non effettuate del tutto. Con-trariamente a quanto si potesse pensare sulle opi-nioni espresse dei familiari, non si sono evidenziatiproblemi significativi per le cure ricevute daipazienti terminali delle TI canadesi partecipanti.Nella stragrande maggioranza dei casi, i familiari deipazienti deceduti si sono ritenuti soddisfatti dellecure prestate. In particolare, relativamente alla qua-lità delle cure intensive del malato in fase terminale,la maggior parte dei familiari ha ritenuto eccellenteil controllo della sintomatologia, sereni i loro carinelle ultime ore di vita e l’agonia non prolungata néaccorciata più del necessario. Molti familiari riten-gono di essere stati supportati psicologicamente e dinon essere stati abbandonati dal servizio assisten-ziale e sanitario nel momento critico. Dall’analisi sievidenzia che una corretta informazione, il rispettoe la compassione sia nei confronti del paziente ago-nico che dei familiari siano fattori determinanti perun buon livello di soddisfazione. Il grado di soddi-sfazione dei familiari non è correlato all’età delpaziente, alle caratteristiche della morte (improvvisao dopo graduale declino) oppure alla caratteristichedel Centro.

Mentre la maggior parte delle famiglie riportadelle percezioni positive delle cure somministrate aipazienti in TI, c’è ancora spazio per un migliora-mento, dato che una minoranza riporta una insoddi-sfazione per le cure oppure gli aspetti della qualitàassistenziale-sanitaria. Alcuni familiari (> 15%) nonhanno potuto controllare le cure ricevute dai con-giunti, alcuni (11%) hanno ritenuto non necessario ilprolungamento delle cure, mentre altri (9%) hannoritenuto non confortevoli le ultime ore di vita.

È importante sottolineare che durante questi mo-

menti ad alto impatto emotivo il grado di soddisfa-zione per le cure era più correlato al trattamento deifamiliari da parte dello staff assistenziale-sanitario(OR, 7,14), rispetto al trattamento del pazientestesso (OR, 3,26). In un nostro precedente studiosul grado di soddisfazione per le attenzioni per ifamiliari di pazienti di TI (458 sopravvissuti e 166deceduti),15 il fatto di avere trattato la famiglia ed ilpaziente con rispetto e compassione era associato inmodo significativo al livello di soddisfazione com-plessivo. Comunque, l’entità dell’associazione eradifferente. Nella precedente analisi,15 i parentierano decisamente più soddisfatti se il personaleriservava piuttosto che alla famiglia un trattamentorispettoso e compassionevole per il congiunto (OR,4,9). Il corollario di questa osservazione è che per ilraggiungimento di un alto livello di cura, nelmomento del trapasso, lo staff di TI dovrebbe pre-stare più attenzione al supporto psicologico e esserepiù compassionevole verso i familiari.

Nonostante le segnalazioni di interazioni conflit-tuali e di confusione tra i parenti di pazienti in TI,21-22

i nostri dati evidenziano che la maggior parte deifamiliari era soddisfatta del tipo e della frequenzadella comunicazione e del ruolo da essi svolto nelledecisioni cliniche. Si è inoltre evidenziato che i fa-miliari hanno preferito o essere compartecipi nelledecisioni cliniche oppure lasciare al medico la com-pleta responsabilità decisionale. Solo pochi parentihanno voluto giocare un ruolo decisionale attivo oindipendente sulla somministrazione o sulla sospen-sione di farmaci per il sostegno delle funzioni vitali.In base a questi dati, gli intensivisti dovrebbero fareattenzione alla comunicazione verbale e non verbaleper non caricare i parenti di responsabilità decisio-nali eccessive. Per esempio, quando un intensivistapresenta ai familiari delle opzioni terapeutiche (in-clusa la sospensione delle funzioni vitali) e quindipoi domanda ai familiari (o al paziente stesso),“Cosa volete fare?”, aumenta la responsabilità deci-sionale di quei parenti che preferirebbero avere unruolo di compartecipazione o maggiormente pas-sivo. La precedente ricerca dimostra che i parenticompartecipi delle scelte decisionali in T1 avvertonoin modo considerevole il peso della responsabilità.23

Parecchi studi documentano che i pazienti in findi vita o ad alto rischio di morte sperimentano altilivelli di dolore, dispnea, disagi psicologici e fisici.24

Al contrario, nel nostro studio abbiamo evidenziatoche meno del 10% dei parenti intervistati ha perce-pito un disagio del parente in agonia. Meno del 5%dei familiari ha considerato il controllo dei sintomi(dolore, dispnea ed agitazione) “discreto” o “insod-disfacente”. Nonostante si sappia che la percezioneda parte dei parenti relativa al comfort dei pazientiagonici sia poco obbiettiva ed accurata, quello chepiù conta è la loro percezione di comfort e qualità.Dato il breve intervallo temporale dalla morte delpaziente alla raccolta dati, è poco probabile che i

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 105

ricordi fossero così lontani da spiegare la discre-panza tra i nostri risultati e gli studi precedente-mente pubblicati. Abbiamo considerato la nostravalutazione del controllo della sintomatologia comeun test di “screening” e riteniamo però sia necessa-ria una valutazione più dettagliata mediante stru-menti di misura convalidati, per meglio definire l’en-tità e la natura dei problemi potenziali relativi alcontrollo sub-ottimale dei sintomi. Tuttavia, non ab-biamo avuto segnali di problemi relativi al controllodella sintomatologia dei pazienti critici in fase termi-nale; d’altra parte è plausibile che le nostre ricercherappresentino soltanto “le ore finali”, e che nei gior-ni precedenti la morte i pazienti possano aver pro-vato dei sintomi rilevanti. In effetti, alcune diffe-renze nella popolazione oggetto di studio, nei campio-ni d’indagine e nelle schermate del tempo di valuta-zione possono spiegare perché i nostri risultati sonodiscrepanti rispetto a precedenti pubblicazioni.1,21,22

Il nostro studio, nonostante sia il primo trial cana-dese multicentrico sull’esperienza dei familiari dipazienti deceduti in TI, non può essere esteso a tut-te le TI canadesi. Nello studio è stata analizzata unavasta popolazione di razza bianca curata in TI “ter-ziarie” ed universitarie. I risultati possono variare inaltre razze o gruppi etnici, in altre situazioni e inparticolare nelle comunità ospedaliere. Inoltre, men-tre la percentuale di risposte del 62% è probabil-mente relativa ai familiari che hanno seguito lamorte del congiunto, non si hanno informazioni suquelli che non hanno risposto e la cui opinionepotrebbe alterare sostanzialmente i risultati.

CONCLUSIONI

La maggior parte delle famiglie di pazienti dece-duti nelle TI partecipanti allo studio era soddisfattadelle cure. Una comunicazione adeguata, un proces-so decisionale professionale ed il rispetto e la “pie-tas” dimostrati nei confronti di tutti i pazienti dece-duti e dei loro familiari sono la chiave determinanteper una soddisfazione complessiva.

RINGRAZIAMENTI: Si ringrazia il Dr. Joan Tranmer e ilGruppo di Ricerca di TI del Kingston General Hospital per ivalidi consigli offerti nello sviluppo del questionario. Si ringraziainoltre i Dr. Sharon Peters, Jim Kustogiannis e il personale infer-mieristico dei sei centri di TI arruolati nella raccolta dei dati.

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22 Malacrida R, Bettelini CM, Degrate A, et al. Reasons fordissatisfaction: a survey of relatives of intensive care unitpatients who died. Crit Care Med 1998; 26:1187–1193

23 Pochard F, Azoulay E, Chevret S, et al. Symptoms of anxietyand depression in family members of intensive care unitpatients: ethical hypothesis regarding decision-making capac-ity. Crit Care Med 2001; 29:1893–1897

24 Nelson JE, Danis M. End-of-life care in the intensive careunit: where are we now? Crit Care Med 2001; 29:N2–N9

106 Special report

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:107-109)

n uomo di 25 anni, precedentemente in buonasalute, telefona al nostro ospedale tre ore dopo

il rientro da una immersione subacquea con autore-spiratore. Nel corso della immersione, il pazienteaveva effettuato una seduta di pesca utilizzando unabombola ad aria compressa, ad una profondità mas-sima di 9 metri per circa due ore. Immediatamentedopo la risalita, egli aveva notato una modificazionesignificativa nel timbro della sua voce, ed avevacominciato a lamentare dispnea e dolore toracico ditipo pleurico. Durante la conversazione telefonica,la voce appariva distorta con un insolito timbronasale, tanto da rendere già possibile una prima dia-gnosi. Gli venne quindi riferito di recarsi al prontosoccorso, dove l’esame obbiettivo mise in evidenzala presenza di enfisema sottocutaneo a livello dellaporzione anteriore del collo. L’auscultazione toracicae cardiaca era nella norma, così come anche l’esameneurologico.

Vennero praticate una radiografia del torace(Figura 1), ed una radiografia del collo in proiezionelaterale (Figura 2) e antero-posteriore (Figura 3).

Qual è la diagnosi?

CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003 107

la radiografia del meseDiagnosi telefonica di una strana voce*Yoav Yanir, MD; Amir Abramovich, MD; Nira Beck-Razi, MD;Avi Shupak, MD

U

*Dall’Israel Naval Medical Institute (Dr. Yanir, Abramovich eShupak), Israel Defense Forces Medical Corps; e Departmentof Radiology (Dr. Beck-Razi), Rambam Medical Center, Haifa,Israel.Manoscritto ricevuto il 25 settembre 2001; revisione accettata il30 gennaio 2002.La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(e-mail: permissions@chestnet.org).Corrispondenza: Yoav Yanir, MD, Israel Naval MedicalInstitute, PO Box 8040, 31 080 Haifa, Israel; e-mail: shupak@internet-zahav.net

(CHEST 2003; 123:2112-2114)

FIGURA 1. Radiografia del torace eseguita all’arrivo in prontosoccorso. È visibile enfisema sottocutaneo e pneumomediastinorispettivamente rappresentati da sottili strie lucenti nel tessutosottocutaneo a livello del collo ed entrambi i lati del mediastino.

108 La radiografia del mese

FIGURA 2. Radiografia del collo in proiezione laterale che mettein evidenza l’enfisema sottocutaneo e la presenza di aria nelretrofaringe.

FIGURA 3. Radiografia dei tessuti molli del collo in proiezioneantero-posteriore che mette in evidenza l’enfisema sottocutaneo.

Diagnosi: Pneumomediastino secondario abarotrauma polmonare

DISCUSSIONE

Durante un’immersione subacquea la pressioneatmosferica aumenta di 1 unità ATA (AtmosphericAbsolute) ogni dieci metri. Per effettuare immersionisubacquee a profondità superiori di pochi centimetri,si utilizzano autorespiratori che contengono aria com-pressa. Infatti, diventerebbe impossibile respirarearia atmosferica attraverso un tubo, a causa della dif-ferenza tra la pressione negativa intrapleurica equella atmosferica, che costringerebbe il soggetto adaumentare considerevolmente la pressione intrapleu-rica allo scopo di mantenere pervie le vie aeree.

I subacquei che utilizzano autorespiratori ad ariacompressa sono esposti al rischio di barotrauma pol-monare. Infatti, secondo la legge di Boyle, se la tem-peratura rimane costante, il volume di un gas èinversamente proporzionale alla sua pressione. Per-tanto, l’aria compressa introdotta all’interno delnostro organismo aumenta considerevolmente il suovolume, con rischio di barotrauma. Durante l’im-mersione, il gas contenuto nel nostro organismo, acausa della pressione elevata, può determinare lelesioni a carico dell’orecchio medio, delle cavitàsinusali, ecc.1 Sebbene durante la respirazione inprofondità sia il volume corrente che la capacitàvitale non si modificano rispetto a condizioni nor-mobariche, secondo la legge di Boyle, i medesimivolumi contengono maggiore quantità di gas. Neconsegue che, durante la risalita, il gas contenutonella cavità toracica se non viene messo nelle condi-zioni di dissolversi all’esterno, tende ad espandersicon potenziale danno polmonare. Pertanto, i subac-quei sono istruiti a respirare con una maggiore fre-quenza ed un maggiore volume corrente durante larisalita. Se un subacqueo trattenesse il fiato durantela risalita, oppure presentasse una zona di intrappo-lamento aereo regionale, il polmone potrebbe anda-re incontro ad una acuta iperdistensione, fino allapossibile rottura. Le conseguenze di ciò possonoessere rappresentate da pneumotorace, pneumome-diastino, enfisema sottocutaneo, danno tissutale pol-monare, embolia gassosa e, in casi rari, pneumoperi-cardio.1,2 Nel caso del pneumomediastino, a segui-to della rottura alveolare il gas penetra nel tessutointerstiziale, causando enfisema mediastinico e cer-vicale. Il gas libero tende a raggiungere il distrettolaringeo, causando disfagia o alterazione della voce.3Le alterazioni della voce sono state riportate sottoforma di raucedine, o rinolalia.4,5 Tali alterazionidella voce vengono attribuite a “enfisema sottomu-coso” delle vie aeree superiori, oppure ad un dannoa carico del nervo laringeo ricorrente.1 Braverman ecoll.5 suggeriscono che il restringimento delle cavitàrinofaringee potrebbe spiegare la rinolalia.

Nel nostro caso, il subacqueo utilizzava un fucilead aria compressa il cui arpione veniva caricato gra-zie ad una vigorosa pressione contro il proprio petto.

Durante questa azione egli tendeva a trattenere ilrespiro, eseguendo una sorta di manovra di Valsalva.Probabilmente, nel praticare la manovra di carica-mento del fucile, il subacqueo potrebbe essere salitosenza accorgersene per una distanza considerevole,causando quindi il barotrauma polmonare. Il segnoclinico classico rappresentato dalla modificazionedella voce fu notato durante la telefonata, rendendoquindi possibile una sorta di “esame clinico” per viatelefonica.

I medici non specialisti in medicina subacqueacredono erroneamente che gli incidenti non si veri-fichino in acque superficiali. Viceversa, a parità digradiente pressorio, vi è una maggiore probabilità diavere problemi durante immersioni in acque super-ficiali rispetto alle profondità maggiori. Immergen-dosi fino ad una profondità di 10 m (passando quin-di da 1 a 2 ATA) si verifica un aumento della pres-sione del 100% ed una conseguente riduzione parial 50% del volume del gas presente nella gabbiatoracica. Il contrario si verifica durante la risalita.Invece, nel caso in cui si scenda da 20 a 30 m (pas-sando da 2 a 3 ATA e, quindi, per il medesimo gra-diente pretorio di 1 ATA) si verifica una riduzione divolume di solo il 25%. Per questo motivo, il rischiodi barotrauma risulta essere maggiore in acque pocoprofonde. A tale proposito, sono stati riportati casi diembolia gassosa in subacquei all’interno di piscine.6

Il trattamento del pneumomediastino associato aenfisema sottocutaneo consiste in somministrazionedi ossigeno via maschera facciale ed osservazioneclinica.3 Nel caso del nostro paziente, una nuovaradiografia eseguita 12 ore dopo il ricovero mostròla completa risoluzione della patologia, con riassor-bimento dell’aria fuoriuscita.

CONCLUSIONE

Allo scopo di evitare l’insorgenza di barotrauma, isubacquei dovrebbero essere istruiti a respirare avolume frequente aumentato ed evitare di trattenereil respiro. I medici dovrebbero essere al corrente deirischi che si corrono anche in acque poco profonde.

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