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TERAPIA DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE
CRONICA
Francesca Cardarelli
Arcispedale S.Maria Nuova Reggio Emilia
Reggio Emilia, 25/1/2006
complicanza molto frequente nell’IRC
quasi totalita’dei pazienti dializzati
prevalenza è di 520 pazienti/milione di abitanti a RE
I pazienti in terapia sostitutiva renale sono circa 1/8 dei pazienti con IRC SONO 8 VOLTE i dializzati
prevalenza dei pazienti con IRC èdi circa 4000 pazienti/milione di abitanti a RE
Quando iniziare la valutazione dell’anemia nell’IRC?
• Si osserva anemia frequentemente per valori di filtrato glomerulare <30-40 mL/min
• Nei diabetici si osserva anemia piu’ precocemente (valori superiori di filtrato glomerulare)
Decorso della nefropatia diabetica ed opzioni di intervento
Clinicamentesilente
Clinicamenteconclamata
Prevenzione primaria:- Controllo metabolico- Controllo dei fattori di rischio cardiovascolari
Protezione renale:- Controllo pressorio- ACE inibitori- Dieta ipoproteica
Correzione dell’anemia
Cle
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l/min
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Prot
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\24
h)
Durata del diabete (anni)
Il filrato glomerulare viene
• misurato con clearance della creatinina
• calcolato con la formula di Cockcroft-Gault
FG = [140 – eta’] x peso , se donna: x 0.85 creatininemia x 72
Come valutare il filtrato glomerulare ?
Patogenesi dell’anemia uremica(normocromica normocitica
ipoproliferativa)
Fattori principali• Inadeguata produzione di Eritropoietina• Inibizione dell’eritropoiesi:
- tossine uremiche- PTH
• Ridotta sopravvivenza eritrocitaria:
- cause extracorpuscolari- alterazioni metabolico-
enzimatiche intrinseche
Fattori aggiuntivi• Deficit di ferro
- assoluto- funzionale
• Malnutrizione proteico-calorica• Stato infiammatorio• Deficit di folati e/o vitamina B12• Accumulo di alluminio• ACE-inibitori o sartani
Patogenesi dell’anemia uremica(normocromica normocitica
ipoproliferativa)
Fattori principali• Inadeguata produzione di Eritropoietina
In assenza di altre cause di anemia
il deficit relativo di eritropoietina e’ il
fattore eziologico piùverosimileI livelli serici di
eritropoietina sono inappropriati al grado di
anemia, per cui la determinazione
dell’eritropoietina non èutile
OBIETTIVO della TERAPIA
Dopo aver escluso altre cause di anemia, iniziare la terapia appena Hb <11 g/dL
per prevenire la patologia da anemia e per ridurre il costo della terapia la correzione dell’anemia richiede un incremento di posologia del 20-30% rispetto al mantenimento di Hb 11-12 g/dL
È raccomandata la somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina
a tutti i pazienti con anemia secondaria ad IRCper mantenere Hb tra 11- 12 g/dl.
Agenti stimolanti eritropoiesi
OBIETTIVO: limite inferiore di Hb
Raggiungere e mantenere Hb ≥ 11 g/dl indipendentemente da eta’ o sesso.
Agenti stimolanti eritropoiesi
• Variabile• Non superare 12 g/dl di Hb, in particolare in:
- patologia cardio-vascolare severa sintomatica (classe NYHA > III) - diabete mellito, specialmente se malattia vascolare periferica- anemia falciforme- non vi sono evidenze nei pazienti affetti da patologia polmonare condizionante ipossiemia né talassemia.
OBIETTIVO: limite superiore di HbAgenti stimolanti eritropoiesi
• individuale, dipende da grado di anemia, presenza di copatologie.
• variabilità di risposta interindividuale di oltre 10 volte .
POSOLOGIA
Agenti stimolanti eritropoiesi
• L’obiettivo Hb 11-12 g/dL viene raggiunto max pz con 4.000-10.000 U di epoetina per settimana.
• viene mantenuto nel 90-95% dei pazienti con 1.000-30.000 U di epoetina per settimana.
• Corrispondenza di attività nominale 1 mcg di darbepoetina= 200 U epoetina, almeno fino a 10000 U.
POSOLOGIAAgenti stimolanti eritropoiesi
EVENTI ACUTI ANEMIZZANTI
Aumentare la posologia del 30%
Agenti stimolanti eritropoiesi
Frequenza di somministrazione
• Epoetina beta : s.c. tre volte alla settimana nella fase di correzione una volta nella fase di mantenimento
• Darbepoetina : s.c. una volta alla settimana nella fase di correzioneanche meno frequentemente (ogni 2-4 settimane) nella fase di mantenimento
Agenti stimolanti eritropoiesi
Periodo di analisi
Basale 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24-5
-3
-1
1
3
5
1 / sett
3 / sett
%Variazione media rispetto
al basale: ematocrito
Settimane
Equivalenza terapeuticadell’epoetina beta SC
monosettimanale o trisettimanale
Via di somministrazione• via ev per epoetina alfa (non deve essere somministrata
s.c. per rischio di PRCA)
• vie ev e sc per epoetina beta e darbepoetina• s.c. consente un risparmio della dose del 15-30% della
epoetina beta; darbopoetina per via endovenosa è = a s.c.
• Nei pazienti con IRC epoetina beta dovrebbe essere somministrata s.c. per ragioni economiche e pratiche; anche darbepoetina s.c. è preferibile
Agenti stimolanti eritropoiesi
MONITORAGGIO: FASE di correzione
• Monitorare Hb ogni 2-4 settimane • Hb deve aumentare di 1-2 g/dl al mese
• Se Hb aumenta
< 1 g/dl al mese aumentare la dose del 25%-50%. > 2 g/dl al mese diminuire la dose del 25%-50%. > 2,5 g/dl dopo 2 settimane diminuire del 75%.
Agenti stimolanti eritropoiesi
MONITORAGGIO: FASE di mantenimento
• Monitorare Hb ogni 1-2 mesi
• Nei pazienti con dose-risposta stabile verifiche anche meno frequenti (es. ogni 2-3 mesi)
Agenti stimolanti eritropoiesi
EFFETTI COLLATERALI• Ipertensione arteriosa• Trombosi accesso vascolare• Minore accuratezza markers neoplastici
• PRCA (Pure red cell aplasia)
• Non causano progressione IRC o convulsioni
Agenti stimolanti eritropoiesi
Effetti collaterali dell’EritropoietinaIpertensione arteriosa
(Maschio G. Nephrol Dial Transpl 1995; Vaziri ND. Am J Kidney Dis 1999)
IPERTENSIONE
Eritropoietina
• uptake cell. di Ca• endotelina• effetto mitogeno • “attivazione piastrinica”• stimolo alla proliferazione endoteliale
• prostaglandine vasocostrittrici• prostaglandine vasodilatatrici• resistenza al NO
Resistenze periferiche
Ematocrito Viscosità ematica
Effetti vascolari diretti
Attivazione neuro-ormonale
RESISTENZA
• Necessita’ di dosaggi superiori a 300 U/Kg/settimana (circa 20000 U/settimana) di epoetina
• Cause più comuni:
1. carenza marziale, assoluta o funzionale
2. malattie infiammatorie (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn, vasculiti) od infettive.
Agenti stimolanti eritropoiesi
Successivamente vanno ricercate altre possibili cause:
• Mieloma multiplo, mielofibrosi o altre neoplasie• Malnutrizione, carenze vitaminiche (vit. B12, ac. folico)• Dialisi inadeguata • Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio• Perdite croniche di sangue • Emolisi, emoglobinopatie (talassemia, anemia falcif.) • Utilizzo di ACE- o sartani, farmaci citotossici, IS
Agenti stimolanti eritropoiesi
UTILIZZO DEL FERRO
• Somministrare supplementi di ferro necessari per raggiungere e/o mantenere una Hb > 11 g/dl.
• Nella fase di induzione con epo, per ogni aumento atteso di 1 g/dL di Hb sono necessari 150 mg di ferro.
• Nella fase di mantenimento possono essere sufficienti 30 mg/settimana
UTILIZZO DEL FERRO
• raggiungere e mantenere livelli di ferritina >100 mcg/L
e
• saturazione della transferrina (TSAT) >20%o una % di eritrociti ipocromici < 6%o contenuto di emoglobina nei reticolociti > 29 pg/cell
OBIETTIVO
UTILIZZO DEL FERRO
Prima di considerare un paziente resistente agli agenti stimolanti l’eritropoiesi raggiungere livelli di:
• ferritinemia = 300-400 mcg/L• TSAT = 30-40%
o eritrociti ipocromici < 2.5 %o contenuto di Hb nei reticolociti di circa 35 pg/cellula
• Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT >50% e ferritina >500 mcg/L
OBIETTIVO
UTILIZZO DEL FERRO
• La via di somministrazione ottimale nei pazienti con insufficienza renale cronica è quella e.v.,
• poichè il ferro per via orale è poco assorbito nei pazienti uremici.
• La dose e.v. ottimale è 25-150 mg/settimana nei primi 6 mesi di terapia con agenti stimolanti l’eritropoiesi
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
POSOLOGIA
• Non superare 30-60 mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare (ferro gluconato) riservando le dosi maggiori ai pazienti con transferrina >170 mg/dL
• diluire in soluzione fisiologica ottenendo una concentrazione finale <1 mg/ml
• infondere lentamente la preparazione diluita, a velocità <2 mg/minuto.
UTILIZZO DEL FERRO
• FASE DI INDUZIONE CON EPOTSAT, ferritina e % degli eritrociti ipocromici 1 volta al mese
• FASE DI MANTENIMENTO CON EPOogni 2-3 mesi
• se ferro ev < 125 mg/settimana non è necessario sospendere ferro prima dei controlli ematici
• se ferro ev di 200-500 (o >1000 mg)/settimana sospendere ferro per 1 (o 2 settimane), prima dei controlli ematici
MONITORAGGIOUTILIZZO DEL FERRO
TRASFUSIONILa trasfusione di emazie è giustificata solo in
caso di
acuta perdita ematica (emorragia, chirurgia), emolisi,
resistenza agli agenti stimolanti l’eritropoiesi,
anemia sintomatica e/o associata a fattori di rischio (angina, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, arteriopatia, età avanzata, diabete)
EVITARE TRASFUSIONI , soprattutto SE C’E’PREVISIONE DI TRAPIANTO o gia’ in lista
SE E’ PROPRIO NECESSARIO TRASFONDERE IL PZ UTILIZZARE EMAZIE DELEUCOCITATE E FILTRATE
TRASFUSIONI
Caso clinico 1 • LG. Maschio, 37 anni• 1998 Beta-talassemia minor
Hb 11.7 g/dl, MCV 57 fl, PLT 270 000, GB 9900
• 2004 Hb 10.3, MCV 56, PLT e GB invariati
• 24/3/2005 creatininemia 2.3 mg/dl, Hb 9.6 g/dl, esami immunologici --• 19/4/2005 proteinuria nefrosica• Ecografia renale: rene sinistro 13 cm, rene destro 10 cm,
splenomegalia
Caso clinico 1
• 1/5/2005 cefalea, ipertensione arteriosa
• 21/5 ricovero in NefroCreatininemia 4.4 mg/dl, BUN 87 mg/dl, K 6, P 6
Hb 6.2 g/dl (6.9-6 g/dl)
Ferritina 249 ng/ml, IS 35%Aptoglob 52 (16<<200), LDH 484 (230<<460), PTH 220
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
11,0
12,0
1998
2004
mar-05
mag-05Hb (g/dl)
Avreste trasfuso il paziente?
Non lo abbiamo trasfusoEpo 4000 U 3 v alla settimana
23/5/2005 biopsia renale
Caso clinico 1
• 10/6 Hb7• 14/6 Hb 7.8• 30/6 Hb 8.4• Ferritina 139 ng/ml,
IS 38%, EI 35%
• Ridotta Epo a 4000 U x2/sett
5,0
6,0
7,0
8,0
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10,0
11,0
12,0
1998
2004
mar-05
mag-05
giu-05
Hb (g/dl)
Epo 4000 Ux3
Epo 4000 Ux2
Caso clinico 1• 7/7 ricovero per crisi ipert
Hb 8.2 Crea 4.2• 18/7 Hb 9.6
Ridotta Epo a 4000/sett23/7 Hb 9.4 Ferritina 82 ng/ml, IS 37%, EI 26%. Terapia marziale.
• 5/9 Hb 9.4 aumentata Epo 4000 x 2/sett
• 1/10 Hb 8 (rettorragia)Aumentata Epo a 4000 U x 3 e richiesto nuovo assetto marziale
5,0
6,0
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8,0
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10,0
11,0
12,0
1998
2004
mar-05
mag-05
giu-05lug
-05ag
o-05se
t-05
ott-05
Hb (g/dl)
Epo 4000 UEpo 4000 Ux2
Epo 4000 Ux3
Epo 4000 Ux2
Epo 4000 Ux3
MESSAGGIO: SE POSSIBILE NON TRASFONDERE EMAZIE
A quale valore di Hb arrivare nei talassemici?
Non ci sono indicazioni nelle linee guida.
Caso clinico 2 Pure Red Cell Aplasia
(PRCA)
Eziologia della PRCA
• Timoma• Infezioni (parvovirus B19, Hep B & C, HIV)• Malattie autoimmuni (LES, rheumatoid arthritis)• Tumori solidi e linfomi• Farmaco-indotto (isoniazid, procainamide, IS)
• Ab anti-eritropoietina (antibody-mediated PRCA)
PRCA anticorpo-mediata (Ab anti-eritropoietina)
A partire dal 1999 c’e’ stato un aumento dei casi di antibody- mediated PRCA
• Principalmente legati a Epoetina alfa• Principalmente legati a somministrazione
sottocutanea
• Mediana della durata del trattamento prima delladiagnosi era 7 mesi (range 1 mese-5 anni)
02468
1012141618202224
Rat
e pe
r 100
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pat
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rs
Aumento dei casi di PRCA dal1999Antibody-mediated PRCA Rates
Eprex ®
1988-1998
Eprex ®
1999-2002
PRCA
Proprieta’ strutturali: variaz sequenza
Cambiamenti nella glicosilazione
formulazione (polisorbato 80?)
ContaminantiImpurita’ Caratteristiche
paziente
VIA di SOMMINISTRAZIONE
Durata trattamento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 10 20 30 40 50 60 70
Weeks
Hem
oglo
bin
(g/d
L)
Erypo 6000 U/wk SC
Erypo 2000 U/wk SC
Erypo 6000 U/wk SC/IV
Erypo 12000 U/wk
Neorecormon 12000 U/wk IV
Aranesp 50 mcg/wk SC
Aranesp 50 mcg/wk IV
RBC Transfusion
Antibody Positive
PRCA Diagnosed
PRCA in paziente con IRC
Immune response initiates before Hgb declines
Diagnosi di PRCA causata da AB anti eritropoietina
Presenza di anticorpi contro epo nel siero
Storia clinica di anemizzazione nonostanteaumento della dose di Epo, necessita’ di
trasfusioniEscluderecause di resistenzaall’epo
Bassi reticolociti, normali GB e PLT
Possibile PRCA
Biopsia osteomidollareConferma PRCA
Test
• BIAcore biosensor assay– Highly sensitive (80 - 100 ng/mL)– Real-time analysis of antibody binding and dissociation– Antibody characterization (all isotypes and
concentration)
• Radioimmune precipitation assay (RIP)– Highly sensitive (5–10 ng/mL)– Does not recognize all antibody isotypes (e.g., IgM and
IgE)– Occasional false positive results
• Bioassay– Moderately sensitive (approx 500 ng/mL)– Determines if antibodies have neutralizing activity
In caso di PRCA non sostituire un agentestimolante eritropoiesi con un altro
C’e’ cross-reazione degli Ab neutralizzanticon altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (Eprex®, EPOGEN®/ Procrit®, NeoRecormon®, Aranesp®)1
1 Casadevall et al NEJM 2002
AUDIT
AUDIT CLINICO
• Attraverso l’Audit Clinico si vuole verificare l’efficacia della linea guida, il raggiungimento di uno standard comune nel contesto territoriale per la valutazione e il trattamento dell’anemia cronica nei pazienti con l’insufficienza renale cronica.
• VALUTAZIONE RETROSPETTIVA dei comportamentidiagnostici e terapeutici
• VALUTAZIONE PROSPETTICA: misurare i cambiamentiapportati nel trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da IRC
• UTILIZZO DI ERITROPOIETINA E TRASFUSIONI NEI PAZIENTI AFFETTI DA IRC