dr. paulo barrera p

Dr. Paulo Barrera P.• Egresado de la fac. de Medicina de

la U de Panamá

• Especialista en Medicina interna, CHMCSS

• Especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Centro Médico Nacional, “La Raza” (IMSS)

• Jefe de Docencia del Serv. Alergia e Inmunología Clínica, del CHMCSS “DrAAM”

• Consultorios América; • Centro Médico Chitré; • Centro de Diagnóstico Pediátrico

PRESIDENTE •Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica 2013

•APAIC(Asoc.Panameña Alerg e Inmun Clínica), 2010- presente

•Comité Org. Congreso Centroamericano de Alergia Asma e Inmunología Clínica 2015

MIEMBRO•COMITÉ RINITIS SLAAI•ARIA LATIN AMERICA

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDO POR MEDICAMENTOS(DIHS)

Dr. Paulo Barrera P.

Presidente APAIC

Pdte. Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica

D rug R eaction o RashE osinophiliaS ystemicS ymptoms

D rug I nduced H ypersensitivityS yndrome

¿Cuál es el hallazgo más frecuentemente encontrado en el Sd. DRESS o DIHS?

1. 2. 3. 4. 5. 6.

17%

52%

10%

3%3%

14%

1. Eosinofilia

2. Rash o exantema

3. Fiebre

4. Adenopatías

5. Leucopenia

6. Hepatopatía

CASO CLÍNICO: REACCIÓN CUTÁNEA ADVERSA A MEDICAMENTO, FIEBRE E ICTERICIA

Enfermedad actual• Femenina de 31 años, • Ingresó el 18 de septiembre de 2007

• Previamente sana, que a fines de julio 2007 presentó una erupción en brazos, que fue manejada por dermatología con DAPSONA 1X1 desde inicios de agosto

• 5 semanas después inició con malestar general, fiebre, y un discreto eritema generalizado en piel; facultativo sospecha dengue (por leucopenia) y el 10 de septiembre suspende dapsona

• Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero evoluciona con ictericia escleral, fiebre alta, y en exantema generalizado eritematoso, en tronco, cara abdomen, y espalda ppalmente, adenopatías cervicales, por lo que fue remitida para hospitalización

• En la primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y desarrolla edema generalizado, predominante en cara, asociado a la erupción.

Al examen físico:• Piel: eritema generalizado, maculo papular, con

MICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda; además máculas violáceas intercaladas

• Edema facial importante• Adenopatías cervicales• Fiebre alta.• Ictericia escleral• Piernas respetadas , inicialmente

Laboratorios

Lab 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct

Hb 10.5 10.1 10.7 11.7 10.0 11.4 12.1 9.9 10.5 11.6

Hcto 30.6 30.3 33.9 35.6 30.5 34 37.3 29.7 32.1 35

VCM 94 90 103.8 102.5 102.9 100.6 102.3 101.8 100.8 99

GB 4640 9900 8800 12700 11700 17000 14100 15700 7900 11700

N% 53 55 47 31 27 36 58 54 59 62 56

L% 27 23 44 47 53 47 28 33 24 25 35

Eo% 6 19 -- 2.2 2.6 2 1.2 1 1.1 4

M % 14 2.4 8 15(4) 15.9 10 (2) 10 8.2 5

B % 0 0 -- 1 0.7 0.6 0.6 2.9 0

FSP 3 inf

atipicoL.atip.

17%

Rets

4.7%/

3bandas

Banda13%

No alt.

PLT 222000 306000 264000 219000 172000 183000 208000 192000 214000 368000


Glc 104 129 137 130

Creat 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.5

Nde U 3 2 3 11 13

Na 137 137 138.5 137 138 136 138

K 3.1 3.75 3.9 3.88 4.35 4.3 3.4

Cl 101.9 99.3 96.4

Ca 8.8 8.1 9.3 9.2

PO4 2.1

Mg 2.2

CO2

GSA 26.6 28 30.4

Quimica básica


Btot 2.84 6.3 4.7 2 1

Bdir 1.08 4.1 3.3 1.1 0.1

Tp/Tpt 14/22 15/27 16(tp)

TOA 81 225 223 205 93 82 88

TGP 146 496 444 501 364 430 790

DHL 576 1062 669 447 675

FA 273 286 226 206 303 213 478

GGTP 246 1259

Prot 6.4

Alb. 3.5

Fibrinó 160 394

Pruebas funcionales Hépáticas

Urinálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+; SO 4+Heces neg

Laboratorios especiales

• Gota gruesa: neg• Mononucleosis IgM: neg• EBV elisa: IgM- ; IgG +• Rubeola: IgM- ; IgG +• Toxo: IgM - ; IgG +• Hep B, C, A: negativos• HIV: neg• VDRL, Asto : N/r, Neg• IgE: 22.7 UI/ml• C3: 0.63 g/l (0.89-1.9)• C4: 0.88 g/l (0.17-0.4)

• Coombs D/I: neg• Factor V: 136% (nl)• Herpes I y II: IgG/M neg• ANA: neg• AntiSmith: neg

• GSA: PO2 168; pH 7.43 HCO3 23; Lac 2.5

DIHS O DRESS?

• Sindrome Dapsona• Sindrome de hipersensibilidad a antiepilepticos• Sindrome de hipersensibilidad a fenitoína• Sindrome mononucleosiforme• Sindrome de hipersensibilidad a alopurinol• DRESS

• DIHS

DIHS• Raro

• Incidencia: 1,2 a 6 por millones de personas-año

• 1:1000 a 1:10000 pacientes tratados con fenitoína

• Tratamiento con esteroides usualmente efectivo

• Mortalidad 20%

DIHS o DRESS ?• Reacción de hipersensibilidad retardada , TIPO IV

• Sensibilización

• MEDICAMENTO INVOLUCRADO: • 3 SEM A 3MESES DE HABERLO INICIADO

• No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES DETECTADA; TRANSITORIA?

DIHS o DRESS?

• Patogénesis Involucra 3 cosas claves:

• LA DROGA

• INFECCIÓN VIRAL (HHV6, CMV, EBV?)

• INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE

DIHS

• Predisposición genética (HLA-B*1502 ?)

• Defecto para detoxficación

• Citocromo p450 metaboliza anticonvulsivantes: Arene oxido (epoxido)

• Ptes con DIHS, tienen defectos y se acumulan metabolitos: se sensibilizan los linfocitos T.

Drogas como inmunógenos

Requieren metabolismo para formar hapteno

• Fenacetina y Sulfas-------- hidroxilamina• Acetaminofén ------------- quinona imina• Fenitoína ------------------- arene oxido• Halotano ---------------- radicales acetilados

Estudio de metabolitos/haptenos

• Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo que se degrada por las hidrolasas.

• Es tóxico y puede funcionar como hapteno

• Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no metabolizan este producto

• “sindrome de hipersensibilidad a los

anticonvulsivantes”

Estudio de metabolitos/haptenos

• Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, y por el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina)

• La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa o unirse a proteínas.

• En ptes con erupciones ampollosas asociadas, hay reduccion de acetilación o aumento de prod. Hidroxilamina

• Los LCD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y microsomas

de P450; hay hipersensibilidad frente a hidroxilamina (PBMC)

Med. P450 Isoez. Haptenos

Unión a proteínas Ag. CompletosUnión HLA

presentación

LT CD4+(Th2)

LT CD8+(Th1)

Exantemas urticarialesExantemas morbiliformes, DRESSEEM, NET, S.Steven Johnson

Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos

HLA II HLA I

• En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga; pej. la reacción que se produce a la CBZ al añadir acido valproico al tratamiento. Se satura, y se acumulan metabolitos.

• Depleción de reservas detoxificadoras (stress oxidativo)- HAPTENO

• El sistema generador de glutation es un componente principal de las defensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador de fase 2

• Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation, disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad de toxicidad

DIHS• Situaciones que se asocian a depleción de reservas

antioxidantes:

• HIV con reducción de glutation peroxidasa y glutation transferasa

• Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6 (HHV6) tambien pueden predisponer a hipersensibilidad.

• Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune con cambios en las rata CD4/CD8

Detoxificación: exclusiva del hígado??

• Se reconoce al higado como sitio primario de metabolismo • Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas.

• Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son capaces de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina• Importante en la generación de la hipersensibilidad a meds. tópicos y seguramente

está involucrado en las manifestaciones sistemicas

• Monocitos/macrófagos y células dendriticas poseen la maquinaria enzimática para metabolismo y detoxificación.

DISH: aspecto clínico• Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes:

sensibilización

• Reactivacion de infeccion viral: “mononucleosis Like”

• Rash: si es eritematoso con papulo- micropústulas estériles difuso, casi seguro es un DIHS

• Lo dificil es cuando no tiene esta caracteristica• Puede haber overlap (traslape) entre SJS/ NET , y DIHS

Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228

Criterios diagnósticos• Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y col. fueron tres:

1) Presencia de erupción cutánea.2) Anormalidades hematológicas:

i) eosinofilia ≥ 1.5 x 109/Lii) presencia de linfocitosis atípica.

3) Compromiso sistémico:i) adenopatías ≥ 2cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N)ii) nefritis intersticialiii) neumonitis intersticialiv) carditis.

• Deben estar presentes los 3 criterios.

Cuadro Clínico1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada con linfadenopatias y faringitis.•Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C. •Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizan por resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga. •A veces solo tienen localización cervical.

2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se presenta en el 85% de los casos.•Puede tener distintos grados de severidad•Comienza como una erupción macular eritematosa de tipo morbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luego extenderse a las extremidades.

Cuadro clínico

3. Luego evoluciona a una erupción eritemato papulosa, confluente, simétrica y pruriginosa, con infiltración y especialmente perifolicular.

•Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria y en manos y pies; conjuntivitis.

•Estas manifestaciones pueden ser muy severas y conducen al dx.

Caracteristica del Rash en DIHS• No existe un rash característico o escencial para

diagnosticar DIHS• Diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectacion

de órganos internos, asociado a reactivación viral

• Maculo papular• Eritema multiforme• Dermatitis exfoliativa, NET/SJS• Pustulosis aguda exantematica• Eritrodermia • Púrpura

Cuadro clínico

• La 3ra fase compromete los órganos internos.

• Aparece entre una y dos semanas después de la reacción cutánea

• Puede no dar sintomatología. • El hígado es mas afectado• Hepatomegalia asintomática y

hepatitis con ligero aumento de las transaminasas hasta hepatitis fulminante, hecho poco frecuente.

LABORATORIOS• Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son

leucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica.

• Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas.

• Otras alteraciones más graves y raras son: • agranulocitosis, • anemia aplásica, • anemia hemolítica Coombs negativa, • trombocitopenia e • hipogamaglobulinemia

Eosinofilia

• Cuanto es eosinofilia? 10% , 1500 eos?

• No siempre presente

• No siempre detectable

• TRANSITORIA?

Serie de Casos: Dr. Barrera

Nombre Cedula Edad Diagnosticos Medicamento

Ti de exposicion (SEM)

Corticoides (DIAS) Manifestación Cutánea Eo x 103

Lin. Atipicos

Adenopatias

Fiebre LDH

Tiroiditis

MUERTE TOA TGP Creat

Ricardo Green

8-150-992 57CUCI Sulfazalacina 6 2 micropustulas estériles 1200 X

**/hepato X 489 618 1.2

Pedro Segura8-103-765 64HTA

Indapamida/Vitaminas (Geriatrix)

2años / 4sem 3

eritema con micropustulas 2100 X X 1099 77 153 2.3

Yamileth Castillo

8-159-1245 31Herpes Dapsona 8 2 micropustulas estériles 1881 X hepato X 675 X 88 790

Maria FontalE-85-8146 49Candidiasis Fluconazol 3 11

Rash, lesiones papulas eritematosis 10440 X X X 132 248 1

Teodolinda de Gracia

7-87-1425 71

Reemplazo de Rodilla Vancomicina 4 exantema X

Peter Ray 8-259-221 41Epilepsia Lamotrigina 3 11 papulas 800 X X 40 33 0.9

Stephany Ramirez

8-801-1067 22Epilepsia Fenitoina 3 12 rash 445 X 612 20 98 0.7

Thyani Casiani

8-751-1481 26Tuberculosis INH o Rifampicina 6

Descamación/eritrodermia X X

Jimmy Chen9-177-1000 32

Oligodendroglioma Fenitoina 4 1 332 X X 414 22 85 0.9

Samuel Quintero

8-129-550 62Gota Alopurinol 4 1 rash maculopapular 370 X X 500 228 2.2

Paulo Barrera

8-449-559 35Dislipidemia SiNvastatina 3 EXANTEMA 1400 x X

Otras pruebas

• Existen pruebas confirmatorias útiles como el test de provocación oral, MUY RIESGOSO

• Las pruebas epicutáneas, mucho más seguras, que ponen de manifiesto el desarrollo hipersensibilidad tipo IV a la sustancia • Mediante el uso de parches cutáneos.• No suelen realizarse.

Diagnostico diferencialEl diagnóstico diferencial incluye otras reacciones cutáneas a drogas •Pustulosis eritematosa generalizada aguda (PEGA)•Síndrome de Stevens-Johnson, NET•Infecciones agudas (virus de Epstein Barr, virus de•Hepatitis B y C, virus influenza, citomegalovirus, HIV,•estreptococo, etc.)•Linfoma o pseudolinfomas, •Síndrome hipereosinofílico, •Enfermedades del colágeno•Reacción tipo enfermedad del suero.

Tratamiento • Suspender la droga• Esteroides: 1-1,5 mg/Kg/ dia

• Lento descenso• Objetivo: suspenderlos al mes de tratamiento

• Otras opciones: N acetil cisteína, gamaglobulina IV, Interferon alfa

Pronóstico• El curso es habitualmente benigno. • La recuperación se produce luego de discontinuar la droga pudiendo persistir los síntomas por semanas.

• Puede presentarse un recrudecimiento, después de la mejoría, con erupción cutánea, fiebre e incluso compromiso de órganos internos.

• Al bajar los esteroides• La hepatitis puede empeorar durante algún tiempo y tardar meses en resolver por completo.

Pronóstico

• Aproximadamente el 10-20% de los pacientes muere por compromiso visceral. • La falla hepática es la principal causa, seguida por la insuficiencia

renal. • Otras: coagulopatía y re-exposición accidental

• Un grupo minoritario de pacientes continúa presentando erupciones inespecíficas y malestar general hasta un año después de la reacción

• Dichos ptes. tienen riesgo de desarrollar enf. autoinmunes

Pronóstico• La re-exposición es extremadamente peligrosa

• En el transcurso de horas puede aparecer eritrodermia, fallo hepático, cuadros severos como el SSJohnson

• Advertir a los pacientes que no deben recibir la droga ni medicamentos de la misma composición química. • P.ej., si tuvieron reacción con fenitoína, fenobarbital o

carbamazepina, tienen un 75% reacción cruzada

• En el caso de las sulfas, se debe tener precaución respecto de otras sulfonamidas así como con dapsona, procainamida y otras drogas que posean un grupo amino aromático

Complicaciones

• En algunos pacientes, debido al compromiso inflamatorio de la tiroides o de las glándulas salivales se observa hipotiroidismo o síndrome símil-Sjögren dos a tres meses después del cuadro inicial. • Estas complicaciones suelen ser transitorias, desapareciendo entre los 12 y 18 meses

• En un grupo reducido de pacientes, que presentaron una erupción persistente, se observó el desarrollo de enf. autoinmunes, como LES

• Salztein comunicó la ocurrencia de un linfoma en un pte, post 4 años

• Es aconsejable el seguimiento del paciente con la finalidad de detectar precozmente la presencia de fenómenos linfoproliferativos

Conclusiones• Esta es una enfermedad rara, pero NO TAN RARA

• IDENTIFICAR AL PACIENTE: • SI ESTAMOS ALERTA, NO SE NOS ESCAPARÁN LOS CASOS

• HISTORIA CLÍNICA IMPRESCINDIBLE• PACIENTES CON SINDROME VIRAL, QUE RECURRE A

CONSULTA, Y LUEGO SE BROTA.

Conclusiones

Es un prototipo o paradigma de enfermedad:

•Infecciones y drogas interaccionan con el sistema inmune

•Lo que genera un síndrome caracterizado por: • Enf. Linfoproliferativa• Autoinmunidad• Infección• reacción alérgica.

dr. paulo barrera p

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