![Page 1: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/1.jpg)
Significato della farmacogenomica nella
scelta terapeutica
![Page 2: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/2.jpg)
Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio,
tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza.
€ƒ‚
effetto terapeutico
effetto ridotto
resistenza
tossicità
"One Size Doesn't Fit All“
![Page 3: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/3.jpg)
Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua
risposta ai farmaci.
Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie della genomica allo studio dell’efficacia e della cinetica dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un
approccio multifattoriale che considera l’interazione dei geni e dei fenomeni di regolazione genica
![Page 4: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/4.jpg)
E’ possibile prevedere l’effetto di un farmaco in un certo soggetto?
Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un
certo genotipo.
La promessa della farmacogenetica è che conoscendo il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il
rischio di tossicità di un certo trattamento.
![Page 5: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/5.jpg)
Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche
- Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO
FENOTIPO
Risposta terapeutica
Effetti avversi
Mancanza di effetto
GENOTIPO
Mutazioni puntiformi (SNPs)
Delezioni
Sequenze ripetute
Profili di espressione(mRNA o proteine) misurati con
tecniche high throughput come gli array
![Page 6: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/6.jpg)
Dal punto di vista molecolare, l’efficacia dei farmaci è legata alla concentrazione delle specie attive a livello del loro sito d’azione.
Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della:
- FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione, Metabolismo, Escrezione)
- FARMACODINAMICA (Recettori)
di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.
![Page 7: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/7.jpg)
Alcuni dei principali enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci presentano dei polimorfismi di attività geneticamente determinati
(Science 1999; 286: 487-491)
![Page 8: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/8.jpg)
(Science 1999; 286: 487-491)
Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori
influenzano la biodisponibilità e l’efficacia del trattamento
![Page 9: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/9.jpg)
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Terapia mirata al controllo dell’infiammazione che interessa il tessuto intestinale
Principali classi di farmaci utilizzati:
- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)
- Corticosteroidi
- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)
- Anticorpi (Anti – TNF)
![Page 10: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/10.jpg)
Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Esistono polimorfismi genetici che influenzano l’efficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie
- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)
- Corticosteroidi
- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)
- Anticorpi (Anti – TNF)
NAT
MDR, recettore nucleareTPMT
TNFR2
![Page 11: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/11.jpg)
Azatioprina (AZA)
Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD)
- corticoresistenti
- ‘corticodipendenti’
- nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi
![Page 12: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/12.jpg)
Problemi nell’uso di AZA:- tossicità midollare ed epatica
- non risposta alle dosi standard
esiste quindi una significativa variabilità individuale nella risposta all’AZA; questo fenomeno potrebbe essere legato a differenze individuali geneticamente determinate nella
capacità di metabolismo del farmaco
![Page 13: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/13.jpg)
N
N N
HN
S
N
NO2N
CH3
Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto oppure in malattie autoimmuni
N
N N
HN
S H
6 -m e rc a p to p u rin e(6 -M P )
AZA
![Page 14: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/14.jpg)
N
N N
HN
S
N
NO2N
CH3
Metabolismo AZA / 6MP
N
N N
HN
SH
6-mercaptopurine(6-MP)
-SH
GST
N
N N
HN
SH
O
OHHO
H2O3PO
H2NHPRT IMPD GMPS
6-thioguanosine5'-monophosphate(6-TGN)
cytotoxicityAttività
azathioprine
N
N N
HN
SH
OHHO
N
N N
HN
SCH3
6-thiouric acid
6-methyl-mercaptopurine
TPMT
XO
(6MMP)
![Page 15: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/15.jpg)
(Pharmacogenetics 2002, 12:421-423)
Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi (TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle tiopurine
![Page 16: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042502/56813a7e550346895da27980/html5/thumbnails/17.jpg)
”
“The genes sing a prehistoric song…
Which it would be foolish to ignore.”
T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990