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PROGRESION DEL CÁNCER: SECUENCIA LESION PRENEOPLÁSICA-CÁNCER
FASES DE INVASIÓN Y METÁSTASIS
1.- Separación de las células tumorales del resto de la masa tumoral:
transición epitelio-mesenquimal
Fijación a los componentes de la matriz extracelular Degradación de la matriz extracelular
2.- Emigración de las células tumorales: infiltración
3.- Diseminación hemática y/o linfática. Diseminación transcelómica.
4.- Metástasis: micrometástasis; metástasis de las células tumorales en los órganos diana (asentamiento, crecimiento local, infiltración, diseminación y metástasis
Adquisición de inmortalidad celular: cuando?
Inmortalidad celular: telómeros
Alargamiento de los telómeros: hTERT y rutas alternativas de alargamiento telomérico (ALTs)
Cuello uterino: Neoplasia intraepitelial grado III (displasia severa)
TRANSICIÓN
EPITELIO-MESENQUIMAL (EMT)
Mecanismo de invasión
1. Presión mecánica
2. Motilidad
• Rápida multiplicación
• Infiltración
• Menor cohesión
• Cadherina E
• Mutaciones gen cadherina E
• Elementos citoesqueléticos
• Factores de automovilidad
INVASIONEMT
MET
Transición epitelio-mesenquimal: invasión
Transición mesénquimo-epitelial: metástasis
EMT en el desarrolloGastrulación
Delaminación de la cresta neural
Epithelial Mesenchymal
EMT en el adulto- Reparación de los epitelios- fibrosis tisular en respuesta a la lesión (pulmón, hígado, riñón)- Metástasis en cánceres epiteliales y otros tumores sólidos
Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT)
Altered Cell Morphology
Breakdown of Intercellular Junctions
Increased Cell Motility / Invasiveness
Transición mesénquimo-epitelial (MET)
• Disminución o pérdida de moléculas relacionadas con adhesión celular: E-cadherina, Occludina, Claudinas
• Expresión de N-cadherina• -catenina, -catenina: translocación al núcleo (ruta de Wnt) • Cambios en citoesqueleto de actina y citoq ueratinas• Cambios en polaridad apical-basal • Alteraciones en filamentos intermedios: expresión de
vimentina• Síntesis y secreción de metaloproteasas de matriz• Secreción de fibronectina• Expresión de proteínas contráctiles: motilidad celular• Cambios en perfil de integrinas
MOTILIDAD e INVASIVIDAD
Cambios durante la EMT
Complejos de adhesión estre células epiteliales: organización general
Uniones Adherentes: Cadherinas - cateninas - Actina
Receptor transmembrana
Proteínas citosólicas:estructurales/adaptadoras
Elementos del Citoesqueleto
extraceluar
intracelular
Trasducción de
señales
polaridadproliferacion
Señales extrínsecas que inducen EMT:
- Derivadas del tumor (autocrinas), derivadas del estroma (paracrinas) - FGF, TGF-, EGF, HGF (“scatter factor”), Wnt, TNF- - Rotura de E-cadherina (MMPs)- Endocitosis de E-cadherina
Rutas intracelulares:
- PI3K - Ras - MAPK, - AKT/GSK3 (ver WNT), NF-KB, p38, Smads, STAT3- Rac1b - ROS (MMP-3)
Regulación de la transcripción
- E2a/E47, FOXC2, SIP1, Snail, Slug, Twist
SEÑALIZACIÓN
WNT: RUTA CANONICA
pAKT
http://atlasgeneticsoncology.org
Las mutaciones del gen APC ocurren de forma precoz en la génesis del cáncer colorectal
Normal epithelium
Hyper-proliferativeepithelium
Earlyadenoma
Inter-mediateadenoma
Lateadenoma
Carcinoma Metastasis
-APC +K-ras
delecion 18q -TP53
5q 12p 17p
Casi el 100% de los casos de cáncer esporádico de colon muestran delecion de APC o mutación de beta catenina. Se activa la ruta de beta catenina, que entre otras cosas aumenta los niveles de ciclina D1 a través de los sitios de union de TCF en su promotor (b-catenina/TCF-LEF). En poliposis colónica familiar, las mutaciones de APC en la linea germinal resultan en la formación de un complejo de destrucción no funcional, con perdida de función si tiene lugar una segunda alteración somática.
cambios en metilación Otros cambios
genéticos
Alteración de genes que controlan errores de emparejamiento (mismatch); inestabilidad de microsatélites
La familia Snail de represores de la transcripción
Snail 264aa
Slug 269aa
SNAG Domain Zinc Fingers
Scratch 348aa
Smuc 292aa
Snail o Slug
FGF
•Cresta neural•Gastrulación•Desarrollo delos miembros•Metástasis
Wnt
•Cresta neural•Desarrollo del corazón•Metástasis
TGF•Piel•Fusión del paladar•Fibrosis tisular•Desarrollo cardíaco•Metástasis
BMP
Cresta neural Asimetría I/D
•Desarrollo epitelios•Gastrulación•Metástasis
EGF
fosforilación por GSK3
MTA3
Estrogenos
Ej: inhibición de GSK3 - aumenta Snail - disminuye E-cadherin - metástasis
E-cadherinaClaudinasOccludinas
DesmoplakinaCitokeratinas
FibronectinaVitronectinaVimentina
RhoBMMPs
Cyclina DCDK4
Rb phosphp21
Marcadores Epitheliales
Marcadoresmesenquimales
Cambios en tamaño y movimiento celular; invasión
Proliferación Supervivencia
actividad PI3Kactividad ERK
CaspasesP53BID
Snail / Slug: funciones
2.- Fijación a los componentes de la matriz extracelular
Moléculas de adhesión a la matriz extracelular: fijación a laminina y fibronectina, mediada por receptores, acoplados a los sistemas de transducción de señales intracelulares.
Integrinas: receptores para laminina, fibronectina, colágeno, vitronectina.
3.- Degradación de la matriz extracelularEquilibrio entre PROTEASAS y ANTIPROTEASAS
Enzimas proteolíticos:•Procedentes de las células tumorales•Procedentes del estroma•Por inducción debido al tumor
Tipos de proteasas:•Metaloproteinasas: MMPs•Serina-proteinasas: Ej.: activador del plasminógeno tipo uroquinasa •Cisteina-proteinasas. Ej: catepsina D•Metaloproteinasas de matriz (MPM)
•Importante: colagenasa tipo IV
Catepsina D y el uPA: degradación de fibronestina, laminina y fracción proteina de los proteoglucanos.Valor pronóstico de la expresión tumoral (cels. tumorales y/o estroma peritumoral) de proteasas
4.- Emigración de las células tumorales. Infiltración
Las células tumorales pasan a través de las zonas alteradas de las membranas basales y de la matriz extracelular.
Intervienen fundamentalmente dos clases de moléculas:1.- Factores de motilidad procedentes de las células tumorales2.-Productos de degradación de los componentes de la matriz. Algunos actúan como factores angiogénicos, otros como antiangiogénicos
Otros factores: factores de crecimiento que promueven la diseminación de las células tumorales: factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, codificado por el protooncogén c-met), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), etc.
METÁSTASIS
Son implantes tumorales derivados de un cáncer primario y que no guardan relación de continuidad con éste.
Prácticamente todos los cánceres pueden metastatizar. Algunos tumores lo hacen raramente (gliomas, carcinoma basocelular)
La morfología del tumor primario no es indicativa de su capacidad de metastatización, aunque cuanto más grande es el tumor y mayor su velocidad de crecimiento, más probabilidades tiene de metastatizar.
El desarrollo o no de metástasis depende de múltiples factores. Muy importante la capacidad angiogénica del tumor.
Relacionada con la aparición gradual de subclones de células con diferentes características fenotípicas.
3. Invasión del tejido, crecimiento en su nueva localización: MET
Vaso sanguíneo
1. EMT, Invasión del estroma e invasión vascular
2. Las células tumorales son transportadas por la circulación a sitios distantes
El cáncer se disemina al ser capaces las células tumorales de penetrar en los vasos linfáticos y sanguíneos, sobrevivir y viajar por el torrente circulatorio, e invadir y crecer en tejidos lejos del lugar de origen del tumor.
El desarrollo de metástasis suele requerir de neoangiogénesis
Angiogenesis
Neoangiogénesis: desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes
Angiogénesis tumoral
Blood vessel
EMT, invasión, angiogénesis: capacidad metastásica
Tumor localizado
Moléculas de señalización: factores pro-angiogénicos
Capacidad angiogénica de un tumor: requilibrio entre señales pro-angiogénicas y anti-angiogénicas
A, Tumores menores de 1mm3 reciben oxygeno y nutrientes por difusión desde la vasculatura próxima. B, Tomores mayores necesitan una nueva red de vasos sanguíneos. El tumor secreta factores angiogénicos que estimulan la migración de células endoteliales, proliferación y formación de nuevos vasos desde vasos preexistentes. Sin embargo, los neovasos tumorales muestran una estructura anómala
Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentes. Hiperemia
Neovascularización inicial: en la periferia del tumor
Necrosis central en tumores de rápido crecimiento
• Inductores de angiogénesis
• FGF• VEGF• VPF• Angiogenina• Angiotropina• EGF• Fibrina• Nicotinamida• PD-ECGF• TGF-α• TGF-β• TNF-α• IL6,IL8• Otros
Hypoxia and angiogenesis
Trends Cardiovasc med 2005;15:57-63
VEGF SDF-1
(Stromal cell-derived factor -1)
Factores implicados en el crecimiento tumoral, progresión de la enfermedad y supervivencia
Relacionados con los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis
Funciones por determinar en la propia célula tumoral y en el estroma circundante.
Factores: VEGFA, VEGFB, VEGFC y VEGFD (entre otros)
Receptores: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, neuropilinas 1 y 2
Familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
VEGF-A
Glicoproteína homodimérica, estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
Implicación en la evolución de distintos tipos de cáncer: factor autocrino implicado en supervivencia de la célula neoplásica.
En tumores, sintetizada tanto por la propia célula neoplásica como por diversos componentes del estroma.
Diversas isoformas para las que se suponen diferentes funciones biológicas.
VEGFA:
Induce la proliferación, migración y formación del endotelio capilar. Potente actividad mitogénica. En células endoteliales induce la expresión de proteínas antiapoptóticas
Estimula la migración de células inflamatorias y la expresión de proteasas implicadas en la degradación de la matriz extracelular en la angiogénesis
En diversos tumores sólidos:
Asociación entre el aumento de la expresión de VEGFA y los estadios tumorales más avanzados, junto a una menor supervivencia.
Con muy pocas excepciones, ha mostrado como un factor pronóstico significativo de recurrencias y/o supervivencia, respecto a otros factores pronosticos clinico-patológicos convencionales.
Tras la resección del tumor primario: disminución de los niveles de VEGF sérico, excepto para aquellos pacientes con recurrencias, donde se han observado niveles altos de VEGF persistentes, pre y post-cirugía, o un aumento de los niveles tras una caída inicial después de la cirugía. Este incremento en los niveles de VEGF post-cirugía permite el crecimiento rápido de micrometástasis silentes en el período post-quirúrgico
VEGF-A: isoformas de 121, 145, 165, 189 y 206 aminoácidos, entre otras.
Y
Y
Y Y
Y
Y
Y
VEGF121
VEGF145
VEGF165
Y
Y
Y
VEGF165b
Y YY
YY
VEGF189
? NRP1
Y
Y
Y Y
Y
Y
Y
VEGF183
VEGF206
Exones 1 2-5 6a 6b 7 8
26 aa. 115 aa. 24 aa. 17 aa. 44 aa. 6 aa.
Plasmina uPASeñal peptidasa
VEGFR1 VEGFR2
HSPGs
Y
Y
Los exones 6 y 7 confieren afinidad a la heparina:
VEGF121 no se une a heparina
El 50-70% de VEGF165, interacciona con proteoglicanos heparan-sulfato de la célula y la matriz extracelular
Las isoformas de VEGF que quedan retenidas en la matriz extracelular, van a constituir un reservorio de este factor de crecimiento que puede ser liberado lentamente
El exón 6 contiene una secuencia de veinticuatro aminoácidos: secuencia consenso de retención de superficie celular, permite la unión de las VEGF145, VEGF183, VEGF189 y VEGF206 a componentes de la matriz extracelular independientemente de la capacidad de unión a heparina.
Isoformas de VEGF generadas por reordenamiento alternativo para la generación del mRNA funcional. Se muestran los lugares de interacción con VEGFRs, neuropilinas y heparan sulfato proteoglicano (HSPG). (Adaptado de Robinson y cols., 2001, J.Cell Sci.114).
Y.- Posible lugar de N-glicosilación (requerido para la eficiente secreción de VEGF
?.- Posible lugar de unión a diferentes componentes de la superficie y matriz extracelular
VEGFA121,165:
Formas secretadas. VEGF121 es la forma más soluble. VEGF165 se une a heparina y en un 50-70% permanece unida a la superficie celular y lamatriz extracelular.
Son las más estudiadas, las técnicas habituales de ELISA empleadas para valorar los niveles de VEGFA en muestras clínicas detectan las formas 165 y 121.
VEGFA189
Los datos disponibles apuntan hacia su participación fundamental en invasividad tumoral en diversos tipos de cáncer.
Se une a heparina con mucha mas afinidad que VEGFA165
Secuencia que le permitiría interaccionar con neuropilina-1, receptor de semaforinas y modulador de angiogénesis.
VEGF145, VEGF206: expresadas en aparato reproductor y en algunos tumores.
RAS
Raf
MEK
ERK
¿Angiogénesis = Metástasis?
• Tumores humanos son heterogéneos
• Proceso de metástasis es secuencial
• Angiogénesis es NECESARIA, pero NO SUFICIENTE
• Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio
Metástasis Linfática
• Origen
• Carcinoma: mts. Preferentemente via linfatica
• Tumor de origen mesenquimatoso (ej. Sarcoma): via sanguínea
• Comunicaciones venolinfáticas
• Depende
– Lugar del tumor primario
– Drenaje linfático
– Émbolos atrapados en 1° ganglio
– Metástasis con salto
Invasión de Células Tumorales
• Detención de émbolos tumorales• Infiltración en el parénquima• Inicia el crecimiento
• Interacción con tejidos del huésped• Formación de metástasis en sitios preferentes. Ej: cáncer de
próstata, en hueso• Factores de crecimiento propios del tejido huésped influyen en
proliferación– CA colon >> TGF-α, HGF
Metástasis Latentes
• Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitos
• Mecanismos • Permanecen en fase G0
• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización