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PROGRESION DEL CÁNCER: SECUENCIA LESION PRENEOPLÁSICA-CÁNCER

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Page 1: Neomalignas8 progresion

PROGRESION DEL CÁNCER: SECUENCIA LESION PRENEOPLÁSICA-CÁNCER

Page 2: Neomalignas8 progresion

FASES DE INVASIÓN Y METÁSTASIS

1.- Separación de las células tumorales del resto de la masa tumoral:

transición epitelio-mesenquimal

Fijación a los componentes de la matriz extracelular Degradación de la matriz extracelular

2.- Emigración de las células tumorales: infiltración

3.- Diseminación hemática y/o linfática. Diseminación transcelómica.

4.- Metástasis: micrometástasis; metástasis de las células tumorales en los órganos diana (asentamiento, crecimiento local, infiltración, diseminación y metástasis

Adquisición de inmortalidad celular: cuando?

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Inmortalidad celular: telómeros

Alargamiento de los telómeros: hTERT y rutas alternativas de alargamiento telomérico (ALTs)

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Cuello uterino: Neoplasia intraepitelial grado III (displasia severa)

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TRANSICIÓN

EPITELIO-MESENQUIMAL (EMT)

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Mecanismo de invasión

1. Presión mecánica

2. Motilidad

• Rápida multiplicación

• Infiltración

• Menor cohesión

• Cadherina E

• Mutaciones gen cadherina E

• Elementos citoesqueléticos

• Factores de automovilidad

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INVASIONEMT

MET

Transición epitelio-mesenquimal: invasión

Transición mesénquimo-epitelial: metástasis

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EMT en el desarrolloGastrulación

Delaminación de la cresta neural

Epithelial Mesenchymal

EMT en el adulto- Reparación de los epitelios- fibrosis tisular en respuesta a la lesión (pulmón, hígado, riñón)- Metástasis en cánceres epiteliales y otros tumores sólidos

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Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT)

Altered Cell Morphology

Breakdown of Intercellular Junctions

Increased Cell Motility / Invasiveness

Transición mesénquimo-epitelial (MET)

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• Disminución o pérdida de moléculas relacionadas con adhesión celular: E-cadherina, Occludina, Claudinas

• Expresión de N-cadherina• -catenina, -catenina: translocación al núcleo (ruta de Wnt) • Cambios en citoesqueleto de actina y citoq ueratinas• Cambios en polaridad apical-basal • Alteraciones en filamentos intermedios: expresión de

vimentina• Síntesis y secreción de metaloproteasas de matriz• Secreción de fibronectina• Expresión de proteínas contráctiles: motilidad celular• Cambios en perfil de integrinas

MOTILIDAD e INVASIVIDAD

Cambios durante la EMT

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Complejos de adhesión estre células epiteliales: organización general

Uniones Adherentes: Cadherinas - cateninas - Actina

Receptor transmembrana

Proteínas citosólicas:estructurales/adaptadoras

Elementos del Citoesqueleto

extraceluar

intracelular

Trasducción de

señales

polaridadproliferacion

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Señales extrínsecas que inducen EMT:

- Derivadas del tumor (autocrinas), derivadas del estroma (paracrinas) - FGF, TGF-, EGF, HGF (“scatter factor”), Wnt, TNF- - Rotura de E-cadherina (MMPs)- Endocitosis de E-cadherina

Rutas intracelulares:

- PI3K - Ras - MAPK, - AKT/GSK3 (ver WNT), NF-KB, p38, Smads, STAT3- Rac1b - ROS (MMP-3)

Regulación de la transcripción

- E2a/E47, FOXC2, SIP1, Snail, Slug, Twist

SEÑALIZACIÓN

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WNT: RUTA CANONICA

pAKT

Page 17: Neomalignas8 progresion

http://atlasgeneticsoncology.org

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Las mutaciones del gen APC ocurren de forma precoz en la génesis del cáncer colorectal

Normal epithelium

Hyper-proliferativeepithelium

Earlyadenoma

Inter-mediateadenoma

Lateadenoma

Carcinoma Metastasis

-APC +K-ras

delecion 18q -TP53

5q 12p 17p

Casi el 100% de los casos de cáncer esporádico de colon muestran delecion de APC o mutación de beta catenina. Se activa la ruta de beta catenina, que entre otras cosas aumenta los niveles de ciclina D1 a través de los sitios de union de TCF en su promotor (b-catenina/TCF-LEF). En poliposis colónica familiar, las mutaciones de APC en la linea germinal resultan en la formación de un complejo de destrucción no funcional, con perdida de función si tiene lugar una segunda alteración somática.

cambios en metilación Otros cambios

genéticos

Alteración de genes que controlan errores de emparejamiento (mismatch); inestabilidad de microsatélites

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La familia Snail de represores de la transcripción

Snail 264aa

Slug 269aa

SNAG Domain Zinc Fingers

Scratch 348aa

Smuc 292aa

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Snail o Slug

FGF

•Cresta neural•Gastrulación•Desarrollo delos miembros•Metástasis

Wnt

•Cresta neural•Desarrollo del corazón•Metástasis

TGF•Piel•Fusión del paladar•Fibrosis tisular•Desarrollo cardíaco•Metástasis

BMP

Cresta neural Asimetría I/D

•Desarrollo epitelios•Gastrulación•Metástasis

EGF

fosforilación por GSK3

MTA3

Estrogenos

Ej: inhibición de GSK3 - aumenta Snail - disminuye E-cadherin - metástasis

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E-cadherinaClaudinasOccludinas

DesmoplakinaCitokeratinas

FibronectinaVitronectinaVimentina

RhoBMMPs

Cyclina DCDK4

Rb phosphp21

Marcadores Epitheliales

Marcadoresmesenquimales

Cambios en tamaño y movimiento celular; invasión

Proliferación Supervivencia

actividad PI3Kactividad ERK

CaspasesP53BID

Snail / Slug: funciones

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2.- Fijación a los componentes de la matriz extracelular

Moléculas de adhesión a la matriz extracelular: fijación a laminina y fibronectina, mediada por receptores, acoplados a los sistemas de transducción de señales intracelulares.

Integrinas: receptores para laminina, fibronectina, colágeno, vitronectina.

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3.- Degradación de la matriz extracelularEquilibrio entre PROTEASAS y ANTIPROTEASAS

Enzimas proteolíticos:•Procedentes de las células tumorales•Procedentes del estroma•Por inducción debido al tumor

Tipos de proteasas:•Metaloproteinasas: MMPs•Serina-proteinasas: Ej.: activador del plasminógeno tipo uroquinasa •Cisteina-proteinasas. Ej: catepsina D•Metaloproteinasas de matriz (MPM)

•Importante: colagenasa tipo IV

Catepsina D y el uPA: degradación de fibronestina, laminina y fracción proteina de los proteoglucanos.Valor pronóstico de la expresión tumoral (cels. tumorales y/o estroma peritumoral) de proteasas

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4.- Emigración de las células tumorales. Infiltración

Las células tumorales pasan a través de las zonas alteradas de las membranas basales y de la matriz extracelular.

Intervienen fundamentalmente dos clases de moléculas:1.- Factores de motilidad procedentes de las células tumorales2.-Productos de degradación de los componentes de la matriz. Algunos actúan como factores angiogénicos, otros como antiangiogénicos

Otros factores: factores de crecimiento que promueven la diseminación de las células tumorales: factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, codificado por el protooncogén c-met), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), etc.

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METÁSTASIS

Son implantes tumorales derivados de un cáncer primario y que no guardan relación de continuidad con éste.

Prácticamente todos los cánceres pueden metastatizar. Algunos tumores lo hacen raramente (gliomas, carcinoma basocelular)

La morfología del tumor primario no es indicativa de su capacidad de metastatización, aunque cuanto más grande es el tumor y mayor su velocidad de crecimiento, más probabilidades tiene de metastatizar.

El desarrollo o no de metástasis depende de múltiples factores. Muy importante la capacidad angiogénica del tumor.

Relacionada con la aparición gradual de subclones de células con diferentes características fenotípicas.

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3. Invasión del tejido, crecimiento en su nueva localización: MET

Vaso sanguíneo

1. EMT, Invasión del estroma e invasión vascular

2. Las células tumorales son transportadas por la circulación a sitios distantes

El cáncer se disemina al ser capaces las células tumorales de penetrar en los vasos linfáticos y sanguíneos, sobrevivir y viajar por el torrente circulatorio, e invadir y crecer en tejidos lejos del lugar de origen del tumor.

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El desarrollo de metástasis suele requerir de neoangiogénesis

Angiogenesis

Neoangiogénesis: desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes

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Angiogénesis tumoral

Blood vessel

EMT, invasión, angiogénesis: capacidad metastásica

Tumor localizado

Moléculas de señalización: factores pro-angiogénicos

Capacidad angiogénica de un tumor: requilibrio entre señales pro-angiogénicas y anti-angiogénicas

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A, Tumores menores de 1mm3 reciben oxygeno y nutrientes por difusión desde la vasculatura próxima. B, Tomores mayores necesitan una nueva red de vasos sanguíneos. El tumor secreta factores angiogénicos que estimulan la migración de células endoteliales, proliferación y formación de nuevos vasos desde vasos preexistentes. Sin embargo, los neovasos tumorales muestran una estructura anómala

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Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentes. Hiperemia

Neovascularización inicial: en la periferia del tumor

Necrosis central en tumores de rápido crecimiento

• Inductores de angiogénesis

• FGF• VEGF• VPF• Angiogenina• Angiotropina• EGF• Fibrina• Nicotinamida• PD-ECGF• TGF-α• TGF-β• TNF-α• IL6,IL8• Otros

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Hypoxia and angiogenesis

Trends Cardiovasc med 2005;15:57-63

VEGF SDF-1

(Stromal cell-derived factor -1)

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Factores implicados en el crecimiento tumoral, progresión de la enfermedad y supervivencia

Relacionados con los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis

Funciones por determinar en la propia célula tumoral y en el estroma circundante.

Factores: VEGFA, VEGFB, VEGFC y VEGFD (entre otros)

Receptores: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, neuropilinas 1 y 2

Familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

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VEGF-A

Glicoproteína homodimérica, estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Implicación en la evolución de distintos tipos de cáncer: factor autocrino implicado en supervivencia de la célula neoplásica.

En tumores, sintetizada tanto por la propia célula neoplásica como por diversos componentes del estroma.

Diversas isoformas para las que se suponen diferentes funciones biológicas.

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VEGFA:

Induce la proliferación, migración y formación del endotelio capilar. Potente actividad mitogénica. En células endoteliales induce la expresión de proteínas antiapoptóticas

Estimula la migración de células inflamatorias y la expresión de proteasas implicadas en la degradación de la matriz extracelular en la angiogénesis

En diversos tumores sólidos:

Asociación entre el aumento de la expresión de VEGFA y los estadios tumorales más avanzados, junto a una menor supervivencia.

Con muy pocas excepciones, ha mostrado como un factor pronóstico significativo de recurrencias y/o supervivencia, respecto a otros factores pronosticos clinico-patológicos convencionales.

Tras la resección del tumor primario: disminución de los niveles de VEGF sérico, excepto para aquellos pacientes con recurrencias, donde se han observado niveles altos de VEGF persistentes, pre y post-cirugía, o un aumento de los niveles tras una caída inicial después de la cirugía. Este incremento en los niveles de VEGF post-cirugía permite el crecimiento rápido de micrometástasis silentes en el período post-quirúrgico

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VEGF-A: isoformas de 121, 145, 165, 189 y 206 aminoácidos, entre otras.

Y

Y

Y Y

Y

Y

Y

VEGF121

VEGF145

VEGF165

Y

Y

Y

VEGF165b

Y YY

YY

VEGF189

? NRP1

Y

Y

Y Y

Y

Y

Y

VEGF183

VEGF206

Exones 1 2-5 6a 6b 7 8

26 aa. 115 aa. 24 aa. 17 aa. 44 aa. 6 aa.

Plasmina uPASeñal peptidasa

VEGFR1 VEGFR2

HSPGs

Y

Y

Los exones 6 y 7 confieren afinidad a la heparina:

VEGF121 no se une a heparina

El 50-70% de VEGF165, interacciona con proteoglicanos heparan-sulfato de la célula y la matriz extracelular

Las isoformas de VEGF que quedan retenidas en la matriz extracelular, van a constituir un reservorio de este factor de crecimiento que puede ser liberado lentamente

El exón 6 contiene una secuencia de veinticuatro aminoácidos: secuencia consenso de retención de superficie celular, permite la unión de las VEGF145, VEGF183, VEGF189 y VEGF206 a componentes de la matriz extracelular independientemente de la capacidad de unión a heparina.

Isoformas de VEGF generadas por reordenamiento alternativo para la generación del mRNA funcional. Se muestran los lugares de interacción con VEGFRs, neuropilinas y heparan sulfato proteoglicano (HSPG). (Adaptado de Robinson y cols., 2001, J.Cell Sci.114).

Y.- Posible lugar de N-glicosilación (requerido para la eficiente secreción de VEGF

?.- Posible lugar de unión a diferentes componentes de la superficie y matriz extracelular

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VEGFA121,165:

Formas secretadas. VEGF121 es la forma más soluble. VEGF165 se une a heparina y en un 50-70% permanece unida a la superficie celular y lamatriz extracelular.

Son las más estudiadas, las técnicas habituales de ELISA empleadas para valorar los niveles de VEGFA en muestras clínicas detectan las formas 165 y 121.

VEGFA189

Los datos disponibles apuntan hacia su participación fundamental en invasividad tumoral en diversos tipos de cáncer.

Se une a heparina con mucha mas afinidad que VEGFA165

Secuencia que le permitiría interaccionar con neuropilina-1, receptor de semaforinas y modulador de angiogénesis.

VEGF145, VEGF206: expresadas en aparato reproductor y en algunos tumores.

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RAS

Raf

MEK

ERK

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¿Angiogénesis = Metástasis?

• Tumores humanos son heterogéneos

• Proceso de metástasis es secuencial

• Angiogénesis es NECESARIA, pero NO SUFICIENTE

• Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio

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Metástasis Linfática

• Origen

• Carcinoma: mts. Preferentemente via linfatica

• Tumor de origen mesenquimatoso (ej. Sarcoma): via sanguínea

• Comunicaciones venolinfáticas

• Depende

– Lugar del tumor primario

– Drenaje linfático

– Émbolos atrapados en 1° ganglio

– Metástasis con salto

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Invasión de Células Tumorales

• Detención de émbolos tumorales• Infiltración en el parénquima• Inicia el crecimiento

• Interacción con tejidos del huésped• Formación de metástasis en sitios preferentes. Ej: cáncer de

próstata, en hueso• Factores de crecimiento propios del tejido huésped influyen en

proliferación– CA colon >> TGF-α, HGF

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Metástasis Latentes

• Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitos

• Mecanismos • Permanecen en fase G0

• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización