Download - Myelodisplastik Sendrom
Myelodisplastik Sendrom
Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi
Dr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl
• AML’ ye dönüşüm riski yüksek
• IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar
Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS)
Skor
Prognostik Ölçütler 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Kİ Blast oranı(%) < 5 5–10 11–20 21–30
Karyotip* İyi Orta Kötü
Sitopeniler 0/1 2/3
Skor IPSS alt grup Medyan survi (yıl)
0 Düşük 5.7
0.5–1.0 Orta-1 3.5
1.5–2.0 Orta-2 1.2
> 2.5 Yüksek 0.4
*İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler.
Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
IPSS’e göre prognoz
Sur
vi (
%)
DüşükOrta-1Orta-2Yüksek
Survi AML gelişimi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Zaman(yıl)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
AM
L ge
lişim
i (%
)
Zaman(yıl)
DüşükOrta-1Orta-2Yüksek
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
Medyan survi için yaşın önemi
IPSS Grup Medyan Survi (yıl)
Yaş < 60 y Yaş >60 y Yaş >70y
Düşük 5.7 11.8 4.8 3.9
Orta-1 3.5 5.2 2.7 2.4
Orta-2 1.2 1.8 1.1 1.2
Yüksek 0.4 0.3 0.5 0.4
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl• AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar• WPSS’e göre:
Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar
Düşük %31
Orta-1 %39
Orta-2
%22
Yüksek
%8
Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079
IPSS Risk Kategori Dağılımı
Yüksek riskli hastayı belirlemek
• WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı
• Karyotipi
• Sitopeni durumu
• Transfüzyon ihtiyacı
Yüksek Riskli Hasta Tedavisi
Tedavi hedefleri
• Yaşamı uzatmak
(kaliteli yaşamı)
• Progresyonu durdurmak
• AML ye dönüşümü geciktirmek
• Tam remisyon elde etmek
• Minimal yan etki
MDS: Tedavi Seçenekleri
• “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu
• Hematopoietik büyüme faktörleri
• Immünsüpresif tedavi
• Immünmodulatuar ilaçlar
• Arsenik trioksit
• Düşük doz kemoterapi
• Epigenetik tedaviler
• Farnesiltransferaz inhibitörleri
• Yoğun kemoterapi
• Allo-KHN
Düşük
Çok Yüksek
Myelodisplastik Sendrom
Epigenetik veHipometile Edici Ajanlar
DNA METİLASYONU
• Post-replikatif bir mekanizmadır
• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır
• DNA metiltransferaz görev alır
• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir
MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu
• p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü
• DAP kinaz (~47%) – Apoptozis
• Frajil histidin triad (FHIT) geni
• SOCS1 – sitokin regülasyonu
• E-cadherin – adezyon
• Alfa catenin (del 5q)
Hipometile Edici Sitozin Analogları
Sitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidin
DeoksiribozRiboz
• Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1
• Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır
• Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır
• Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu?
1. Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 19642. Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964
3. Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971
• 1980'li yıllarda yüksek dozlaro Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500
mg/m2)o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2
• Sonraki yıllarda daha düşük dozlaro MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal
dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman)o Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun
1/20'si)
AZASİTİDİN
• Sitidin nükleozid analoğu
• DNA ve RNA’ya inkorpore olur
• 1-2 log düşük doz uygulamasındaoGeri dönüşümsüz DNA metiltransferaz
inhibisyonu
Azasitidin çalışmaları
SC x 7 gün, 28 günde bir
75 mg/m2 - 100 mg/m2
Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut)
9221
SC x 7 gün, 28 günde bir
75 mg/m2 - 100 mg/m2
Faz II
Kontrolsüz
8921
Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir
75mg/m2 - 150 mg/m2
Faz I-II
Kontrolsüz
8421
UygulamaDozDizaynÇalışma
1993
1994
2002
Yıl
Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar
AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir
N=179
N=179
Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi
Randomizasyon
Yalnızca en iyi destekleyici bakım
Düşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir)
Standart KT (7+3)
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
AZA-001
Temel Klinik Karakteristik Parametreler
ParametreAZA
N=179CCR
N=179
Yaş (Medyan)
≥ 65 (%)
69
68
70
76
FAB (%) RAEB
RAEB-T
KMML
58
34
3
58
35
3
IPSS (%) Orta-1
Orta-2
Yüksek
3
43
46
7
39
48
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırır
p=0.0001
24.5 ay
15 ay
Azasitidin (n=179)Konvansiyonel bakım rejimi (n=179)
0 10 20 30 405 15 25 35
Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay)
Sağ
kalı
m o
ran
ı (%
)
100
80
60
40
20
0
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar
• Medyan sağkalım: o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel
tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan
hastalar vs CCR
• Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatıro HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)
• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu
(p<0.0001)
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar
• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süreo 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003
• AML’ye kadar geçen süreo 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004
• RBC Transfüzyon Bağımsızlığıo 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Devam Randomizasyonu
FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI
SİKLUS 1-6
AZA 5-2-2
75 mg/m2 SC
AZA 5-2-5
50 mg/m2 SC
AZA 5
75 mg/m2 SC
Sikluslar her 28 günde bir
Gün -21 to -1
Başlangıç Randomizasyonu
Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma
AZA 5
75 mg/m2 SC q 28 veya
42.gün
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır.
* Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.
† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme
Has
tala
rın
%’s
i
Eritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*†
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme
Aza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5
DESİTABİN
Etki Mekanizması
• Sessiz genlerin transkripsiyonu• Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması• Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi• Hücre farklılaşmasının indüklenmesi
SONUÇSONUÇ
Metiltransferaz enzimini inhibe eder
HİPOMETİLASYON
D-0007 ÇalışmasıDesitabin faz III tasarımı
Çalışma 0007
(N=170)
Destekleyici Bakım + Desitabin
(N=89)
RANDOMİZASYON
Destekleyici Bakım
(N=81)
Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.
D-0007 ÇalışmasıGenel bilgiler
• Açık, randomize 1:1
• 22 merkez
• Hastalar
o n=170
o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk
• Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle
D-0007 ÇalışmasıSonlanım noktaları
• Çalışmanın birincil sonlanım noktalarıo Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt)o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre
• Tedaviyi kesme kriterlerio Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı)o 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamamasıo 8 kür sonrası tam yanıt alınamamasıo Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi
D-0007 ÇalışmasıYanıt değerlendirmesi
• Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01)
• Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007)
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıTransfüzyon bağımlılığı
• Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır.
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6
Has
ta y
üzd
esi
Desitabin Destekleyici bakım
SiklusKantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıYaşam kalitesi
• D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik
Siklus 1Siklus 2 Siklus 3
Siklus 4Siklus 5
Siklus 6
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
-25
-15
-5
5
15
25
35
45
Baş
lan
gıç
tan
iti
bar
en %
değ
işik
lik
Desitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81)
D-0007 ÇalışmasıToksisite
Toksisite görülen hastaların yüzdesi
Desitabin (n=83) Destekleyici bakım (n=81)
Hematolojik 3’üncü derece 4’üncü derece 3’üncü derece 4’üncü derece
Nötropeni 10 77 25 25
Trombositopeni 22 63 27 16
Febril nötropeni 11 1 14 1
Anemi 17 6 4 0
Lökopeni 8 14 5 2
Hematolojik olmayan
Ateş 5 1 0 1
Hiperbilirubinemi 5 1 0 0
Pnömoni 13 2 7 2
Bulantı 1 0 4 0
Konstipasyon 2 0 1 0
Diyare 0 0 1 1
Abdominal ağrı 2 0 4 0
Oral mukozoda peteşi 2 0 1 0
ADOPT Çalışması
Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) ÇalışmasıDavid P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian
J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550.
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıÇalışma tasarımı
• Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma
• Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta
• ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87)
• Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi
bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya
sekonder)
• Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile
desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıSonlanım noktaları
• Primer sonlanım noktasıo Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri)
• Sekonder sonlanım noktalarıo Sitogenetik yanıto Hematolojik iyileşmeo Yanıt süresio Sağkalımo Güvenliliko Transfüzyon ihtiyacı
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıIWG kriterine göre yanıt
• 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır
• Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17)
2006 IWG kriterine göre yanıtITT popülasyonu
Hasta sayısı Yüzde
Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR 32 32
Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR 32 32
Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI 50 51
Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD
74 75
CR 17 17
HI 18 18
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıYanıt hızı ve süresi
• İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi• Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2
kürde ulaştı
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4 ≥5
CR
/mC
R/H
I o
ran
ına
sah
iip
has
tala
r (%
) İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti
Hastaların yüzdesi
Hematolojik olay 1-2’nci derece ≥3’üncü derece
Nötropeni 1 31
Trombositopeni 2 18
Febril nötropeni 3 14
Anemi 5* 12
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti
Hastaların yüzdesi
Nonhematolojik olay 1’inci derece 2’nci derece
Halsizlik 26 5
Bulantı 26 1
Pireksi 17 0
Diyare 12 0
Anaroksi 12 0
Kabızlık 11 0
Pnömoni 1 11
Kusma 10 1
Üşüme 10 0
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
Üç Kollu Desitabin Çalışması
• Desitabin tedavi kolları
o 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10
o 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5
o Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5
Kantarjian Blood 109:52, 2007
Üç Kollu Desitabin ÇalışmasıEtkinlik ve yan etki sonuçları
Parametre 5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IV
Hasta sayısı 64 14 17
CR elde edilen hasta sayısı (%) 25 (39) 3 (21) 4 (24)
Kürlerin ortalama sayısı (dağılım) 5 (1-18) 8 (1-17) 9 (1-15)
Terapinin ortalama süresi, ay 5.4 9.7 10.8
Ortalama takip süresi, ay 6.5 15 15
Tedavide kalan hasta sayısı (%) 39 (61) 3 (21) 6 (35)
Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x109/L)
24 14 27
Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x509/L)
20 31 27
Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün 35 35 40
Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%) 50 (12) 14 (14) 23 (23)
MDS'de DesitabinYoğun kemoterapiyle karşılaştırma
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi
ToplamYoğun
KemoterapiDesitabin
Toplam/değerlendirilebilir 115 124
% CR 46 44
% PR 0 2
% Ölüm
6 hafta içinde 13 3
3 ay içinde 23 8
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiSağkalım değerlendirmesi
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: < 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Myelodisplastik Sendrom
Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon
MDS için Allojeneik KHT
1. Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon
2. Orta-1, düşük risko Progresyon olunca transplantasyon
o Progresyon tanımı:• Klinik olarak önemli sitopeni• % ilik blastlarda artış• Yeni kromozomal anormallik
EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif ÇalışmasıMDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş)
RIC(n=215)
Standart (n=621) p
Medyan yaş 56 (27-72) 45 (18-67) <0.001
NRM 3 yıl %22 %32 0.04
Relaps 3 yıl %45 %27 <0.001
DFS 3 yıl %33 %41 0.10
OS 3 yıl %41 %45 0.70
Martino et al., Blood 2006
MDS’de Allojeneik KHT
TRM DFS (3y) Relaps
MR (n=885) %37 %36 %36
MUD (n=198) %58 %25 %41
EBMT data: de Witte et al BJH 2000
Yeni arayışlar
• Zebularine• Vorinostat• Depsipeptid(Romidepsin)• Etinostat• Panobinostat• DMTIs + Talidomid• DMTIs + Lenalidomid• DMTIs + Bortezomib• DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin
Endikasyon
• Vidaza ve Dacogen, o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde
o Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk,
ağır dishematopoez,
yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,
klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve
transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi
hallerinde ENDİKEDİR
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;
(Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011)
h) Azasitidin ve Decitabin;
A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde;
1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;
2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt
değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar
ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50
den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı
tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla
azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu
durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha
tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama
kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.
NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedavi
NCCN guidelines. http://www.nccn.orgNCCN guidelines. http://www.nccn.org
ORTA-2,Yüksek
Yüksek-yoğunluklutedaviadayı
Transplantadayı vedonör var
Relapsolursa
Desitabin/Azasitidin
veyaKlinik çalışma
Yüksek- yoğunluklu tedaviadayı değil
Allojeneikhemopoetikkök hücretransplantı(HSCT)
Evet
Yanıt
Yanıtyok veya relaps
Desitabin / Azasitidin veyaYüksek-yoğunluklu tedaviveyaKlinik çalışma
Hayır
Desitabin/Azasitidin veyaKlinik çalışma
Klinik çalışma veyaDestekleyici
bakım
Devam et