Download - Kistik Böbrek Hastalıkları -Siliopatiler€¢ Brakisefali, makrosefali, bitemporal daralma, erkeklerde frontal kellik, büyük kulaklar, uzun filtrium, yüzün orta kısmının

Prof.Dr. Rezan TopalogluHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Nefroloji Bilim Dalı

Kistik Böbrek Hastalıkları -Siliopatiler

Plan

• Siliopatilere genel bakış

• Nefronofitizis ve Nefronofitizis benzerihastalıklar

• ARPKD

• Pediatrik ADPKD özellikleri

Silyum-santrozom kompleksinin fonksiyonları

• Membran ile kaplımikrotübül kökenliaksonem

• «mother centriol»denköken alır

• Heterotrimerik kinezin-2;aksonemal ve membranbileşenlerimakromoleküller halindeintraflagellar taşımasistemi ile uca kadar taşır

• Retrograd taşıma isesitoplazmik dynein ile olur

Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543

Silyumun görevleri

• Ekstrasellüler sinyallerialır ve onları hücre içineiletir

• Bu sinyaller sayesindehücre çoğalma, polariteve farklılışma gibikararlar verir

Hildebrandt F, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 23-35

N Engl J Med 2011;364:1533-1543

• Siliyer fonksiyonların yerinegelmesinde birçok gen görevalır

• Bu genler silyum, sentrazombe mitotik iğcikte yer alanbirçok proteini kodlar

• Silyum birçok organda yeraldığı için bu genleri etkileyenmutasyonlar birçok organıetkiler

• Siliyer yapıyı/fonksiyonlarıyerine getiren proteinlerikodlayan genlerdekimutasyonlar sonucusiliyopatiler meydana gelir

Siliyopatiler

Dominant kalıtım

• Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı

• Von Hippel Lindau hastalığı

Resesif kalıtım

• Otozomal resesif polikistikböbrek hastalığı

• Nefronofitizis

• Retinal-renal sendrom

• Jouber sendromu

• Meckel sendromu

• Bardet Biedl sendromu

• Orofasiyel sendrom

• Jeune sendromu

Nefronofitizis

Nephronofitizis (NPHP)

• Otozomal resesif hastalık

• Böbrek yetmezligi ortalama yaşı 13 yaş

• Son dönem bobrek yetmezligine ilerler

• 20-30 lu yaşlarda SDBY en sık rastlanan genetik nedeni

• Kortikomedullary bölgede kistlerle karakterize

• Mutasyonlar 13 resesif gende NPHP1-NPHP13 bulunmuştur

• Geniş genetik and klinik hetrojenite ile karakterize

Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194

Nefronofitizis

• Silya yapısında yer alanproteinleri kodlayan genlerde(NPHP1-13, ) mutasyonlar

• Bu genler silia sentrozomfonksiyonunu etkiliyor

• Bu mutasyonlar hastaların%30-50’sini açıklıyor

• NPHS benzeri fenotip hastalıgınspektrumunu genişletmekte

• Mutasyona uğrayan gene vegenin tipine göre hastalığınağırlığı ve ekstrarenal organtutulum oranı değişir

Slaats GG, et al. Pediatr Nephrol 2015; epub ahead of print


Nephronophthisis

Son dönem böbrek yetmezligine giriş yaşına

göre 3 klinik formu

İnfantil form

Juvenil form – En sık rastlanan

Adolesan form

Juvenil Nephronofitizis tip 1

• En sık rastlanan form NPHP li hastaların 20-30%

oluşturur

• NPHP1 geni nephrocystin-1 proteinini kodlar, ve bu

gendeki mutasyonlar sonucu gelişir

• Insidans

• Finlandıyada 0.13 /10,000 canlı dogumda 1 per

• Kanada 50,000 canlı dogumda bir

• USA de 9 / 8.3 milyonda


Juvenile Nefronophthisis tip 1

• İlk semptomlar 4-6 yaşta görülür

• Poliuri and polidipsi

• Sekonder enurezis

• Büyüme geriligi

• Kan basıncı normal


Juvenile Nefronofitizis tip 1

• Anemi

• Metabolik asidoz

• Kusma, iştahsızlık

• Uriner konsantrasyon kapasitesi bozulmuş

• Proteinuri ve hematuri pek beklenmez

• Serum Cr yükselme ortalama 9 yaşta başlar

• ESRD ortalama 13 yaşta gelişir

• Geç semptomlar progresif renal yetmezlikle ilgili


Radyolojik görüntüleme

Başlangıç evresi• Normal böbrek boyutları

• Artmış ekojenite

• Kortikomedüller ayrımda azalma

• Kortikomedüller bölgede kistler


Radyolojik görüntüleme

İleri evre

• Böbrek boyutlarında azalma

• Artmış ekojenite

• Kistlerde belirginleşme


Böbrek biyopsisi

Histopatolojik bulgular

• Tubuler Bazal membrandakalınlaşma/incelme

• Tübüler bazal membranhasarı

• Tübüler atrofi

• Kortikomedüller bölgede kistler

• Yoğun interstisyel fibrozis

Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194Salomon R et al. Ped Nephrol 2009; 24: 2333-2344

Böbrek dışıbulgular vakaların% 10-20

Extrarenal findings

Hildebrandt F, et al. N Engl J Med2011; 364: 1533-1543

Nefronofitizis le ilgili veya NPHP gen mutasyonları ileassosiye sendromlar

Senior-Løken :

Cogan Joubert Jeune (asphyxiating thoracic dystrophy syndrome) Bardet Bidel sendromMeckel-Gruber Saldino-Mainzer (cono-renal syndrome) Sensenbrenner (cranioectodermal dysplasia) Ellis van Creveld (ectodermal dysplasia) RHYNS (retinitis pigmentosa, hypopituitarism, and skeletal

dysplasia)Alstrom (retinal dystrophy, hearing impairment, obesity, type 2

diabetes mellitusArima-Dekaban Boichis Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543

Senior-Loken sendromu

• Nefronofitizis hastalarının %10-15’inde retinaldejenerasyon görülür (retinitis pigmentosa)

• Nefronofitizis ve retinitispigmentosa birlikteliği

• NPHP1 mutasyonu olanların %6’sı, NPHP2/INV’de %10, NPHP5 ve NPHP6’da%100


Nefronofitizis ve serebellar vermis /aplazisihipoplazisi (Joubert sendromu)

• Serebello-okülo-renalsendrom

• Serebellar ataksi• Hipotoni• Okulomotor apraksi• Neonatal takipne• Mental retardasyon• Retinal dejenerasyon• Karaciğer fibrozisi• Okuler kolobom• Polidaktili

• NPHP3, NPHP6/CEP290, NPHP8/RPGRIPIL, AHI1, MKS3, ARLI13B, INPP5E, TMEM 216 Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194

Joubert’s Sendromu

• Nefronofitizis, MR, ataksi, okulomotor apraksi• Serebellar vermis hipoplazisi• Retinal kolobom• Süt çocukluğu döneminde anormal solunum

paterni• MRG’de molar diş bulgusu• NPHP3, NPHP6/CEP290(%50), NPHP8/RPGRIP1L,

AHI1, MKS3, ARL13B, INPP5E and TMEM216 andNPHP1 deletions

• Mutasyon ağırlığına göre fenotip değişiyor.


Bardet Biedl Sendromu

• Retinal distrofi, polidaktili, obezite, öğrenme güçlüğü, hipogonadizm ve renal anomaliler

• Renal displazi, kistik tübüler hastalık (nefronofitzis) veya FSGS

• Detrusor instabilite

• Konuşma güçlüğü, strabismus/astigmatizim, ataksi/dengezislik, diyabet, karaciğerin fibrokistik hastalığı, Hirchprung hastalığı

• Brakisefali, makrosefali, bitemporal daralma, erkeklerde frontal kellik, büyük kulaklar, uzun filtrium, yüzün orta kısmının hipoplazisi

• Mutasyonlar

• BBS1-12, MKS1, NPHP6/CEP290, SDCCAG8, SEPT7


Jeune Torasik Distrofi

• kondrodisplazi

• Solunum yetmezliği

• Pulmoner hipoplazi

• Kısa kostalar, hipoplastik iliyak kanatlar, ekstremite kısalığı

• Enkondral mineralizasyon defekti

• IFT80 mutasyonu


Meckel sendromu

• Oksipitalmeningoensefalosel

• Mikroftalmi,

• Akciğer hipoplazisi

• Safra kanalı dilatasyonu,

• Postaksiyel polidaktili

• Situs inversus

• İlgili genler• MKS1, MKS3, NPHP3,

NPHP6/CEP290, NPHP8/RPGRIPIL, TMEM216, CC2DA


NPHP genes

Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0

Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0

Nefronofitizis - Genetigi

• 13 gen (NPHP1–NPHP13) ve 159 farklı mutasyon

• Vakaların % 30-40 % da bulunabilir

Çalışma içindeki Türk hastalar

Gene Novel n

Known n

Totaln (%)

NPHP1 5 1 6 (32)

NPHP2/INVS 2 2(10.5)

NPHP3 1 2 3 (16)

NPHP4 2 2(10.5)

NPHP5/IQCB1 1 1 (5.25)

NPHP6/CEP290 2 2 (10.5)

NPHP7/GLIS2 1 1 (5.25)

NPHP10/SDCCAG8 1 1(5.25)

NPHP13/WDR19 1 1(5.25)

Total 14 5 19

Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0

Nefronoftizis benzeri siliopatiler fenotipinibelirleyen genetik mekanizmalar

4 genetik mekanizma1. Genetik lokusun heterojenitesi –NPHP1 in Homozigot delesyon

nefronofitizise sebep olurken NPHP6/CEP290 genindeki 2 turunkeedici mutasyon agır Meckel sendromuna sebep olur

2. Multipl allelizm -iki turunke edici mutasyonun yanı sıra tek birmissense mutasyonun olması örnegin Joubert sendromu

3. Modifiye edici genler – örnegin NPHP1 deki homozigotmutasyonun yanı sıra ek bir NPHP6 da veya NPHP8 göz veserebellar ek bulgulara neden olur

4. Gerçek oligogenesiti- 2 veya daha çok heterozigot mutasyonun birarada olması sonucunda hastalık görülmesi örnegin Bardet-Biedel

Bir multipleks aile homozigot ANKS6 splice site mutasyonu ve NPHP benzeri klinik tablo56 akraba olmayan KBY li hastada bakılınca 4 hastada heterozigot ANKS6 mutasyonu bulundubunlardan ikisinde diger NPHP mutasyonları mevcut oligogenik kalıtım göstermekte

Sonuc; ANKS6 mutasyonlarının NPHP benzeri hastalıga ve proteinuriye sebep oldugugösterildi. Ayrıca ANKS 6 ın Wnt/Beta catenin sinyalinin böbrekteki regulasyonunda roloynayarak hem glomerul hem tubuler oluşumunda rol oynadıgını ve hayatın daha geçdöneminde tubuler devamlılıgı sagladıgı gösterildi

Tedavi

• Konservatif

Kan basıncı kontrolü

Ekstrarenal bulguları yönetimi

• Nakil

Genel nakil popülasyonuna göre başarısı iyi

Hamiwka LA et al. Pediatr Transplant 2008; 12: 878-882Groothoff JW, et al. Transplantation 2004; 78: 453-460

• Dokuz hasta (6 canlı, 3 kadavra verici)

• 7 hasta preemptif dönemde nakil

• Ortalama yaş 13.38 ± 4.6 yıl

• Ortanca izlem süresi 17 ay

• İmmünsüpresif rejim; Kortikosteroid, MMF/AZA, KNİ

• Bir hasta renal graft trombozu bir diğer hasta da kronik allograft nefropatisi geçirmiş

Transplantation Proceedings, 43, 847–849 (2011)

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60

Months from transplantation

Perc

en

t o

f g

raft

su

rviv

al

NPHP

Others

Kist gelişiminin engellenmesi

• Rapamisin• ADPKD’nin rodent modelinde kist gelişimini engelledi

• Triptolid• Böbreğe özgül Pkd1 deplesyonu geliştirilen farelerde hücre içi kalsiyum

salınımını artırarak hastalık ilerlemesini engeller

• Curcumin• Transcription factor activator protein-1, NF-Kb, Wnt-β-katenin sinyallerini, TNF-

α, MAPK, early growth response gene-1 , HIF-1, notch-1 gibi sinyalleri engeller

• Tolvaptan• 35 aylık tedavi sonrasında böbrek hacminde büyümeyi engeller• Böbrek fonksiyonlarındaki azalmayı yavaşlatır


Fibrozis gelişiminin engellenmesi

• Paklitaksel

• Depolimerizasyonuengeller

• Tubulin dimerleri ile mikrotubüllerarasındaki dengeyi değiştirir

• Mikrotübül birleşmesini destekler


Otozomal resessif poliksitik böbrek hastalığı (ARPKD)

• Böbrek toplayıcı kanalların obstrüktif olmayandilatasyonu ve karaciğerin duktal platemalformasyonu sonucu gelişen konjenital hepatikfibrozis

• 20.000 -40.000 canlı doğumda bir görülür

• ADPKD 500-1000 canlı dogumda bir görülür

• ADPKD Dünyada 13 milyon kişide mevcuterişkindeki BY majör nedeni ancak çocuklardadagiderek artan bir şekilde tanınıyor

Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692Zerres K, et al. Am J Med Genet 1998; 76: 137-144

ARPKD Tanı• 1/20.000 canlı dogumda• PKHD1 (Polycystic Kidney and Hepatic

Disease 1)• 6p21.1-p12• Fibrokistin/poliduktin• Multidomain integral membran protein

• Sıklıkta intrauterin veya yenidogandöneminde tanı konur

• Şiddetli etkilenen fetuslardaOligohidramnios, Potter yüzü

• Pulmoner hipoplazisi• Büyük, ekojenik ve palpabl böbrekler• Hastaların %70-80’inde yenidoğan

döneminde böbrek yetmezliği• Etkilenen yenidoganların %20-30

solunum yetmezliginden kaybedilirler

Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30Sweeney WE Pediatr Res 2014;75:148

ARPKD• Yenidogan dönemini geçebilen

bebeklerin %50 SDBY progresederler

• Yine bu bebeklerin %40 hemböbrek hem karacigeryetmezliği görülür

• İlk yılda kaybedilmeyenlerin 15yıllık yaşam %85 de erişilebilir

Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30

Karaciğer

• Asemptomatik mikroskopikanormalliklerden konjenitalhepatik fibrozise kadardeğişen bir yelpazededir

• Biliyer disgenezis veperiportal fibrozis (Carolihastalığı)

• Splenomegali

• Hipersplenizm

• GÖ varisler


ARPKD görüntüleme

Büyük ekojenik böbrekler dıstal ve toplayıcı kanalların fusiform dilatasyonumedulladan kortekse dogru tüm renal parankimde

• Hepatobiliyer sistemUSG’sinde hepatomegali,artmış ekojenite, periferikportal venlerin zayıfgörüntelenmesi vesplenomegali görülebilir

• Doppler USG’de venözkan akımının tersinedönmesi portalhipertansiyonu destekler

• Karaciğerin sol lateralsegmentlerin hipertrofisigözlenebilir

Akhan O, et al. Eur J Radiol. 2007; 61: 18-24

Tanı ve Moleküler tanı

• Tanı genellikle görüntüleme yöntemleri, aile öyküsü, klinik bulgular ve nadiren de böbrek biyopsisine dayanır

• PKHD1 büyük ve kompleks bir gen (~500 kb)

• Mutasyonlar ve polimorfizmler gen boyunca tanımlanmış

• Mutasyon ile tanı doğrulama %85 oranında mümkün

• Genotip fenotip korelasyonu mutasyonlar fenotipi bir ölçüde açıklıyabilir

• Zincir sonlandıran mutasyonlar veya zinciri kesen agır mutasyonlarda klinik tablo agır missense mutasyonlarda ise hafiftir genelde yenidogandayaşabilenlerin mutasyonlarından biri missense mutasyondur

• Aile içinde farklılıklar vardır ve fenotipi arka plan genleri, mutasyonlarla birlikte polimorfizimlerin görülmesi epigenetik faktörler, hormonal ve çevresel faktörler etkiler

• Prenatal tanısı mümkünSweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692Bucher R Pediatr Nephrol 2014;29:1915

Tedavi

• Solunum sisteminin stabilizasyonu• Mekanik ventilasyon

• Unilateral/bilateral nefrektomi?

• Akut böbrek hasarı yaklaşımı• Periton diyalizi

• Beslenmenin sağlanması• Nazogastrik tüp

• GastrostomiSweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692

Tedavi

• Sistemik hipertansiyon• Prevalans %33-75

• Hipervolemi ve toplayıcı kanal epitelyal sodyum kanal disregülasyon ana nedenlerdir

• ACEi ve veya ARB

• Elektrolit anormallikleri tedavisi

• Hiponatremi (%6-26); genellikle dilusyonel

• özgül tedaviler

Guay-Woodford LM et al. J of Pediatr 2014; 165: 611-617

Diğer tedavi seçenekleri

Sweeney WE, Avner DE. Pediatr Res 2014; 75: 148-157

Pediatrik ADPKD

• ADPKD %2-4 oranında yenidoganda çocuklarda veadölesanda bulgu verebilir

• KLİNİK BULGULAR

• Sistemik hipertansiyon

• Sol ventrikül hipertrofisi

• Proteinüri hematüri

• Nefrolitiasis

• Yan agrısı

• Bozulmuş renal fonksiyon

Sweeney WE Pediatr Resç 2014;75:148

• 52 ADPKD

• Ort yaş 10 -4 yaş

• %6 HT

• % 58 albüminüri

• % 12 GFR da azalma

Pediatrik ADPKD klinik spektrum

• Agır neonatal prezentasyon o zaman ARPKD den ayırt edilemez

• HT hematüri albüminüri gibi semptom verenler• Erişkine kadar klinik bulgu vermeyen ama

ultrasonografide tek yada çift böbrekte kistlerböbrek boyutları normal veya büyümüş olabilir

• Tüm ırklar ve cinsiyetler aynı oranda etkilenmeklebirlikte

• Adultlarda Böbrek bulguları erkeklerde KC bulgularıda kadınlarda daha ön planda olabilir

Sweeney WE Pediatr Res. 2014;75:148

ARPKD görüntüleme

ADPKD Brüksel deklerasyonu

• European ADPKD

• PKD Internatıonal

• EGAN Patients Network for Medical Research and Health

Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692

YAKLAŞAN CUMHURİYET BAYRAMINIZ KUTLU OLSUN

Teşekkürler

• Siliyer fonksiyonların yerinegelmesinde birçok gen görevalır

• Bu genler silyum, sentrazombe mitotik iğcikte yer alanbirçok proteini kodlar

• Silyum birçok organda yeraldığı için bu genleri etkileyenmutasyonlar birçok organıetkiler

• Siliyer yapıyı/fonksiyonlarıyerine getiren proteinlerikodlayan genlerdekimutasyonlar sonucusiliyopatiler meydana gelir


Hildebrandt F, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 23-35

PKD Phenokopileri- HNF1 beta ilişkili hastalık

ADPKD USG tanı kriterleri

• 15-39 yaş; unilateral veya bilateral 3≥kist

• 40-59 yaş; her böbrekte ≥2 kist

• ≥60 yaş; her böbrekte ≥4 kist

*Asemptomatik olan < 40 yaş hastalarda USG tanıyı ekarte ettirmez. Özellikle böbrek vericisi adayı olan hastalarda bu durumu sorun yaratabilir. Böyle durumlarda MRG tercih edilebilir

Pei Y, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 205-212Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692

Tanısal Kriterler

• ARPKD’nin USG bulguları• Ekojenik böbrekler, kortikomedüller ayrımda azalma

VE

• Aşağıdakilerden en az biri• USG ile anne ve babada (yaş>40) böbrek kistlerinin

olmadığının gösterilmesi

• Hepatik fibrozisin klinik, laboratuvar ve radyografik kanıtı

• Karakteristik «duktal plate» anormallikleri gösteren hepatikpatoloji

• Etkilenen kardeşte patolojik olarak kanıtlanan hastalık

• Anne-baba arasında akrabalık olması

Zerres K, et al. Acta Paediatr 1996; 85: 437-445

Özgül tedavi

• Hem ORPKBH hem de ODPKBH’de deneyseltemelde özgül terapötik hedefler belirlenmiştir

• Primer silyanın anormal yapısı ve fonksiyonu

• Epidermal büyüme faktörü (EGFR) ekspresyonunda vefonksiyonunda anormallikler

• Azalmış intrasellüler kalsiyum ve anormal intrasellülercAMP sinyali

• Planar hücre polaritesinde değişiklikler

• Hücre-hücre ve hücre matriks ilişkilerinde değişiklikler

EGFR aksı


cAMP yolağı


Diğer terapötik hedefler

Rapamisin

• Metaanaliz• 4 randomize kontrollü çalışma• 564 hasta• mTOR alan grupta total böbrek hacmi kontrol grubuna göre

daha az• Böbrek fonksiyonlarında azalmayı engellemeye etkisi yok

• Metaanaliz• 5 randomize kontrollü çalışma• 619 hasta• mTOR alan grupla almayan grup arasında total böbrek hacmi

ya da GFR arasında fark yok• mTOR alan grupta proteinüri daha fazla

Periko N, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1031-1040Xue C, et al. Nephron Clin Pract 2013; 124: 10-16

Somatostatin analogları

Klor kanalları aracılığı ile kist epitelial in aktivitesini regüle eder ve kistin küçülmesini saglar• Caroli et al

• Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, >18 yaş• Oktreotid-LAR 20 mg im/28 günde bir• Total böbrek hacminde fark yok• Oktreotid grubunda %10 hastada kolelitiyazis/akut kolesistit

• Ruggenenti et al• Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü • Oktreotid-LAR 40 mg im/28 günde bir• Plaseboya göre total böbrek hacminde azalma

Ruggenenti P, et al. Kidney Int 2005; 68: 206-216Caroli A, et al. Lancet 2013; 382: 1485-1495

Vazopressin reseptör antagonistleriTolvaptan

• Intracellüler cAMP düzeyini düşürerek kist büyümesinin engellenmesi

• TEMPO çalışmasında total böbrek hacminin azalmasında ve böbrek fonksiyonlarının azalmasının yavaşlatılmasında etkili olduğu gösterildi

• Başka bir çalışmada SDBY gelişme ortanca süresi 6.5 yıl geciktiği ve yaşam beklentisini 2.6 yıl uzattığı gösterildi

• Tolvaptan yan etkileri • %8.3 hasta ilacı bıraktı

• Poliüri, polidipsi, akut karaciğer hasarı

Torres VE, et al. N Engl J Med 2012; 367: 2407-2418Erickson KF, et al. Ann Inter Med 2013; 159: 382-389

HALT Çalışması

• İkili RAAS blokaji ve agresif HT kontrolü ADPKD progresyonu izerine etkisi

Teşekkürler

Download - Kistik Böbrek Hastalıkları -Siliopatiler€¢ Brakisefali, makrosefali, bitemporal daralma, erkeklerde frontal kellik, büyük kulaklar, uzun filtrium, yüzün orta kısmının

Top Related