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ANESTESIA REGIONAL Farmacología de los Anestésicos Locales

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ANESTESIA REGIONAL

GENERALIDADES

FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

AUTOR:

JAIME JARAMILLO MEJÍA

Especialista en Anestesiología y Reanimación. Universidad El Bosque – Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá DC. Especialista en Anestesiología Pediátrica, Universidad Autónoma de México, Hospital Infantil Federico Gómez, México DF. Coordinador Nacional del Comité de Anestesiología Pediátrica de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación,

SCARE. Anestesiólogo de la Unidad de Cirugía Ambulatoria de la Clínica Palermo. Anestesiólogo del Servicio de Cirugía Ambulatoria de la Unidad de Servicios el Salitre,

Compensar. Bogotá DC.



ANESTESIA REGIONAL

TABLA DE CONTENIDO

Página

Farmacología de los anestésicos locales 4 Introducción 4

Química de los anestésicos locales 5

El pH y el pK de los anestésicos locales 5 El envase de los anestésicos locales 7 Las relaciones entre la estructura química y la actividad farmacológica 8

Mecanismo de acción de los anestésicos locales 10

Los efectos sobre el potencial de acción 10

Los efectos sobre el potencial de acción 11 Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular 15 Los efectos sobre la membrana celular 17

Los efectos a nivel intracelular 18 Los efectos de las formas isoméricas sobre los diferentes tejidos 18 Mecanismos para explicar la toxicidad sistémica de los anestésicos locales

19

Migración hacia el sitio de acción 20 Velocidad de difusión 21 Concentración del anestésico en el sitio de efecto 22 Bloqueo diferencial 23 Volumen del anestésico en el sitio de efecto 24



Absorción de los anestésicos locales 25 Flujo sanguíneo local 26 Liposolubilidad 27 Distribución de los anestésicos locales 28 Unión a las proteínas plasmáticas 28 Distribución del anestésico a los órganos 29

Metabolismo y eliminación de los anestésicos locales 32 Aminoesteres 32 Aminoamidas 33


FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Jaime Jaramillo

Introducción

Los anestésicos locales son drogas que bloquean la generación y la propagación del impulso

eléctrico en todas las células excitables. Sin embargo, su efecto es más notable en el tejido

nervioso (nervios periféricos, médula espinal y cerebro) y en el músculo estriado (esquelético

y cardíaco).

Cuando se inyecta un anestésico local en un tejido, este toma dos vías:

• Migra hacia el nervio, se concentra en el axón, se une al receptor de tetradotoxina,

inhibe el potencial de acción y ocasiona el efecto clínico que se estaba buscando

cuando se decidió administrarlo.

• Viaja hacia los vasos sanguíneos, se concentra en el plasma, ocupa los otros

canales de sodio, especialmente los que están localizados en el corazón y en el

cerebro y ocasiona los efectos tóxicos que el anestesiólogo siempre quiere evitar

cuando realiza un bloqueo.

Por el momento, la segunda situación es ineludible y escapa al control del anestesiólogo. Se

esta trabajando intensamente para lograr que el anestésico local permanezca mucho tiempo

cerca del nervio, cumpliendo con su función de inhibir la transmisión del potencial, para

lograr una analgesia prolongada, sin que pueda ser arrastrado tan fácilmente por el flujo

sanguíneo local. Se han planteado varias alternativas para alcanzar este objetivo, entre las

cuales vale la pena mencionar la encapsulación del anestésico local en liposomas y el

desarrollo de moléculas de muy alto peso molecular.




Por el momento, para prevenir las catástrofes que pueda ocasionar el paso del anestésico

hacia los vasos sanguíneos, el anestesiólogo debe tomar las siguientes medidas, como son:

• Seleccionar el anestésico local menos tóxico.

• Utilizar la vía de abordaje más segura.

• Extremar todas las precauciones al momento de inyectar el anestésico local, para

evitar una inyección intravascular inadvertida.

• Conocer las dosis máximas permitidas.

• Prepararse para enfrentar las complicaciones.

• Aprender a reconocer y a tratar las complicaciones.

Química de los anestésicos locales

Idealmente, una solución comercial de anestésico local debe tener las siguientes

características:

• Un pH ajustado al pK y a la temperatura óptimas para cada anestésico local.

• Una concentración efectiva del principio activo para cada indicación clínica.

• Sin vasoconstrictor.

• Sin preservativo.

El pH y el pK de los anestésicos locales

Los anestésicos locales en su forma sintética pura son bases débiles, las cuales son muy

solubles en los lípidos pero muy poco solubles en agua. No obstante, como las

presentaciones más usadas se comercializan como líquidos, los anestésicos locales deben ser

envasados como un compuesto hidrosoluble, para lo cual la molécula debe ser presentada en

forma de sales ácidas (pH entre 4 y 7), lo cual se logra agregando un radical ácido, que

habitualmente es un hidrocloruro (HCl). Entonces, una solución de anestésicos locales esta

compuesta por una mezcla en equilibro de sales de amonio, que contiene moléculas en su

forma congojada, es decir que unen un ión hidrógeno al átomo de nitrógeno, y moléculas en

su forma no ionizada, es decir que han liberado el ión hidrogeno.



Para que el anestésico sea soluble en el tejido, debe ser inyectado en forma de ácido, pero

para que pueda atravesar las membranas lipídicas (aponeurosis, fascias, perineuro,

endoneuro, epineuro, pared celular) la molécula debe perder el hidrogenión (H+). Después

de que el H+ es liberado, se une a un radical hidroxilo (OH+) para formar agua. Después de

que el anestésico atraviesa cada una de las membranas, se encuentra disuelto en otra solución

y esto hace que una vez más tenga que atraer a un hidrogenión (H+), el cual debe ser

aportado por el agua del tejido. Por último, para unirse a sus sitios de acción, el anestésico

local debe llegar al receptor desde adentro de la célula y por ello debe atravesar la membrana

celular en su forma liposoluble, de la misma forma que se explicó anteriormente, y al llegar al

citoplasma, donde debe trocar una vez más su forma a la molécula hidrosoluble, y para ello

debe atraer otra vez un hidrogenión (H+).

El pKa de una solución es el pH al cual el 50% de las moléculas se encuentran en forma de

ácido y el otro 50 % en forma de base. Cada solución de anestésico tiene su Pk ideal, que

para la mayoría de los anestésicos locales varía entre 7,5 y 9. Cuando se inyecta una solución

comercial de anestésico local a la temperatura ambiente (20o C), cuyo pH varía entre 3,5 y

5,5; el anestésico debe captar los iones hidrógeno que se encuentran disponibles en el tejido,

y esto ocasiona que una proporción considerablemente mayor de las moléculas se presenten

en su forma onizada (H+), las cuales no son capaces de atravesar las membranas y por este

motivo se retrasa el inicio de la acción del medicamento.

De la misma manera que la temperatura modifica el pH, los cambios de temperatura influyen

en el pKa del fármaco. Cuando se calienta una solución del anestésico local, se disminuye el

pKa y el pH, y la temperatura de esta solución se acerca más al pH para la temperatura de un

tejido normal (pH 7,4 a temperatura de 37º C). Esto quiere decir que el calentamiento de la

solución aumenta la cantidad de fármaco no ionizado (que es capaz de atravesar las

membranas), con lo cual se acorta el período de latencia y se mejora la calidad del bloqueo.

Como la Lidocaína y la Mepivacaína con epinefrina tienen una gran brecha entre el pH de la

solución y el pKa óptimo del anestésico, se recomienda agregar bicarbonato de sodio para

aumentar el pH de la solución. Esta maniobra facilita la difusión de anestésico en los tejidos,



mejora la disponibilidad del principio activo en el sitio de acción y acorta el tiempo de

latencia. En cambio, cuando se adiciona bicarbonato a las preparaciones comerciales que

tienen un pKa muy cercano al pH, como la Bupivacaína, la Levobupivacaína y la

Ropivacaína, el principio activo se precipita en forma de cristales y se inactiva.

Se recomienda usar las soluciones comerciales como vienen, sin mezclarlas ni diluirlas, pues

el cambio de su pH puede alterar su estabilidad o su biodisponibilidad. La dilución de una

preparación comercial de anestésico local con solución salina (pH = 5) acidifica la mezcla y

retrasa el inicio de su acción. Algo similar sucede cuando se adiciona una ampolla de

adrenalina comercial a una solución de anestésico local, pues la adrenalina contiene bisulfito

de sodio, que le confiere un pH ácido (pH= 3,45), y por ello la adición de adrenalina a una

solución de anestésico retrasa el inicio de su acción. Tampoco se aconseja mezclar en la

misma jeringa dos presentaciones comerciales diferentes, por los siguientes motivos: puede

inactivar una porción desconocida de anestésico, el pH de la solución comercial de cada

anestésico es titulado hasta lograr el mejor equilibrio entre la estabilidad y la

biodisponibilidad del principio activo, y el pH de una solución comercial puede ser

inadecuado para otra preparación comercial.

El envase de los anestésicos locales

Pero no sólo el pH y el pK son importantes, las cargas eléctricas y la configuración

tridimensional de las moléculas del anestésico local también juegan un papel crítico en la

biodisponibilidad del medicamento. Por ejemplo, las cargas eléctricas pueden ser

modificadas o inactivadas por el material en el cual se envasa el producto. Se ha demostrado

que el vidrio y el metal interactúan vigorosamente con el anestésico; por este motivo, el

frasco de vidrio que va a contener un anestésico local debe ser sometido a un proceso de

aislamiento electromagnético en su interior. En cambio, el polipropileno no tiene este

problema; por eso, hoy en día se prefiere envasar el medicamento en estos recipientes. Otra

ventaja del recipiente plástico es que permite moldear su obertura para que la jeringa se

pueda acoplar directamente al frasco, con lo cual se evita el riesgo de punciones accidentales

al momento de llenar la jeringa. Esto se conoce como “Sistema Duofit”. Figura 1.



Figura 1. Envase de los anestésicos locales.

Los anestésicos locales que se expenden en la presentación de frasco vial para dosis

múltiples, como los frascos de Lidocaína y de Bupivacaína con epinefrina y los cartuchos

para uso odontológico, contienen un preservativo (metilparabeno o metabisulfito) para

prevenir la oxidación del vasoconstrictor y como agente antibacteriano. Todos estos

preservativos pueden ocasionar reacciones alérgicas y neurotoxicidad, y por ello no se

recomienda su uso para bloqueos del neuroeje.

Las relaciones entre la estructura química y la actividad farmacológica

La molécula de anestésico local puede concebirse como una llave, que para poder entrar en

la chapa debe estar elaborada en un material compatible, y que para poder abrir la cerradura

debe encajar con las guardas en las tres dimensiones.

Cada molécula de principio activo esta compuesta por 4 porciones:

• Un anillo de benceno, que se orienta hacia los lípidos de las membranas, y por eso

se le llama extremo lipofílico. Habitualmente es un anillo bencénico substituido; la

adición de cadenas en esta porción aumenta la liposolubilidad de la molécula.

• Una unión éster o amida, que determina el grupo (aminoester o aminoamida) y su

metabolismo (plasmático o hepático).



• Una cadena hidrocarbonatada, que habitualmente es un alcohol con dos átomos

de carbono; el aumento del tamaño de la cadena incrementa la liposolubilidad de la

molécula.

• Una terminación amino, que se orienta hacia las interfases líquidas, y por eso se le

llama extremo hidrofílico. Entre los anestésicos del grupo amino-amida, las

diferencias en la terminación hidrofílica permite separarlos en dos familias:

Aminas terciarias o cuaternarias: Lidocaína, Prilocaína, Etidocaína.

Pipecoloxilididas: las diferencias entre los anestésicos del grupo

pipecoloxilidida se encuentran en la cadena que se une al átomo de nitrógeno,

que es la terminación amida. Al anillo de piperidina se le une una cadena lateral

que puede contener:

1 carbono (grupo metil): Mepivacaina.

4 carbonos (grupo butil): Bupivacaína.

3 carbonos (grupo propil): Ropivacaína.

El carbono que une la terminación pipecoloxilidida con la cadena intermedia

es asimétrico, porque cada uno de sus enlaces está unido a un radical

diferente. De acuerdo con la posición espacial que toma el radical hidroxilo

con respecto al carbono asimétrico, la luz que pasa por una solución que

contiene las moléculas del anestésico local puede ser desviada hacia:

La derecha (dextro ó R (+), del latín Rectus)

La izquierda (levo ó S(-), del latín Sinister)

No desviarse (con isomería o mezcla racémica).

Aunque cada una de estas moléculas tiene composición química idéntica, los radicales que se

unen al carbono asimétrico forman una imagen en espejo, y por eso se llaman

estereoisómeros. La Lidocaína no tienen formas isoméricas, pero la Prilocaína y la

Etidocaína sí. Todas las moléculas del grupo pipecoloxilidida tienen isomeros. La mayoría de

preparaciones comerciales son mezclas racémicas (1:1) de las dos formas isoméricas; es decir,

que 50% de las moléculas se encuentran en forma R y el 50% en forma S. Figura 2.



Figura 2. Estructura de los anestésicos locales

Con el ánimo de reducir la toxicidad, la tendencia de los últimos años ha sido presentar los

anestésicos locales como formas S puras, de tal manera que las soluciones comerciales de

una nueva presentación de la Bupivacaína (Levo-bupivacaína) y de la Ropivacaína contienen

99.9% de formas S y 0.1% de formas R.

Mecanismo de acción de los anestésicos locales

Los efectos sobre el potencial de acción

En todas las células excitables, la energía potencial para conducir los impulsos nerviosos

proviene del desequilibrio iónico que se genera entre los dos lados de una membrana

semipermeable. En lo seres vivos, la tendencia natural al equilibrio iónico entre los dos lados

de una membrana es contrarrestada por unas enzimas que requieren energía para ser

activadas y para poder funcionar, llamadas la ATPasas de sodio y de potasio. En las células

nerviosas, las ATPasas de sodio y de potasio mantienen y crean el desequilibrio iónico que se

necesita para asegurar la transmisión de los impulsos nerviosos.



Como resultado del trabajo constante de las ATPasas, que permanentemente están

excluyendo una molécula de potasio por cada tres moléculas de sodio que entran, la

membrana celular se mantiene hiperpolarizada, pues tiene un potencial de reposo que varía

entre –50 y –90 mV. Los cambios en los componentes de esta corriente y la activación de

algunas puertas de entrada, que también depende de la corriente, conducen a la alteración del

potencial de reposo. Durante un potencial de acción, los canales de sodio se abren

brevemente para permitir la entrada de una pequeña cantidad de iones de sodio al interior

de la célula, lo cual despolariza la membrana celular. A continuación, se desarrolla una

corriente más lenta que permite el flujo de iones de potasio al exterior de la membrana

celular; como resultado de esto, se repolariza la membrana y se restaura la neutralidad

eléctrica. Posteriormente, durante el periodo de reposo, las enzimas se encargan de restaurar

la composición iónica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.

Los anestésicos locales alteran el potencial de acción con una intensidad que es directamente

proporcional a la concentración en el sitio de efecto. El anestésico local impide que el

estímulo alcance el umbral suficiente para desencadenar un potencial de acción. Desde el

punto de vista electrofisiológico, se ha observado que los anestésicos locales deprimen la

primera fase del potencial de acción; es decir, reducen la amplitud y la velocidad de la

conducción, sin cambiar el umbral.

Esto sucede primordialmente porque el anestésico local se une al canal de sodio y altera el

flujo de estos iones en el poro de la membrana celular.

Los efectos sobre el canal de sodio

El canal de sodio es una glicoproteína grande compuesta de cuatro dominios que se repiten y

cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminoácidos. Probablemente, los dominios

forman una estructura alfa-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se

une el anestésico local esta localizado en la subunidad alfa, muy cerca del poro por donde se

conducen los iones sodio.



Según su actividad durante las fases del potencial de acción, los canales de sodio pueden

estar en distintos estados (reposo, cerrado, abierto e inactivo). La despolarización induce la

transición desde el estado de reposo, por secuencia desde el estado cerrado al abierto o

conductivo. Los canales abiertos eventualmente pueden estar en un estado inactivo, o no

conductivo; los canales en reposo o parcialmente cerrados también pueden ser llevados al

estado inactivado, sin que hayan sido abiertos. Durante la repolarización subsecuente, se

revierte la activación convirtiendo los canales abiertos al estado cerrado o en reposo; al

mismo tiempo, los canales en estado inactivo retornan al estado de reposo.

Contrario a lo que se cree, el anestésico no actúa bloqueando el canal como lo hace el corcho

que tapa una botella. El fenómeno es más complejo, porque se especula la unión del

anestésico local al canal de sodio puede alterar su función de tres maneras:

• El anestésico local se une al receptor en estado abierto y conductivo (activado) y esto

altera su conductancia a los iones de sodio.

• El anestésico local se une al receptor en estado de reposo e impide que este se

convierta a un estado inactivo.

• El anestésico local se une al receptor inactivo e impide que el canal de sodio cambie

su conformación tridimensional al ser activado por el potencial de acción.

De acuerdo con la teoría del receptor modulado de Hille, la afinidad del receptor por el

anestésico local varía con el estado del receptor:

• Las formas cargadas de la molécula actúan primordialmente como bloqueadores del

receptor en su estado activo, se unen a él desde su interior, y la unión con el receptor

abierto es mas estrecha que en el estado inactivo.

• Las formas neutras de la molécula pueden unirse al canal en todos los estados y

probablemente actúan en la interfase de la membrana.

De acuerdo con la teoría del receptor “protegido” de Starmer y Grant, la afinidad del

receptor por el anestésico no varía, pero el acceso de la misma al receptor depende de la

conformación del canal. La diferencia es difícil de demostrar experimentalmente, pero en



ambas teorías se supone que durante varios estímulos repetidos una fracción creciente del

número total de receptores es ligado por la droga, lo cual los modifica hacia un estado “no

conductivo”, hasta producir el bloqueo fásico.

El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza.

Probablemente, la membrana se hiperpolarizan porque se reduce la inactivación del canal de

sodio y entran algunos cargas positivas al interior de la célula, o porque se eleva la

concentración de calcio extracelular y esto fija cargas negativas en lado externo de la

membrana.

La velocidad con la cual el anestésico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace

es diferente para cada medicamento:

• La Lidocaína se une y se desune muy rápidamente a su sitio de enlace. Figura 3.

Figura 3. Estructura molecular de la Lidocaína.

• La Bupivacaína también se une rápidamente, pero permanece unida al receptor por

mucho más tiempo, porque se requiere un nivel de hiperpolarización mayor para

deshacer el enlace que el observado con la Ropivacaína y con la Lidocaína.



La afinidad del receptor por el anestésico local determina su potencia y el tiempo que dura su

unión determina la duración del efecto. Estas dos características dependen de varios factores:

• El pH adentro y afuera de la membrana celular. En general, la acidez intracelular

incrementa la afinidad y la duración.

• El Pka del anestésico local. En general, las formas protonadas (H+) establecen una

unión más estable que las formas neutras. Figura 4.

Figura 4. Formas protonadas del anéstesico local.

• La hidrosolubilidad, la hidrofobicidad y la liposolubilidad (son dos conceptos

distintos) del anestésico local. En general los anestésicos más hidrofóbicos y más

liposolubles son más potentes y establecen uniones más firmes, no solo con el

receptor, también con los lípidos de membrana, con las enzimas de membrana y con

las proteínas del tejido donde han sido inyectados.

• El peso molecular del anestésico. El peso molecular de los anestésicos locales que

se usan en la practica clínica varía entre 220 (Prilocaína) y 329 (Ropivacaína) Daltons.

Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duración del enlace, y en consecuencia



mayor duración del efecto clínico, al menos in vitro. En los sujetos vivos otros

factores, como la liposolubilidad y el cambio del flujo sanguíneo local, determinan en

mayor grado la duración del efecto clínico.

Aunque no se tiene certeza sobre el mecanismo preciso de acción de los anestésicos locales,

la teoría del receptor modulado puede ayudar a explicar tres fenómenos clínicos:

• El bloqueo dependiente de frecuencia, pues a medida que se aumenta la

frecuencia de despolarización se aumenta el tiempo en el cual los receptores están

activados y en consecuencia se aumenta la captación del anestésico local por el

receptor.

• Los anestésicos locales más liposolubles son más potentes, pero también son

más tóxicos, pues son capaces de ligarse más fácilmente al receptor.

• El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales que tienen mayor

peso molecular son más prolongados, y también es muy difícil de revertir su

efecto.

Al parecer no existe un sitio único de acción de los anestésicos locales, puesto que los

cambios en el canal de sodio explican solo de manera parcial sus efectos.

Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular

Los estudios electrofisiológicos han demostrado que los anestésicos locales inhiben otros

canales, diferentes de los canales de sodio. Los anestésicos locales interfieren con la

conductancia de los canales tipo L de Ca++, de los canales de corriente lenta de K+ y con los

canales de Cl- (GABA), y por esto también modifican el potencial de acción durante la fase

de repolarización. La afinidad de los diferentes anestésicos locales y de sus formas isoméricas

por estos receptores es muy variable; se ha postulado que la alta afinidad de las formas

levógiras de los anestésicos más liposolubles por este tipo de receptores en el miocardio y en

el cerebro puede contribuir a su toxicidad. En cambio, la Lidocaína interactúa poco con

estos canales, y en consecuencia casi no modifica la repolarización celular, hecho que puede

explicar su menor capacidad para desencadenar arritmias. Figura 5.



Figura 5. Efecto de los anestésicos locales sobre el canal del sodio.

También se ha demostrado que el anestésico local interactúa con otras proteínas asociadas a

la membrana, como por ejemplo: la adenil ciclasa y la guanetidil ciclasa; la proteína sensible a

la calmodulina; y las enzimas de las bombas ionicas, ATPasa de Na+/k+ y ATPasa de

Ca2+/Mg2+. También inhiben la acción de la fosfolipasa A2 (en consecuencia, inhiben la

síntesis de las prostaglandinas y prostaciclinas) y de la fosfolipasa C (en consecuencia,

interfieren con la activación de la proteinkinasa C que es mediada por el inositol trifosfato).

Los anestésicos locales también interfieren la transmisión sináptica en la médula espinal, en

el cerebro y en el corazón. Bloquean los canales de calcio presinápticos, los cuales estimulan

la liberación de neurotransmisores, y entorpecen el acople de calcio que depende del ATP



con las vesículas presinápticas que contienen catecolaminas (norepinefrina y dopamina), lo

cual impide que estas vesículas liberen su contenido a la sinapsis. Además, interactúan con

varios sitios de unión postsinápticos, como los receptores nicotínicos de acetilcolina, los

receptores de histamina, los receptores GABA, y los receptores de N-Metil-D-Aspartato

(NMDA).

Aún no ha sido aclarada la contribución de estas interacciones con su efecto anestésico en la

medula espinal y en el cerebro, y con su toxicidad sistémica.

Los efectos sobre la membrana celular

Se han identificado otros sitios en la membrana celular donde los anestésicos pueden unirse

y ocasionar cambios en el potencial de acción o en la función celular.

Las membranas celulares están compuestas por fosfolípidos y se han identificado al menos

tres regiones diferentes:

• Una región que contiene cargas positivas y negativas (“zwittercationic”), que

hace interfase con los solventes en agua.

• Una región con alta densidad dipolar, localizada muy cerca a los esteres que se unen

a los grupo de ácidos grasos del glicerol o las ceramidas.

• Una región apolar, que contiene hidrocarbonos.

Los anestésicos locales interactúan con las moléculas de lípidos y con la interfase

hidrosoluble de manera diferente en cada una de las regiones de la membrana. La estructura

bipolar de los anestésicos locales interactúa con la región polar de los lípidos, ya que las

formas protonadas se unen a las cabezas polares de los fosfolípidos, mientras que las formas

no protonadas se ubican en la parte más profunda de la membrana. Se ha demostrado que

esta interacción modifica la conformación estructural de la membrana y altera su

conductancia a varios iones, pero todavía no se ha establecido una relación directa entre

estos cambios fisicoquímicos de la membrana y una acción especifica.



Los efectos a nivel intracelular

A nivel intracelular, se ha demostrado que los anestésicos locales pueden interferir con los

sistemas de segundo mensajero. Este efecto reduce la disponibilidad de calcio, de magnesio y

de fosfatos de alta energía para el retículo sarcoplásmatico y para las miofibrillas del músculo

liso y estriado, lo cual explica en parte su efecto vasodilatador y depresor del miocardio.

Los anestésicos locales también actúan dentro de las organelas intracelulares, pues pueden

atravesar el citoplasma y llegar hasta la mitocondria, donde deprimen el potencial de acción

de la membrana mitocondrial e interfieren con el metabolismo de los fosfatos de alta energía.

En estudios con mitocondrias y con partículas submitocondriales aisladas se ha demostrado

que los anestésicos locales inhiben la F1-adenosisna trifosfato sintetasa (ATPasa), la

traslocación del nucleótido de adenina y el transporte de electrones a lo largo de la cadena

respiratoria. Además, desacoplan la fosforilación oxidativa. Todos estos fenómenos

ocasionan disminución en la síntesis de ATP. Se ha encontrado que la inhibición en la

síntesis de ATP y en el consumo de oxígeno por parte de la mitocondria son severamente

deprimidos por la Bupivacaína, mientras que la Lidocaína los modifica muy poco y la

ropivacaína lo hace de una manera intermedia.

Por otra parte, se encontró, que a diferencia de lo que ocurre con los canales de Na+, de K+,

de Ca++ y de Cl-, no existe diferencia en los efectos entre las formas isoméricas (R o S) de las

aminoamidas sobre las mitocondrias. Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el

efecto de los anestésicos locales sobre la mitocondría depende de su capacidad para penetrar

hasta esta organela intracelular; es decir, que depende fundamentalmente de su

liposolubilidad.

Los efectos de las formas isoméricas sobre los diferentes tejidos

La acción de las formas isomericas sobre el receptor de sodio de los nervios periféricos y su

afinidad por estos canales es similar, y por esto su eficacia clínica in vitro es igual. En

cambio, la afinidad de los receptores de sodio de los tejidos cardíaco y cerebral por las

formas R(+) es mayor, y la afinidad de los receptores diferentes al canal de sodio,



especialmente los canales lentos de K+ y de Ca++, por la molécula de anestésico local está

muy influenciada por su forma iónica y por su forma isomérica. De tal forma que las

reacciones adversas de toxicidad sistémica son más frecuentes, más severas y más duraderas

cuando el paciente ha sido expuesto a las formas protonadas (+) de un isómero R de un

anestésico local.

Mecanismos para explicar la toxicidad sistémica de los anestésicos

locales

Aunque los estudios de laboratorio no pueden extrapolarse directamente a las organismos

vivos, los mecanismos que se han descrito en algunos modelos de experimentación pueden

dar algunas luces para entender mejor la toxicidad de los anestésicos locales, en los sistemas

cardiovascular y nervioso.

Se sabe que los anestésicos locales más liposolubles, especialmente la Bupivacaína y la

Etidocaína, son capaces de producir un paro cardiaco imposible de revertir. Varias

observaciones de laboratorio pueden ayudar a explicar este fenómeno clínico:

• La inhibición de la contracción que induce una concentración alta de estos

anestésicos en una fibra aislada de músculo cardiaco no se revierte con el lavado del

anestésico, ni con estímulos eléctricos supramáximos, como sucede con la Lidocaína.

• Aunque las formas S de la Bupivacaína (Levobupivacaína) y de la Ropivacaína son

menos cardiotóxicas, cuando se induce un paro cardíaco en un animal los intentos de

resucitación son poco exitosos luego de haber sido expuestos a una dosis tóxica de

Bupivacaína y de Levobupivacaína; el índice de recitaciones exitosas es mayor

cuando se han expuesto a la Ropivacaína, y siempre es posible resucitarlos cuando

han sido expuestos a la Lidocaína.

• Las drogas que incrementan la síntesis de fosfatos de alta energía, como la

amiodarona y la mezcla insulina-K-glucosa, mejoran los resultados de la reanimación.

La explicación a estos fenómenos puede encontrase en una deficiencia severa de energía

intracelular inducida por los anestésicos locales más liposolubles.



Por definición, los efectos que ocasiona una dosis efectiva de anestésico local sobre una

membrana excitable son reversibles. Sin embargo, se ha descrito que concentraciones muy

altas del anestésico local pueden ocasionar un daño en los axones que previamente estaban

sanos, como sucede con el déficit neurológico transitorio que se asocia con el uso de

Lidocaína al 5 % en la anestesia subdural, y que los axones sometidos a estímulos lesivos

(isquemia o enfermedad degenerativa) pueden sufrir lesiones permanentes, aún con las

concentraciones que se usan habitualmente en la práctica clínica. También, se ha descrito que

la infiltración con Bupivacaína de los puntos gatillo para el tratamiento de los síndromes

miofasciales puede ocasionar necrosis de las miofibrillas, hecho que no ha sido observado

con Lidocaína. Se ha postulado que estos daños de los tejidos nervioso y muscular pueden

ser provocados por una disminución de la energía intracelular hasta niveles que

comprometan su viabilidad.

Migración hacia el sitio de acción

La anestesia local o regional consiste en inyectar una solución de anestésico local lo más

cerca posible del tejido nervioso cuya transmisión queremos interrumpir.

La anestesia loco-regional se clasifica según el tejido nervioso que es sometido a la acción del

anestésico:

• Bloqueos centrales: actúa sobre las neuronas y los axones de la médula espinal y de

los ganglios sensitivos; por ejemplo, subdural, epidural y caudal.

• Bloqueos de plexos: actúa sobre los axones contenidos en los troncos nerviosos;

por ejemplo, plexo cervical, plexo braquial, plexo lumbar, etc.

• Bloqueos periféricos: actúa sobre los axones contenidos nervios periféricos; por

ejemplo, los nervios ciático, femoral, safeno, radial, mediano, cubital, trigémino,

facial, etc.

• Anestesia local: Actúa sobre las fibras nerviosas terminales y los corpúsculos de las

terminaciones nerviosas libres; por ejemplo la anestesia tópica en las mucosas, la

infiltración en el tejido subcutáneo y por absorción en la piel de una crema (EMLA).



Las técnicas de anestesia regional buscan acortar la distancia que debe recorrer el anestésico

local desde el tejido donde fue inyectado hasta su sitio de acción. Durante su recorrido el

anestésico local debe atravesar varias estructuras, entre otras:

• Las fascias que separan al tejido del paquete vasculonervioso.

• Los tabiques que separan el nervio de los vasos sanguíneos

• El epineuro.

• El perineuro.

• El endoneuro

• La membrana celular del axón.

Velocidad de difusión

La velocidad con la cual el anestésico local viaja desde el sitio de inyección hasta el sitio de

acción puede ser explicada mediante la ecuación de Fick, que plantea lo siguiente: “La

velocidad de la difusión (dQ/dt) de una droga a través de una membrana biológica en estado estable es

directamente proporcional al coeficiente de difusión de la droga en la membrana (D), al coeficiente de partición

de la droga entre su fase líquida y membranosa (K), al gradiente de concentración (∆C) y al área de la

membrana (A), e inversamente proporcional al espesor de la membrana (δ) (dQ/dt ≈ -D� K� ∆c�

A/ δ) ”.

Esto quiere decir que el anestésico local inicia su efecto clínico más rápidamente si tiene un

pKa cercano al pH fisiológico, y si se inyecta en un alto volumen y con una mayor

concentración. También quiere decir que la velocidad será lenta si la aguja que lo inyecta

queda muy distante del nervio, o debe atravesar capas mas gruesas, o si el anestésico es

menos liposoluble. Al principio, el gradiente de concentración entre los dos sitios tiende al

infinito y la velocidad de difusión es rápida. Pero, poco a poco, la diferencia va

desapareciendo, hasta que el gradiente es cero, momento en el cual se logra la concentración

máxima dentro del axón.



Concentración del anestésico en el sitio de efecto

La mayoría de las moléculas de anestésico no llegan al sitio de acción. Por eso, la

concentración clínica efectiva de la solución que se inyecta debe ser muchas veces superior a

la concentración mínima necesaria para inhibir el potencial de acción en la fibra nerviosa.

La concentración mínima eficaz para producir un bloqueo reversible de la conducción

nerviosa es proporcional al diámetro de la fibra nerviosa. En general, las fibras mas delgadas

(C, B y A delta ) se inhiben a menor concentración que las fibras más gruesas (A beta A alfa).

Un nervio periférico contiene varios tipos fibras nerviosas:

• Las fibras C: no tienen vaina de mielina, conducen los impulsos autonómicos

postganglionares, son las más pequeñas, y son importantes en la percepción del dolor

visceral y los reflejos.

• Las fibras B: tienen una pequeña vaina de mielina, son un poco mas gruesas, y

conducen los impulsos autonómicos postganglionares.

• Las fibras A: tienen vaina de mielina y son las más gruesas; según su función, el

diámetro y el tipo de sensación que conducen, se dividen en 4 tipos :

A delta: transmiten el dolor y la sensación térmica

A gama: Transmiten los impulsos motores y el tono muscular involuntario.

A beta: Transmiten el tacto y la presión.

A alfa: Transmiten los impulsos motores somáticos y la propiocepción.

En la clínica se observa que las fibras no se bloquean al mismo tiempo. Luego de administrar

un anestésico local, la pérdida de la función sigue, aproximadamente, el siguiente orden:

• Actividad vegetativa (vasomotricidad), por bloqueo de las fibras B.

• Sensibilidad al calor, por bloqueo de las fibas A delta y C .

• Sensibilidad al frío - vibratoria - mecánica – posicional, por bloqueo de las

fibras A gama .

• Sensibilidad táctil, por bloqueo de las fibras A beta .

• Actividad motora - sensibilidad a estímulo eléctrico, por bloqueo de las fibras A

alfa.



La reversión del bloqueo se produce en orden inverso.

Bloqueo diferencial

Se ha observado que es posible bloquear solamente la actividad neurovegetativa, o el control

vasomotor y la sensibilidad al dolor, sin alterar la sensibilidad al tacto o la actividad motora.

A este fenómeno se le conoce como bloqueo diferencial. Además de las diferencia en la

concentración mínima inhibitoria de las fibras, el bloqueo diferencial puede ser explicado por

la forma como el anestésico penetra y se distribuye dentro del nervio y por el bloqueo

dependiente de uso de frecuencia.

La penetración del anestésico local dentro del nervio es más veloz y mayor si su Pka es más

bajo y la concentración que se logra dentro del nervio es mayor si este es más liposoluble. El

anestésico local penetra en los troncos nerviosos y en los nervios desde afuera hacia adentro;

esto quiere decir que las fibras que están localizadas en la zona más exterior son bañadas por

el anestésico más prontamente y a una concentración más alta que las fibras que están

localizadas en el centro del nervio. También quiere decir que dentro de un nervio algunas

fibras pueden expuestas a una concentración inhibitoria mínima eficaz, mientras que en otras

fibras la concentración puede ser insuficiente para inhibir el potencial de acción. Aunque

cada tronco nervioso tiene una distribución peculiar de sus fibras, generalmente las fibras

más delgadas (neurovegetativas y sensitivas) se ubican en la periferia y las más gruesas

(motoras) en el centro del nervio, también llamado core. Por este motivo, cuando se aplica

un anestésico local que tenga un pKa alto y que sea poco liposoluble (como la Ropivacaína) a

una concentración baja (menor del 0,2%) es posible obtener un bloqueo simpático y del

dolor, sin provocar un bloqueo completo de la sensibilidad o de la función motora.

Cuando en el laboratorio de experimentación se expone una célula aislada que es bañada por

una solución que contiene una concentración constante de un anestésico local y se

despolariza a una frecuencia inferior a 0,5 Hz, se obtiene una nivel determinado de

inhibición del potencial acción (inhibición tónica); si mediante un marcapaso externo, se

aumenta la frecuencia de despolarización de esta célula, se observa que el nivel de inhibición

del potencial de acción va aumentando en la medida en que se aumenta la frecuencia de



despolarización (inhibición fásica). Este fenómeno se conoce como bloqueo dependiente del

uso de frecuencia.

El bloqueo dependiente del uso de frecuencia es una característica intrínseca de cada

anestésico local. La inhibición fásica es poco evidente si una célula es expuesta a la Lidocaína

o a la Etidocaína, pero es más manifiesta si se expone a la Ropivacaína y es muy notoria si se

expone a la Bupivacaína. Así mismo, la respuesta de los células al estimulo fásico en

presencia de un anestésico local no es igual en el tejido cardiaco que en las fibras nerviosas.

Cada tiene célula tiene su propia frecuencia de despolarización en estado basal, y esta

frecuencia se incrementa con el estímulo. En la clínica, el bloqueo dependiente de frecuencia

explica tres hechos importantes:

• Las fibras nerviosas periféricas que tienen frecuencia de despolarización más alta

captan más rápido algunos anestésicos locales.

• El periodo de latencia de un anestésico local puede acortarse aumentando la

frecuencia de despolarización del nervio que va a ser bloqueado, lo cual puede ser

logrado mediante el movimiento voluntario los músculos que inerva este nervio y

mediante el estimulo táctil repetitivo en la zona de la piel que corresponde a al

mismo nervio.

• El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales, especialmente de la

Bupivacaína y de la Ropivacaína, se incrementa al aumentar la frecuencia de

despolarización de las células, como sucede cuando las extremidades tienen actividad

muscular involuntaria, las neuronas tienen actividad convulsiva o el miocardio entra

en taquicardia o fibrilación.

Volumen del anestésico en el sitio de efecto

Como ya se explicó, el canal de sodio, es el sitio donde se une la mayor parte del anestésico

local. Estos receptores se concentran en los nódulos de Ranvier de los axones mielinizados y

a lo largo de todo el axoplasma de las fibras C. En las fibras mielinizadas el estímulo se

transmite en forma saltatoria, con despolarizaciones sucesivas en los nodos de Ranvier. Los



troncos nerviosos están conformados por un conjunto de axones, que están recubiertos por

una membrana peculiar, el axolema, que envuelve el axoplasma. Los nervios periféricos,

están envueltos, además, por otra membrana adicional, llamada la vaina de Schwann. Cuando

las fibras tienen un recubrimiento de mielina, este se organiza en varias capas, a intervalos

regulares; estos intervalos son los nodos de Ranvier y son los sitios donde la membrana

celular del axón se pone en contacto con el espacio extracelular.

Para producir un bloqueo completo del impulso nervioso es necesario bañar con una

concentración efectiva de anestésico local varios nodos de Ranvier. Para interrumpir

completamente la propagación del potencial de acción se requiere disminuir más del 75% la

conductancia al sodio como mínimo en tres nodos sucesivos. La inhibición de uno o dos

canales deprime la intensidad y retrasa la velocidad del impulso, pero no inhibe

completamente su transmisión; cuando el anestésico local entra en contacto con una porción

estrecha del nervio, o la concentración del anestésico es baja, el potencial de acción se reduce

de manera paulatina y decreciente en cada nodo, pero no se interrumpe completamente el

paso del estímulo, y éste recupera su intensidad normal en el siguiente nodo. Como la

mayoría de los nervios periféricos contienen fibras mielinizadas, es importante bañar con la

solución de anestésico local al menos 15 mm de su longitud, para poder abarcar tres nodos

de Ranvier.

La importancia clínica de este hecho es evidente, pues explica porque los bloqueos que se

realizan con un volumen o con una concentración insuficiente ocasionan una anestesia

parcial o inadecuada.

Absorción de los anestésicos locales

Lo ideal seria que el anestésico local se limitara a ocupar los receptores en el nervio

periférico, y que después de abandonarlo fuera eliminado del organismo, sin afectar otros

tejidos. Infortunadamente, hasta ahora, esto es imposible. El estudio de la absorción,

distribución, biodegradación y eliminación de los anestésicos locales se rige por los mismos

principios farmacocinéticos que se aplican a todos los medicamento.



La migración del anestésico desde su sitio de acción hacia los tejidos desde donde puede ser

absorbido por la circulación, para que posteriormente se distribuya a los órganos encargados

de su metabolismo y eliminación, sigue el mismo camino que acabamos de describir, pero en

sentido inverso.

La velocidad con la cual el anestésico local es absorbido hacia la circulación es directamente

proporcional al flujo sanguíneo del tejido donde se inyecta, e inversamente proporcional

a su liposolubilidad y a la proporción del medicamento que se une a las proteínas.

Flujo sanguíneo local

Como ya se explicó, el principio de Fick ayuda a explicar la migración del anestésico.

Inicialmente, el gradiente de concentración entre el tejido y los compartimentos aledaños,

bien sea el espacio intravascular o intraneural, tiende al infinito y por eso el anestésico viaja

rápidamente. A diferencia del nervio, donde la concentración dentro del axoplasma va

aumentando progresivamente, en el espacio intravascular la concentración plasmática se

mantiene baja, gracias al flujo constante, a la dilución en un gran volumen de distribución y

al metabolismo.

Cuando el flujo sanguíneo en el tejido donde se depositó el anestésico local disminuye, el

gradiente de concentraciones tiende a cero y la velocidad de la migración disminuye. Por el

contrario, cuando el flujo sanguíneo aumenta, el gradiente de concentraciones tiende al

infinito y la velocidad de la migración aumenta.

El anestésico local por si mismo es capaz de modificar el flujo sanguíneo del tejido donde

fue inyectado. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este fenómeno:

• Aumento o disminución en la liberación local de sustancias vasoactivas.

• Bloqueo de las fibras terminales del sistema neurovegetativo, simpático y

parasimpático.

• Inhibición o estímulo de la concentración del músculo liso en las arteriolas, por

cambios en los segundos mensajeros, en la energía y en el calcio.



El resultado final depende de la suma y resta de estos cambios, y esta es otra característica

que diferencia a los anestésicos locales. Excepto la Cocaína y la Ropivacaína, los demás

anestésicos aumentan el flujo sanguíneo local. La adición de un vasoconstrictor, como la

epinefrina, a la solución del anestésico que causa vasodilación, anula este efecto o incluso

puede inducir vasoconstricción, con lo cual se disminuye su absorción sistémica, se aumenta

la intensidad del bloqueo y se prolonga la duración de la acción. La concentración optima

para producir estos efectos es de 5 mcg de adrenalina por cada mililitro de la solución del

anestésico; es decir, 1 gramo de adrenalina por cada 200.000 mL de solución, ó una de

concentración de 1:200.000. Sin embargo, la adición de epinefrina a la Ropivacaína y a la

Cocaína, no reduce la absorción sistémica ni aumenta el tiempo de bloqueo, pero si pone en

riesgo de isquemia al tejido; por estos motivos, no hay preparaciones comerciales de

Ropivacaína con epinefrina, ni se recomienda su uso.

Naturalmente, la epinefrina que se inyecta en el tejido también se absorbe y ocasiona efectos

sistémicos. La adición de adrenalina puede ser peligrosa en los pacientes con angina de

pecho, hipertensión no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia útero-placentaria y en

tratamiento con inhibidores de la Mono-amino-oxidas (IMAO). Tampoco se recomienda su

uso para bloqueos en territorios con alto riesgo de isquemia y en anestesia regional

intravenosa.

Liposolubilidad

A mayor liposolubilidad, mayor penetración del anestésico en todas las membranas celulares

y por ende mayor permanencia en el tejido nervioso. El anestésico local se une a las

proteínas en muchos sitios: en el tejido donde fue inyectado, en el nervio, en los receptores

de la membrana celular del axón, en el plasma, en los órganos distantes al sitio de inyección y

en los receptores localizados en células diferentes al nervio periférico. El anestésico que se

une a las proteínas funciona como un depósito de droga en cada uno de estos sitios, pues

solamente pueden pasar las membranas ( para llegar hasta el nervio o hasta el endotelio y la

circulación sistémica) las moléculas de anestésico local que no se han ligado con las

proteínas. Esto quiere decir que a mayor porcentaje de unión con las proteínas, mayor

cantidad de moléculas del anestésico permanecen en estos sitios, y durante mayor tiempo se

mantiene una concentración efectiva en la cercanía de los receptores. Por tanto, la duración



del efecto de un anestésico local es inversamente proporcional al porcentaje de unión a las

proteínas.

Distribución de los anestésicos locales

La distribución del anestésico local en el cuerpo está determinada por su unión a las

proteínas y por el flujo sanguíneo a los órganos. Una vez que el anestésico local se encuentra

en la sangre, se distribuye entre el espacio extracelular (donde un porcentaje importante se

une a las proteínas plasmáticas), y el espacio intracelular (donde otro porcentaje importante

se une a las proteínas de todas las células sanguíneas. Como los eritrocitos son la porción

más importante, la mayoría del anestésico se une a ellos. Queda una pequeña porción del

anestésico local en forma libre, es decir sin unirse a las proteínas.

Unión a las proteínas plasmáticas

Cada proteína tiene varios sitios donde puede unirse el anestésico local. Se sabe que la alfa1-

glicoproteína ácida tiene pocos sitios de enlace, pero que estos sitios tienen una alta afinidad

por las moléculas del anestésico local. En cambio, la albúmina es muy rica en sitios de unión,

pero la afinidad de esta proteína por las moléculas del anestésico es baja; el resultado es que

la mayor parte del anestésico se une a las moléculas de glicoproteína ácida.

El enlace químico entre el anestésico y el sitio de unión en la proteína se hace mediante

fuerzas de Van der Waals. Esto quiere decir que no es un enlace covalente, sino una

atracción entre dipolos, los cuales son enlaces débiles que pueden romperse fácilmente. En

consecuencia, el porcentaje de unión a las proteínas y la fracción de moléculas libres están

íntimamente relacionados con el pH y con el ambiente iónico en la sangre y en los tejidos.

El número de sitios de enlace, tanto en las proteínas como en los tejidos de depósito, está

determinado genéticamente, como también lo están el pH y las concentraciones de lactato y

de electrolitos. Todos estos factores pueden ayudar explicar las enormes variaciones que se

han encontrado entre las especies cuando se investigan las dosis letales, y las dosis tóxicas, así

como las dificultades para extrapolar algunos experimentos en animales a la práctica clínica.

En términos generales, los perros toleran mejor las dosis tóxicas que los ovejos y que los



monos; aunque los investigadores no se han puesto de acuerdo, al parecer la susceptibilidad

de los últimos es la que más se asimila a la de los humanos.

Por otra parte, como ya se explico anteriormente, cada anestésico local tiene una afinidad

específica por las proteínas. En teoría, los anestésicos que tienen un porcentaje alto de unión

a las proteínas, como la Bupivacaína y la Ropivacaína, son más seguros que aquellos con bajo

porcentaje de unión, como la Lidocaína, porque la fracción de droga libre es más baja, y en

consecuencia la cantidad de moléculas que puede abandonar la circulación para unirse con

los receptores del corazón y del cerebro es menor. Sin embargo, esto es cierto sólo para los

pacientes sanos y en condiciones clínicas normales.

El fenómeno se explica mejor mediante ejemplos. Si inyectamos accidentalmente en una

vena 100 mg de Lidocaína a un paciente sano, el 60% de esta dosis se uniría a las proteínas,

es decir que 40 mg estarían libres en el plasma; si inyectamos los mismos 100 mg de

Bupivacaína al paciente, tendremos el 96% unido a las proteínas, lo cual quiere decir que la

fracción libre es 10 veces menor (4 mg). Como la Bupivacaína es 4 veces más potente que la

Lidocaína, el riesgo de sufrir toxicidad es mayor con la Lidocaína que con la Bupivacaína

(40mg Vs. 16 mg). Pero, si sufrimos este accidente con un paciente en estado de acidosis e

hiponatremia, en quien la unión a las proteínas puede estar reducida en un 30% pues las

fuerzas de Van der Waals se rompen en estas circunstancias, la situación es muy diferente,

porque la fracción libre de Lidocaína pasaría a ser del 60 % (es decir que se incrementaría 0,5

veces) mientras que la fracción libre de la Bupivacaína pasaría a ser del 40% (un incremento

de 10 veces). En este caso el riesgo de sufrir toxicidad sistémica es mayor con la Bupivacaína

que con la Lidocaína (160 mg Vs. 60mg).

Este mecanismo también puede explicar la mayor susceptibilidad a la toxicidad sistémica

inducida por los anestésicos locales (especialmente por las aminas de larga acción) que se ha

reportado en los pacientes con compromiso de su estado general o sometidos a

procedimientos que implican grandes cambios fisiológicos, en quienes generalmente se

presentan alteraciones del equilibrio ácido-básico y trastornos hidroelectrolíticos.

Distribución del anestésico a los órganos



La cantidad de anestésico que llega a las diferentes células del cuerpo es directamente

proporcional al flujo sanguíneo que recibe cada órgano. No debe extrañar entonces que los

efectos sistémicos de los anestésicos locales se manifiesten principalmente en el cerebro y en

el corazón. También se observan efectos importantes en el músculo esquelético. Los efectos

directos del anestésico local sobre las células sanguíneas (plaquetas y leucocitos), sobre el

sistema nervioso autónomo y sobre algunas glándulas exocrinas y endocrinas pueden ayudar

a explicar algunos de los beneficios que se le atribuyen a la anestesia regional, sobre todo en

lo referente a la modulación de la respuesta al trauma quirúrgico y a la reducción de los

fenómenos tromboembólicos.

Es importante advertir que la concentración arterial de un anestésico local, que es la que

realmente llega a los órganos, es bastante inferior a la concentración venosa. Esto se debe a

dos hechos:

• Cuando el anestésico local hace su primer paso por el hígado, aproximadamente el

40% es eliminado de la circulación.

• Cuando el anestésico hace su primer paso por el pulmón, es secuestrado en este sitio

por un receptor específico, posiblemente localizado en el endotelio, y por el

parenquima. Este sitio de captación puede ser inhibido por el Propanol y se satura

fácilmente con la Bupivacaína, pero no con la Lidocaína.

El estudio farmacocinético de los anestésicos locales revela que ellos pueden enmarcarse en

un modelo abierto de tres compartimentos. Luego de inyectar una dosis intravenosa de

anestésico local, la curva de concentración plasmática-tiempo muestra varias fases, con

pendientes diferentes: inicialmente, se observa una caída muy rápida, que corresponde a la

fase de redistribución en la sangre; la segunda fase, corresponde a órganos ricamente

irrigados luego, la pendiente se hace menos inclinada, lo cual corresponde a la redistribución

en los órganos menos irrigados; y finalmente, la pendiente es casi plana en su descenso y

tarda mucho en llegar a cero, lo cual se conoce como fase de eliminación.

La concentración plasmática de un anestésico está determinada primordialmente por dos

factores: volúmenes de distribución y aclaramiento plasmático. El primer factor depende de

la características fisicoquímicas del anestésico, especialmente la hidrosolubilidad, la

liposolubilidad y la unión a proteínas. El segundo factor depende de las vías metabólicas que



usa el medicamento y de la facilidad con la cual puede ser metabolizado, del flujo sanguíneo

hepático, de la función del hígado, de la tasa de filtración glomerular y del pH de la orina.

Cada sitio de inyección tiene una curva farmacocinética peculiar. Cuando se inyecta el

anestésico en un tejido ricamente irrigado, como las mucosas o el espacio intercostal, el pico

máximo de la curva muestra un mayor valor, este se logra más rápidamente y el tiempo que

se demora el anestésico en ser eliminado es más breve que cuando el anestésico se inyecta en

un tejido pobremente irrigado, como el tejido subcutáneo o el espacio subdural. La adición

de vasoconstrictor modifica estas curvas; generalmente retrasa y disminuye el pico máximo

de concentración del anestésico local y atenúa las pendientes en las fases de redistribución y

de eliminación. La magnitud de estos cambios depende de los siguientes factores:

• El tejido donde fue inyectado el anestésico.

• El tipo, la dosis y la concentración del anestésico local.

• El tipo, la dosis y la concentración del vasoconstrictor.

Se afirma que la farmacocinética de los anestésicos locales es lineal, porque la concentración

plasmática guarda una correlación lineal con la dosis y con la velocidad de infusión. En

términos generales, esto quiere decir que a mayor dosis, mayor concentración plasmática, y

mayor riesgo de toxicidad sistémica. Sin embargo, la correlación entre la dosis y la toxicidad

no es tan lineal y el comportamiento clínico difiere ampliamente a concentraciones

plasmáticas semejantes. Esto se debe a que las manifestaciones tóxicas son provocadas por

una fracción muy pequeña del anestésico, pues se deben primordialmente a la unión de las

moléculas libres no ionizadas en su forma isomérica R con los receptores en las membranas

excitables de los órganos blanco. Como ya se explicó, son muchos los factores que

determinan cuanta proporción del anestésico local termina disponible en las formas que

pueden unirse con el receptor, y la variabilidad (entre las especies, los sujetos de la misma

especie y aún en el mismo paciente en circunstancias diferentes) es enorme.

Los factores que determinan de manera predominante los coeficientes de partición de cada

uno de los agentes en los diferentes tejidos son la unión a las proteínas (en el plasma, en los

eritrocitos y en los tejidos) y el gradiente de pH entre el plasma y el agua de los espacios

extravasculares en cada órgano. Por ejemplo, el pH del agua en el intersticio pulmonar es de



mucho más ácido que el plasma (pH=6.7) y esto crea un gradiente que favorece el paso del

anestésico hacia el pulmón; algo similar sucede en el cerebro y el en corazón cuando han

estado sometidos a un estado de hipoperfusión, con lo cual se incrementa la toxicidad del

anestésico. Por otra parte, en el estómago y en el riñón se crea “una trampa iónica” que atrae

el anestésico hacia el jugo gástrico y hacia la orina, y lo secuestra en estos sitios; este

mecanismo puede proteger contra la toxicidad sistémica, pero su importancia no ha sido

aclarada. El mecanismo de trampa iónica también es muy importante para explicar el paso de

los anestésicos locales a través de la placenta y hacia el feto.

Metabolismo y eliminación de los anestésicos locales

Los anestésicos locales se eliminan mediante su transformación a sustancias más polares, que

son fácilmente removidas por los riñones. En general, el organismo tiene enzimas de sobra

para metabolizar tanto los aminoesteres como las aminoamidas.

El metabolismo de los anestésicos locales está determinado por la estructura química de la

unión entre el anillo bencénico y la cadena hidrocarbonatada. Cuando esta unión se realiza

mediante un grupo éster, el metabolismo del anestésico se hace fundamentalmente en el

plasma y lo realizan las pseudo-colinesterasas plasmáticas. Cuando la unión se hace mediante

un grupo amino, el metabolismo se hace principalmente por oxidación en los microsomas

del hígado. Ambos tipos de anestésicos sufren una degradación espontánea dentro del

nervio, pero la contribución de este mecanismo a la eliminación del anestésico y a la

desaparición de su efecto carece de relevancia.

Aminoesteres

Los aminoesteres se metabolizan principalmente por hidrólisis del grupo ester. Esta

hidrólisis es mediada por las pseudocolinesterasas en el plasma y por las estearasas de los

eritrocitos. En el hígado también se llevan a cabo algunas reacciones hidrolíticas; estas

reacciones son extensas, muy rápidas y difícilmente saturables, excepto en los pacientes con

deficiencia de colinesterasas, en quienes una dosis habitual puede provocar efectos tóxicos

prolongados.



Pero, por otra parte, la Procaína y sus derivados (Cloroprocaina y Tetracaina) se degradan en

dos moléculas: dietil-amino-etanol y ácido para-amino-benzoico (PABA). Esta última

sustancia hace parte de muchos productos y medicamentos; como este metabolito

frecuentemente está implicado en reacciones de hipersensibilidad, se piensa que puede ser el

responsable de las reacciones alérgicas asociadas con la Procaína.

Aminoamidas

El metabolismo de las aminoamidas es más complejo y menos rápido, puesto que involucra

reacciones de la fase I (oxidación) y de la fase II (hidroxilación y conjugación). Además, es

probable saturar las enzimas y la tasa del metabolismo es limitada por el flujo y la función del

hígado, ya que el coeficiente de partición sangre/tejido es muy alto. Por estos motivos,

cuando se comparan con los aminoesteres, generalmente se encuentra que las

concentraciones plasmáticas son mayores, que existe mayor tendencia a acumularse con

dosis sucesivas y que las efectos tóxicos suelen ser mas prolongados.

La Prilocaína se metaboliza muy rápidamente; la Lidocaína y la Mepivocaina tienen una

velocidad intermedia; y la Ropivacaína, la Bupivacaína y la Etidocaína (en este orden) son las

que tienen el metabolismo más lento.

El metabolismo de las aminoamidas se realiza en varios pasos. Primero, se debe convertir la

base de amida en un ácido aminocarboxílico y en un derivado cíclico de la anilina;

usualmente, el metabolismo completo involucra la hidroxilación del fragmento que contiene

la anilina y la N-dealkilación del ácido aminocarboxílico. El metabolismo de la Lidocaína ha

sido meticulosamente estudiado, pues la medición de las substancias que resultan de este

proceso ofrece información muy sensible y altamente específica de la perfusión esplácnica y

del funcionamiento de los hepatocitos. Se sabe que el metabolismo se realiza

primordialmente en los microsomas, específicamente en el citocromo p450 IIIA.

Algunos de los metabolitos que se producen en la degradación de las aminoamidas son

activos y pueden contribuir a los efectos secundarios. La degradación de la Prilocaína

produce Orto-Toloidina, la cual puede inducir metahemoglobinemia a altas concentraciones.

La Lidocaína produce monoetil-glicenexylidido (MEGX) y glicilxilidida (GX), que tienen

menor efecto que la Lidocaína, pero su vida media es más prolongada y esto puede explicar



el efecto antiarrítmico residual de la Lidocaína; así mismo, ambos pueden contribuir a la

toxicidad sobre el sistema nervioso central.

Una porción pequeña (0.2 %) del anestésico se elimina a su primer paso por el riñón, y en el

10% se excreta en su forma original, a pesar de haber pasado por el hígado; el 90% restante

se elimina por la orina, en forma de metabolitos inactivos. La acidificación de la orina

incrementa la excreción renal del anestésico y de sus metabolitos.

Todos los anestésicos son moléculas pequeñas que pasan por los filtros de hemodiálisis y de

hemodiafiltración. Estos recursos han sido empleados para tratar la toxicidad sistémica

ocasionado por las aminoamidas de larga acción en personas con función renal normal y en

pacientes con falla renal crónica, quienes son más susceptibles a presentar estos cuadros por

varios motivos: disminución en la concentración de proteínas, anemia, desequilibrio

hidroelectrolítico, aumento en la sensibilidad de los receptores y reducción en las tasas de

eliminación.

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