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Farmacodinâmica

Profa. Dra. Alessandra Camillo S.C.Branco

Aspectos moleculares de ação dos fármacos

Introdução

Farmacodinâmica: estuda

os efeitos bioquímicos e

fisiológicos dos fármacos

no organismo e seus

mecanismos de ação.

“O que o fármaco faz com o organismo ”“O que o fármaco faz com o organismo ”

Alvos para ação dos fármacos:

� Canais iônicos;

� Enzimas;

� Moléculas transportadoras

� Receptores

Canais iônicos

� Canais iônicos regulados por ligante;

� Canais iônicos regulados por voltagem;

Bloqueadores

Moduladores

Permeabilidade bloqueada

↑ ou ↓ da probabilidade de abertura

Canais iônicos

�Anestésicos locais (bloqueia o canal de Na+ regulado por

voltagem);

� Benzodiazepínicos.

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Enzimas

Inibidor

Substrato falso

Inibição da reação normal

Produção do metabólito anormal

Pró-fármaco Produção da substância ativa

�Aspirina, fluorouracil, ciclofosfamida.

Moléculas transportadoras

Substrato falso Acúmulo de composto anormal

Transporte normal

Inibidor Bloqueio do transporte

ou

� Cocaína, antidepressivos tricíclicos.

Antagonista Nenhum efeito

Receptores� Elementos sensores no sistema de comunicações químicas;

Agonista Mecanismos de transdução

- Ativação/inibição de enzimas

- Modulação de canais iônicos

- Transcrição do DNA

Abertura/fechamento de canais iônicos

Direto

Receptores

� São estruturas moleculares(proteínas integrais de

membrana), que tem no organismo afinidade de interar-se com

substâncias endógenascom função fisiológica, e que podem

também interagir comsubstâncias exógenas, que tenham

características químicas e estruturais comparáveis às substâncias

que ocorrem naturalmente no organismo.

� Conceito:

Receptores

� Interação com o ligante e propagação da mensagem, ou seja,é o

mecanismo de transdução celular.

� Funções:

� Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do

outro lado da membrana. Estessinais são detectados por um

receptor específicoe convertidos em uma resposta celular.

� Transdução celular:

Cada célula em individual pode expressar um ouvários tipos de receptores; e seu número depende daidade, características fisiopatológicas do paciente, etc.

ReceptoresReceptores

Fármaco

Receptor

Efeitos generalizados (efeitos adversos)

Alterar função vital (perigoso)

poucas vias bioquímicas

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Receptor

Fármaco

Sistema Receptor-Efetor

Figura: Acoplamento receptor-fármaco

ReceptoresReceptores

Dominio acoplamento-ligante

vários receptores

Dominio Efetor

Ex: neutralidade terapêutica do ácido gástrico por um antiácido

Ação de Fármacos não mediada por receptoresAção de Fármacos não mediada por receptores

Curva DoseCurva Dose--RespostaResposta

Log [fármaco]

% R

espo

sta

máx

ima

EC50

*

Tipos de receptores

� Canais iônicos regulados por ligante;

� Receptores acoplados à proteína G;

� Receptores ligados à quinases;

� Receptores nucleares

1.Canais iônicos(ionotrópicos)

2. Receptores acoplados à PG(metabotrópicos)

3. Receptore ligados à quinases

4. Receptores nucleares

Tempo Escala

Milissegundos

Receptor nicotínicos da Ach, GABA A

Segundos

Receptor muscarínico da ACh e adrenorreceptores

Horas

Receptor de citocinas, insulina

Horas

Receptor de hormônios

Hiperpolarizaçãoou despolarização

Mudanças na excitabilidade

Segundos mensageiros

Efeitos celularesEfeitos celularesEfeitos celulares Efeitos celulares

+ Cálcio Outros

Fosforilação Protéica

Fosforilação Protéica

Transcrição gênica

Síntese protéica Síntese protéica

Transcrição gênica

Núcleo

SUBTIPOS DE RECEPTORES SUBTIPOS DE RECEPTORES (Dopamina)(Dopamina)

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Canais iônicos regulados por ligante

Canais iônicos regulados por ligante

� Receptores ionotrópicos;

� Transmissão sináptica rápida;

� Canais iônicos:

• São proteínas integrais de membrana que

formam poros hidrofílicos, permitindo a

passagem de íons, cujos fluxos resultantes

são determinados pelo gradiente

eletroquímico.

� Receptores: nAch, 5-HT3, GABAA.

Canal iônico regulado por ligante

� localização: membranar

� efetor: canal – direto

� organização oligomérica de subunidades circundando um poro central

Canais iônicos regulados por ligante

Receptor nicotínico da Acetilcolina

- -

Canais ionicos regulados por voltagemCanais ionicos regulados por voltagem

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Receptores acoplados à proteína G

Receptores acoplados à proteína G

� Receptores metabotrópicos;

� Transmissão sináptica lenta;

�Ex: muscarínico da ACh, adrenérgicos;

� Proteína G:

� localização: membranar

� efetor: canal/enzima

� acoplamento: PG

� ex: muscarínico ACh, adrenérgicos

� mono(di)mérica com 7 hélices

Receptores acoplados à proteína G Receptores acoplados à proteína G

�Seletividade não é total;

� Exemplo: hormônios - receptores nucleares,ocasionalmente utilizam canais iônicos e outrosalvos;

� Mais de 50 % dos medicamentos, hoje, têm açãonesse tipo de receptor.

� Na espécie humana existem cerca de725 GPCRs, > 20 PG, e≅≅≅≅ 15 efetores

Tipos de proteína G:

� Gs;

� Gq;

� Gi.

Alvos das proteínas G:

� Enzimas

� Canais iônicos (Ca+2 e K+)

- Adenilato ciclase- Fosfolipase C

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PROTEÍNA GPROTEÍNA G

Alvo 1

Alvo 2

Alvo 1

Alvo 2

Alvo 1

Alvo 2

Alvo 1

Alvo 2

Estado de repouso

Receptor

inibitório

Receptor

Estimulatório

Enzima

Alvo

Inativo Inativo Inativo Inativo

Receptor Receptor + Agonista

Proteína-alvo

ativadas

Ativo Ativo Ativo Ativo

GTP hidrolizado

ALVOS DA PROTEÍNA GALVOS DA PROTEÍNA G

1. Adenilato ciclase

2. Fosfolipase C

3. Canais iônicos

4. Receptores ligados a quinase

Sistema adenilato ciclase/AMPc

Gs Gi

Sistema da fosfolipase C

Gq

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Receptores ligados à quinase

Receptores ligados à quinases

� Receptores de insulina e fatores de crescimento

Receptores ligados à quinase

� localização: membranar

� efetor: enzima - direto

� ex: insulina

� única hélice que liga 2 domínios

Raf

Mek

MAPK

Fatores de transcrição

Transcrição gênica

P P PPRas

GDP GTP

Receptor ligados a quinase

1. Receptores tirosina-quinase

2. Serina-Treonina quinases

3. Receptores de citocinas

4. Receptores associados à guanilil-ciclase

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Proteinas adaptadoras

Tumores malignos, inflamação, neurodegeneração

A26A27

RESPOSTAS CELULARES

(ativação expressão gênica)

DIMERIZAÇÃO

A28

Receptores nucleares

Receptores nucleares

� Regulam a transcrição de genes;

� Receptores dos hormônios esteróides, do

hormônio tireóideo, ácido retinóico e vitamina D. � Grande família: mais de 150 membros, que correspondem a 10% dos fármacos prescritos atualmente;

� Estão relacionados com diabetes, câncer, inflamação e outras doenças;

Receptores nucleares

Slide 43

A26 - A ligação do ligante e receptor leva à DIMERIZAÇÃO, para que ocorra a AUTOFOSFORILAÇÃO de resíduos de tirosina intracelular.- Os resíduos de tirosina fosforilados servem de ancoragem para outras proteínas intracelulares.- Entre estas proteínas, há as proteínas de domínio SH2 (muitas ligam-se seletivamente a determinados receptores), que servem como sítio de reconhecimento pra os resíduos de fosfotirosina do receptor. - O efeito gerado qd a proteínas SH2 se liga ao receptor fosforilado depende do receptor envolvido. - O resultado final é ativar ou inibir, VIA FOSFORILAÇÃO, diversos fatores de transcrição que migram p núcleo. E suprimem ou induzem a expressão de determinados genes.- A proteína Ras funciona como uma PG e transmite o sinal pela troca GDP/GTP, que por sua vez ativa RAF/MEK/MEK-quinase, que são quinases de serina-treonina.- Por fim, a MAP-QUINASE fosforila fTORES DE TRANSCRIÇÃO iniciam a transcrição gênica, resultando em diversas respostas celulares, como a DIVISÃO CELULAR.- Acredita-se que as quinases são alvos importantes para futuros agentes terapêuticos, como no câncer, onde muitos estão associados a mutações nos genes que codificam proteínas envolvidas nesta cascata. Ale; 4/3/2009

A27 Isto leva a ativação desta cascata, mesmo na ausênica de ligante (sinal do fator de transcrição).Ale; 4/3/2009

Slide 44

A28 - Ocorre a dimerização dos receptores quando a citocina se liga;- Isso atrai uma unidade tirosina-quinase (JAK) que se associa ao receptor e fosforila outras proteínas como a STATS (proteínas de domínio SH2); - STAT ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.Ale; 4/3/2009

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Receptores nucleares

� localização: intranuclear

� efetor: transcrição de genes (DNA)

� ex: hormônios esteróides

� monomérica com 2 domínio: ligante e DNA

Estrutura molecular do receptor nuclear

Região de reconhecimento

e ligação ao DNA

Receptores ionotrópicos

Íons

Hiperpolarização ou

despolarização

Efeitos celulares

Milissegundos

Receptor nicotínico de ACh

Receptores metabotrópicos

EG G

+ -ou + -ou

Alteração na excitabilidade Segundos

mensageiros

OutrosLiberação de Ca+2

Fosforilação de ptnas

Efeitos celulares

Íons

Segundos

Receptor muscarínico de ACh

Receptores ligados à quinase

Fosforilação de proteínas

Transcrição gênica

Horas

Receptor de insulina

Síntese de proteína

Efeitos celulares

Receptores nucleares

Núcleo

Transcrição gênica

Horas

Receptor de estrogênio

Síntese de proteína

Efeitos celulares