DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE della Malattia di Parkinsondella Malattia di Parkinson
Dr.ssa PAOLA VANNIDr.ssa PAOLA VANNI
ASF ASF Ambulatorio per la Ambulatorio per la
Malattia di Parkinson Malattia di Parkinson
Ed i Disturbi del MovimentoEd i Disturbi del Movimento
MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI: DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI
COGNITIVI
““An Assay on the An Assay on the SHAKING PALSY”SHAKING PALSY” (Paralysis Agitans), chapter (Paralysis Agitans), chapter 11
• ““So slight and nearly imperceptible are the first So slight and nearly imperceptible are the first inroads of this malady, and so extrmely slow is its inroads of this malady, and so extrmely slow is its progress, that is rarely happens, that the patient can progress, that is rarely happens, that the patient can form any recollection of the precise period of its form any recollection of the precise period of its commencement.. The first symptoms perceived are, a commencement.. The first symptoms perceived are, a slight sense of weakness, with a proneness to slight sense of weakness, with a proneness to trembling in some particular part..most commonly in trembling in some particular part..most commonly in one of the hands and arms..the symptom increase…one of the hands and arms..the symptom increase…in less than twelvemonth or more the morbid in less than twelvemonth or more the morbid influence is felt in some other part.” influence is felt in some other part.”
Diagnosi di Malattia di Parkinson(MPDiagnosi di Malattia di Parkinson(MP))
Non essendo disponibili “marcatori Non essendo disponibili “marcatori biologici o “ test standardizzati” da biologici o “ test standardizzati” da utilizzare in vitautilizzare in vita
La diagnosi di MP resta tuttora La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica fondata su una diagnosi clinica fondata su criteri di probabilitàcriteri di probabilità..
La diagnosi di MP definita è La diagnosi di MP definita è istopatologicaistopatologica
Diagnosi di Malattia di ParkinsonDiagnosi di Malattia di Parkinson
Sintomi precoci aspecifici:Sintomi precoci aspecifici:• Astenia, affaticabilitàAstenia, affaticabilità• DepressioneDepressione• Mialgie, artralgieMialgie, artralgie• Sensazione di tremore internoSensazione di tremore interno• Parestesie, disestesieParestesie, disestesie• Inciampare durante il camminoInciampare durante il cammino• Necessità di maggior tempo per attività quotidiane ( radersi, Necessità di maggior tempo per attività quotidiane ( radersi,
mangiare..)mangiare..)• MicrografiaMicrografia• Disturbi del sonnoDisturbi del sonno• Dermatite seborroicaDermatite seborroica• IposmiaIposmia
Diagnosi di Malattia di ParkinsonDiagnosi di Malattia di ParkinsonCaratteristiche clinicheCaratteristiche cliniche
• Quattro sintomi cardinali:Quattro sintomi cardinali:
tremore di riposotremore di riposo
acinesia/bradicinesia acinesia/bradicinesia rigidità plasticarigidità plastica instabilità posturaleinstabilità posturale
Diagnosi di MP: strumenti di accuratezza Diagnosi di MP: strumenti di accuratezza diagnosticadiagnostica valutazione del decorso clinico valutazione del decorso clinicoScale di valutazioneScale di valutazione
Nella pratica clinica vengono utilizzate Nella pratica clinica vengono utilizzate scale di valutazione con il principale scopo scale di valutazione con il principale scopo di monitorare la di monitorare la progressione della progressione della malattiamalattia e la e la risposta allarisposta alla terapia.terapia.
La scale di valutazione comunemente utilizzate La scale di valutazione comunemente utilizzate per monitorare l’andamento della malattia sono per monitorare l’andamento della malattia sono
• Scala di Hoehn e Yahr in 5 stadi di malattiaScala di Hoehn e Yahr in 5 stadi di malattia
• La scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease La scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)Rating Scale)
Diagnosi di MPDiagnosi di MPStadiazione clinica (Hoehn e Yahr)Stadiazione clinica (Hoehn e Yahr)
• Stadio 1Stadio 1 m. unilateralem. unilaterale
• Stadio 1.5Stadio 1.5 m. unilaterale con coinvolgimento m. unilaterale con coinvolgimento assialeassiale
• Stadio 2Stadio 2 m. bilaterale senza problemi di m. bilaterale senza problemi di equilibrio equilibrio
• Stadio 2.5Stadio 2.5 m. bilaterale con recupero di m. bilaterale con recupero di equilibrio equilibrio dopo pull testdopo pull test
• Stadio 3Stadio 3 disabilitá lieve moderata con qualche disabilitá lieve moderata con qualche problema di equilibrioproblema di equilibrio
• Stadio 4Stadio 4 disabilitá marcata. pz cammina.disabilitá marcata. pz cammina.
• Stadio 5Stadio 5 pz. in sedia a rotelle o a lettopz. in sedia a rotelle o a letto
Unified Parkinson’s Disease Rating Unified Parkinson’s Disease Rating ScaleScale
• Sezione I: stato Sezione I: stato mentale,comportamento,umore (4 items)mentale,comportamento,umore (4 items)
• Sezione II: attività della vita quotidiana Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 items)(ADL) (13 items)
• Sezione III: valutazione motoria (14 items)Sezione III: valutazione motoria (14 items)• Sezione IV: complicazioni motorie della Sezione IV: complicazioni motorie della
malattia (11 items)malattia (11 items)
Diagnosi di MP:scale di valutazioneDiagnosi di MP:scale di valutazione SCALA UPDRS SCALA UPDRS
Diagnosi di malattia di Parkinson:Diagnosi di malattia di Parkinson: criteri diagnostici criteri diagnosticiesclusione di altre cause di parkinsonismoesclusione di altre cause di parkinsonismo
Diagnosi di malattia di Parkinson:Diagnosi di malattia di Parkinson: criteri diagnostici criteri diagnosticiesclusione di altre cause di parkinsonismoesclusione di altre cause di parkinsonismo
Diagnosi di MP: parkinsonismi secondari ( farmaci)Diagnosi di MP: parkinsonismi secondari ( farmaci)
Farmaci responsabili di parkinsonismoFarmaci responsabili di parkinsonismo• NeuroletticiNeurolettici• Antidepressivi (Antidepressivi (inibitori selettivi reuptake inibitori selettivi reuptake
serotoninaserotonina))• Antivertiginosi ed antiemicraniciAntivertiginosi ed antiemicranici• AntiemeticiAntiemetici• Antiipertensivi Antiipertensivi • Vasoattivi cerebraliVasoattivi cerebrali• Antiepilettici (Antiepilettici (valproato, dintoinavalproato, dintoina))• Altri (Altri (amiodarone, cimetidina, litioamiodarone, cimetidina, litio))
Diagnosi di MP: indagini strumentaliDiagnosi di MP: indagini strumentaliMP probabileMP probabile
• Conferma diagnostica con Conferma diagnostica con neuroimmaginineuroimmagini– TC encefalo: normaleTC encefalo: normale– RM encefalo: normaleRM encefalo: normale– SPECT encefalo:SPECT encefalo: ridotta ridotta captazione di captazione di
123123I-FP-CITI-FP-CIT– PET encefalo: PET encefalo: ridotta captazioneridotta captazione di di 1818F-F-
dopa e normale captazione di leganti dopa e normale captazione di leganti recettorialirecettoriali
QUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE?QUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE?
La Terapia della Malattia di Parkinson La Terapia della Malattia di Parkinson
(MP) dura per tutta la vita(MP) dura per tutta la vita
Problemi nel trattamento della Malattia di ParkinsonProblemi nel trattamento della Malattia di Parkinson
Tre sono gli aspetti da considerare Tre sono gli aspetti da considerare sulla base dell’evidenzasulla base dell’evidenza
Controllo dei sintomi motori e non Controllo dei sintomi motori e non
motorimotoriPrevenzione delle complicazioni Prevenzione delle complicazioni
motorie e discinesiemotorie e discinesieProgressione della malattiaProgressione della malattia
ALCUNE PREMESSE PER UN ALCUNE PREMESSE PER UN CORRETTO APPROCCIO CORRETTO APPROCCIO TERAPEUTICOTERAPEUTICO
Ritardare la terapia ha un effetto positivo sul Ritardare la terapia ha un effetto positivo sul paziente e permette di tenere il farmaco di paziente e permette di tenere il farmaco di scorta “per quando è realmente necessario”scorta “per quando è realmente necessario”
I pazienti vengono facilmente sedotti da I pazienti vengono facilmente sedotti da questa teoria pensando che ritardando questa teoria pensando che ritardando l’inizio della terapia potranno godere di l’inizio della terapia potranno godere di effetto terapeutico più stabile e duraturo nel effetto terapeutico più stabile e duraturo nel futuro.futuro.
TEORIE CHE ANCORA OGGI APPAIONO CONSOLIDATE
FStocchi Focus on 2006
• La ricerca scientifica non ha confermato La ricerca scientifica non ha confermato queste teorie.queste teorie.
• Nonostante questo queste teorie vengono Nonostante questo queste teorie vengono ancora insegnate e fanno parte di linee guida e ancora insegnate e fanno parte di linee guida e opuscoli e libri sulla terapia del Parkinson.opuscoli e libri sulla terapia del Parkinson.
• Si stima che l’inizio della perdita di dopamina Si stima che l’inizio della perdita di dopamina inizi circa 6 anni prima della comparsa dei inizi circa 6 anni prima della comparsa dei sintomi. Durante questo periodo i meccanisni sintomi. Durante questo periodo i meccanisni di compenso dei gangli della base riescono a di compenso dei gangli della base riescono a fare si che I sintomi non emergano.fare si che I sintomi non emergano.
CONSIDERAZIONI
F. Stocchi Focus on 2006
EFFETTO DELLA STIMOLAZIONE PULSATILE DI L-DOPA
Calon et al., TINS 2000
• La correzione precoce delle anormalità La correzione precoce delle anormalità funzionali dei gangli della base causate funzionali dei gangli della base causate dalla perdita delle cellule dopaminergiche dalla perdita delle cellule dopaminergiche e dal deficit di dopamina è un modo per e dal deficit di dopamina è un modo per supportare i fisiologici meccanismi di supportare i fisiologici meccanismi di compensazione e limitare e ritardare le compensazione e limitare e ritardare le alterazioni nei circuiti dei gangli della alterazioni nei circuiti dei gangli della base che si verificano quando la malattia base che si verificano quando la malattia progredisceprogredisce
PROPOSTA
F. Stocchi Focus on 2006
Subito? Dare il massimo beneficio Subito? Dare il massimo beneficio possibile sin dall’inizio della malattia.possibile sin dall’inizio della malattia.
Ritardare? Minimizzare il rischio delle Ritardare? Minimizzare il rischio delle complicazioni a lungo termine.complicazioni a lungo termine.
Solo quando si evidenzia una Solo quando si evidenzia una disabilità disabilità funzionale?funzionale?
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA?
COSA CONSIDERARE NELLA COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?PRATICA CLINICA?
rischio di effetti collaterali acutirischio di effetti collaterali acuti
rischio di complicazioni a lungo terminerischio di complicazioni a lungo termine
comorbidità comorbidità
terapie concomitantiterapie concomitanti
depressione, declino cognitivodepressione, declino cognitivo
stile di vita, responsabilitàstile di vita, responsabilità
costo della terapiacosto della terapia
etàetà biologica piuttosto che cronologica biologica piuttosto che cronologica
TERAPIA INIZIALE: COSA CONSIDERARE ?
Terapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovane
Considerare la prospettiva di una lunga storia Considerare la prospettiva di una lunga storia terapeuticaterapeutica
Elevato rischio di complicazioni a lungo termineElevato rischio di complicazioni a lungo termine
Aumentata responsabilità del pazienteAumentata responsabilità del paziente
Monoterapia con agonisti diretti della dopaminaMonoterapia con agonisti diretti della dopamina
Strategie di risparmio della levodopa Strategie di risparmio della levodopa
Ipotetiche strategie neuroprotettiveIpotetiche strategie neuroprotettive
Terapia iniziale: il paziente Terapia iniziale: il paziente anzianoanzianoTerapia iniziale: il paziente Terapia iniziale: il paziente anzianoanziano
Più breve aspettativa di vitaPiù breve aspettativa di vita
Più basso rischio di complicazioni a lungo terminePiù basso rischio di complicazioni a lungo termine
Più elevata probabilità di comorbidità Più elevata probabilità di comorbidità
Levodopa ben tollerata, efficaceLevodopa ben tollerata, efficace
Introdurre con cautela gli altri farmaci Introdurre con cautela gli altri farmaci
Evitare terapie sedativeEvitare terapie sedative
Terapia SintomaticaTerapia SintomaticaTerapiaTerapia Non Farmacologica Non Farmacologica
Neuroprotettiva (preventiva)Neuroprotettiva (preventiva)Neuroriparativa Neuroriparativa
TerapiaTerapia Restaurativa Restaurativa
STRATEGIE TERAPEUTICHE
NEUROLOGY 2005;64:1679-1680© 2005 American Academy of Neurology
Special Article
Position statement regarding the use of embryonic and adult human stem cells in biomedical research American Academy of Neurology and American Neurological Association
“questa ricerca è molto costosa e sfidante sotto l’aspetto tecnico. Sono indispensabili ricercatori disponibili ad impegnarsi in un progetto di lunga durata, finalizzato a scoprire con la massima diligenza quali combinazioni delle varie tecniche possono esitare in un risultato di successo. E’ indispensabile un forte contributo finanziario sia da parte del pubblico sia da parte del privato per raggiungere un tale obiettivo….”
Terapia SintomaticaTerapia Sintomatica Terapia Non FarmacologicaTerapia Non Farmacologica
Gruppi di SostegnoGruppi di SostegnoEsercizio FisicoEsercizio FisicoEducazioneEducazioneAlimentazioneAlimentazione
Terapia Restaurativa Terapia Restaurativa Neuroriparativa, Neuroriparativa, NeuroprotettivaNeuroprotettiva
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Fino agli anni 2000 la letteratura Fino agli anni 2000 la letteratura era ricca ma eterogenea con era ricca ma eterogenea con frequenti errori metodologici e le frequenti errori metodologici e le evidenze erano insufficienti per evidenze erano insufficienti per supportare l’efficacia delle supportare l’efficacia delle terapie paramediche.terapie paramediche.
T. Ellis e col. nel 2005 mettono T. Ellis e col. nel 2005 mettono in evidenza i benefici della in evidenza i benefici della terapia riabilitativa in un trial terapia riabilitativa in un trial randomizzato controllato randomizzato controllato (ARCH PHYS (ARCH PHYS MED REHABIL , 2005)MED REHABIL , 2005)
ConclusionsConclusions
““PPeople with PD derive benefits in eople with PD derive benefits in the short term from PT group the short term from PT group treatment, in addition to their MT treatment, in addition to their MT (Medical Treatment) for quality of (Medical Treatment) for quality of life to mobility, confortable walking life to mobility, confortable walking speed (CWS) and ADLs ; long term speed (CWS) and ADLs ; long term benefits were found in CWS, benefits were found in CWS, UPDRS, ADL, and total scores …...”UPDRS, ADL, and total scores …...”
T. ELLIS et al. Arch Phys Med Rehabil, 2005
PROGETTOPROGETTO PARKINSONPARKINSON
““INTEGRAZIONE DELLE ATTIVITA’ CLINICHE INTEGRAZIONE DELLE ATTIVITA’ CLINICHE AMBULATORIALI FIORENTINE PER AMBULATORIALI FIORENTINE PER
L’ASSISTENZA AL SOGGETTO AFFETTO L’ASSISTENZA AL SOGGETTO AFFETTO DA MALATTIA DI PARKINSON”DA MALATTIA DI PARKINSON”
I risultati clinici preliminariI risultati clinici preliminariPaola VanniPaola Vanni
Coordinatrice del ProgettoCoordinatrice del Progetto
VISITA
CARTELLA CLINICA
informatizzata
MMSE
H-Y
UPDRSSCHEDA ACCESSO
Specialista
MMG
PROGRAMMA RIABILITATIVO
VALUTAZIONE
RIABILITATIVA
PAZIENTE
Dati preliminari:Dati preliminari:
122122 in stadio H§Y > e/o = 2,5 in stadio H§Y > e/o = 2,5
77 77 con UPDRS pre e post ciclo.con UPDRS pre e post ciclo.
UPDRS TOTALE
43.12.00
44.24.00
45.36.00
46.48.00
48.00.00
49.12.00
50.24.00
51.36.00
pre post
scor
e
p0.028
-
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
1,80
PRE POST
P 0,04
ITEM DEPRESSIONE UPDRS
-
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
1,80
PRE POST
sonno
P 0,04
QUALI I FARMACI QUALI I FARMACI DISPONIBILI ?DISPONIBILI ?
1)Terapia Sintomatica1)Terapia Sintomatica
2)Terapia Restaurativa 2)Terapia Restaurativa Neuroriparativa-NeuroprotettivaNeuroriparativa-Neuroprotettiva
3)Terapia 3)Terapia Non FarmacologicaNon Farmacologica
STRATEGIE TERAPEUTICHE
QUALI SONO I FARMACI QUALI SONO I FARMACI DISPONIBILIDISPONIBILI
• FARMACI DOPAMINERGICIFARMACI DOPAMINERGICI– Levodopa (Madopar, Sinemet), Levodopa Levodopa (Madopar, Sinemet), Levodopa
Metilestere (SIRIO)Metilestere (SIRIO)– Dopaminoagonisti (Mirapexin, Requip, Dopaminoagonisti (Mirapexin, Requip,
Neupro, Apomorfina, Nopar, Cabaser , Neupro, Apomorfina, Nopar, Cabaser , Parlodel)Parlodel)
• ICOMT (Stalevo, Contam)ICOMT (Stalevo, Contam)• IMAO-B (Azilect, Yumex)IMAO-B (Azilect, Yumex)• AnticolinergiciAnticolinergici• AntiglutamatergiciAntiglutamatergici
COSA CONSIDERARE NELLA COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?PRATICA CLINICA?
Agenti dopaminergiciAgenti dopaminergici
LEVODOPALEVODOPA
Management of Parkinson’s Disease:
An Evidence-Based Review
Produced by a task force commissioned
by the Movement Disorder Society
Volume 17/Supplement 4, 2002
“…“…La Levodopa deve La Levodopa deve essere considerata essere considerata il gold standard il gold standard in quanto a efficacia sui in quanto a efficacia sui sintomi nel trattamento sintomi nel trattamento farmacologico farmacologico del MP..”del MP..”
Strategie terapeutiche nella MP con Strategie terapeutiche nella MP con stimolazione dopaminergica continuastimolazione dopaminergica continuaInibitori COMT: entacapone, tolcaponeInibitori COMT: entacapone, tolcapone
• Una strategia terapeutica per Una strategia terapeutica per ridurre la pulsatilità della terapia ridurre la pulsatilità della terapia con levodopa è il prolungamento con levodopa è il prolungamento della sua emivita e della sua della sua emivita e della sua biodisponibilità tramite biodisponibilità tramite l’associazione con un inibitore l’associazione con un inibitore delle COMTdelle COMT
Effetti di entacapone sui sintomi motori
Aumenta la durata dell’effetto delle singole dosi di levodopa fino al 56%
Nutt et al.,1994
Vantaggi della Levodopa
Maggiore efficacia Minore costo Più rapido raggiungimento di una dose
efficace Minore induzione di allucinazioni Minore frequenza di sonnolenza Minore frequenza di edemi declivi
Marcato miglioramento nei principali
sintomi motori
Può influenzare positivamente la
sopravvivenza
Il trattamento con Levodopa nel Il trattamento con Levodopa nel MPMP Il trattamento con Levodopa nel Il trattamento con Levodopa nel MPMP SvantaggiSvantaggi
Effetti indesiderati- discinesie e distonie- fluttuazioni motorie- fenomeni psicotici
Può essere ipoteticamente tossica
per i neuroni nigro-striatali rimasti e
accelerare la progressione della patologia ?
RUOLO DI LEVODOPARUOLO DI LEVODOPA
• LEVODOPA E’ CERTAMENTE IL PIU’ EFFICACE LEVODOPA E’ CERTAMENTE IL PIU’ EFFICACE FARMACO ANTIPARKINSONIANO E PUO’ FARMACO ANTIPARKINSONIANO E PUO’ ESSERE SOMMINISTRATO COME TERAPIA ESSERE SOMMINISTRATO COME TERAPIA INIZIALEINIZIALE
• WARNING:WARNING:– DOPO ALCUNI ANNI L’USO DI LEVODOPA E’ DOPO ALCUNI ANNI L’USO DI LEVODOPA E’
FREQUENTEMENTE ASSOCIATO ALLA COMPARSA FREQUENTEMENTE ASSOCIATO ALLA COMPARSA DI COMPLICAZIONI MOTORIE E L’USO DI DI COMPLICAZIONI MOTORIE E L’USO DI FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO E’ INEFFICACE FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO E’ INEFFICACE NELLA PREVENZIONE DI TALI COMPLICANZENELLA PREVENZIONE DI TALI COMPLICANZE
Agenti dopaminergiciAgenti dopaminergici
DOPAMINOAGONISTIDOPAMINOAGONISTI
RISULTATI CALM-PD* CABERGOLINA ROPINIROLOPRAMIPEXOLO STUDY O9 STUDY 056
% Riduzione di 45% 33% Non valutatotutte le compli- (da 51% a 28%) (da 33% a 22%)canze motorie
% Riduzione 70% 57% 56%della discinesia (da 31% a 10%) (da 21% a 9%) (da 46% a 20%)
UPDRS motorio MPX = 3.5 CBS = 8 RPN = 1(punti) LPD = 7 LPD = 12 LPD = 5
Differenza = 3.5 Differenza = 4 Differenza = 4
UPDRS ADL MPX = 1 CBS = 1.5 RPN = 1(punti) LPD = 2 LPD = 3 LPD = 2.5
Differenza = 1 Differenza = 1.5 Differenza = 1.5
* = 4 Anni = Differenze tra il punteggio alla fine dello studio e quello basale
Prevenzione delle complicazioni motorie e DA
Dal controllo dei sintomi al controllo
della malattia
Questi dati conferiscono un’ulteriore conferma dell’importanza dei farmaci Questi dati conferiscono un’ulteriore conferma dell’importanza dei farmaci
DA. Essi infatti possono essere considerati gli unici farmaci antiparkinsoniani DA. Essi infatti possono essere considerati gli unici farmaci antiparkinsoniani
attualmente in grado di assicurare un controllo dei sintomi con un attualmente in grado di assicurare un controllo dei sintomi con un
contemporaneo controllo della malattia ( incidenza di discinesie, contemporaneo controllo della malattia ( incidenza di discinesie,
neuroimmagini ? ).neuroimmagini ? ).
Dal controllo dei sintomi al controllo
della malattia
Agonisti dopaminergici Agonisti dopaminergici ergotderivati:ergotderivati:
BromocriptinaBromocriptina: : (agonista D2, antagonista D1); (agonista D2, antagonista D1); egualmente alfa-adrenolitico serotoninergico.egualmente alfa-adrenolitico serotoninergico.
PergolidePergolide ( agonista D1 & D2, il più potente dopo l( agonista D1 & D2, il più potente dopo l’apomorfina)’apomorfina)
LisurideLisuride: agonista D2, antagonista parziale D1, : agonista D2, antagonista parziale D1, agonista agonista 5HT2, solubile in acqua e dunque potenzialmente 5HT2, solubile in acqua e dunque potenzialmente utilizzabile per utilizzabile per via venosa via venosa
CabergolinaCabergolina: agonista D2, emivita lunga (65 ore) : agonista D2, emivita lunga (65 ore) capace di capace di assicurare una stimolazione prolungata stabile.assicurare una stimolazione prolungata stabile.
Pleuriche Polmonari Cardiache Retroperitoneali Altre
Contratture?
Pleuropolmonari
Pericardiche Valvolari
Sclerosi valvolare?
Soffi da rigurgito?
REAZIONI FIBROTICHE DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI
Agonisti dopaminergici non ergot-Agonisti dopaminergici non ergot-derivatiderivati
PramipexolePramipexole, , agonisti D2, D3, D4 agonisti D2, D3, D4
RopiniroloRopinirolo, , agoniste D2, D3, D4agoniste D2, D3, D4
PiribédilPiribédil, , agonista D2 & D3, il suo metabolita è agonista D2 & D3, il suo metabolita è debolmente debolmente agonista D1 (non commercializzato in Italia)agonista D1 (non commercializzato in Italia)
Rotigotina Rotigotina prevalentemente agonista D3>D2>D1 ma prevalentemente agonista D3>D2>D1 ma con effetto con effetto anche D4 ,D5anche D4 ,D5
ApomorfinaApomorfina, , potente agonista D1 & D2, analogo potente agonista D1 & D2, analogo strutturale strutturale degli oppiacei male assorbito per via orale e quindi degli oppiacei male assorbito per via orale e quindi utilizzato per utilizzato per via via iniettabile sotto iniettabile sotto cutanea, la sua emivita cutanea, la sua emivita e’ breve. e’ breve.
ROTIGOTINAROTIGOTINA CEROTTOCEROTTO
Plasma drug concentration
Oraldose
Underdosing
Overdosing
CDSdose
Oraldose
Oraldose
Time
Therapeuticwindow
Vantaggi dei Dopamino agonisti
1.Minore frequenza di discinesie 2.Minore frequenza di fluttuazioni motoriePossibili “disease modifying effects”
Efficaci in monoterapiaEfficaci in monoterapia
Minore beneficio sintomatico rispetto alla levodopaMinore beneficio sintomatico rispetto alla levodopa
Possono ritardare l’introduzione della levodopa fino a 36 Possono ritardare l’introduzione della levodopa fino a 36 mesimesi
Iniziare con basse dosi e incrementare lentamenteIniziare con basse dosi e incrementare lentamente
Titolare a un dosaggio efficaceTitolare a un dosaggio efficace
Effetti collaterali acuti: nausea, vertigini, sonnolenza, Effetti collaterali acuti: nausea, vertigini, sonnolenza, confusioneconfusione
CONSIGLI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PARKINSON INIZIALE
BEHAVIOURAL DISORDERS IN PDBEHAVIOURAL DISORDERS IN PD
DA-dysregulation
Impulse-Dyscontrol
Punding
IMAO BIMAO B
I progressi nella comprensione delle cause e della patogenesi della I progressi nella comprensione delle cause e della patogenesi della
Malattia di Parkinson, offrono la speranza di trasferire queste conoscenze Malattia di Parkinson, offrono la speranza di trasferire queste conoscenze
in nuove strategie terapeutiche che possano modificare il decorso della in nuove strategie terapeutiche che possano modificare il decorso della
malattia stessa.malattia stessa.
Neuroprotezione e Malattia di Parkinson
Dal controllo dei sintomi al controllo
della malattia
Le monoamineossidasi (MAO) sono enzimi deputati alla Le monoamineossidasi (MAO) sono enzimi deputati alla degradazione delle ammine degradazione delle ammine
MAO esistono in 2 isoforme:MAO esistono in 2 isoforme:
MAO-A (Na, 5-HT, DA, Tiramina- SNC e GI)MAO-A (Na, 5-HT, DA, Tiramina- SNC e GI)
MAO-B (DA E PE– la quasi totalità è c/o SNC)MAO-B (DA E PE– la quasi totalità è c/o SNC)
MAO-A metabolizzano serotonina, noradrenalina e dopamina MAO-A metabolizzano serotonina, noradrenalina e dopamina (oltre alle ammine contenute nei cibi)(oltre alle ammine contenute nei cibi)
MAO-B metabolizzano solo la dopamina e PEMAO-B metabolizzano solo la dopamina e PE
INIBITORI DELLE MAOINIBITORI DELLE MAO
Inibitori delle MAO Inibitori delle MAO
• Rasagilina (Azilect)Rasagilina (Azilect)
• Selegilina (Yumex)Selegilina (Yumex)
• Safinamide (non in commercio) Safinamide (non in commercio)
Stocchi et al. 2006; TEMPO study 2002;
UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE… UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE…
Inizio ritardato
Settimane
Settimane
Inizio ritardato
Le due curve mantengono una distanza
Le due curve coincidono
EFFETTO SINTOMATICO
RALLENTA LA PROGRESSIONE DEI SINTOMI
Guadagno
Mig
lioram
ento
placebo
placebo
26
26
52
52
Mig
lioram
ento
Effetto Sintomatico e “disease-modifyng effect”
WarningWarning
• Il citocromo P450 è il principale enzima Il citocromo P450 è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina responsabile del metabolismo di rasagilina che pertanto va somministrata con cautela che pertanto va somministrata con cautela concomitantemente a concomitantemente a ciprofloxacinaciprofloxacina (inibitore del P450).(inibitore del P450).
• Da evitare l’uso concomitante con inibitori Da evitare l’uso concomitante con inibitori delle MAO e petidinadelle MAO e petidina
ANTICOLINERGICI
Terapia anticolinergica ed effetti Terapia anticolinergica ed effetti collateralicollaterali
PerifericiPeriferici: : Secchezza delle fauci, turbe dell’ accomodazione, Secchezza delle fauci, turbe dell’ accomodazione, ritenzione urinaria, costipazioneritenzione urinaria, costipazione
CentraliCentraliConfusione, turbe mnesiche. Confusione, turbe mnesiche.
Scelta della terapia inizialeScelta della terapia iniziale
Linee guida per il trattamento della MdP. Neurological Science, 2002; Suppl. 23
Linee guida 2006Linee guida 2006
– European Federation of Neurological Societies European Federation of Neurological Societies (EFNS)(EFNS)
Linee guida Europee (ENFS Linee guida Europee (ENFS 2006)2006)
• Raccomandazioni basate Raccomandazioni basate sull’evidenzasull’evidenza– Malattia di Parkinson all’esordioMalattia di Parkinson all’esordio– Malattia di Parkinson con fluttuazioni Malattia di Parkinson con fluttuazioni
motoriemotorie
RUOLO DI LEVODOPARUOLO DI LEVODOPA
• L’UTILIZZO PRECOCE DELLA L’UTILIZZO PRECOCE DELLA LEVODOPA E’ RACCOMANDATO LEVODOPA E’ RACCOMANDATO NELLA POPOLAZIONE ANZIANA CHE NELLA POPOLAZIONE ANZIANA CHE PRESENTA PRESENTA – MAGGIORE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI MAGGIORE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI
COLLATERAPIA DI DOPAMINOAGONISTICOLLATERAPIA DI DOPAMINOAGONISTI– MINOR RISCHIO DI SVILUPPARE MINOR RISCHIO DI SVILUPPARE
COMPLICANZE MOTORIECOMPLICANZE MOTORIE
RUOLO DEGLI AGONISTI RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI
• Gli agonisti non ergolinici sono Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori alla certamente efficaci e superiori alla levodopa nel ridurre il rischio di levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motoriefluttuazioni motorie
• La terapia iniziale con agonisti è La terapia iniziale con agonisti è raccomandata nei pazienti giovaniraccomandata nei pazienti giovani
RUOLO DEGLI AGONISTI RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI
• Gli agonisti presentano maggiori effetti Gli agonisti presentano maggiori effetti collaterali di levodopacollaterali di levodopa– Gli agonisti ergolinici non sono raccomandati come Gli agonisti ergolinici non sono raccomandati come
terapi di prima scelta a causa del rischio di fibrositerapi di prima scelta a causa del rischio di fibrosi– Il loro utilizzo deve essere accompagnato dal Il loro utilizzo deve essere accompagnato dal
monitoragio delgi eventulai effetti collateralimonitoragio delgi eventulai effetti collaterali
• Apomorfina è inappropriata nella malattia Apomorfina è inappropriata nella malattia all’esordioall’esordio
• L’utilizzo precoce di levodopa e agonisti è una L’utilizzo precoce di levodopa e agonisti è una opzione possibile ma di efficacia non opzione possibile ma di efficacia non documentatadocumentata
RACCOMANDAZIONI (2)RACCOMANDAZIONI (2)
• NON E’ POSSIBILE FORNIRE UNA UNICA NON E’ POSSIBILE FORNIRE UNA UNICA INDICAZIONE IN MERITO AL TIPO DI INDICAZIONE IN MERITO AL TIPO DI TERAPIA DA UTILIZZARE ALL’ESORDIO. TERAPIA DA UTILIZZARE ALL’ESORDIO. SONO POSSIBILI PIU’ OPZIONI:SONO POSSIBILI PIU’ OPZIONI:– LEVODOPA, DOPAMINOAGONISTI, IMAO LEVODOPA, DOPAMINOAGONISTI, IMAO
(LIVELLO A)(LIVELLO A)– AMANTADINA O ANTICOLINERGICI AMANTADINA O ANTICOLINERGICI
(LIVELLO B)(LIVELLO B)• NON DATI SULL’UTILITA’ DEL NON DATI SULL’UTILITA’ DEL
TRATTAMENTO RIABILITATIVOTRATTAMENTO RIABILITATIVO
CONCLUSIONICONCLUSIONI
• NESSUNA LINEA GUIDA PRENDE POSIZIONE NESSUNA LINEA GUIDA PRENDE POSIZIONE RIGUARDO ALL’INIZIO DELLA TERAPIA RIGUARDO ALL’INIZIO DELLA TERAPIA SINTOMATICA CON IMAO-B, AMANTADINA, SINTOMATICA CON IMAO-B, AMANTADINA, DOPAMINOAGONISTI E LEVODOPADOPAMINOAGONISTI E LEVODOPA
• LA DECISIONE E’ LASCIATA AD UN LA DECISIONE E’ LASCIATA AD UN NEGOZIATO TRA MEDICO E PAZIENTE, NEGOZIATO TRA MEDICO E PAZIENTE, BASATO SU ETA’, NECESSITA’ FUNZIONALI, BASATO SU ETA’, NECESSITA’ FUNZIONALI, EFFICACIA DEL FARMACO ED EFFETTI EFFICACIA DEL FARMACO ED EFFETTI COLLATERALI IMMEDIATI O TARDIVICOLLATERALI IMMEDIATI O TARDIVI
CONCLUSIONI (2)CONCLUSIONI (2)
• QUESTO SIGNIFICA CHE SEBBENE LE QUESTO SIGNIFICA CHE SEBBENE LE LINEE GUIDA AIUTINO GLI SPECIALISTI LINEE GUIDA AIUTINO GLI SPECIALISTI A MANTENERE COMPORTAMENTI A MANTENERE COMPORTAMENTI CORRETTI, LA BUONA PRATICA CLINICA CORRETTI, LA BUONA PRATICA CLINICA RESTA L’ARMA CHE PUO’ REALMENTE RESTA L’ARMA CHE PUO’ REALMENTE AIUTARE IL PAZIENTE PRECEDENDO AIUTARE IL PAZIENTE PRECEDENDO SPESSO ANCHE LE RACCOMANDAZIONI SPESSO ANCHE LE RACCOMANDAZIONI BASATE SULL’EVIDENZABASATE SULL’EVIDENZA
Grazie per l’attenzione Grazie per l’attenzione