DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE della Malattia di Parkinsondella Malattia di Parkinson

Dr.ssa PAOLA VANNIDr.ssa PAOLA VANNI

ASF ASF Ambulatorio per la Ambulatorio per la

Malattia di Parkinson Malattia di Parkinson

Ed i Disturbi del MovimentoEd i Disturbi del Movimento

MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI: DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI

COGNITIVI

““An Assay on the An Assay on the SHAKING PALSY”SHAKING PALSY” (Paralysis Agitans), chapter (Paralysis Agitans), chapter 11

• ““So slight and nearly imperceptible are the first So slight and nearly imperceptible are the first inroads of this malady, and so extrmely slow is its inroads of this malady, and so extrmely slow is its progress, that is rarely happens, that the patient can progress, that is rarely happens, that the patient can form any recollection of the precise period of its form any recollection of the precise period of its commencement.. The first symptoms perceived are, a commencement.. The first symptoms perceived are, a slight sense of weakness, with a proneness to slight sense of weakness, with a proneness to trembling in some particular part..most commonly in trembling in some particular part..most commonly in one of the hands and arms..the symptom increase…one of the hands and arms..the symptom increase…in less than twelvemonth or more the morbid in less than twelvemonth or more the morbid influence is felt in some other part.” influence is felt in some other part.”

Diagnosi di Malattia di Parkinson(MPDiagnosi di Malattia di Parkinson(MP))

Non essendo disponibili “marcatori Non essendo disponibili “marcatori biologici o “ test standardizzati” da biologici o “ test standardizzati” da utilizzare in vitautilizzare in vita

La diagnosi di MP resta tuttora La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica fondata su una diagnosi clinica fondata su criteri di probabilitàcriteri di probabilità..

La diagnosi di MP definita è La diagnosi di MP definita è istopatologicaistopatologica

Diagnosi di Malattia di ParkinsonDiagnosi di Malattia di Parkinson

Sintomi precoci aspecifici:Sintomi precoci aspecifici:• Astenia, affaticabilitàAstenia, affaticabilità• DepressioneDepressione• Mialgie, artralgieMialgie, artralgie• Sensazione di tremore internoSensazione di tremore interno• Parestesie, disestesieParestesie, disestesie• Inciampare durante il camminoInciampare durante il cammino• Necessità di maggior tempo per attività quotidiane ( radersi, Necessità di maggior tempo per attività quotidiane ( radersi,

mangiare..)mangiare..)• MicrografiaMicrografia• Disturbi del sonnoDisturbi del sonno• Dermatite seborroicaDermatite seborroica• IposmiaIposmia

Diagnosi di Malattia di ParkinsonDiagnosi di Malattia di ParkinsonCaratteristiche clinicheCaratteristiche cliniche

• Quattro sintomi cardinali:Quattro sintomi cardinali:

tremore di riposotremore di riposo

acinesia/bradicinesia acinesia/bradicinesia rigidità plasticarigidità plastica instabilità posturaleinstabilità posturale

Diagnosi di MP: strumenti di accuratezza Diagnosi di MP: strumenti di accuratezza diagnosticadiagnostica valutazione del decorso clinico valutazione del decorso clinicoScale di valutazioneScale di valutazione

Nella pratica clinica vengono utilizzate Nella pratica clinica vengono utilizzate scale di valutazione con il principale scopo scale di valutazione con il principale scopo di monitorare la di monitorare la progressione della progressione della malattiamalattia e la e la risposta allarisposta alla terapia.terapia.

La scale di valutazione comunemente utilizzate La scale di valutazione comunemente utilizzate per monitorare l’andamento della malattia sono per monitorare l’andamento della malattia sono

• Scala di Hoehn e Yahr in 5 stadi di malattiaScala di Hoehn e Yahr in 5 stadi di malattia

• La scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease La scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)Rating Scale)

Diagnosi di MPDiagnosi di MPStadiazione clinica (Hoehn e Yahr)Stadiazione clinica (Hoehn e Yahr)

• Stadio 1Stadio 1 m. unilateralem. unilaterale

• Stadio 1.5Stadio 1.5 m. unilaterale con coinvolgimento m. unilaterale con coinvolgimento assialeassiale

• Stadio 2Stadio 2 m. bilaterale senza problemi di m. bilaterale senza problemi di equilibrio equilibrio

• Stadio 2.5Stadio 2.5 m. bilaterale con recupero di m. bilaterale con recupero di equilibrio equilibrio dopo pull testdopo pull test

• Stadio 3Stadio 3 disabilitá lieve moderata con qualche disabilitá lieve moderata con qualche problema di equilibrioproblema di equilibrio

• Stadio 4Stadio 4 disabilitá marcata. pz cammina.disabilitá marcata. pz cammina.

• Stadio 5Stadio 5 pz. in sedia a rotelle o a lettopz. in sedia a rotelle o a letto

Unified Parkinson’s Disease Rating Unified Parkinson’s Disease Rating ScaleScale

• Sezione I: stato Sezione I: stato mentale,comportamento,umore (4 items)mentale,comportamento,umore (4 items)

• Sezione II: attività della vita quotidiana Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 items)(ADL) (13 items)

• Sezione III: valutazione motoria (14 items)Sezione III: valutazione motoria (14 items)• Sezione IV: complicazioni motorie della Sezione IV: complicazioni motorie della

malattia (11 items)malattia (11 items)

Diagnosi di MP:scale di valutazioneDiagnosi di MP:scale di valutazione SCALA UPDRS SCALA UPDRS

Diagnosi di malattia di Parkinson:Diagnosi di malattia di Parkinson: criteri diagnostici criteri diagnosticiesclusione di altre cause di parkinsonismoesclusione di altre cause di parkinsonismo

Diagnosi di malattia di Parkinson:Diagnosi di malattia di Parkinson: criteri diagnostici criteri diagnosticiesclusione di altre cause di parkinsonismoesclusione di altre cause di parkinsonismo

Diagnosi di MP: parkinsonismi secondari ( farmaci)Diagnosi di MP: parkinsonismi secondari ( farmaci)

Farmaci responsabili di parkinsonismoFarmaci responsabili di parkinsonismo• NeuroletticiNeurolettici• Antidepressivi (Antidepressivi (inibitori selettivi reuptake inibitori selettivi reuptake

serotoninaserotonina))• Antivertiginosi ed antiemicraniciAntivertiginosi ed antiemicranici• AntiemeticiAntiemetici• Antiipertensivi Antiipertensivi • Vasoattivi cerebraliVasoattivi cerebrali• Antiepilettici (Antiepilettici (valproato, dintoinavalproato, dintoina))• Altri (Altri (amiodarone, cimetidina, litioamiodarone, cimetidina, litio))

Diagnosi di MP: indagini strumentaliDiagnosi di MP: indagini strumentaliMP probabileMP probabile

• Conferma diagnostica con Conferma diagnostica con neuroimmaginineuroimmagini– TC encefalo: normaleTC encefalo: normale– RM encefalo: normaleRM encefalo: normale– SPECT encefalo:SPECT encefalo: ridotta ridotta captazione di captazione di

123123I-FP-CITI-FP-CIT– PET encefalo: PET encefalo: ridotta captazioneridotta captazione di di 1818F-F-

dopa e normale captazione di leganti dopa e normale captazione di leganti recettorialirecettoriali

QUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE?QUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE?

La Terapia della Malattia di Parkinson La Terapia della Malattia di Parkinson

(MP) dura per tutta la vita(MP) dura per tutta la vita

Problemi nel trattamento della Malattia di ParkinsonProblemi nel trattamento della Malattia di Parkinson

Tre sono gli aspetti da considerare Tre sono gli aspetti da considerare sulla base dell’evidenzasulla base dell’evidenza

Controllo dei sintomi motori e non Controllo dei sintomi motori e non

motorimotoriPrevenzione delle complicazioni Prevenzione delle complicazioni

motorie e discinesiemotorie e discinesieProgressione della malattiaProgressione della malattia

ALCUNE PREMESSE PER UN ALCUNE PREMESSE PER UN CORRETTO APPROCCIO CORRETTO APPROCCIO TERAPEUTICOTERAPEUTICO

Ritardare la terapia ha un effetto positivo sul Ritardare la terapia ha un effetto positivo sul paziente e permette di tenere il farmaco di paziente e permette di tenere il farmaco di scorta “per quando è realmente necessario”scorta “per quando è realmente necessario”

I pazienti vengono facilmente sedotti da I pazienti vengono facilmente sedotti da questa teoria pensando che ritardando questa teoria pensando che ritardando l’inizio della terapia potranno godere di l’inizio della terapia potranno godere di effetto terapeutico più stabile e duraturo nel effetto terapeutico più stabile e duraturo nel futuro.futuro.

TEORIE CHE ANCORA OGGI APPAIONO CONSOLIDATE

FStocchi Focus on 2006

• La ricerca scientifica non ha confermato La ricerca scientifica non ha confermato queste teorie.queste teorie.

• Nonostante questo queste teorie vengono Nonostante questo queste teorie vengono ancora insegnate e fanno parte di linee guida e ancora insegnate e fanno parte di linee guida e opuscoli e libri sulla terapia del Parkinson.opuscoli e libri sulla terapia del Parkinson.

• Si stima che l’inizio della perdita di dopamina Si stima che l’inizio della perdita di dopamina inizi circa 6 anni prima della comparsa dei inizi circa 6 anni prima della comparsa dei sintomi. Durante questo periodo i meccanisni sintomi. Durante questo periodo i meccanisni di compenso dei gangli della base riescono a di compenso dei gangli della base riescono a fare si che I sintomi non emergano.fare si che I sintomi non emergano.

CONSIDERAZIONI

F. Stocchi Focus on 2006

EFFETTO DELLA STIMOLAZIONE PULSATILE DI L-DOPA

Calon et al., TINS 2000

• La correzione precoce delle anormalità La correzione precoce delle anormalità funzionali dei gangli della base causate funzionali dei gangli della base causate dalla perdita delle cellule dopaminergiche dalla perdita delle cellule dopaminergiche e dal deficit di dopamina è un modo per e dal deficit di dopamina è un modo per supportare i fisiologici meccanismi di supportare i fisiologici meccanismi di compensazione e limitare e ritardare le compensazione e limitare e ritardare le alterazioni nei circuiti dei gangli della alterazioni nei circuiti dei gangli della base che si verificano quando la malattia base che si verificano quando la malattia progredisceprogredisce

PROPOSTA

F. Stocchi Focus on 2006

Subito? Dare il massimo beneficio Subito? Dare il massimo beneficio possibile sin dall’inizio della malattia.possibile sin dall’inizio della malattia.

Ritardare? Minimizzare il rischio delle Ritardare? Minimizzare il rischio delle complicazioni a lungo termine.complicazioni a lungo termine.

Solo quando si evidenzia una Solo quando si evidenzia una disabilità disabilità funzionale?funzionale?

QUANDO INIZIARE LA TERAPIA?

COSA CONSIDERARE NELLA COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?PRATICA CLINICA?

rischio di effetti collaterali acutirischio di effetti collaterali acuti

rischio di complicazioni a lungo terminerischio di complicazioni a lungo termine

comorbidità comorbidità

terapie concomitantiterapie concomitanti

depressione, declino cognitivodepressione, declino cognitivo

stile di vita, responsabilitàstile di vita, responsabilità

costo della terapiacosto della terapia

etàetà biologica piuttosto che cronologica biologica piuttosto che cronologica

TERAPIA INIZIALE: COSA CONSIDERARE ?

Terapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovaneTerapia iniziale: il paziente giovane

Considerare la prospettiva di una lunga storia Considerare la prospettiva di una lunga storia terapeuticaterapeutica

Elevato rischio di complicazioni a lungo termineElevato rischio di complicazioni a lungo termine

Aumentata responsabilità del pazienteAumentata responsabilità del paziente

Monoterapia con agonisti diretti della dopaminaMonoterapia con agonisti diretti della dopamina

Strategie di risparmio della levodopa Strategie di risparmio della levodopa

Ipotetiche strategie neuroprotettiveIpotetiche strategie neuroprotettive

Terapia iniziale: il paziente Terapia iniziale: il paziente anzianoanzianoTerapia iniziale: il paziente Terapia iniziale: il paziente anzianoanziano

Più breve aspettativa di vitaPiù breve aspettativa di vita

Più basso rischio di complicazioni a lungo terminePiù basso rischio di complicazioni a lungo termine

Più elevata probabilità di comorbidità Più elevata probabilità di comorbidità

Levodopa ben tollerata, efficaceLevodopa ben tollerata, efficace

Introdurre con cautela gli altri farmaci Introdurre con cautela gli altri farmaci

Evitare terapie sedativeEvitare terapie sedative

Terapia SintomaticaTerapia SintomaticaTerapiaTerapia Non Farmacologica Non Farmacologica

Neuroprotettiva (preventiva)Neuroprotettiva (preventiva)Neuroriparativa Neuroriparativa

TerapiaTerapia Restaurativa Restaurativa

STRATEGIE TERAPEUTICHE

NEUROLOGY 2005;64:1679-1680© 2005 American Academy of Neurology

Special Article

Position statement regarding the use of embryonic and adult human stem cells in biomedical research American Academy of Neurology and American Neurological Association

“questa ricerca è molto costosa e sfidante sotto l’aspetto tecnico. Sono indispensabili ricercatori disponibili ad impegnarsi in un progetto di lunga durata, finalizzato a scoprire con la massima diligenza quali combinazioni delle varie tecniche possono esitare in un risultato di successo. E’ indispensabile un forte contributo finanziario sia da parte del pubblico sia da parte del privato per raggiungere un tale obiettivo….”

Terapia SintomaticaTerapia Sintomatica Terapia Non FarmacologicaTerapia Non Farmacologica

Gruppi di SostegnoGruppi di SostegnoEsercizio FisicoEsercizio FisicoEducazioneEducazioneAlimentazioneAlimentazione

Terapia Restaurativa Terapia Restaurativa Neuroriparativa, Neuroriparativa, NeuroprotettivaNeuroprotettiva

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Fino agli anni 2000 la letteratura Fino agli anni 2000 la letteratura era ricca ma eterogenea con era ricca ma eterogenea con frequenti errori metodologici e le frequenti errori metodologici e le evidenze erano insufficienti per evidenze erano insufficienti per supportare l’efficacia delle supportare l’efficacia delle terapie paramediche.terapie paramediche.

T. Ellis e col. nel 2005 mettono T. Ellis e col. nel 2005 mettono in evidenza i benefici della in evidenza i benefici della terapia riabilitativa in un trial terapia riabilitativa in un trial randomizzato controllato randomizzato controllato (ARCH PHYS (ARCH PHYS MED REHABIL , 2005)MED REHABIL , 2005)

ConclusionsConclusions

““PPeople with PD derive benefits in eople with PD derive benefits in the short term from PT group the short term from PT group treatment, in addition to their MT treatment, in addition to their MT (Medical Treatment) for quality of (Medical Treatment) for quality of life to mobility, confortable walking life to mobility, confortable walking speed (CWS) and ADLs ; long term speed (CWS) and ADLs ; long term benefits were found in CWS, benefits were found in CWS, UPDRS, ADL, and total scores …...”UPDRS, ADL, and total scores …...”

T. ELLIS et al. Arch Phys Med Rehabil, 2005

PROGETTOPROGETTO PARKINSONPARKINSON

““INTEGRAZIONE DELLE ATTIVITA’ CLINICHE INTEGRAZIONE DELLE ATTIVITA’ CLINICHE AMBULATORIALI FIORENTINE PER AMBULATORIALI FIORENTINE PER

L’ASSISTENZA AL SOGGETTO AFFETTO L’ASSISTENZA AL SOGGETTO AFFETTO DA MALATTIA DI PARKINSON”DA MALATTIA DI PARKINSON”

I risultati clinici preliminariI risultati clinici preliminariPaola VanniPaola Vanni

Coordinatrice del ProgettoCoordinatrice del Progetto

VISITA

CARTELLA CLINICA

informatizzata

MMSE

H-Y

UPDRSSCHEDA ACCESSO

Specialista

MMG

PROGRAMMA RIABILITATIVO

VALUTAZIONE

RIABILITATIVA

PAZIENTE

Dati preliminari:Dati preliminari:

122122 in stadio H§Y > e/o = 2,5 in stadio H§Y > e/o = 2,5

77 77 con UPDRS pre e post ciclo.con UPDRS pre e post ciclo.

UPDRS TOTALE

43.12.00

44.24.00

45.36.00

46.48.00

48.00.00

49.12.00

50.24.00

51.36.00

pre post

scor

e

p0.028

-

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

PRE POST

P 0,04

ITEM DEPRESSIONE UPDRS

-

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

PRE POST

sonno

P 0,04

QUALI I FARMACI QUALI I FARMACI DISPONIBILI ?DISPONIBILI ?

1)Terapia Sintomatica1)Terapia Sintomatica

2)Terapia Restaurativa 2)Terapia Restaurativa Neuroriparativa-NeuroprotettivaNeuroriparativa-Neuroprotettiva

3)Terapia 3)Terapia Non FarmacologicaNon Farmacologica

STRATEGIE TERAPEUTICHE

QUALI SONO I FARMACI QUALI SONO I FARMACI DISPONIBILIDISPONIBILI

• FARMACI DOPAMINERGICIFARMACI DOPAMINERGICI– Levodopa (Madopar, Sinemet), Levodopa Levodopa (Madopar, Sinemet), Levodopa

Metilestere (SIRIO)Metilestere (SIRIO)– Dopaminoagonisti (Mirapexin, Requip, Dopaminoagonisti (Mirapexin, Requip,

Neupro, Apomorfina, Nopar, Cabaser , Neupro, Apomorfina, Nopar, Cabaser , Parlodel)Parlodel)

• ICOMT (Stalevo, Contam)ICOMT (Stalevo, Contam)• IMAO-B (Azilect, Yumex)IMAO-B (Azilect, Yumex)• AnticolinergiciAnticolinergici• AntiglutamatergiciAntiglutamatergici

COSA CONSIDERARE NELLA COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?PRATICA CLINICA?

Agenti dopaminergiciAgenti dopaminergici

LEVODOPALEVODOPA

Management of Parkinson’s Disease:

An Evidence-Based Review

Produced by a task force commissioned

by the Movement Disorder Society

Volume 17/Supplement 4, 2002

“…“…La Levodopa deve La Levodopa deve essere considerata essere considerata il gold standard il gold standard in quanto a efficacia sui in quanto a efficacia sui sintomi nel trattamento sintomi nel trattamento farmacologico farmacologico del MP..”del MP..”

Strategie terapeutiche nella MP con Strategie terapeutiche nella MP con stimolazione dopaminergica continuastimolazione dopaminergica continuaInibitori COMT: entacapone, tolcaponeInibitori COMT: entacapone, tolcapone

• Una strategia terapeutica per Una strategia terapeutica per ridurre la pulsatilità della terapia ridurre la pulsatilità della terapia con levodopa è il prolungamento con levodopa è il prolungamento della sua emivita e della sua della sua emivita e della sua biodisponibilità tramite biodisponibilità tramite l’associazione con un inibitore l’associazione con un inibitore delle COMTdelle COMT

Effetti di entacapone sui sintomi motori

Aumenta la durata dell’effetto delle singole dosi di levodopa fino al 56%

Nutt et al.,1994

Vantaggi della Levodopa

Maggiore efficacia Minore costo Più rapido raggiungimento di una dose

efficace Minore induzione di allucinazioni Minore frequenza di sonnolenza Minore frequenza di edemi declivi

Marcato miglioramento nei principali

sintomi motori

Può influenzare positivamente la

sopravvivenza

Il trattamento con Levodopa nel Il trattamento con Levodopa nel MPMP Il trattamento con Levodopa nel Il trattamento con Levodopa nel MPMP SvantaggiSvantaggi

Effetti indesiderati- discinesie e distonie- fluttuazioni motorie- fenomeni psicotici

Può essere ipoteticamente tossica

per i neuroni nigro-striatali rimasti e

accelerare la progressione della patologia ?

RUOLO DI LEVODOPARUOLO DI LEVODOPA

• LEVODOPA E’ CERTAMENTE IL PIU’ EFFICACE LEVODOPA E’ CERTAMENTE IL PIU’ EFFICACE FARMACO ANTIPARKINSONIANO E PUO’ FARMACO ANTIPARKINSONIANO E PUO’ ESSERE SOMMINISTRATO COME TERAPIA ESSERE SOMMINISTRATO COME TERAPIA INIZIALEINIZIALE

• WARNING:WARNING:– DOPO ALCUNI ANNI L’USO DI LEVODOPA E’ DOPO ALCUNI ANNI L’USO DI LEVODOPA E’

FREQUENTEMENTE ASSOCIATO ALLA COMPARSA FREQUENTEMENTE ASSOCIATO ALLA COMPARSA DI COMPLICAZIONI MOTORIE E L’USO DI DI COMPLICAZIONI MOTORIE E L’USO DI FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO E’ INEFFICACE FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO E’ INEFFICACE NELLA PREVENZIONE DI TALI COMPLICANZENELLA PREVENZIONE DI TALI COMPLICANZE

Agenti dopaminergiciAgenti dopaminergici

DOPAMINOAGONISTIDOPAMINOAGONISTI

RISULTATI CALM-PD* CABERGOLINA ROPINIROLOPRAMIPEXOLO STUDY O9 STUDY 056

% Riduzione di 45% 33% Non valutatotutte le compli- (da 51% a 28%) (da 33% a 22%)canze motorie

% Riduzione 70% 57% 56%della discinesia (da 31% a 10%) (da 21% a 9%) (da 46% a 20%)

UPDRS motorio MPX = 3.5 CBS = 8 RPN = 1(punti) LPD = 7 LPD = 12 LPD = 5

Differenza = 3.5 Differenza = 4 Differenza = 4

UPDRS ADL MPX = 1 CBS = 1.5 RPN = 1(punti) LPD = 2 LPD = 3 LPD = 2.5

Differenza = 1 Differenza = 1.5 Differenza = 1.5

* = 4 Anni = Differenze tra il punteggio alla fine dello studio e quello basale

Prevenzione delle complicazioni motorie e DA

Dal controllo dei sintomi al controllo

della malattia

Questi dati conferiscono un’ulteriore conferma dell’importanza dei farmaci Questi dati conferiscono un’ulteriore conferma dell’importanza dei farmaci

DA. Essi infatti possono essere considerati gli unici farmaci antiparkinsoniani DA. Essi infatti possono essere considerati gli unici farmaci antiparkinsoniani

attualmente in grado di assicurare un controllo dei sintomi con un attualmente in grado di assicurare un controllo dei sintomi con un

contemporaneo controllo della malattia ( incidenza di discinesie, contemporaneo controllo della malattia ( incidenza di discinesie,

neuroimmagini ? ).neuroimmagini ? ).

Dal controllo dei sintomi al controllo

della malattia

Agonisti dopaminergici Agonisti dopaminergici ergotderivati:ergotderivati:

BromocriptinaBromocriptina: : (agonista D2, antagonista D1); (agonista D2, antagonista D1); egualmente alfa-adrenolitico serotoninergico.egualmente alfa-adrenolitico serotoninergico.

PergolidePergolide ( agonista D1 & D2, il più potente dopo l( agonista D1 & D2, il più potente dopo l’apomorfina)’apomorfina)

LisurideLisuride: agonista D2, antagonista parziale D1, : agonista D2, antagonista parziale D1, agonista agonista 5HT2, solubile in acqua e dunque potenzialmente 5HT2, solubile in acqua e dunque potenzialmente utilizzabile per utilizzabile per via venosa via venosa

CabergolinaCabergolina: agonista D2, emivita lunga (65 ore) : agonista D2, emivita lunga (65 ore) capace di capace di assicurare una stimolazione prolungata stabile.assicurare una stimolazione prolungata stabile.

Pleuriche Polmonari Cardiache Retroperitoneali Altre

Contratture?

Pleuropolmonari

Pericardiche Valvolari

Sclerosi valvolare?

Soffi da rigurgito?

REAZIONI FIBROTICHE DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI

Agonisti dopaminergici non ergot-Agonisti dopaminergici non ergot-derivatiderivati

PramipexolePramipexole, , agonisti D2, D3, D4 agonisti D2, D3, D4

RopiniroloRopinirolo, , agoniste D2, D3, D4agoniste D2, D3, D4

PiribédilPiribédil, , agonista D2 & D3, il suo metabolita è agonista D2 & D3, il suo metabolita è debolmente debolmente agonista D1 (non commercializzato in Italia)agonista D1 (non commercializzato in Italia)

Rotigotina Rotigotina prevalentemente agonista D3>D2>D1 ma prevalentemente agonista D3>D2>D1 ma con effetto con effetto anche D4 ,D5anche D4 ,D5

ApomorfinaApomorfina, , potente agonista D1 & D2, analogo potente agonista D1 & D2, analogo strutturale strutturale degli oppiacei male assorbito per via orale e quindi degli oppiacei male assorbito per via orale e quindi utilizzato per utilizzato per via via iniettabile sotto iniettabile sotto cutanea, la sua emivita cutanea, la sua emivita e’ breve. e’ breve.

ROTIGOTINAROTIGOTINA CEROTTOCEROTTO

Plasma drug concentration

Oraldose

Underdosing

Overdosing

CDSdose

Oraldose

Oraldose

Time

Therapeuticwindow

Vantaggi dei Dopamino agonisti

1.Minore frequenza di discinesie 2.Minore frequenza di fluttuazioni motoriePossibili “disease modifying effects”

Efficaci in monoterapiaEfficaci in monoterapia

Minore beneficio sintomatico rispetto alla levodopaMinore beneficio sintomatico rispetto alla levodopa

Possono ritardare l’introduzione della levodopa fino a 36 Possono ritardare l’introduzione della levodopa fino a 36 mesimesi

Iniziare con basse dosi e incrementare lentamenteIniziare con basse dosi e incrementare lentamente

Titolare a un dosaggio efficaceTitolare a un dosaggio efficace

Effetti collaterali acuti: nausea, vertigini, sonnolenza, Effetti collaterali acuti: nausea, vertigini, sonnolenza, confusioneconfusione

CONSIGLI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PARKINSON INIZIALE

BEHAVIOURAL DISORDERS IN PDBEHAVIOURAL DISORDERS IN PD

DA-dysregulation

Impulse-Dyscontrol

Punding

IMAO BIMAO B

I progressi nella comprensione delle cause e della patogenesi della I progressi nella comprensione delle cause e della patogenesi della

Malattia di Parkinson, offrono la speranza di trasferire queste conoscenze Malattia di Parkinson, offrono la speranza di trasferire queste conoscenze

in nuove strategie terapeutiche che possano modificare il decorso della in nuove strategie terapeutiche che possano modificare il decorso della

malattia stessa.malattia stessa.

Neuroprotezione e Malattia di Parkinson

Dal controllo dei sintomi al controllo

della malattia

Le monoamineossidasi (MAO) sono enzimi deputati alla Le monoamineossidasi (MAO) sono enzimi deputati alla degradazione delle ammine degradazione delle ammine

MAO esistono in 2 isoforme:MAO esistono in 2 isoforme:

MAO-A (Na, 5-HT, DA, Tiramina- SNC e GI)MAO-A (Na, 5-HT, DA, Tiramina- SNC e GI)

MAO-B (DA E PE– la quasi totalità è c/o SNC)MAO-B (DA E PE– la quasi totalità è c/o SNC)

MAO-A metabolizzano serotonina, noradrenalina e dopamina MAO-A metabolizzano serotonina, noradrenalina e dopamina (oltre alle ammine contenute nei cibi)(oltre alle ammine contenute nei cibi)

MAO-B metabolizzano solo la dopamina e PEMAO-B metabolizzano solo la dopamina e PE

INIBITORI DELLE MAOINIBITORI DELLE MAO

Inibitori delle MAO Inibitori delle MAO

• Rasagilina (Azilect)Rasagilina (Azilect)

• Selegilina (Yumex)Selegilina (Yumex)

• Safinamide (non in commercio) Safinamide (non in commercio)

Stocchi et al. 2006; TEMPO study 2002;

UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE… UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE…

Inizio ritardato

Settimane

Settimane

Inizio ritardato

Le due curve mantengono una distanza

Le due curve coincidono

EFFETTO SINTOMATICO

RALLENTA LA PROGRESSIONE DEI SINTOMI

Guadagno

Mig

lioram

ento

placebo

placebo

26

26

52

52

Mig

lioram

ento

Effetto Sintomatico e “disease-modifyng effect”

WarningWarning

• Il citocromo P450 è il principale enzima Il citocromo P450 è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina responsabile del metabolismo di rasagilina che pertanto va somministrata con cautela che pertanto va somministrata con cautela concomitantemente a concomitantemente a ciprofloxacinaciprofloxacina (inibitore del P450).(inibitore del P450).

• Da evitare l’uso concomitante con inibitori Da evitare l’uso concomitante con inibitori delle MAO e petidinadelle MAO e petidina

ANTICOLINERGICI

Terapia anticolinergica ed effetti Terapia anticolinergica ed effetti collateralicollaterali

PerifericiPeriferici: : Secchezza delle fauci, turbe dell’ accomodazione, Secchezza delle fauci, turbe dell’ accomodazione, ritenzione urinaria, costipazioneritenzione urinaria, costipazione

CentraliCentraliConfusione, turbe mnesiche. Confusione, turbe mnesiche.

Scelta della terapia inizialeScelta della terapia iniziale

Linee guida per il trattamento della MdP. Neurological Science, 2002; Suppl. 23

Linee guida 2006Linee guida 2006

– European Federation of Neurological Societies European Federation of Neurological Societies (EFNS)(EFNS)

Linee guida Europee (ENFS Linee guida Europee (ENFS 2006)2006)

• Raccomandazioni basate Raccomandazioni basate sull’evidenzasull’evidenza– Malattia di Parkinson all’esordioMalattia di Parkinson all’esordio– Malattia di Parkinson con fluttuazioni Malattia di Parkinson con fluttuazioni

motoriemotorie

RUOLO DI LEVODOPARUOLO DI LEVODOPA

• L’UTILIZZO PRECOCE DELLA L’UTILIZZO PRECOCE DELLA LEVODOPA E’ RACCOMANDATO LEVODOPA E’ RACCOMANDATO NELLA POPOLAZIONE ANZIANA CHE NELLA POPOLAZIONE ANZIANA CHE PRESENTA PRESENTA – MAGGIORE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI MAGGIORE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI

COLLATERAPIA DI DOPAMINOAGONISTICOLLATERAPIA DI DOPAMINOAGONISTI– MINOR RISCHIO DI SVILUPPARE MINOR RISCHIO DI SVILUPPARE

COMPLICANZE MOTORIECOMPLICANZE MOTORIE

RUOLO DEGLI AGONISTI RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI

• Gli agonisti non ergolinici sono Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori alla certamente efficaci e superiori alla levodopa nel ridurre il rischio di levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motoriefluttuazioni motorie

• La terapia iniziale con agonisti è La terapia iniziale con agonisti è raccomandata nei pazienti giovaniraccomandata nei pazienti giovani

RUOLO DEGLI AGONISTI RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI

• Gli agonisti presentano maggiori effetti Gli agonisti presentano maggiori effetti collaterali di levodopacollaterali di levodopa– Gli agonisti ergolinici non sono raccomandati come Gli agonisti ergolinici non sono raccomandati come

terapi di prima scelta a causa del rischio di fibrositerapi di prima scelta a causa del rischio di fibrosi– Il loro utilizzo deve essere accompagnato dal Il loro utilizzo deve essere accompagnato dal

monitoragio delgi eventulai effetti collateralimonitoragio delgi eventulai effetti collaterali

• Apomorfina è inappropriata nella malattia Apomorfina è inappropriata nella malattia all’esordioall’esordio

• L’utilizzo precoce di levodopa e agonisti è una L’utilizzo precoce di levodopa e agonisti è una opzione possibile ma di efficacia non opzione possibile ma di efficacia non documentatadocumentata

RACCOMANDAZIONI (2)RACCOMANDAZIONI (2)

• NON E’ POSSIBILE FORNIRE UNA UNICA NON E’ POSSIBILE FORNIRE UNA UNICA INDICAZIONE IN MERITO AL TIPO DI INDICAZIONE IN MERITO AL TIPO DI TERAPIA DA UTILIZZARE ALL’ESORDIO. TERAPIA DA UTILIZZARE ALL’ESORDIO. SONO POSSIBILI PIU’ OPZIONI:SONO POSSIBILI PIU’ OPZIONI:– LEVODOPA, DOPAMINOAGONISTI, IMAO LEVODOPA, DOPAMINOAGONISTI, IMAO

(LIVELLO A)(LIVELLO A)– AMANTADINA O ANTICOLINERGICI AMANTADINA O ANTICOLINERGICI

(LIVELLO B)(LIVELLO B)• NON DATI SULL’UTILITA’ DEL NON DATI SULL’UTILITA’ DEL

TRATTAMENTO RIABILITATIVOTRATTAMENTO RIABILITATIVO

CONCLUSIONICONCLUSIONI

• NESSUNA LINEA GUIDA PRENDE POSIZIONE NESSUNA LINEA GUIDA PRENDE POSIZIONE RIGUARDO ALL’INIZIO DELLA TERAPIA RIGUARDO ALL’INIZIO DELLA TERAPIA SINTOMATICA CON IMAO-B, AMANTADINA, SINTOMATICA CON IMAO-B, AMANTADINA, DOPAMINOAGONISTI E LEVODOPADOPAMINOAGONISTI E LEVODOPA

• LA DECISIONE E’ LASCIATA AD UN LA DECISIONE E’ LASCIATA AD UN NEGOZIATO TRA MEDICO E PAZIENTE, NEGOZIATO TRA MEDICO E PAZIENTE, BASATO SU ETA’, NECESSITA’ FUNZIONALI, BASATO SU ETA’, NECESSITA’ FUNZIONALI, EFFICACIA DEL FARMACO ED EFFETTI EFFICACIA DEL FARMACO ED EFFETTI COLLATERALI IMMEDIATI O TARDIVICOLLATERALI IMMEDIATI O TARDIVI

CONCLUSIONI (2)CONCLUSIONI (2)

• QUESTO SIGNIFICA CHE SEBBENE LE QUESTO SIGNIFICA CHE SEBBENE LE LINEE GUIDA AIUTINO GLI SPECIALISTI LINEE GUIDA AIUTINO GLI SPECIALISTI A MANTENERE COMPORTAMENTI A MANTENERE COMPORTAMENTI CORRETTI, LA BUONA PRATICA CLINICA CORRETTI, LA BUONA PRATICA CLINICA RESTA L’ARMA CHE PUO’ REALMENTE RESTA L’ARMA CHE PUO’ REALMENTE AIUTARE IL PAZIENTE PRECEDENDO AIUTARE IL PAZIENTE PRECEDENDO SPESSO ANCHE LE RACCOMANDAZIONI SPESSO ANCHE LE RACCOMANDAZIONI BASATE SULL’EVIDENZABASATE SULL’EVIDENZA

Grazie per l’attenzione Grazie per l’attenzione